DE2130346A1

DE2130346A1 - Selektive Arzneimittel

Info

Publication number: DE2130346A1
Application number: DE19712130346
Authority: DE
Inventors: Dr-Chem Cebrian Gregorio Ramon
Original assignee: Fundacion de Estudios Farmaco-Biologicos
Current assignee: Fundacion de Estudios Farmaco-Biologicos
Priority date: 1970-06-19
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1971-12-23
Also published as: FR2100796B1; DE2130346B2; CA969475A; FR2100796A1; DK134583C; LU63355A1; BE768704A; IE35373L; HU164425B; IE35373B1; RO61124A; DK134583B; DE2130346C3; NL7108426A

Description

Selektive Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur selektiven Zerstörung oder Inaktivierung von Zellen mit anormalen, von Viren, Myooplasma oder Zell- bzw. Gewebeneubildungen oder -veränderungen ( Neoformations) verursachten pH-Werten oder Redox-Potentialen sowie entsprechenden Viren und Mycoplasma.
Die ahemischen und physikaliseh-chemischen Bedingungen in kranken Zellen sind u.a. bezüglich des pH-Wertes und des Redox-Potentials verschieden von den in gesunden Zellen herrschenden.
Gemäß der Erfindung werden dem Patienten eine oder mehrere chemische Substanzen verabreicht, die keine oder nur eine geringe Toxizität aufweisen und die allein in den kranken Zellen oder überwiegend in den kranken Zellen infolge der dort herrschenden besonderen Bedingungen so umgewandelt werden, daß Substanzen entstehen, die das Wachstum von Viren verhindern, entweder indem sie direkt in den Virus-Reproduktionsprozeß eingreifen oder indem sie die erkrankten Zellen abtöten, so daß eine selektive abiotische Umgebung entsteht.
Dabei erfolgen in den angegriffenen Zellen Oxidations-Reaktionen bzw. es werden Oxidationspotentiale aufgebaut, beispielsweise durch Entwicklung von naszierendem Saerstoff oder Wasserstoffperoxid. Weiterhin werden insbesondere eine oder mehrere Substanzen mit antiseptischer Aktivität gebildet, die als Rückstand in den angegriffenen Zellen verbleiben.
Die Arzneimittel nach der Erfindung sind gekennzeichnet durch mindestens eine nicht toxisehe und im lebenden Organismus keine schädlichen ErDsneffekte verursaehende unter den im lebenden Organismus normalerweise vorherrschenden schwach alkalischen Bedingungen stabile bei pH-Werten von weniger als 7 Jedoch als Oxidationsmittel wirkende chemische Verbindung, die infolge der in den verSndertenoder neu gebildeten Zellen herrschenden pH-Werte oder Redox-Potentiale einen selektiven, gegebenenfalls unter Wirkung von naszierndem Sauerstoff verlaufenden Oxidationseffekt ausübt, der unter gleichzeitiger Bildung einer in den befallenen Zellen abgelagerten, eine abiotische Umgebung verursachenden sowie eine Zellalterung und nachfolgende Nekrose bewirkenden, antiseptischen Substanz verläuft, und dadurch eine die chemische Verbindung im Kreislaufsystem zu den veränderten bzw.
neu gebildeten Zellen transportierende, ein lipophiles Lösungsmittel aufweisende Trägersubstanz.
Durch die Trägersubstanzen werden die wirksamen Verbindungen zu den veränderten Zellen bzw. zu den Viren und Mycoplasma transportiert, so daß die vorher beschriebenen Reaktionen stattfinden können und die erwUnschte Wirkung eintritt.
Mit besonderem Vorteil werden als wirksame chemische Verbindungen Dibenzoylperoxid (I) und Benzil (II) oder ein Gemisch dieser Verbindungen verwendet. Weiterhin kann man auch mit Erfolg Phenolphthalein oder dessen Natriumsalz verwenden.
Als Trägersubstanz werden vorteilhafterweise Polyäthylenglykol, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Polyoxyäthylen-sorbitol-monooleat, oder Propylenglykol verwendet.
Als weitere vorteilhafte Trägersubstanzen werden Pettsäüreester, insbesondere fette und olsäureäthylester, Kakaobutter, Monolen und Witepsol verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsforin der Erfindung wird als orale Verabreichungsform eine 0,5 bis 2-%ige Lösung von Dibenzoylperoxid in fettem öl oder blsäureäthylester verwendet.
Weiterhin ist es vorteilhaft, gemäß der Erfindung als orale Verabreichungsform eine 1 bis 4-%ige Lösung von 3il im fetten öl oder ölsäureäthylester zu verwenden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform nach der Erfindung wird als rektale Verabreichungsform eine Lösung von 1 bis 4 Gew.% Benzil und 0,5 bis 2 Gew.
Dibenzoylperoxid in einer für die Herstellung von Suppositorien geeigneten Substanz, beispielsweise Kakaobutter, Monolen oder Witepsol, verwendet.
Weiterhin wird als orale Verabreichungsform eine ihrem Verwendungszweck entsprechend geformte Masse mit der Zusammensetzung der vorstehend genannten re-ktalen Verabreichungsform bevorzugt verwendet.
Als weiterhin bevorzugte Verabreichungsform des Arzneimittels nach der Erfindung zur intramuskulären oder subkutanen InJektion wird eine 0,5 bis 1,5 einige Lösung von Dibenzoylperoxid und 3 Gew.% Benzylalkohol in fettem 51 oder ölsäureäthylester verwendet.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform wird als Arzneimittel zur re-ktalen Verabreichung eine; Lösung von Benzil in einem für die Herstellung von Suppositorien geeignetem Medium, beispielsweise Kakaobutter, Monolen oder Witepsol, verwendet.
Weiterhin wird als vorteilhaftes Arzneimittel nach der Erfindung zur intramuskulären oder subkutanen Verabreichung eine Lösung von 0,5 bis 1,5 Gew. Benzil, 0,5 bis 1,5 Gew.% Dibenzoylperoxid und 3 Gew.« Benzylalkohol in Polyäthylenglykol oder Propylenglykol verwendet.
Weiterhin wird als vorteilhaftes Arzneimittel nach der Erfindung zur intramuskulären oder subkutanen Verabreichung eine Lösung von 1 bis lo Gew. Phenophthalein und 3 Gew. Benzylalkohol in Polyäthylenglykol verwendet.
