DE3203011C2 - Verwendung von 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-Dimethyl-4,8-Decadiensäure zur Behandlung von Herzerkrankungen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin, insbesondere betrifft sie ein neues Arzneipräparat zur Behandlung von Herzerkrankungen. Das erfindungsgemäße Präparat besteht aus einem Wirkstoff, der 4Δ,5,9-Trimethyl-2-(4Δ-azaamyl)-dekadien-4,8-säure der Formel (Formel) und einem pharmazeutischen Streckmittel. Das erfindungsgemäße Präparat findet Verwendung zur Behandlung von Myokardinfarkt, Myokarditis, Myokardiopathie und Myokardio dystrophie.

Description

CH₃

mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen zur Behandlung vor? Herzerkrankungen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von 2-(3-Dimethylaminoproy!)-5,9-dimethyl-4,8-decadiensäure mit der Formel

CH₃ CH₃ COOH CH₃

I Il I

CH₃-C=CH-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-CH-CH₂-Ch₂-CH₂-N

CH₃

mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen zur Behandlung von Herzkrankheiten, d. h. für die Behandlung m

von Myokardinfarkt, Myokarditis, Myokardiopathie, Myokardiodystrophie. |

Bekannt sind verschiedene Präparate, die zur Behandlung von Erkrankungen des Herzmuskels Verwendung finden, wie Inosin (Inosie-F), das das Nukleosid Hypoxanthinribosid darstellt. Orotsäure (Uracil-4-Carbonsäure), deren Kaliumsalz und andere Salze, Vitamin Bi 2 mit der Folsäure, anabolische Hormone, beispielsweise »Retabolil« (Nandrolondekanoat C₂SH^O₃) und andere. Alle genannten Präparate wirken auf den Metabolismus des Myokards, üben jedoch keine unmittelbare Wirkung auf die Nekrosezone des Herzmuskels aus. Außerdem üben die genannten bekannten Präparate keinen deutlichen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Ausbildung der Postinfarktnarbe aus und vermögen die Entwicklung eines Postinfarkt-Herzaneurysmas nicht zu verhindern.

Die DE-PS 21 53 832 beschreibt neben anderen Verbindungen auch die Verbindung 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-dimethyl-4,8-decadiensäure und gibt an, daß sämtliche beschriebenen Verbindungen oberflächenaktive Eigenschaften und antiljakterielle Wirkung aufweisen. Ferner wird angegeben, daß diese Verbindungen als Detergenzien, Netzmittel, Schaumbildner, Flotationsmittel, Emulsions- und Suspensionsstabilisatoren sowie als Desinfizierungsmittel und Konservierungsmittel verwendet werden können.

Das Wesen der Erfindung besteht also in der neuen Verwendung einer bekannten Verbindung zur Behandlung von konkreten Herzerkrankungen.

Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneipräparat zu entwickeln, das einen stimulierenden Einfluß auf die Ausbildung der Postinfarktnarbe und einen korrigierenden Einfluß auf den Zustand der infarktnahen Zone ausübt, die Entwicklung der Kreislaufinsuffizienz und des Postinfarkt-Herzaneurysmas verhindert, niedrige Toxizität und große therapeutische Breite bei kurzer Dauer des Behandlungskurses besitzt. Das erfindungsgemäße Präparat kann in verschiedenen Arzneimittelformen verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung des Präparates in Form von Injektionslösungen, Tabletten und Suppositorien.

In Injektionslösungen liegt der Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 1,5 bis 5 Gew.-%, als Lösungsmittel doppeldestilliertes Wasser, eine wäßrige Natriumchloridlösung, eine Ringersche Lösung oder Glucoselösung vor.

In Form von Tabletten und Suppositorien liegt der Wirkstoff in einer Menge von 0,025 bis 0,5 g je 1 Tablette bzw. je 1 Suppositorium vor. Für Suppositorien kann eine beliebige pharmazeutisch geeignete Grundlage verwendet werden. Für Tabletten verwendet man als pharmazeutisches Füllmittel vorzugsweise Stärke, Laktose und/oder Glucose.

