DE3203011C2 - Verwendung von 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-Dimethyl-4,8-Decadiensäure zur Behandlung von Herzerkrankungen - Google Patents
Verwendung von 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-Dimethyl-4,8-Decadiensäure zur Behandlung von HerzerkrankungenInfo
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- DE3203011C2 DE3203011C2 DE19823203011 DE3203011A DE3203011C2 DE 3203011 C2 DE3203011 C2 DE 3203011C2 DE 19823203011 DE19823203011 DE 19823203011 DE 3203011 A DE3203011 A DE 3203011A DE 3203011 C2 DE3203011 C2 DE 3203011C2
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Abstract
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin, insbesondere betrifft sie ein neues Arzneipräparat zur Behandlung von Herzerkrankungen. Das erfindungsgemäße Präparat besteht aus einem Wirkstoff, der 4Δ,5,9-Trimethyl-2-(4Δ-azaamyl)-dekadien-4,8-säure der Formel (Formel) und einem pharmazeutischen Streckmittel. Das erfindungsgemäße Präparat findet Verwendung zur Behandlung von Myokardinfarkt, Myokarditis, Myokardiopathie und Myokardio dystrophie.
Description
CH3
mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen zur Behandlung vor? Herzerkrankungen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von 2-(3-Dimethylaminoproy!)-5,9-dimethyl-4,8-decadiensäure
mit der Formel
CH3 CH3 COOH CH3
I Il I
CH3-C=CH-CH2-CH2-C = CH-CH2-CH-CH2-Ch2-CH2-N
CH3
mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen zur Behandlung von Herzkrankheiten, d. h. für die Behandlung m
von Myokardinfarkt, Myokarditis, Myokardiopathie, Myokardiodystrophie. |
Bekannt sind verschiedene Präparate, die zur Behandlung von Erkrankungen des Herzmuskels Verwendung
finden, wie Inosin (Inosie-F), das das Nukleosid Hypoxanthinribosid darstellt. Orotsäure (Uracil-4-Carbonsäure),
deren Kaliumsalz und andere Salze, Vitamin Bi 2 mit der Folsäure, anabolische Hormone, beispielsweise »Retabolil«
(Nandrolondekanoat C2SH^O3) und andere. Alle genannten Präparate wirken auf den Metabolismus des
Myokards, üben jedoch keine unmittelbare Wirkung auf die Nekrosezone des Herzmuskels aus. Außerdem üben
die genannten bekannten Präparate keinen deutlichen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Ausbildung der
Postinfarktnarbe aus und vermögen die Entwicklung eines Postinfarkt-Herzaneurysmas nicht zu verhindern.
Die DE-PS 21 53 832 beschreibt neben anderen Verbindungen auch die Verbindung 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-dimethyl-4,8-decadiensäure
und gibt an, daß sämtliche beschriebenen Verbindungen oberflächenaktive Eigenschaften und antiljakterielle Wirkung aufweisen. Ferner wird angegeben, daß diese Verbindungen als
Detergenzien, Netzmittel, Schaumbildner, Flotationsmittel, Emulsions- und Suspensionsstabilisatoren sowie als
Desinfizierungsmittel und Konservierungsmittel verwendet werden können.
Das Wesen der Erfindung besteht also in der neuen Verwendung einer bekannten Verbindung zur Behandlung
von konkreten Herzerkrankungen.
Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneipräparat zu entwickeln, das einen stimulierenden
Einfluß auf die Ausbildung der Postinfarktnarbe und einen korrigierenden Einfluß auf den Zustand der
infarktnahen Zone ausübt, die Entwicklung der Kreislaufinsuffizienz und des Postinfarkt-Herzaneurysmas verhindert,
niedrige Toxizität und große therapeutische Breite bei kurzer Dauer des Behandlungskurses besitzt. Das
erfindungsgemäße Präparat kann in verschiedenen Arzneimittelformen verwendet werden. Bevorzugt ist die
Verwendung des Präparates in Form von Injektionslösungen, Tabletten und Suppositorien.
In Injektionslösungen liegt der Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 1,5 bis 5 Gew.-%, als Lösungsmittel
doppeldestilliertes Wasser, eine wäßrige Natriumchloridlösung, eine Ringersche Lösung oder Glucoselösung
vor.
In Form von Tabletten und Suppositorien liegt der Wirkstoff in einer Menge von 0,025 bis 0,5 g je 1 Tablette
bzw. je 1 Suppositorium vor. Für Suppositorien kann eine beliebige pharmazeutisch geeignete Grundlage
verwendet werden. Für Tabletten verwendet man als pharmazeutisches Füllmittel vorzugsweise Stärke, Laktose
und/oder Glucose.