Weiterhin wird als bevorzugtes Arzneimittel nach der Erfindung zur intravenösen Verabreichung eine Lösung von 1 Gew. Watrium-dioetylaulfosuccinat, 0,2 bis 2 Gew.% Dibenzoylperoxid, 0,2 bis 2 Gew. % Benzil und 3 Gew.% Benzylalkohol in einer-Mischung von Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat im Verhältnis von 1:1,5 verwendet.
Als weiterhin bevorzugtes Arzneimittel nach der Erfindung zur intravenösen Verabreichung wird eine Lösung von 1 Gew.% Natrium-dioctylsulfosuccinat, 0,4 bis 4 Gew.* Phenolphthalein und 3 Gew. % Benzylalkohol in einer Mischung von Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat im Verhältnis von 1:1,5 verwendet.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß in einem Bettsäureester, insbesondere einem fetten öl oder Ölsäureäthylester mit möglichst niedriger Azidität, unter mechanischem Rühren bei 800C oder bei jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 8O0C, jedoch mit einer proportional verlängerten Rührzeit, ein 0,5 bis 2%iger Zusatz an Dibenzoylperoxid gelöst und die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt wird, Weiterhin ist ein bevorzugtes Verrahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fettsäureester, insbesondere dem feten ol oder Ölsäureäthylester mit möglichst niedriger Azidität, unter mechanischem Rühren bei 800C oder bei Jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C, Jedoch mit einer proportional verlängerten Rührzeit1 ein 1 bis 4 %iger Zusatz an Benzil gelöst wird.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß in einer zur Herstellung von Suppositorien geeigneten Substanz, wie Kakaobutter, Monolen oder Witepsol unter mechanischem Rühren 1 bis 4 Gew.% -Benzil und danach 0,5 bis 2 Gew.% Dibenzoylperoxid gelöst werden, wobei eine Temperatur von 800 etwa 15 Minuten lang oder Jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten gUhrzeiteingehalten wird, bis die Mischung eine vollständige Lösung ergibt und dann die Mischung vor der Herstellung der Suppositorien auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels dadurch geKennzeichnet, daß in der zur Herstellung von Suppositorien geeigneten Substanz, wie Kakaobutter, Monolen oder Witepsol unter mechanischem Rühren 1 bis 4 Gew.% Benzil und danach 0,5 bis 2 Gew. Dibenzoylperoxid gelöst werden, wobei eine Temperatur von 800C etwa 15 Minuten lang oder jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800 mit einer proportional längeren Rührzeit eingehalten wird, bis die Mischung eine vollständige Lösung ergibt und die Mischung abgekühlt wird, bevor daraus ihrem Verwendungszweck entsprechend geformte Kapseln für die orale Appligation hergestellt werden.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fettsäureester,insbesondere fettem öl oder ölsäureäthylester ein o,5 bis 1,5 %iger Zusatz von Benzil unter mechanischem Rühren gelöst wird, wobei eine Temperatur von 80°C oder Jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten Rührzeit eingehalten wird und nach Abkühlen der Lösung 3 Gew.% Benzylalkohol unter mechanischem Rühren zugesetzt wird.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels dadurch gekennzeichnet, daß in der zur Herstellung von Suppositorien geeigneten Substanz, wie Kakaobutter, Monolen oder Witepsol unter mechanischem Rühren 1 bis 4 Gew.% Benzil gelöst wird, wobei eine Temperatur von 800C etwa 15 Minuten lang oder jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportionalen verlängerten Rührzeit eingehalten wird, bis die Mischung eine vollständige Lösung ergibt und die Mischung abgekühlt wird, bevor daraus ihrem Verwendungszweck entsprechend geformte Kapseln für die orale Applikation hergestellt werden.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß unter mechanischem Rühren zur Polyäthylenglykol oder Propylenglykol bei 800C oder bei Jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten Rührzeit 0,5 bis 1,5 Gew.« Benzil und sofort anschließend bei der gleichen Temperatur 0,5 bis 1,5 Gew. Dibenzoylperoxid gegeben werden, die Mischung 5 Minuten weitergerührt wird, um die Verbindungen zu lösen, zu der abgekühlsten Lösung 3 Gew.% Benzylalkohol hinzugefügt werden und die erhaltene Lösung filtriert und in Phiolen oder Ampullen abgefüllt wird.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß unter mechanischem Rühren zu Polyäthylenglykol bei 800C oder bei Jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten Rührzeit 1 bis lo Gew.% Phenolphthalein gegeben werden, nachdem Abkühlen zu der kalten Lösung 3 Gew. Benzylalkohol zugefügt werden und die Lösung filtriert und in Phiolen oder Ampullen abgefüllt wird.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß zu einer Mischung von Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylen-Borbitan-nooleat im Verhältnis von 1:1,5 zunächst 1 Gew.% Natrium-dLoctylsulfosuccinat und danach in beliebiger Reihenfolge und unter Rühren 0,2 bis 2 Gew.% Dibenzoylperoxid und 0,2 bis 2 Gew. Benzil gegeben werden, die Mischung gelegentlich gerührt wird, nach 24 Stunden mit 3 Gew.% Benzylalkohol versetzt und filtriert sowie gegebenenfalls aseptisch in Ampullen abfiltriert wird.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß zu einer Mischung von Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylen-sorbitan-fiionooleat im Verhältnis von 1:1,5 unter Rühren zunächst 1 Gew.% Natriumdioctylsulfosuccinat und danach zu der viskosen Mischung 0,4 bis 4 Gew.% Phenolphthalein gegeben werden, wLd die Mischung bis zur Lösung gerührt wird und dann mit 3 Gew.% Benzylalkohol versetzt, filtriert und gegebenenfalls in Ampullen aseptisch abgefüllt wird.
Weiterhin ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß man die fertige Lösung vor der Verabreichung 4 bis 5 Tage stehen läßt.