Das erfindungsgemäße Präparat übt einen stimulierenden Einfluß auf die Geschwindigkeit der Ausbildung der Postinfarktnarbe aus, die die normale Herztätigkeit nicht stört, unter Beschleunigung der positiven Dynamik des Elektrokardiogramms und Verminderung der Zahl der Fälle der Postinfarkt-Herzaneurysmabildung, der Kreislaufinsuffizienz besonders bei Kranken mit transmuralem und ausgedehntem Myokardinfarkt. Außerdem findet eine ausgeprägte chronotrope Wirkung und ein positiver inotroper Effekt statt. Unter dem Einfluß des Präparates wird die Lysis des nekrotisierten Gewebes, der Einsatz der Nekrosezonen durch Bindegewebe und dessen Kollagenierung intensiviert. Dabei wird die Resorption der nekrotischen Massen bedeutend beschleunigt unter gleichzeitiger schneller Füllung des infarzierten Bereichs durch Zellelemente des Bindegewebes und beschleunigter Ausbildung einer dichtelastischen Narbe an dieser Stelle. Die physiologischen Effekte des erfindungsgemäßen Präparates sind bedingt durch beschleunigte Ausbildung der Postinfarktnarbe, was die Bedingungen des Funktionierens des Herzmuskels als Ganzes verbessert, sowie durch erhöhte Aktivität der Oxydationsprozesse in der perinekrotischen Zone und (in der Anfangsperiode der Erkrankung) in den außerhalb des Infarktes liegenden Bereichen des Myokards, wobei das von keiner Zunahme des Sauerstoffverbrauchs durch das Herz begleitet wird.

Das Präparat verbessert die Kontraktionsfunktion des Myokards und die Kennwerte der zentralen Hämody-

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namik bei der Diphtheriemyokarditis.

Es wurde auch unter dem Einfluß des Präparates eine Intensivierung der Eiweißsynthese im Myokard festgestellt Das erfindungsgemäße Präparat besitzt ausgeprägte cholinerge und adrenergische Wirkung und übt einen Einfluß auf die Aktivität des Herzrhythmus aus. Das Präparat weist eine niedrige Toxität, geringe einmalige und Kursdosis auf, besitzt große therapeutische Breite und ermöglicht eine kurze Dauer der Behändlung.

Das Präparat wird zur Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere des Myokardinfarktes angewandt Die Anwendung des Präparates ist besonders indiziert bei Kranken mit schweren Formen des Myokardinfarktes, mit ausgedehntem und transmuralem Myokardinfarkt sowie bei Kranken mit Myokardinfarkt beim Vorliegen eines hohen Arteriendruckes, wobei ein Postinfarkt-Herzaneurysma droht Außerdem wird das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung von Myokarditis, die den Verlauf der Infektionserkrankungen kompliziert Myokardiopathie, Myokardiodystrophie sowie nach den chirurgischen Eingriffen am Herzen, die von der Ruptur des Myokards begleitet werden, und zur Vorbeugung eventuell darauffolgender Komplikationen wie Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, Myokarditis und Postinfarkt-Herzaneurysmabildung angewandt

Das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung von Herzerkrankungen wurde im Experiment an Tieren und

y in Kliniken an Menschen geprüft.

Das Experiment an Tieren wurde an 419 Kaninchen der Rasse Chinchilla mit exper^;mentiellem Myokardinfarkt, bewirkt durch Ligieren des vordaren absteigenden Zweiges der Koronararterie, durchgeführt.

Der Einfluß des erfindungsgemäßen Präparates auf den Verlauf des experimentellen Myokardinfarktes wurde im Vergleich mit der Wirkung des Inosins, Kaliumorotats, des Vitamins Bn mit Folsäure und des »Retabolils« X untersucht.

Es wurden histologische, histochemische und elektronenmikroskopische Untersuchungsmethoden angewandt. Dabei wurden die Nekrosezone, die perinekrotische Zone und die Bereiche des Myokards untersucht, die von der Infarzierungsstelle am 1., 3. und 7. Tag nach der Operation entfernt wurden. Außerdem wurde zur Bestimmung der Kontraktionsfähigkeit des Myokards der intraka"itäre Druck gemessen. Die dynamische elektrokardiographische Beobachtung der Tiere wurde siebenmal am 1. Tag (vor der Operation, 15,30 Minuten,

^A 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Verabreichung) und an den folgenden Tagen zweimal pro Tag (vor und eine

Stunde nach der Verabreichung) vorgenommen.

Die Untersuchung der totalen querlaufenden Schnitte des Kaninchenherzens gestattet es, die genannten Zonen genau zu bestimmen.