Das erfindungsgemäße Präparat übt einen stimulierenden Einfluß auf die Geschwindigkeit der Ausbildung der
Postinfarktnarbe aus, die die normale Herztätigkeit nicht stört, unter Beschleunigung der positiven Dynamik des
Elektrokardiogramms und Verminderung der Zahl der Fälle der Postinfarkt-Herzaneurysmabildung, der Kreislaufinsuffizienz
besonders bei Kranken mit transmuralem und ausgedehntem Myokardinfarkt. Außerdem findet
eine ausgeprägte chronotrope Wirkung und ein positiver inotroper Effekt statt. Unter dem Einfluß des Präparates
wird die Lysis des nekrotisierten Gewebes, der Einsatz der Nekrosezonen durch Bindegewebe und dessen
Kollagenierung intensiviert. Dabei wird die Resorption der nekrotischen Massen bedeutend beschleunigt unter
gleichzeitiger schneller Füllung des infarzierten Bereichs durch Zellelemente des Bindegewebes und beschleunigter
Ausbildung einer dichtelastischen Narbe an dieser Stelle. Die physiologischen Effekte des erfindungsgemäßen
Präparates sind bedingt durch beschleunigte Ausbildung der Postinfarktnarbe, was die Bedingungen des
Funktionierens des Herzmuskels als Ganzes verbessert, sowie durch erhöhte Aktivität der Oxydationsprozesse
in der perinekrotischen Zone und (in der Anfangsperiode der Erkrankung) in den außerhalb des Infarktes
liegenden Bereichen des Myokards, wobei das von keiner Zunahme des Sauerstoffverbrauchs durch das Herz
begleitet wird.
Das Präparat verbessert die Kontraktionsfunktion des Myokards und die Kennwerte der zentralen Hämody-
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namik bei der Diphtheriemyokarditis.
Es wurde auch unter dem Einfluß des Präparates eine Intensivierung der Eiweißsynthese im Myokard
festgestellt Das erfindungsgemäße Präparat besitzt ausgeprägte cholinerge und adrenergische Wirkung und übt
einen Einfluß auf die Aktivität des Herzrhythmus aus. Das Präparat weist eine niedrige Toxität, geringe
einmalige und Kursdosis auf, besitzt große therapeutische Breite und ermöglicht eine kurze Dauer der Behändlung.
Das Präparat wird zur Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere des Myokardinfarktes angewandt
Die Anwendung des Präparates ist besonders indiziert bei Kranken mit schweren Formen des Myokardinfarktes,
mit ausgedehntem und transmuralem Myokardinfarkt sowie bei Kranken mit Myokardinfarkt beim Vorliegen
eines hohen Arteriendruckes, wobei ein Postinfarkt-Herzaneurysma droht Außerdem wird das erfindungsgemäße
Präparat zur Behandlung von Myokarditis, die den Verlauf der Infektionserkrankungen kompliziert
Myokardiopathie, Myokardiodystrophie sowie nach den chirurgischen Eingriffen am Herzen, die von der Ruptur
des Myokards begleitet werden, und zur Vorbeugung eventuell darauffolgender Komplikationen wie Herzinsuffizienz
nach Myokardinfarkt, Myokarditis und Postinfarkt-Herzaneurysmabildung angewandt
Das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung von Herzerkrankungen wurde im Experiment an Tieren und
y in Kliniken an Menschen geprüft.
Das Experiment an Tieren wurde an 419 Kaninchen der Rasse Chinchilla mit exper;mentiellem Myokardinfarkt,
bewirkt durch Ligieren des vordaren absteigenden Zweiges der Koronararterie, durchgeführt.
Der Einfluß des erfindungsgemäßen Präparates auf den Verlauf des experimentellen Myokardinfarktes wurde
im Vergleich mit der Wirkung des Inosins, Kaliumorotats, des Vitamins Bn mit Folsäure und des »Retabolils«
X untersucht.
Es wurden histologische, histochemische und elektronenmikroskopische Untersuchungsmethoden angewandt.
Dabei wurden die Nekrosezone, die perinekrotische Zone und die Bereiche des Myokards untersucht, die
von der Infarzierungsstelle am 1., 3. und 7. Tag nach der Operation entfernt wurden. Außerdem wurde zur
Bestimmung der Kontraktionsfähigkeit des Myokards der intraka"itäre Druck gemessen. Die dynamische
elektrokardiographische Beobachtung der Tiere wurde siebenmal am 1. Tag (vor der Operation, 15,30 Minuten,
A 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Verabreichung) und an den folgenden Tagen zweimal pro Tag (vor und eine
Stunde nach der Verabreichung) vorgenommen.