Die wirksamen chemischen Verbindungen zeigen eine hervorragende therapeutische Aktivität ohne Nebenerscheinungen. Sie verursachen sämtlich Oxydationsreaktionen sowie die Bildung eines antiseptischen Rückstandes.
Verbindung I: Dibenzoylperoxid Verbindung II: Benzil Verbindung III: Phenolphthalein oder dessen Natriumsalz zur zrzlelung eines KonwaKres zwlscnen aen axtlven Substanzen und den kranken Zellen, in denen Virusreproduzierende und krebsbildende Prozesse, die beeinflußt werden sollen, stattfinden, erfolgt eine Verabreichung derart, daß die aktiven Verbindungen in den Blutkreislauf eingebracht werden. Dabei können die Verbindungen direkt in den Blutkreislauf eingeführt werden oder vom Blut über das Lymphsystem absorbiert werden, wodurch alle dieJenigen Stellen im Organismus erreicht werden, die angegriffen sein könnten.
Gemäß der Erfindung erfolgt dies mittels Trägersubstanzen, die die chemische Verbindung im Kreislaufsystem zu den veränderten bzw. neu gebildeten Zellen transportieren und ein lipophiles Lösungsmittel aufweisen. Als Trägersubstanzen können beispielsweise Fettsäureester, insbesondere fette Ole und Ölsäureäthylester oder, bei intravenöser VerabreichungSPolyAthylenglykol verwendet werden.
Diese Lösungen können selbstverständlich auch die gebräuchlichen Zusätze enthalten, wie sie in der Pharmazie Verwendung finden, beispielsweise antiseptische, viskositätsbeeinflussende Substanzen, Netzmittel, Lokalanäthetika (in InJektionsprkparaten), Mittel zur Vergrößerung der Löslichkeit und dergleichen.
Für die Verbindungen 1; bis III wurden drei Applikationsformen hergestellt, wodurch man die genannten Substanzen im Blut zirkulieren läßt und somit der gewünschte Effekt erzielt wird: Mittel zur oralen Applikation, Mittel zur InJektion (intramuskulär, subkutan oder intravenös) sowie Suppositorien. In allen Fällen werden die Substanzen in das Blut gebracht und erreiohen alle erkrankten Bereiche. Die als Lösungsmittel verwendeten fetten Öle oder ÖlsäureGthylester sollen eine Azidität aufweisen, die so klein wie möglich ist.
Hierfür ist es erforderlich, Üle guter Qualität zu verwenden oder Ölsäureäthylester mit Eigenschaften, wie sie von den verschiedenen Pharmacopdin vorgeschrieben sind.
Weiterhin kann man als Lösungsmittel PolyAthylenglykol (PlioxyKthylenX glykol. (200), Macrogol 200) PEG 200) mit der Formel HOCH2 - (CH2OCH2)m-CH2OH in welcher m die Zahl 3 oder 4 bedeutet, verwendet werden. Das Molekulargewicht der Substanz schwankt zwischen 185 und 225. Seine spezifische Dichte beträgt etwa 1,12. Es handelt sich um eine klare, farblose und viskose Flüssigkeit mit einem charakteristischen schwachen Geruch, sie ist löslich im Wasser, Alkohol, Aceton und in anderen Glykolen. Sie ist unlöslich in äther und aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Jedoch löslich in aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Die folgenden Herstellungsbeispiele zeigen besonders vorteilhafte Aus führungs formen der Erfindung, wobei die Mengenangaben innerhalb gewisser Größentereiche variiert werden können.
Präparate, enthaltend die Verbindungen 1 und 11 Herstellung von Präparaten zur oralen Applikation Fettes 51 oder Ölsäureäthylester werden auf etwa 80°C erhitzt, und unter heftigem mechanischen Rühren werden beispielsweise 1 bis 4 % der Verbindung II und danach beispielsweise 0,5 bis 2 % der Verbindung Nr. I (getrocknet) zugegeben.
15-minütiges Rühren be1 80°C ist zur Lösung beider Substanzen ausreichend. Nach dem Abkühlen der Lösung ist sie als oral verabreichbares Präparat fertig, Sie kann gegebenenfalls in Kapseln abgefüllt werden.
Es ist dabei zu beachten, daß, falls die Mischung auf beispielsweise 700C anstelle von 800C erhitzt wird, eine Auflösung noch stattfindet, Jedoch ist es in einem solchen Falle notwendig, wesentlich länger als 15 Minuten zu rühren.
Herstellung von Präparaten zur intramuskulären oder subkutanen InJektion a) Eine Lösung wie die vorstehend zur oralen Verabreichung beschriebene kann in gekühltem Zustand und bei niedriger Dosierung einige Tage, insbesondere 4 oder 5 Tage später für eine intramuskuläre oder subkutane Injektion verwendet werden.
Zur Herstellung der Lösung können 0,5 bis 2 % beider Verbindungen sowie 3 ffi Benzylalkohol unter mechanischem Rühren gelöst werden.
b) In Polyäthylenglykol (200),welcher auf 800C erhitzt wurde, werden unter mechanischem Rühren 0,5 bis 1,5 Gew. Dibenzoylperoxid gelöst.
Nachdem sich die Substanzen gelöst haben - fünf Minuten sind ausreichend - wird die Lösung abgekühlt und danach werden in der Kälte unter heftigem Rühren drei Gew.% Benzylalkohol hinzugegeben.
Diese Lösung filtriert und in verschlossene Phiolen oder Ampullen abgefüllt, kann vier bis fünf Tage später als injizierbare Lösung für subkutane oder intramuskuläre InJektionen verwendet werden. Die Lösung soll bei Temperaturen zwischen 0 und 50C aufbewahrt werden.
Die vorstehend beschriebene lösung kann auch bei Raumtemperatur unter Rühren, selbßt mit einer größeren Konzentration an aktiven Verbindungen, hergestellt werden, jedoch muß das Rühren wesentlich länger, nämlich 2 Stunden lang ausgeführt werden. Danach wird die Lösung zur nachfolgenden aseptischen Abfüllung in Flaschen gekühlt aufbewahrt.
Herstellung von Präparaten zur intravenösen Verabreichung Als Lösungsmittel wird Polyäthylenglykol (200) und Polyoxyäthylen-sorbitol-monooleat (Tween 8o) im Verhältnis von 1:1,5 verwendet. Zu dieser Mischung wird 1 Gew. des Natriumsalzes der Dioctyl-Sulfobernsteinsäure gegeben. Zu der erhaltenen viskosen Flüssigkeit fügt man unter mechanischem Rühren beispielsweise 0,2 bis 2 Gew.% Dibenzoylperoxid und 0,2 bis 2 Gew.
Benzil. Dabei ist es für die Auflösung nicht von Bedeutung, in welcher Reihenfolge die beiden Substanzen zugegeben werden. Die Lösung sollte gelegentlich gerührt werden, ein ununterbrochenes Rühren ist nicht notwendig. Naoh 24 Stunden werden 3 Gew.% Benzylalkohol zugegeben. Damit ist die Flüssigkeit zur aseptisohen Abfüllung in Injekticnsampullen fertig.