Den Kaninchen der ersten Gruppe wurde das erfindungsgemäße Arzneipräparat jeweils in einer Dosis von 1 mg/kg intramuskulär alle 2 Tage verabreicht

Den Kaninchen der zweiten Gruppe wurde Inosin jeweils in einer Dosis von 30 mg/kg intravenös einmal pro Tag, das erste Mal 16 Stunden nach der Operation, das letzte Mal 2 Stunden vor dem Töten (das heißt bis zum 7. Tag) verabfolgt.

Den Kaninchen der dritten Gruppe wurde Kaliumorotat jeweils in einer Dosis von 30 mg/kg in derselben Reihenfolge wie auch das vorhergehende Präparat, das heißt bis zum 7. Tag verabreicht.

Den Kaninchen der vierten Gruppe wurde Vitamin Bi₂ jeweils in einer Dosis von 3 >g/kg in Kombination mit Folsäure in derselben Reihenfolge verabfolgt.

Den Kaninchen der fünften Gruppe verabreichte man das anabolische Hormon mit prolongierter Wirkung Retabolil jeweils in einer Dosis von 5 mg/kg Gewicht einmal oder zweimal intramuskulär bis zum 7. Tag.

Als Ergebnis der durchgeführten Prüfung wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat einen besonders ausgeprägten Einfluß auf die Reparationsprozesse in der Nekrosezone ausübt. Bei seiner Verabreichung werden die Resorption der nekrotischen Massen und der Ersatz derselben dudrch bindegewebige Elemente beschleunigt. Beschleunigt werden auch die Reifung der bindegewebigen Fasern und ihre Kollagenierung. Dabei erfolgt die Beschleunigung der Resorption der nekrotischen Massen sowohl durch die Intensivierung der Infiltration in die Nekrosezone der Zellelemente, deren Hauptmasse die Makrophagen bilden, als auch in größerem Maße durch die stärker ausgeprägte Aktivierung der Fermente der Esterase, Aminopeptidase, der sauren und der alkalischen Phosphate, die die Lysis der nekrotischen Massen in den perinekrotischen Bereichen und den erhaltengebliebenen Zellelementen der Nekrosezone bewirken.

Eine bedeutende Rolle in der energetischen und plastischen Versorgung der durch das erfindungsgemäße Präparat stimulierten Reparationsprozesses spielt die Erhöhung der Aktivität der Reaktionen des Pentosephosphatzyklus, worauf nach der Steigerung der Aktivität der Glukose-6-phosphatdehydrogenase in den perinekrotischen Bereichen des Myokards und in den Zellelementen der Nekrosezone geschlossen werden kann.

Von besonderem Interesse waren die Veränderungen der Blutmikrozirkulation in den perinekrotischen Bereichen des Myokards, erkennbar mittels Elektronenmikroskopie. Das gegenüber der Kontrolle stärker ausgeprägte Phänomen der Mikropinozytose in dem Zytoplasma des Endotheliums der Kapillaren und die Zunahme der Menge der Mikrovilli zeugen von einer Vergrößerung der Gefäßwanddurchlässigkeit und von der Auflösung der nekrotisiertei. Massen.

Ein Einfluß des Inosins auf die Ausbildung der Postinfarktnarbe findet zwar statt, dieser ist jedoch infolge etwas anderer Mechanismen in geringerem Grade als bei dem erfindungsgemäßen Präparat ausgeprägt. Während bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates die Resorption der nekrotischen Massen durch verstärkte Einlagerung der Zellelemente in die Nekrosezone und die Erhöhung der Aktivität der die Lysis bewirkenden Fermente in der Nekrosezone und in den perinekrotischen Bereichen des Myokards zustandekommt, spielt bei der Applikation des Inosins die Verstärkung der Infiltration der Zellelemente in die Infarktzone die Hauptrolle, während die Steigerung der Aktivität der lysierenden Fermente nur auf die Nekrosezone beschränkt ist.

Das Kaliumorotat und das Vitamin B12 mit Folsäure üben einen noch weniger ausgeprägten Einfluß auf die

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Organisation der Postinfarktnarbe aus. Sie erhöhen die Aktivität der »lysierenden« Fermente in der Nekrosezone und in einigen Reaktionen des Pentosephosphatzyklus in den perinektrotischen Bereichen des Myokards nur schwach.