Die Untersuchung der totalen querlaufenden Schnitte des Kaninchenherzens gestattet es, die genannten
Zonen genau zu bestimmen.
Den Kaninchen der ersten Gruppe wurde das erfindungsgemäße Arzneipräparat jeweils in einer Dosis von
1 mg/kg intramuskulär alle 2 Tage verabreicht
Den Kaninchen der zweiten Gruppe wurde Inosin jeweils in einer Dosis von 30 mg/kg intravenös einmal pro
Tag, das erste Mal 16 Stunden nach der Operation, das letzte Mal 2 Stunden vor dem Töten (das heißt bis zum 7.
Tag) verabfolgt.
Den Kaninchen der dritten Gruppe wurde Kaliumorotat jeweils in einer Dosis von 30 mg/kg in derselben
Reihenfolge wie auch das vorhergehende Präparat, das heißt bis zum 7. Tag verabreicht.
Den Kaninchen der vierten Gruppe wurde Vitamin Bi2 jeweils in einer Dosis von 3 >g/kg in Kombination mit
Folsäure in derselben Reihenfolge verabfolgt.
Den Kaninchen der fünften Gruppe verabreichte man das anabolische Hormon mit prolongierter Wirkung
Retabolil jeweils in einer Dosis von 5 mg/kg Gewicht einmal oder zweimal intramuskulär bis zum 7. Tag.
Als Ergebnis der durchgeführten Prüfung wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat einen
besonders ausgeprägten Einfluß auf die Reparationsprozesse in der Nekrosezone ausübt. Bei seiner Verabreichung
werden die Resorption der nekrotischen Massen und der Ersatz derselben dudrch bindegewebige Elemente
beschleunigt. Beschleunigt werden auch die Reifung der bindegewebigen Fasern und ihre Kollagenierung.
Dabei erfolgt die Beschleunigung der Resorption der nekrotischen Massen sowohl durch die Intensivierung der
Infiltration in die Nekrosezone der Zellelemente, deren Hauptmasse die Makrophagen bilden, als auch in
größerem Maße durch die stärker ausgeprägte Aktivierung der Fermente der Esterase, Aminopeptidase, der
sauren und der alkalischen Phosphate, die die Lysis der nekrotischen Massen in den perinekrotischen Bereichen
und den erhaltengebliebenen Zellelementen der Nekrosezone bewirken.
Eine bedeutende Rolle in der energetischen und plastischen Versorgung der durch das erfindungsgemäße
Präparat stimulierten Reparationsprozesses spielt die Erhöhung der Aktivität der Reaktionen des Pentosephosphatzyklus,
worauf nach der Steigerung der Aktivität der Glukose-6-phosphatdehydrogenase in den perinekrotischen
Bereichen des Myokards und in den Zellelementen der Nekrosezone geschlossen werden kann.
Von besonderem Interesse waren die Veränderungen der Blutmikrozirkulation in den perinekrotischen
Bereichen des Myokards, erkennbar mittels Elektronenmikroskopie. Das gegenüber der Kontrolle stärker
ausgeprägte Phänomen der Mikropinozytose in dem Zytoplasma des Endotheliums der Kapillaren und die
Zunahme der Menge der Mikrovilli zeugen von einer Vergrößerung der Gefäßwanddurchlässigkeit und von der
Auflösung der nekrotisiertei. Massen.
Ein Einfluß des Inosins auf die Ausbildung der Postinfarktnarbe findet zwar statt, dieser ist jedoch infolge
etwas anderer Mechanismen in geringerem Grade als bei dem erfindungsgemäßen Präparat ausgeprägt. Während
bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates die Resorption der nekrotischen Massen durch
verstärkte Einlagerung der Zellelemente in die Nekrosezone und die Erhöhung der Aktivität der die Lysis
bewirkenden Fermente in der Nekrosezone und in den perinekrotischen Bereichen des Myokards zustandekommt,
spielt bei der Applikation des Inosins die Verstärkung der Infiltration der Zellelemente in die Infarktzone
die Hauptrolle, während die Steigerung der Aktivität der lysierenden Fermente nur auf die Nekrosezone
beschränkt ist.
Das Kaliumorotat und das Vitamin B12 mit Folsäure üben einen noch weniger ausgeprägten Einfluß auf die
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Organisation der Postinfarktnarbe aus. Sie erhöhen die Aktivität der »lysierenden« Fermente in der Nekrosezone
und in einigen Reaktionen des Pentosephosphatzyklus in den perinektrotischen Bereichen des Myokards nur
schwach.