Sowohl die nicht abgefüllte Flüssigkeit als auch die Injektionsampullen müssen gektihlt aufbewahrt werden.
Bei Präparaten zur intravenösen Applikation können auch Propylenglykol, pflanzliche Öle und Ölsäureäthylester verwendet werden.
Herstellung von Prloaraten zur Verwendung als Suppositorien Als Grundmasse können Kakaobutter oder synthetisohe Massen wie Monolene, Witepsol od.dgl. verwendet werden.
In allen Bällen wird die Masse auf 800C erhitzt und unter mechanischem Rühren werden 1 bis 4 Gew.% Benzil und danach beispielsweise 0,5 bis 2 Gew. Dibenzoylperoxid zuzugeben, wobei die Temperatur auf 800C gehalten wird. Nach der Auflösung der Verbindungen, welche bei Rühren etwa 15 Minuten beansprucht, läßt man die Masse abkühlen. Danach können die Suppositorien hergestellt werden.
Von den vorstehend erwähnten Produkten ist Kakaobutter ein Naturprodukt, du aus Estern von pflanzliohen' gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit Glycerin besteht. Witepsol ist ein synthetisches Produkt und besteht aus einer gesättigtenpflanzlichen Fettsäure mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoffatomen, die mit Glycerin verestert ist.
Übereinstimmend mit dem weiter oben Ausgeflilirten kann die die Basis für die Suppositorien bildende Lösung bei niedrigeren Temperaturen hergestellt werden, Jedoch muß dann längere Zeit gerührt werden.
Die Suppositörien müssen gekühlt aufbewahrt werden.
Be besteht weiterhin die Möglichkeit, die Suppositorien auch oral zu applizieren, indem man ihnen eine entsprechende Pore gibt.
Präarate» enthaltend Substanz Nr. 3 Herstellung von Präparaten zur subkutanen oder intramuskulären Injektion Eine bestimmte Menge Polyäthylenglykol (200) oder Propylenglykol wird auf 800C erhitzt und unter mechanischem Rühren werden darin beispielsweise 1 - lo Gew.% Phenolphthalein gelöst.
Nach dem Auflösen wird die Mischung gekühlt1 und man gibt 3 Gew.« Benzylalkohol unter Rühren zu. Danach ist die Flüssigkeit zum aseptischen Abfüllen in Phiolen oder Ampullen fertig und kann nach 3 oder 4 Tagen zu den weiter oben erwähnten Zwecken verwendet werden.
Herstellung von Präparaten zur intravenösen Verabreichung Es wird Polyäthylenglykol (200) und Polyoxyäthylensorbitol-monooleat (Tween 80) im Verhältnis von 1:1,5 verwendet. Dazu wird 1 Gew.% des Natriumsalzes von Dioctylsulfobernsteinsäure gegeben. Zu dieser viskosen Flüssigkeit werden unter ständigem Rühren bis zur vollständigen Auflösung beispielsweise o,4 - 4 Gw.% Phenolphthalein zugegeben. Naoh anschließendem Zusatz von ) Gew. Benzylalkohol zu dieser Mischung erhält man eine Flüssigkeit, die nach Filtrieren und aseptischem Abfüllen in Ampullen für intravenöse Insektionen verwendet werden kann.
Bei allen Arten von Virusprozessen besteht die empfahlenswerte Dosierung darin, daß viermal täglich Je 3 Kapseln od.dgl. mit dem zur oralen Verwendung vorgesehenen Präparat zu den Mahlzeiten verabreicht werden, nämlich zum Frühstück, zum Mittagessen, zur nachmittäglichen Mahlzeit und zum Abendessen.
In schweren Fällen wird mit der Behandlung so begonnen, daß zusätzlich eine tägliche subkutane Injektion von 4 ccm in Bereiche mit tiefem Fettgewebe verabweicht wird , beispielsweise einen Monat lang.
Im Falle einer Grippeinfektion reicht die Verabreichung einer Kapsel morgens und abends für eine Dauer von 1 bis 3 Tagen aus0 Es wird angenommen, daß der Wirkungsmechanismus der oben erwähnten drei Verbindungen der folgende ist: Verbindung 1 Die Verbindung wird, wie bereits ausgeführt, direkt oder über das L*hsystem in das Blut gegeben. Die Verbindung ist im Blut bei einem normalen pH-Wert stabil und durch läuft in gelöstem Zustand den Organismus. Wenn sie die erkrankten Zellen erreicht, - im Metabolismus dieser Zellen ist gewöhnlich viel Milchsäure zugegeben - bzw.
wenn sie Bereiche mit saurem pH-Wert erreicht, entwickelt sie naszierenden Sauerstoff, welcher "in situ" oxydierend wirkt. Gleichzeitig entsteht Benzoesäure, welche in den Zellen abgelagert wird.
Verbindung II Die Verbindung wird ebenfalls direkt oder über das Lymphsystem in das Blut gegeben. In einigen abnormen Fällen, beispielsweise in krebsartigen Tumoren und ihren Metastasen sowie in Vira focii, wird die Substanz durch molekularen Austausch in Diphenylglykolsäure umgewandelt, die in den abnormen Zellen dann weiter in Diphenylessigsäure umgewandelt wird, entsprechend dem folgenden Reaktionsschema: Diese Reaktionsfolge wird durch die Tatsache gestützt, daß eine Oxydation und eine Ablagerung von Diphenylessigsäure nachgewiesen werden konnten.
Verbindung III Die Verbindung zirkuliert in gelöster Form im Blut: und wenn sie Zellen erreicht, die saure Bereiche aurweisen, wird die folgende Verbindung freigesetzt: welcne scniecnter löslich ist als das Natriumsalz. Sie wirkt infolge ihrer OH-Gruppen stark antiseptisch und gleichzeitig oxydierend, wobei sie in die 4',4-Dihydroxy-triphenylmethan-2-carbonsäure mit der Formel übergeht.
Es ist anzunehmen, daß die Verbindungen I bis II in die Reproduktionsprozesse der Viren eingreifen, indem sie oxydativ bestimmte Komponenten zerstören, die zu ihrem Aufbau notwendig sind und eine freie Amino- oder Guanidino-Gruppe aufweisen. Eine solche Komponente ist beispielsweise Lysin mit der Formel das eine freie Aminogruppe aufweist, ebenso Arginin mit der Formel das eine freie -Guanidino-Gruppierung aufweist. Zur Unterstützung dieser Annahme soll darauf hingewiesen werden, daß Histamin in situ bei leicht alkalischem pH, selbst bei einem pH-Wert von 7 innerhalb kurzer Zeit durch Oxydation zersetzt wird.