Der Einfluß des »Retabolils« auf die Reparationsprozesse in der Nekrosezone erwies sich am wenigsten ausgeprägt

Bei der Untersuchung des Einflusses des erfindungsgemäßen Präparates auf die metabolischen Prozesse in den außerhalb des Infarktes liegenden Bereichen wurde eine Erhöhung der Aktivität der Laktatdehydrogenase festgestellt, was eine Verringerung der Erscheinungen der Azidose und möglicherweise dadurch eine Verbesserung des Funktionierens der Kontraktionsmechanismen bewirkt. Gleichartig erwies sich hierbei die Wirkung des ίο Inosins. Etwas weniger ausgeprägt war die Wirkung des Kalimorotats, des Vitamins B^ mit Folsäure und des »Retahnlils«.

Bei der Analyse der elektrokardiographischen Angaben wurde ein deutlicher Einfluß des erfindungsgemäßen Präparates auf die Dynamik des Endtcils des Ventrikelkomplexes erkannt.

Bei der Untersuchung des Einflusses der toxischen Dosen (8 mg/kg) des erfindungsgemäßen Präparates auf die EKG-Dynamik wurde 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung desselben eine trogförmige Senkung des ST-Intervalls, die innerhalb von 32 bis 48 Stunden bei 8 von 20 Kaninchen erhalten blieb, eine Verlangsamung der Atrioventrikularleitfähigkeit 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung festgestellt. Eine solche Gesetzmäßigkeit wurde bei der Verabreichung therapeutischer Dosen nichi beobachtet.

Bei der Untersuchung der intrakardialen Hämodynamik wurde unter dem Einfluß des erfindungsgemäßen Präparates eine Vergrößerung der Geschwindigkeit des Anwachsens und der Geschwindigkeit der Senkung des Druckes in dem linken Herzventrikel beobachtet. Der Einfluß des erfindungsgemäßen Präparates auf die Kennwerte der intrakardialen Hämodynamik war in geringerem Maße als bei Inosin oder Kaliumorotat ausgeprägt infolge einer deutlicherer Wirkung auf die Ausbildung der kompensatorischen Hyperfunktion und der Hypertrophie der außerhalb des Infarktes liegenden Bereiche des Herzmuskels.

Die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates wurde bei experimentaller Diphtheriemyokarditis bei Kaninchen untersucht. Das erfindungsgemäße Präparat beschleunigt die Wiederherstellung der Störungen der Herzfunktion und der Heilung der Schadenherde. Unter seiner Wirkung normalisiert sich bei Kaninchen mit Myokarditis das EKG, wächst die Stärke der Herzkontraklionen und erhöht sich die Fähigkeit des Herzens, maximale Belastung zu ertragen.

Das erfindungsgemäße Präparat ist wenig toxisch. Die verträgliche Dosis des Präparates für weiße Mäuse beträgt bei intraperitonealen Verabreichung 0,01 g/kg, bei subkutaner Verabreichung 0,05 g/kg, bei intramuskulärer Applikation 0,05 g/kg. Die mittlere tögliche Dosis LD50 für weiße Mäuse beträgt bei intraperitonealer Verabreichung 0,06 g/kg, bei subkutaner Verabreichung 0,4 g/kg, bei intramuskulärer Applikation 0,16 g/kg. Die toxische Dosis, die merkliche Veränderung des EKG bei Kaninchen bei intravenöser Applikation hervorruft, beträgt 2 mg/kg. Bei der histologischen Untersuchung der Lungen, der Leber und der Nieren der Meerschweinchen, denen das erfindungsgemäße Präparat in einer Dosis von 200 mg (0,9 g/kg Gewicht) einmal und täglich innerhalb von 5 Tagen verabreicht wurde, wurden keine pathologischen Veränderungen nachgewiesen. Bei der Untersuchung des Herzens und der Leber der Versuchstiere, die das erfindungsgemäße Präparat erhielten, wurden keine Anzeichen bösartigen Wachstums gefunden. Beim Inkubieren von Schmerlenkeimen nach der konventionellen Methodik mit verschiedenen Konzentrationen des erfindungsgemäßen Präparates von 1 :2500 bis 1 :250 000 (von 400 μg/ml bis 4 μg/ml) wurden keine Störungen in der Entwicklung der Keime und keine Veränderung in der Schlüpfzeit festgestellt. Die toxische Wirkung des erfindungsgmäßen Präparates, die in einer Konzentration von 1 :10 000 (100 ng/ml) und höher in Erscheinung tritt, kommt im Absterben eines Teils der Keime zum Ausdruck.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde in der Klinik an 536 Kranken an Myokardinfarkt, einschließlich der Kontrollgruppe von 162 Kranken (das heißt Kranken, die mit den gegenwärtig angewandten Präparaten behandelt wurden) geprüft.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde den Kranken intramuskulär in einer Dosis von 25 bis 50 mg einmal in 3 Tagen verabreicht. Der Behandlungsku>-s bestand aus 3 bis 5 Injektionen. Die Kursdosis des Präparates betrug 75 bis 125 mg.