Der Einfluß des »Retabolils« auf die Reparationsprozesse in der Nekrosezone erwies sich am wenigsten
ausgeprägt
Bei der Untersuchung des Einflusses des erfindungsgemäßen Präparates auf die metabolischen Prozesse in
den außerhalb des Infarktes liegenden Bereichen wurde eine Erhöhung der Aktivität der Laktatdehydrogenase
festgestellt, was eine Verringerung der Erscheinungen der Azidose und möglicherweise dadurch eine Verbesserung
des Funktionierens der Kontraktionsmechanismen bewirkt. Gleichartig erwies sich hierbei die Wirkung des
ίο Inosins. Etwas weniger ausgeprägt war die Wirkung des Kalimorotats, des Vitamins B^ mit Folsäure und des
»Retahnlils«.
Bei der Analyse der elektrokardiographischen Angaben wurde ein deutlicher Einfluß des erfindungsgemäßen
Präparates auf die Dynamik des Endtcils des Ventrikelkomplexes erkannt.
Bei der Untersuchung des Einflusses der toxischen Dosen (8 mg/kg) des erfindungsgemäßen Präparates auf
die EKG-Dynamik wurde 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung desselben eine trogförmige Senkung
des ST-Intervalls, die innerhalb von 32 bis 48 Stunden bei 8 von 20 Kaninchen erhalten blieb, eine
Verlangsamung der Atrioventrikularleitfähigkeit 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung festgestellt. Eine
solche Gesetzmäßigkeit wurde bei der Verabreichung therapeutischer Dosen nichi beobachtet.
Bei der Untersuchung der intrakardialen Hämodynamik wurde unter dem Einfluß des erfindungsgemäßen
Präparates eine Vergrößerung der Geschwindigkeit des Anwachsens und der Geschwindigkeit der Senkung des
Druckes in dem linken Herzventrikel beobachtet. Der Einfluß des erfindungsgemäßen Präparates auf die
Kennwerte der intrakardialen Hämodynamik war in geringerem Maße als bei Inosin oder Kaliumorotat ausgeprägt
infolge einer deutlicherer Wirkung auf die Ausbildung der kompensatorischen Hyperfunktion und der
Hypertrophie der außerhalb des Infarktes liegenden Bereiche des Herzmuskels.
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates wurde bei experimentaller Diphtheriemyokarditis bei Kaninchen
untersucht. Das erfindungsgemäße Präparat beschleunigt die Wiederherstellung der Störungen der
Herzfunktion und der Heilung der Schadenherde. Unter seiner Wirkung normalisiert sich bei Kaninchen mit
Myokarditis das EKG, wächst die Stärke der Herzkontraklionen und erhöht sich die Fähigkeit des Herzens,
maximale Belastung zu ertragen.
Das erfindungsgemäße Präparat ist wenig toxisch. Die verträgliche Dosis des Präparates für weiße Mäuse
beträgt bei intraperitonealen Verabreichung 0,01 g/kg, bei subkutaner Verabreichung 0,05 g/kg, bei intramuskulärer
Applikation 0,05 g/kg. Die mittlere tögliche Dosis LD50 für weiße Mäuse beträgt bei intraperitonealer
Verabreichung 0,06 g/kg, bei subkutaner Verabreichung 0,4 g/kg, bei intramuskulärer Applikation 0,16 g/kg. Die
toxische Dosis, die merkliche Veränderung des EKG bei Kaninchen bei intravenöser Applikation hervorruft,
beträgt 2 mg/kg. Bei der histologischen Untersuchung der Lungen, der Leber und der Nieren der Meerschweinchen,
denen das erfindungsgemäße Präparat in einer Dosis von 200 mg (0,9 g/kg Gewicht) einmal und täglich
innerhalb von 5 Tagen verabreicht wurde, wurden keine pathologischen Veränderungen nachgewiesen. Bei der
Untersuchung des Herzens und der Leber der Versuchstiere, die das erfindungsgemäße Präparat erhielten,
wurden keine Anzeichen bösartigen Wachstums gefunden. Beim Inkubieren von Schmerlenkeimen nach der
konventionellen Methodik mit verschiedenen Konzentrationen des erfindungsgemäßen Präparates von 1 :2500
bis 1 :250 000 (von 400 μg/ml bis 4 μg/ml) wurden keine Störungen in der Entwicklung der Keime und keine
Veränderung in der Schlüpfzeit festgestellt. Die toxische Wirkung des erfindungsgmäßen Präparates, die in einer
Konzentration von 1 :10 000 (100 ng/ml) und höher in Erscheinung tritt, kommt im Absterben eines Teils der
Keime zum Ausdruck.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde in der Klinik an 536 Kranken an Myokardinfarkt, einschließlich der
Kontrollgruppe von 162 Kranken (das heißt Kranken, die mit den gegenwärtig angewandten Präparaten
behandelt wurden) geprüft.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde den Kranken intramuskulär in einer Dosis von 25 bis 50 mg einmal in 3
Tagen verabreicht. Der Behandlungsku>-s bestand aus 3 bis 5 Injektionen. Die Kursdosis des Präparates betrug
75 bis 125 mg.