Bei Verwendung der Verbindungen 1-1 II oder entsprechender Produkte in Testtumoren wird bei der Behandlung mit diesen Verbindungen der Prozeß einer Fokal-Nekrose hervorgerufen. Die Nekrose ist auf Entstehungsherde begrenzt und verhindert die Ausbreitung von Viren.
Die selektive fokale Nekrobiose- oder Abiose-Wirkung lieB sich mit Hilfe von Fotografien sicherstellen. Diese Fotografien zeigten die örtlich begrenzten Wirkungen bei oraler Verabreichung der Verbindungen I und II auf maligne Zellen von Gebärmuttermund-Tumoren.
Bei diesen Zellen wurden nach einigen Tagen Alterungserscheinungen, Kariolyse und schließlich das Absterben der Zellen beobachtet.
Weiterhin konnte die selektive Fokal-Nekrose in Fällen von Adenocarcinomender Brust in C3Hhe-Mäusen, ebenso in Zellen von Aszites-Carcinomen nach EHRLICH nachgewiesen werden.
Präparate, welche die beschriebenen Verbindungen enthalten, wurden unter Berücksichtigung sowohl ihrer möglichen Toxizität als auch ihrer therapeutischen Aktivität eingehend geprüft.
In den Toxizitäts-Tests erwies es sich, daß die Verbindungen vollkommen nichttoxisch wirken. Sie verursachen weder Veränderungen des Gewebes noch embryopathische Veränderungen. Weiterhin verändern sie weder die Kreislauffunktionlnoch das Elektrokardiogramm -und das Elektroencephalogramm. Weiterhin verändern sie weder das Blutbild noch die normalen Analysenwerte. Nierenfunktionsstörungen treten ebenfalls nicht auf. Daher existieren keine Kontra-Indikationen oder Nebenerscheinungen, die die Verwendung der Verbindungen in Kurz- oder Langzeit-Behandlungen verbieten.
In den klinischen Versuchen wurden auf dem Gebiet der Veterinärmedizin überraschende Resultate erzielt, beispielsweise bei der Behandlung von Geflügel-Leukose, Maul- und Klauenseuche bei Kühen, Bullen und Schweinen, bei virus-verursachten Fehlgeburten bei Schafen, sowie bei mycopiasma-verursa¢hten Lungenentzündungen (enzootie pneumonia) bei Schweinen und Kälbern Ebenfalls überraschende Resultate zeigten sich in der Humanmedizin bei Behandlungen beispielsweise von Grippe, Hepatitis, Herpes Zoster, Rubeola (Masern), Parotitis (Mumps), Platten-Sklerose (sclerosis in plates) und allgemein bei allen Arten von Virus-Prozessen, selbst bei Warzen (verrucae plantares) und verschiedenen Krebsformen, beispielsweise bei Blasen-, Lungen-oder Magenkrebs u.dgl.
Die bisher besten Ergebnisse wurden mit Präparaten erhalten, die die Verbindungen I und II enthalten.
Versuche in Bezug auf Geflügel-Leukose mit gleichzeitig durchgeführten Blindversuchen wurden an Geflügelbeständen durchgerührt, welche verschiedene Partien von 15 ooo bis 20 ooo Hühnern umfaßten. Diese Versuche erfolgten derart, daß das zu untersuchende Präparat dem Futter beigemischt wurde. Die Ergebnisse waren immer zufriedenstellend. Die gleichen Versuche wurden durchgeführt zur Behandlung der Maul- und Klauenseuche bei Kühen, bei Kampfstieren und bei Schweinen. Dabei wurde das Präparat injiziert oder dem Futter beigemischt. In jedem Fall ließ sich eine Verbesserung des Krankheitszustandes nach den ersten Behandlungstagen feststellen.
Bei der Therapie von Virus-Lungenentzündungen bei Schweinen und Kälbern erwies sich die Anwendung des Präparates zur Injektion als von definitiv therapeutischer Wirkung. Eine Injektion erwies sich als genügend zum Erzielen einer vollständigen Heilung. In Fällen von virusverursachten Fehlgeburten bei Schafen trat ebenfalls nach einer einzigen Injektion Heilung ein.
Die außerordentliche Wirkung der Arzneimittel zeigt sich ebenfalls bei in größeren Maßstäben durchgeführten Versuchen zur Grippetherapie in der Humanmedizin sowie bei der Behandlung weiterer Bioseerkrankungen.
Ebenso wurden Versuche in der Embryologie und Toxikologie sowie zur Beeinflussung von tumorbildenden Prozessen im menschlichen Körper, in denen eine Virusätiologie vermutet wird, unternommen.
Dabei waren ständig scheinbare Heilungen zu verzeichnen, die unter Verschwinden von Schmerzen verliefen, aber auch Heilungen von Carcinomprozessen in sehr weit fortgeschrittenen Stadien der Endphase.
Versuchsreihen zur Behandlung von Patienten, die an durch Biosepsie diagnostiziertem Krebs erkrankt und infolge ihres Zustandes nicht mehr operabel, bestrahlbar oder mit Cytostatika behandelbar sind, sind noch nicht abgeschlossen.
Bei zahlreichen Patienten läßt sich jedoch eine günstige Entwicklung verzeichnen, darunter bei Fällen von Bksen- und Lungenkrebs und zahlreichen Fällen von Brust- und Magenkrebs mit weit verbreiteten Metastasen u.dgl.
Die Verbindungen I bis III können mit Hilfe der üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung I wird beispielsweise durch die Einwirkung von Benzoylchlorid auf eine gekühlte Lösung von Natriumperoxid hergestellt., siehe bei A.I. Vogel, "Practical Organic Chemistry, dritte Ausgabe Longmans, London, 1954), S. 807; Gattermann-Wieland , Praxis des organischen Chemikers, 40. Ausgabe tDeGruiter, Berlin, 1968), S. 115.
Verbindung II wird beispielsweise durch die Oxydation von Benzoin mit Salpetersäure oder mit einer Kupfersulfat/Pyrridin-Mischung hergestellt, beschrieben beispielsweise in Adams, Marvel, Org.Syn. vol.I. S.25 (1921); Clarke, trager, ibid. Vol. I, 80 (87, 2. Ausgabe); Hatt, Pilgrim, Hurran, J. Chem. Soc. 1936F 93. L.F. Fieser, Experiments in Organic Chemistry, 3. Ausgabe (boston, 1955), . 173; Organic Experiments (Boston, 1946)-, S. 2t4.
Verbindung III wird beispielsweise durch Kondensation von Phenol mit Phthalsäureanhydrid in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, wie Zinkchlorid, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure hergestellt: Baeyer, Ann.
202, 69 (1880); Herzog, Chem. Ztg. 51, 84 (1927); Hubacher, U.S. Pat. 2 192 485; Gamrath, U.S. Pat.
2 522 939.

Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittel zur selektiven Zerstörung oder Inaktivierung von Zellen mit anormalen, von Viren, Mycoplasma oder Zell- bzw. Gewebeneubildungen oder -veränderungen (neoformations) verursachten pH-Werten oder Redox-Potentialen sowie entsprechenden Viren und Mycoplasma, g e k e n n z e ic h n e t durch mindestens eine nichttoxische und im lebenden Organismus keine schädlichen Nebeneffekte verursihendejunter den im lebenden Organismus normalerweise vorherrschenden schwach-alkalischen Bedingungen stabile, bei pH-Werten von weniger als 7 jedoch als Oxydationsmittel wirkende chemische Verbindung, die infolge der in den veränderten oder neugebildeten Zellen herrschenden pH-Werte oder Redox-Potentiale einen selektiven, gegebenenfalls unter Wirkung von naszierendem Sauerstoff verlaufenden Oxydationseffekt ausübt, der unter gleichzeitiger Bildung einer in den befallenen Zellen abgelagerten, eine abiotische Umgebung verursachenden sowie eine Zellalterung und nachfolgende Nekrose bewirkenden, antiseptischen Substanz verläuft, und durch eine die chemische Verbindung im Kreislaufsystem zu den veränderten bzw. neugebildeten Zellen transportierende, ein lipophiles Lösungsmittel autelsende Trägersubatanz.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, daß als chemische Verbindung Dibenzoylperoxid verwendet wird.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, daß als chemische Verbindung Benzil verwendet wird.

Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, daß als chemische Verbindung Phenolphthalein oder dessen Natriumsalz verwendet wird.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß ein Gemisch aus mehreren der Verbindungen nach Anspruch 2 und 3 verwendet werden.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als Trägersubstanzen Polyäthylenglykol, gegebenenfalls mit einem Zusatz von PolyoxySthylen-sorbltol-monooleat, oder Propylenglykol verwendet werden.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als Trägersubstanz i?ettsäureeser, insbesondere fette Öle und Ölsäureäthyl esters KakaobutterS Monolen und Witepsol verwendet werden 8. Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 und 7, dadurch g e k e n n z e ic h n e t, daß als orale Verabreichungsform eine 0,5 bis 2 einige Lösung von Dibenzoylperoxid in fettem Öl oder Ölsäureäthylester verwendet wird.

g. Arzneimittel nach Anspruch 1, 3 und 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als orale Verabretehungsform eine 1 bis 4 %ige Lösung von Benzil in fettem Öl oder säureäthylester verwendet wird.

10. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, 5 und 7, dadurch g e k e n n z e ic h n e t, daß als rektale Verabreichungsform eine Lösung von 1 bis 4 Gew.% Benzil und 0,5 bis 2 Gew.benzoylperoxid in einer fttr die Herstellung von Suppositorien geeigneten Substanz, beispielsweise Kakaobutter, Monolen oder Witepsol, verwendet wird.

11. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, 5, 7 und lo, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als orale Verabreichungsform eine ihrem Verwendungszweck entsprechend geformte Masse mit der Zusammensetzung der rektalen Verabreichungsform nach Anspruch 10 verwendet wird.

12. Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 und 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als Verabreichungsform zur intramuskulären oder subkutanen Tnektion eine 0,5 bis 1,50%ige Lösung von Dibenzoylperoxid und 3 Gew.% Benzylalkohol in fettem Öl oder Ölsäureäthylester verwendet wird.

13. Arzneimittel nach Anspruch 1, 3 und 7, dadurch g e k e n n z e ic h n e t, daß als rektale Verabreichungsform eine Lösung von 1 - 4 Gew.% Benzil in einem für die Herstellung: von Suppositorien geeigneten Medium, beispielsweise Kakaobutter, Monolen oder Witepsol verwendet wird.

14. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, 5 und 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als intramuskuläre oder subkutane Verabreichungsform eine Lösung von 0,5 bis 1,5 Gew.% Benzil, 0,5 bis 1,5 Gew.54 nibenzoylw peroxid und 3 Ge. Benzylalkohol in Polyäthylenglykol oder Propylenglykol verwendet wird.

15. Arzneimittel nach Anspruch 1, 4 und 6, dadurch g e k e n n z e ic h n e t, daß als intramuskuläre oder subkutane Verabeichungsform eine Lösung von 1 bis lo Gew% Phenolphthalein und 3 Gew. Benzylalkohol in Polyäthylenglykol verwendet wird.

16. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, 5 und 6, dadurch g e k e n n z ei c h n e t, daß als intravenöse Verabreichungsform eine Lösung von 1 Gew. Natriumdioctylsulfosuccinat, o,2 bis 2 Gew.%Dibenzoylperoxid, o,2 bis 2 Gew.% Benzil und 3 Gew. Benzylalkohol in einer Mischung von Polyäthylenglykol und PolyoxyAthylensorbitan-monooleat im Verhältnis von 1:1,5 verwendet wird.

17. Arzneimittel nach Anspruch 1, 4 und 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als intravenöse Verabreichungsform eine Lösung von 1 Gew. Natrium-dioctylsulfosuccinat, o,4 bis 4 % Phenolphthalein und 3 Gew.% Benzylalkohol in einer Mischung von Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat im Verhältnis von 1:1,5 verwendet wird.

18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, 2, 7 und 8, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß in dem Fettsäureester, insbesondere dem fetten 1 oder Olsäureäthylester mit möglichst niedriger AziditAt,unter mechanischem Rühren bei 800C, oder bei Jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800, Jedoch mit einer proportional verlängerten Rührzeit, ein o,5 bis 2%iger Zusatz an Dibenzoylperoxid gelöst und die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt wird.