Vor dem Beginn der Untersuchung der Wirkung des Präparates an Kranken wurde seine Wirkung an zwei gesunden Menschen beobachtet.

Die Kontrolle der Wirkung des Präparates bei Kranken wurde mit Hilfe eines Monitorsystems der Beobachtung (die eisten 3 Tage täglich) durchgeführt. Dann wurde die dynamische elektrokardiographische Beobachtung am ersten Tag der Verabreichung des Präparates (vor der Verabreichung und 1 und 2 Stunden nach seiner Verabreichung) und im weiteren einmal in 3 und dann in 5 Tagen durchgeführt. Am 1., 10., 20. und 40. Tag der Erkrankung wurde die zentrale Hämodynamik nach der Methode der Radiokardiographie bestimmt. Am 10. und 40. Tag der Erkrankung wurde die Kontraktionsfähigkeit des Myokards elektrokymographisch und röntgenkymographisch bewertet. Die biochemische Kontrolle der Wirkung des Präparates wurde durch Bestimmung in dem Blutserum in der Dynamik der Zerfallsprodukte der DNS, des Prolins, Hydroxyproline und Oer Transaminasen durchgeführt. Es wurde die Dynamik der Normalisierung der Leukozytose, der BSR, das Verschwinden der Aneosinophilie analysiert. Es wurde eine sorgfältige klinische Beurteilung der Wirkung des Präparates durchgeführt.
Vor allem wurde die Prolongation der Wirkung des Präparates festgestellt. Seine Wirkung tritt 16 bis 22 Stunden nach der intramuskulären Verabreichung in Erscheinung und bleibt innerhalb von 48 bis 72 Stunden erhalten. Daraus wurde gefolgert, daß es zweckmäßig ist, das Präparat einmal in 3 Tagen zu applizieren. Die Analyse der EKG-Dynamik zeugte von einer Beschleunigung der Angleichung des herabgesetzten ST-Intervalls und der Ausbildung einer tiefen negativen T-Zacke (am 7. bis 10. Tag in der Hauptgruppe der Kranken

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gegenüber dem 14. bis 18.Tag in der Kontrollgruppe).

In einigen Fällen wurde ein chronotroper Einfluß des Präparates beobachtet. Die Frequenz der Herzkontraktion sank während der Durchführung des Behandlungszyklus auf 12 bis 18 Kontraktionen in der Minute und nahm etwas nach der Beendigung der Applikation des Präparates zu.

Die Beschleunigung der Normalisierung des Gehaltes des Blutserums an den Zerfallsprodukten der DNS, des Prolins und Hydroxyprolins zeugte von einer Beschleunigung der Reifung der bindegewebigen Elemente in dem Bereich der Postinfarktnarbe und ergänzte die Angaben der dynamischen elektrokardiographischen Beobachtung.

Bei der Analyse der radiokardiographischen Angaben wurde eine gewisse Beschleunigung der positiven Veränderungen im Sinne einer Normalisierung seitens des Herz- und des systolischen Indexes bei Kranken erkannt, denen das erfindungsgemäße Präparat verabfolgt wurde.