Vor dem Beginn der Untersuchung der Wirkung des Präparates an Kranken wurde seine Wirkung an zwei
gesunden Menschen beobachtet.
Die Kontrolle der Wirkung des Präparates bei Kranken wurde mit Hilfe eines Monitorsystems der Beobachtung
(die eisten 3 Tage täglich) durchgeführt. Dann wurde die dynamische elektrokardiographische Beobachtung
am ersten Tag der Verabreichung des Präparates (vor der Verabreichung und 1 und 2 Stunden nach seiner
Verabreichung) und im weiteren einmal in 3 und dann in 5 Tagen durchgeführt. Am 1., 10., 20. und 40. Tag der
Erkrankung wurde die zentrale Hämodynamik nach der Methode der Radiokardiographie bestimmt. Am 10. und
40. Tag der Erkrankung wurde die Kontraktionsfähigkeit des Myokards elektrokymographisch und röntgenkymographisch
bewertet. Die biochemische Kontrolle der Wirkung des Präparates wurde durch Bestimmung in
dem Blutserum in der Dynamik der Zerfallsprodukte der DNS, des Prolins, Hydroxyproline und Oer Transaminasen
durchgeführt. Es wurde die Dynamik der Normalisierung der Leukozytose, der BSR, das Verschwinden der
Aneosinophilie analysiert. Es wurde eine sorgfältige klinische Beurteilung der Wirkung des Präparates durchgeführt.
Vor allem wurde die Prolongation der Wirkung des Präparates festgestellt. Seine Wirkung tritt 16 bis 22 Stunden nach der intramuskulären Verabreichung in Erscheinung und bleibt innerhalb von 48 bis 72 Stunden erhalten. Daraus wurde gefolgert, daß es zweckmäßig ist, das Präparat einmal in 3 Tagen zu applizieren. Die Analyse der EKG-Dynamik zeugte von einer Beschleunigung der Angleichung des herabgesetzten ST-Intervalls und der Ausbildung einer tiefen negativen T-Zacke (am 7. bis 10. Tag in der Hauptgruppe der Kranken
Vor allem wurde die Prolongation der Wirkung des Präparates festgestellt. Seine Wirkung tritt 16 bis 22 Stunden nach der intramuskulären Verabreichung in Erscheinung und bleibt innerhalb von 48 bis 72 Stunden erhalten. Daraus wurde gefolgert, daß es zweckmäßig ist, das Präparat einmal in 3 Tagen zu applizieren. Die Analyse der EKG-Dynamik zeugte von einer Beschleunigung der Angleichung des herabgesetzten ST-Intervalls und der Ausbildung einer tiefen negativen T-Zacke (am 7. bis 10. Tag in der Hauptgruppe der Kranken
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gegenüber dem 14. bis 18.Tag in der Kontrollgruppe).
In einigen Fällen wurde ein chronotroper Einfluß des Präparates beobachtet. Die Frequenz der Herzkontraktion
sank während der Durchführung des Behandlungszyklus auf 12 bis 18 Kontraktionen in der Minute und
nahm etwas nach der Beendigung der Applikation des Präparates zu.
Die Beschleunigung der Normalisierung des Gehaltes des Blutserums an den Zerfallsprodukten der DNS, des
Prolins und Hydroxyprolins zeugte von einer Beschleunigung der Reifung der bindegewebigen Elemente in dem
Bereich der Postinfarktnarbe und ergänzte die Angaben der dynamischen elektrokardiographischen Beobachtung.
Bei der Analyse der radiokardiographischen Angaben wurde eine gewisse Beschleunigung der positiven
Veränderungen im Sinne einer Normalisierung seitens des Herz- und des systolischen Indexes bei Kranken
erkannt, denen das erfindungsgemäße Präparat verabfolgt wurde.
Am 20. Tag der Erkrankung betrug der Herzindex in der Kontrollgruppe 2.32±0,08 l/min/m2, in der Hauptgruppe
2.38 ±0.04 l/min/m2, der systolische Index 24,8 ±0,21 ml/m beziehungsweise 27,8 ±0,51 ml/m. Am 40. Tag
der Erkrankung betrug der Herzindex bei den Kranken der Kontrollgruppe 2,55 ±0,01 l/min/m2 und bei den
Kranken der Hauptgruppe 2,62±0.04 l/min/m2, der systolische Index 29,8±0,24 ml/m beziehungsweise
Die Untersuchung der klinischen Angaben gestattete, die Schlußfolgerung zu ziehen, daß bei der Verabreichung
des erfindungsgemäßen Präparates das Auftreten von Anzeichen der Kreislaufinsuffizienz seltener wird.