19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, 3 , 7 und 9, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß in dem Fettsäureester, insbesondere dem fetten Öl oder Ölsäureäthylester mit möglichst niedriger Azidität unter mechanischem Rühren bei 800, oder bei Jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°, Jedoch mit einer proportional verlängerten Rührzeit, ein 1 bis 4 Einer Zusatz an Benzil gelöst wird.

20. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels naeh Anspruch 1 bis 3, 5, 7 und lo, dadurch g e k e n nz e i c h n e t, daß in der zur Herstellung von Suppo-SitGrien geeigneten Substanz, wie Kakaobutter, Monolen oder Witepsol,unter mechanischem Rühren 1 bis 4 Gew.% Benzil und danach o,5 bis 2 Gew.% Dibenzoylperoxid gelöst werden, wobei eine Temperatur von 800C etwa 15 Minuten lang oder jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80OG mit einer proportional verlängerten Rührzeit eingehalten wird, bis die Mischung eine vollständige Lösung ergibt, und dann die Mischung vor der Herstellung der Suppositorien auf Raumtemperatur abgekühlt wird.

21. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 bis 3, 5, 7 und 11, dadurch g e k e n nz e i c h n e t, daß in der zur Herstellung von Suppositorien geeigneten Substanz, wie Kakaobutter, Monolen oder Witepsol unter mechanischem Rühren 1 bis 4 Gew. Benzil und danach o,5 bis 2 Gew.% Dibenzoylperoxid gelöst werden, wobei eine Temperatur von 800C etwa 15 Minuten lang oder jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C mit einer proportional verlängerten Rührzeit eingehalten wird, bis die Mischung eine vollständige Lösung ergibt,und die Mischung abgekühlt wird, bevor daraus ihrem Verwendungszweck entsprechend geformte Kapseln für die orale Application hergestellt werden.

22. Verfahren zur Herstellung enges Arzneimittels nach Anbruch 1, 3, 7 und 12, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß in dem Fettsäureester,insbesondere dem fetten 01 oder Olsäureäthylesterein 0,5 bis 1,5 einer Zusatz von Benzil unter mechanischem Rühren gelöst wird, wobei eine Temperatur von 80°C;oder Jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten Rührzeit' eingehalten wird rund nach Abkühlen der Lösung 3 Gew.% Benzylalkohol unter mechanischem Rühren zugesetzt werden.

23. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, 3, 7 und 13, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß in der zur Herstellung von Suppositorien geeigneten Substanz, wie Kakaobutter, Monolen oder Witepsol unter mechanischem Rühren 1 bis 4 Gew.% Benzil gelöst werden, wobei eine Temperatur von 800C etwa 15 Minuten lang oder jede andere Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten Rührzeit eingehalten wird, bis die Mischung eine vollständige Lösung ergibtlund die Mischung abgekühlt wird, bevor daraus ihrem Verwendungszweck entsprechend geformte Kapseln für die orale Application hergestellt werden.

24. Verfahren nach Anzrach 1 bis 3, 5, 6 und 14, dadurch g e k e n n z e ic h n e t, daß unter mechanische Rühren zu Polyäthylenglykol oder Propylenglykol bei 80°C, oder bei jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten Rührzeit 0,5 bis 1,5 Gew.% Benzil und sofort anschließend bei der gleichen Temperatur 0,5 bis 1,5 Gew. Dibenzoylperoxid gegeben werden, die Mischung 5 Minuten weiter-gerUhrt wird, um die Verbindungen zu lösen, 1 zu der abgekühlten Lösung 3 Gew. Benzylalkohol hinzugefügt werden und die erhaltene Lösung filtriert und in Phiolen oder Ampullen abgefüllt wird.

25. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, 4, 6 und 15, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß unter mechanischem Rühren zu Polyäthylenglykol bei 80°C oder bei Jeder anderen Temperatur zwischen Raumtemperatur und 800C mit einer proportional verlängerten Rührzeit 1 bis lo Gew.% Phenolphthalein gegeben werden, nach dem Abkühlen zu der kalten Lösung 3 Gew.% Benzylalkohol hinzugefügt werden und die Lösung filtriert und in Phiolen oder Ampullen abgefüllt wird.

26. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 bis 3, 5, 6 und 16, dadurch g e -k e n n z e ic h n e t, daß zu einer Mischung von Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat im Verhältnis von 1:1,5 zunächst 1 Gew.% Natriumdioctylsulfosuccinat und danach in beliebiger Reihenfolge und unter Rühren 0,2 bis 2 Ges.% Dibenzoylperoxid und o,2 bis 2 Gew.% Benzil gegeben werden, die Mischung gelegentlich gerührt wird, nach 24 Stunden mit 3 Gew.% Benzylalkohol versetzt und filtriert sowie gegebenenfalls aseptisch in Ampullen abgefüllt wird.

27. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, 4, 6 und 17, dadurch g e k e n n -z e ic h n e t, daß zu einer Mischung von Polyäthylenglykol und PolyoxyWthylen-sorbitan-monooleat im Verhältnis von 1:1,5 unter Rühren zunächst 1 Gew. Nabriumdioctylsulfosuccinat und danach zu der viskosen Mischung o,4 bis 4 Gew. Phenolphthalein gegeben werden, die Mischung bis zur Lösung gerührt wird und dann mit drei Gew. Benzylalkohol versetzt, filtriert und gegebenfalls in Ampullen aseptisch abgefüllt wird.

28. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 bis 7, 12, 14 und 15, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, daß man die fertige Lösung vor der Verabreichung einige Tage, insbesondere 4 bis 5 Tagestehen läßt.