Am 20. Tag der Erkrankung betrug der Herzindex in der Kontrollgruppe 2.32±0,08 l/min/m², in der Hauptgruppe 2.38 ±0.04 l/min/m², der systolische Index 24,8 ±0,21 ml/m beziehungsweise 27,8 ±0,51 ml/m. Am 40. Tag der Erkrankung betrug der Herzindex bei den Kranken der Kontrollgruppe 2,55 ±0,01 l/min/m² und bei den Kranken der Hauptgruppe 2,62±0.04 l/min/m², der systolische Index 29,8±0,24 ml/m beziehungsweise

Die Untersuchung der klinischen Angaben gestattete, die Schlußfolgerung zu ziehen, daß bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates das Auftreten von Anzeichen der Kreislaufinsuffizienz seltener wird. Diese Wirkung trat im Vergleich mit den Kranken der Kontrollgruppe erst in der späteren Periode der Erkrankung deutlicher in Erscheinung (die Kreislaufinsuffizienz wurde am 20. bis 40. Tag der Erkrankung bei 10.4% der Kranken der Hauptgruppe und bei 21,0% der Kranken der Kontrollgruppe festgestellt).

Die Analyse der Angaben der Elektrokymographie und der Röntgenkymographie zeigte eine Verringerung der Zahl der Fälle der Entwicklung des Aneurysmas in der untersuchten Gruppe der Kranken gegenüber der Kontrollgruppe.

Bei der Untersuchung der zentralen Hämodynamik nach der Methode der Radiokardiographie unter Einführen des mit'³¹J markierten Menschenalbumiris wurde bei den Kranken, die das erfindungsgemäße Präparat und das Inusin erhielten, eine gegenüber der Kontrolle stärker ausgeprägte und frühere Normalisierung der hämodynamischen Kennwerte wie Herz- und systolischer Index, die Herzschlagarbeit und andere festgestellt. Bei einer Vergleichsanalyse des Einflusses des erfindungsgemäßen Präparates und des Insosins auf den Zustand des Blutkreislaufs bei Kranken an Myokardinfarkt wurde folgendes festgestellt. Das erfindungsgemäße Präparat, dessen Wirkung im wesentlichen auf die Ausbildung der Postinfarktnarbe und des Zustandes der Periinfarktzone gerichtet ist, erwies sich besonders wirksam in Bezug auf die Kreislaufinsuffizienz bei Kranken mit ausgedehntem und transmuralem Myokardinfarkt, das heißt bei denjenigen Kranken, bei denen in der Entwicklung der Kreislaufinsuffizienz die Ausschaltung aus dem Kontraktionsakt der ausgedehnten Nekrosezone eine bestimmte Rolle spielt, oei der Analyse der elektrokardiographischen Veränderungen bei Kranken, die das erfindungsgemäße Präparat erhielten, wurde neben einer Beschleunigung der Normalisierung der Voltage der R-Zacke und p-Zacke die Senkung des ST-Intervalls auf die Isolinie statt im Mittel am 14,2. Tag in der Kontrolle nach 7,2 Tagen fesgestellt Die Ausbildung der negativen koronaren T-Zacke fand gegenüber im Mittel am 11,2. Tag in der Kontrollgruppe bereit nach 6,8 Tagen des Krankheitsverlaufs statt.

Diesen Angaben entsprach die Beschleunigung der Normalisierung des Gehaltes des Blutes an den säurelöslichen Zerfallsprodukten der DNS im Mittel am 7. Tag der Erkrankung bei der Applikation des erfindungsgemäßen Präparates und am 10. Tag der Erkrankung bei der Anwendung von Inosin gegenüber am 15. Tag in der Kontrollgruppe und die Beschleunigung der Senkung des Hydroxyprolingehaltes im Blut, der bekanntlich den Metabolismus des Kollagens widerspiegelt (am 20. Tag statt am 40. Tag in der Kontrollgruppe).

Die Methode der mathematischen Prognostizierung gestattet es, nach den Besonderheiten des klinischen Bildes der Erkrankungen in der akuten Periode (insgesamt 49 Merkmale) den erwarteten Ausgang und die zu erwartenden Komplikationen vorauszusagen und diese mit dem tatsächlichen Krankheitsverlauf zu vergleichen. Die Angaben der mathematischen Prognostizierung bestätigten die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparates hinsichtlich der Prophylaxe der¹ Entwicklung der Kreislaufinsuffizienz und des Postinfarktaneurymas. Das Postinfarktaneurysma und die Kreislaufinsuffizienz wurden in einer geringeren Anzahl der Fälle festgestellt als dies vorprogrammiert worden war. In allen Fällen der Applikation des erfindungsgemäßen Präparates wurde seine gute Verträglichkeit festgestellt Die Applikation des Präparates in therapeutischen Dosen verlangsamte nicht die intraventrikuläre Leitfähigkeit und bewirkte kein Auftreten von Blockadeanzeichen. Das Präparat beeinflußte die Größe des Arteriendruckes nicht. In einigen Fällen wurde bei niedrigem Arteriendruck eine mäßige Erhöhung auf die Normalwerte festgestellt