Diese Wirkung trat im Vergleich mit den Kranken der Kontrollgruppe erst in der späteren Periode der
Erkrankung deutlicher in Erscheinung (die Kreislaufinsuffizienz wurde am 20. bis 40. Tag der Erkrankung bei
10.4% der Kranken der Hauptgruppe und bei 21,0% der Kranken der Kontrollgruppe festgestellt).
Die Analyse der Angaben der Elektrokymographie und der Röntgenkymographie zeigte eine Verringerung
der Zahl der Fälle der Entwicklung des Aneurysmas in der untersuchten Gruppe der Kranken gegenüber der
Kontrollgruppe.
Bei der Untersuchung der zentralen Hämodynamik nach der Methode der Radiokardiographie unter Einführen
des mit'31J markierten Menschenalbumiris wurde bei den Kranken, die das erfindungsgemäße Präparat und
das Inusin erhielten, eine gegenüber der Kontrolle stärker ausgeprägte und frühere Normalisierung der hämodynamischen
Kennwerte wie Herz- und systolischer Index, die Herzschlagarbeit und andere festgestellt. Bei
einer Vergleichsanalyse des Einflusses des erfindungsgemäßen Präparates und des Insosins auf den Zustand des
Blutkreislaufs bei Kranken an Myokardinfarkt wurde folgendes festgestellt. Das erfindungsgemäße Präparat,
dessen Wirkung im wesentlichen auf die Ausbildung der Postinfarktnarbe und des Zustandes der Periinfarktzone
gerichtet ist, erwies sich besonders wirksam in Bezug auf die Kreislaufinsuffizienz bei Kranken mit ausgedehntem
und transmuralem Myokardinfarkt, das heißt bei denjenigen Kranken, bei denen in der Entwicklung
der Kreislaufinsuffizienz die Ausschaltung aus dem Kontraktionsakt der ausgedehnten Nekrosezone eine bestimmte
Rolle spielt, oei der Analyse der elektrokardiographischen Veränderungen bei Kranken, die das
erfindungsgemäße Präparat erhielten, wurde neben einer Beschleunigung der Normalisierung der Voltage der
R-Zacke und p-Zacke die Senkung des ST-Intervalls auf die Isolinie statt im Mittel am 14,2. Tag in der Kontrolle
nach 7,2 Tagen fesgestellt Die Ausbildung der negativen koronaren T-Zacke fand gegenüber im Mittel am 11,2.
Tag in der Kontrollgruppe bereit nach 6,8 Tagen des Krankheitsverlaufs statt.
Diesen Angaben entsprach die Beschleunigung der Normalisierung des Gehaltes des Blutes an den säurelöslichen
Zerfallsprodukten der DNS im Mittel am 7. Tag der Erkrankung bei der Applikation des erfindungsgemäßen
Präparates und am 10. Tag der Erkrankung bei der Anwendung von Inosin gegenüber am 15. Tag in der
Kontrollgruppe und die Beschleunigung der Senkung des Hydroxyprolingehaltes im Blut, der bekanntlich den
Metabolismus des Kollagens widerspiegelt (am 20. Tag statt am 40. Tag in der Kontrollgruppe).
Die Methode der mathematischen Prognostizierung gestattet es, nach den Besonderheiten des klinischen
Bildes der Erkrankungen in der akuten Periode (insgesamt 49 Merkmale) den erwarteten Ausgang und die zu
erwartenden Komplikationen vorauszusagen und diese mit dem tatsächlichen Krankheitsverlauf zu vergleichen.
Die Angaben der mathematischen Prognostizierung bestätigten die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparates
hinsichtlich der Prophylaxe der1 Entwicklung der Kreislaufinsuffizienz und des Postinfarktaneurymas.
Das Postinfarktaneurysma und die Kreislaufinsuffizienz wurden in einer geringeren Anzahl der Fälle festgestellt
als dies vorprogrammiert worden war. In allen Fällen der Applikation des erfindungsgemäßen Präparates wurde
seine gute Verträglichkeit festgestellt Die Applikation des Präparates in therapeutischen Dosen verlangsamte
nicht die intraventrikuläre Leitfähigkeit und bewirkte kein Auftreten von Blockadeanzeichen. Das Präparat
beeinflußte die Größe des Arteriendruckes nicht. In einigen Fällen wurde bei niedrigem Arteriendruck eine
mäßige Erhöhung auf die Normalwerte festgestellt
Somit wurde aufgrund der durchgeführten Prüfungen die folgende Schlußfolgerung gezogen. Das erfindungsgemäße
Präparat ist ein stark wirkendes Mittel, das auf das Herz selektiv wirkt Es vergrößert die Stärke der
Herzkontraktionen, verlangsamt den Rythmus des gesunden Herzens und beschleunigt die Heilung des Herzmuskels.