Somit wurde aufgrund der durchgeführten Prüfungen die folgende Schlußfolgerung gezogen. Das erfindungsgemäße Präparat ist ein stark wirkendes Mittel, das auf das Herz selektiv wirkt Es vergrößert die Stärke der Herzkontraktionen, verlangsamt den Rythmus des gesunden Herzens und beschleunigt die Heilung des Herzmuskels. Unter seinem Einfluß werden die Lysif des nekrotisierten Gewebes, der Ersatz der Nekrosezonen durch das Bindegewebe und dessen Koliageriierung intensiviert Dabei wird die Resorption der nekrotischen Massen bedeutet beschleunigt unter gleichzeitiger rascher Füllung des infarzierten Bereiches durch die ZeIIeIemente des Bindegev. ebes und unter beschleunigter Ausbildung einer dichten elastischen Narbe an dieser Stelle.

Bei Myokardmiarkt-Patienten verbessert das Präparat die Kontraktionsfunktion des Herzmuskels, verhindert die Postinfarkt-Herzaneurysmabildung und die Kennwerte der zentralen Hämodynamik bei der Diphtheriemyokarditis.

Die physiologischen Effekte des erfindungsgmäßen Präparates sind bedingt durch die beschleunigte Ausbildung der Postinfarktnarbe, was die Bedingungen des Funktionierens des Herzmuskels als ganzes verbessert, sowie durch die Erhöhung der Aktivität der Oxydationsprozesse in der perinekrotischen Zone (in der Anfangs-

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periode der Erkrankung) in den außerhalb des Infarktes liegenden Bereichen des Myokards, wobei dies von keiner Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs durch das Herz begleitet wird. Das Präparat beeinflußt nicht nachteilig die Größe des Arteriendruckes, besitzt geringe Toxizitäi und große Dauer der Wirkung, die 48 bis 72 Stunden anhält.

Das Präparat kann in verschiedenen Arzneimittelformen (Injektionslösungen, Tabletten, Suppositorien u. a. m.) angewandt werden.

Erfindungsgemäß verwendet man das Präparat vorzugsweise in Form von Injektionslösungen, Tabletten und Suppositorien. Bei der Anwendung des Präparates in Form von Injektionen wird es intramuskulär in einer Dosis von 0,05 g (1 ml 5%ige Lösung) einmal pro Tag alle zwei Tage in einer Menge von 3 bis 5 Injektionen, angefangen vom dritten Tag der Erkrankung an, das heißt am 3., 5., 7., 9. und 11. Tag der Erkrankung verabreicht. Die mittlere Tagesdosis bei der Applikation alle zwei Tage beträgt 0,028 g (0,56 ml 5%ige Lösung, 28 mg)., die Kurdosis 0,15 bis 0,25 g (3 bis 5 Ampullen zu je 3 bis 5,0 ml, 150 bis 250 mg). Die maximale Einzeldosis beträgt 0,10 g, die maximale mittlere Tagesdosis 0,056 g, die maximale Kurdosis 0,3 bis 0,5 g. Die Dauer der Kur-Behandlung mit dem Präparat beträgt 5 bis 9 Tage. Bei der Behandlung mit Tabletten wird das Präparat in einer Dosis

von 0,025 und 0,05 g, jeweils 1 Tablette einmal pro Tag alle zwei Tage, verabreicht. Der Behandlungszyklus |

dauert 5 bis 9 Tage. Die Suppositorien werden in einer Dosis von 0,05 bis 0,025 g, jeweils 1 bis 2 Suppositorien j

pro Tag alle zwei Tage, verordnet. Der Behandlungszyklus dauert 5 bis 9 Tage. ; I

Die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wird unter täglicher elektrokardiographischer Kontrolle durchgeführt. Das Hauptaugenmerk wird dabei auf die Atrioventrikulär- und die intraventrikuläre Leitfä-

higkeit gerichtet, deren nachteilige Veränderungen auf eine Überdosierung hindeuten. Die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wird von den Kranken gewöhnlich gut vertragen. Bei einzelnen Kranken können bei der Anwendung der maximalen Dosis des Präparates atrioventrikuläre und intraventrikuläre Leitstörungen beobachtet werden. Beim Auftreten von Blockadenzeichen wird die Behandlung mit dem Präparat unterbrochen (die Blockadeerscheinungen verschwinden bei der Unterbrechung der Verabreichung des Präparates von selbst ohne spezielle Behandlung).

Die Senkung des ST-Intervalls auf dem Elektrokardiogramm unter die Isolinie ist keine Komplikation und kann nicht als Anlaß für die Unterbrechung des Behandlungszyklus oder seine Aufhebung dienen.

Kontraindikation für die Anwendung des Präparates ist das Vorliegen der atrioventrikulären oder intraventrikulären Blockade und die Neigung zur Bradyokardie.

Das Präparat wird nach konventionellen Methoden bereitet. Den Wirkstoff, die 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-dimethyl-4,8-decadiensäure, erhält man nach einem bekannten Verfahren, welches in Folgendem besteht. Man führt eine zweifache Alkylierung des Malonsäurediäthylesters in Gegenwart einer starken Base mit Geranylhalogenid und Dimethylaminopropylchlorid oder in umgekehrter Reihenfolge durch, trennt die als Zwischenprodukte erhaltenen mono- und disubstituierten Malonsäurediäthylester ab, verseift anschließend den Dimethylaminopropylgeranylrnalonsäurediäthylester, trennt die disubstituierte Malonsäure ab unter deren thermischer Decarboxylierung und Reinigung durch Vakuumdestillation und erhält das Endprodukt.

Die 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-dimethyI-4,8-decadiensäure stellt eine transparente, sehr zähflüssige Flüssigkeit von hellgelber Farbe mit einem Stich ins Grüne bis rötlich-gelber Farbe mit einem Stich ins Bräunliche mit charakteristischem Geruch der Amine von leicht bitterem Geschmack dar. Sie ist löslich in Wasser, in wäßrigen Lösungen von starken Säuren, Alkalien, in verdünnten Salzlösungen, in den meisten organischen Lösungsmitteln (in Alkohol, Äther, Azeton, Benzin, Benzol) sowie in Fetten und Pflanzenölen. Wäßrige Lösungen der genannten Verbindung sind transparent und beständig. Sie können nach konventionellen Methoden sterilisiert werden. Das erfindungsgemäße Präparat gehört zur Liste A. Es ist lagerbeständig. Es wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von nicht höher als 25⁰C aufbewahrt. Die Aufbewahrungsfrist beträgt zweckmäßigerweise 2 Jahre.

	Injektionslösungen Beispiel 1	Beispiel 3	15,0 g auf 1000 ml
Wirkstoff Aqua dest für Injektionen		iektionen
	Beispiel 2		30,0 g 664 ml auf 1000 ml
Wirkstoff Ringerlösung zweifach destilliertes Wasser für Injektionen
	30,00 g 5,80 g 0,13 g 0,13 g 0,13 g auf 1000 ml
Wirkstoff Natriumchlorid Kaliumchlorid kristallines Calciumchlorid NaHCO3 zweifach destilliertes Wasser für In

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Beispiel 4

Wirkstoff Natriumchlorid Kaliumchlorid kristallines Calciumchlorid NaHCO₃ Glucose zweifach destilliertes Wasser für Injektionen

Beispiel 5

Wirkstoff 0,9%ige NaCl-Lösung zweifach destilliertes Wasser für Injektionen

Beispiel 6

Wirkstoff kristalline Glucose zweifaches destilliertes Wasser für Injektionen 30,00 g

5,80 g

0,13 g

0,13 g

0,13 g

0,64 g
auf 1000 ml

50,0 g
408 ml
auf 1000 ml

50,00 g
24,22 g
auf 1000 ml

Claims (1)

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   Patentanspruch:

   Verwendung von 2-(3-DimethylaminopropyI)-5,9-dimelhyl-4,8-decadiensäure mit der Formel
   CH₃ CH₃ COOH CH₃

   1 Il I

   CH₃—C=CH-CH₂—CH₂-C=CH—CH₂—CH-CH₂—CH₂—CH₂—N