Unter seinem Einfluß werden die Lysif des nekrotisierten Gewebes, der Ersatz der Nekrosezonen
durch das Bindegewebe und dessen Koliageriierung intensiviert Dabei wird die Resorption der nekrotischen
Massen bedeutet beschleunigt unter gleichzeitiger rascher Füllung des infarzierten Bereiches durch die ZeIIeIemente
des Bindegev. ebes und unter beschleunigter Ausbildung einer dichten elastischen Narbe an dieser Stelle.
Bei Myokardmiarkt-Patienten verbessert das Präparat die Kontraktionsfunktion des Herzmuskels, verhindert
die Postinfarkt-Herzaneurysmabildung und die Kennwerte der zentralen Hämodynamik bei der Diphtheriemyokarditis.
Die physiologischen Effekte des erfindungsgmäßen Präparates sind bedingt durch die beschleunigte Ausbildung
der Postinfarktnarbe, was die Bedingungen des Funktionierens des Herzmuskels als ganzes verbessert,
sowie durch die Erhöhung der Aktivität der Oxydationsprozesse in der perinekrotischen Zone (in der Anfangs-
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periode der Erkrankung) in den außerhalb des Infarktes liegenden Bereichen des Myokards, wobei dies von
keiner Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs durch das Herz begleitet wird. Das Präparat beeinflußt nicht nachteilig
die Größe des Arteriendruckes, besitzt geringe Toxizitäi und große Dauer der Wirkung, die 48 bis 72 Stunden
anhält.
Das Präparat kann in verschiedenen Arzneimittelformen (Injektionslösungen, Tabletten, Suppositorien
u. a. m.) angewandt werden.
Erfindungsgemäß verwendet man das Präparat vorzugsweise in Form von Injektionslösungen, Tabletten und
Suppositorien. Bei der Anwendung des Präparates in Form von Injektionen wird es intramuskulär in einer Dosis
von 0,05 g (1 ml 5%ige Lösung) einmal pro Tag alle zwei Tage in einer Menge von 3 bis 5 Injektionen,
angefangen vom dritten Tag der Erkrankung an, das heißt am 3., 5., 7., 9. und 11. Tag der Erkrankung verabreicht.
Die mittlere Tagesdosis bei der Applikation alle zwei Tage beträgt 0,028 g (0,56 ml 5%ige Lösung, 28 mg)., die
Kurdosis 0,15 bis 0,25 g (3 bis 5 Ampullen zu je 3 bis 5,0 ml, 150 bis 250 mg). Die maximale Einzeldosis beträgt
0,10 g, die maximale mittlere Tagesdosis 0,056 g, die maximale Kurdosis 0,3 bis 0,5 g. Die Dauer der Kur-Behandlung
mit dem Präparat beträgt 5 bis 9 Tage. Bei der Behandlung mit Tabletten wird das Präparat in einer Dosis
von 0,025 und 0,05 g, jeweils 1 Tablette einmal pro Tag alle zwei Tage, verabreicht. Der Behandlungszyklus |
dauert 5 bis 9 Tage. Die Suppositorien werden in einer Dosis von 0,05 bis 0,025 g, jeweils 1 bis 2 Suppositorien j
pro Tag alle zwei Tage, verordnet. Der Behandlungszyklus dauert 5 bis 9 Tage. ; I
Die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wird unter täglicher elektrokardiographischer Kontrolle
durchgeführt. Das Hauptaugenmerk wird dabei auf die Atrioventrikulär- und die intraventrikuläre Leitfä-
higkeit gerichtet, deren nachteilige Veränderungen auf eine Überdosierung hindeuten. Die Behandlung mit dem
erfindungsgemäßen Präparat wird von den Kranken gewöhnlich gut vertragen. Bei einzelnen Kranken können
bei der Anwendung der maximalen Dosis des Präparates atrioventrikuläre und intraventrikuläre Leitstörungen
beobachtet werden. Beim Auftreten von Blockadenzeichen wird die Behandlung mit dem Präparat unterbrochen
(die Blockadeerscheinungen verschwinden bei der Unterbrechung der Verabreichung des Präparates von
selbst ohne spezielle Behandlung).
Die Senkung des ST-Intervalls auf dem Elektrokardiogramm unter die Isolinie ist keine Komplikation und
kann nicht als Anlaß für die Unterbrechung des Behandlungszyklus oder seine Aufhebung dienen.
Kontraindikation für die Anwendung des Präparates ist das Vorliegen der atrioventrikulären oder intraventrikulären
Blockade und die Neigung zur Bradyokardie.
Das Präparat wird nach konventionellen Methoden bereitet. Den Wirkstoff, die 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-dimethyl-4,8-decadiensäure,
erhält man nach einem bekannten Verfahren, welches in Folgendem besteht. Man führt eine zweifache Alkylierung des Malonsäurediäthylesters in Gegenwart einer starken Base mit
Geranylhalogenid und Dimethylaminopropylchlorid oder in umgekehrter Reihenfolge durch, trennt die als
Zwischenprodukte erhaltenen mono- und disubstituierten Malonsäurediäthylester ab, verseift anschließend den
Dimethylaminopropylgeranylrnalonsäurediäthylester, trennt die disubstituierte Malonsäure ab unter deren thermischer
Decarboxylierung und Reinigung durch Vakuumdestillation und erhält das Endprodukt.
Die 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-dimethyI-4,8-decadiensäure stellt eine transparente, sehr zähflüssige Flüssigkeit
von hellgelber Farbe mit einem Stich ins Grüne bis rötlich-gelber Farbe mit einem Stich ins Bräunliche
mit charakteristischem Geruch der Amine von leicht bitterem Geschmack dar. Sie ist löslich in Wasser, in
wäßrigen Lösungen von starken Säuren, Alkalien, in verdünnten Salzlösungen, in den meisten organischen
Lösungsmitteln (in Alkohol, Äther, Azeton, Benzin, Benzol) sowie in Fetten und Pflanzenölen. Wäßrige Lösungen
der genannten Verbindung sind transparent und beständig. Sie können nach konventionellen Methoden
sterilisiert werden. Das erfindungsgemäße Präparat gehört zur Liste A. Es ist lagerbeständig. Es wird zweckmäßigerweise
bei einer Temperatur von nicht höher als 250C aufbewahrt. Die Aufbewahrungsfrist beträgt zweckmäßigerweise
2 Jahre.
Injektionslösungen Beispiel 1 |
Beispiel 3 | 15,0 g auf 1000 ml |
|
Wirkstoff Aqua dest für Injektionen |
iektionen | ||
Beispiel 2 | 30,0 g 664 ml auf 1000 ml |
||
Wirkstoff Ringerlösung zweifach destilliertes Wasser für Injektionen |
|||
30,00 g 5,80 g 0,13 g 0,13 g 0,13 g auf 1000 ml |
|||
Wirkstoff Natriumchlorid Kaliumchlorid kristallines Calciumchlorid NaHCO3 zweifach destilliertes Wasser für In |
32 03 Oil
Wirkstoff Natriumchlorid Kaliumchlorid kristallines Calciumchlorid
NaHCO3 Glucose zweifach destilliertes Wasser für Injektionen
Wirkstoff 0,9%ige NaCl-Lösung zweifach destilliertes Wasser für Injektionen
Wirkstoff kristalline Glucose zweifaches destilliertes Wasser für Injektionen
30,00 g
5,80 g
0,13 g
0,13 g
0,13 g
0,64 g
auf 1000 ml
auf 1000 ml
50,0 g
408 ml
auf 1000 ml
408 ml
auf 1000 ml
50,00 g
24,22 g
auf 1000 ml
24,22 g
auf 1000 ml
Claims (1)
- 32 03 OilPatentanspruch:Verwendung von 2-(3-DimethylaminopropyI)-5,9-dimelhyl-4,8-decadiensäure mit der Formel
CH3 CH3 COOH CH31 Il ICH3—C=CH-CH2—CH2-C=CH—CH2—CH-CH2—CH2—CH2—N
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823203011 DE3203011C2 (de) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | Verwendung von 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-Dimethyl-4,8-Decadiensäure zur Behandlung von Herzerkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823203011 DE3203011C2 (de) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | Verwendung von 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-Dimethyl-4,8-Decadiensäure zur Behandlung von Herzerkrankungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3203011A1 DE3203011A1 (de) | 1983-08-11 |
DE3203011C2 true DE3203011C2 (de) | 1985-10-10 |
Family
ID=6154300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823203011 Expired DE3203011C2 (de) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | Verwendung von 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5,9-Dimethyl-4,8-Decadiensäure zur Behandlung von Herzerkrankungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3203011C2 (de) |
-
1982
- 1982-01-29 DE DE19823203011 patent/DE3203011C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3203011A1 (de) | 1983-08-11 |
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