DE2802273C3

DE2802273C3 - Verfahren zur Herstellung von Suppositorien aus Aminoglycid-Antibiotica

Info

Publication number: DE2802273C3
Application number: DE2802273A
Authority: DE
Inventors: Tadamasa Yokohama Kanagawa Ikeda; Akira Zushi Kanagawa Okada
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1977-01-21
Filing date: 1978-01-19
Publication date: 1982-03-18
Also published as: FR2392666B1; ES466232A1; DE2802273A1; JPS5391113A; DE2802273B2; FR2392666A1; US4250169A; GB1586632A

Description

Aminoglycosid-Antibiotica werden bei der oralen Verabreichung nur schlecht im Verdauungstrakt absorbiert, so daß ihre Blutkonzentration nicht den für eine wirksame Therapie erforderlichen Wert erreicht Sie .werden daher bisher ausschließlich durch Injektionen verabfolgt Die derzeit für die orale Verabreichung im Handel erhältlichen Kapseln und Granulate dieser Antibiotica sind nicht dazu bestimmt, im Verdauungstrakt absorbiert zu werden, sondern bakterielle Infektionen innerhalb des Verdauungstrakts zu bekämpfen.

Aminoglycosid-Antibiotica, wie z. B. Streptomycin, Kanamycin, Bekanamycin, Ribostamycin, Gentamycin, Amikacin, Tobramycin, Dibekacin und andere, sind äußerst wirksam bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen, da sie gegen gram-positive, gram-negative, säurebeständige und andere Bakterien wirken. Aus den vorstehend genannten Gründen erfolgte die Verabreichung dieser An'.ibiotica bisher jedoch notwendigerweise durch Injektion, insbesondere intramuskuläre Injektion. Es wurde bisher als völlig unmöglich erachtet, eine wirksame Absorption von Aminoglycosid-Antibiotica durch andere Applikationsformen außer der Injektion zu erzielen. In der Literatur findet sich auch kein Hinweis darauf, daß Aminoglycosid-Antibiotica mit Erfolg bei anderen Methoden als der Injektion im Körper absorbiert wurden.

In jüngerer Zeit hat sich herausgestellt, daß die intramuskuläre Injektion insbesondere bei Kindern eine Muskelatrophie verursachen kann. Es besteht daher ein großes Bedürfnis für sichere Applikationsformen, die anstelle der Injektion insbesondere bei Kindern so angewandt werden können.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine neue und bessere Applikationsform für Aminoglycosid-Antibiotica bereitzustellen, die eine wirksame Absorption der Aminoglycoside ermöglicht, ohne die vorstehend « genannten unerwünschten Wirkungen zu zeigen.

Es wurde nun gefunden, daß Aminoglycosid-Antibiotica zu Suppositorien formuliert werden können, die eine wirksame rektale Absorption gewährleisten.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorien aus Aminoglycosid-Antibiotica, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aminoglycosid-Antibioticum oder dessen Salz in einem öligen oder wäßrigen Träger dispergiert, der mindestens ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel μ enthält oder damit versetzt wird.

Suppositorien haben bekanntlich folgende Vorteile: Sie erfordern im Gegensatz zu Injektionen bei der Verabfolgung keine ärztliche Hilfe; sie können selbst in Notfällen bei Nacht leicht verabfolgt werden; sie verursachen bei der Verabfolgung keine Schmerzen oder örtliche Reizungen; sie können selbst an Kinder leicht und sicher verabfolgt werden; im Gegensatz zu oral verabreichten Arzneimitteln erfahren sie keine Inaktivierung durch den Magensaft und üben keine Reizwirkung auf den Gastrointestinaltrakt aus; sie können auch Patienten verabfolgt werden, bei denen eine orale Verabreichung unmöglich ist

Bei W. A. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, Wissenschaftliche Verlangsgeseilschaft mbh, Stuttgart, 1973, ist beschrieben, daß lipophile Arzneistoffe besser aus einer hydrophilen Grundlage und hydrophile Arzneistoffe besser aus einer lipophilen Grundlage absorbiert werden. Aminoglykosid-Antibiotika sind hydrophile Arzneistoffe. Außerdem ist in der genannten Publikation beschrieben, daß Suppositoriea-jrundlagen mit oberflächenaktiven Stoffen versetzt werden können, um die Kontaktoberfläche und die Kontaktintensität mit der Schleimhaut zu erhöhen, wobei die besten Ergebnisse bei einem HLB-Wert von etwa 4 erzielt werden. Ausdrücklich ist erwähnt, daß bei HLB-Werten oberhalb 9 die Wirkstofffreigabe von hydrophilen Arzneistoffen abnimmt

Überraschenderweise hat sich aber gezeigt daß bei Verwendung der erfindungsgemäßen nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel, die größtenteils einen HLB-Wert oberhalb 9 aufweisen, Aminoglycosid-Antibiotika sowohl aus lipophilen Grundlagen als auch aus hydrophilen Grundlagen gut absorbiert werden; vgl. Vergleichsversuch A. Wie in Vergleichsversuch B gezeigt ist, werden hierbei besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel in einer Zusatzmenge von mehr als 5 Gewichtsprozent verwendet wird, während in der genannten Publikation für nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel eine maximale Zusatzmenge von 5% vorgeschlagen wird.

Die erfindungsgemäßen Suppositorien ermöglichen die Einstellung einer wirksamen Blutkonzentration durch rektale Absorption der Antibiotica. Die Formulierung erfolgt z. B. als Suppositorien, wie sie in »Japanese Pharmacopoeia« beschrieben sind, oder als Paste. Im letzten Fall wird das pastöse Arzneimittel in das Rektum injiziert.

Erfindungsgemäß verwendbare Aminoglycosid-Antibiotica sind z. B. Streptomycin, Kanamycin, Bekanamycin, Ribostamycin, Gentamycin, Amikacin, Tobramycin, Dibekacin, deren Sulfate, Hydrochloride und anderen Salze, die beim Auflösen in Lösungen die inhärenten Grjndeigenschaften beibehalten.

Als ölige oder ölartige Träger können die gewöhnlich zur Herstellung von Suppositorien verwendeten Substanzen eingesetzt werden, z. B. öle und Fette, wie Sesamöl, Olivenöl, Sojaöl, Kakaobutter, Kokosöl, Rindertalg und Schmalz, die durch Hydrieren, Fettsäureaustausch oder andere Verfahren modifizierten Abkömmlinge der genannten öle und Fette, Mineralöle, wie Vaseline und Paraffin, sowie höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure und Ölsäure. Diese öle, Fette, Mineralöle und Fettsäuren können einzeln oder in Kombination verwendet werden.

Als wäßrige Träger eignen sich z. B. Polyoxyethylenglykol, Propylenglykol und Glyceringelatine einzeln oder in Kombination.

Erfindungsgemäß geeignete nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel sind z. B. Polyoxyethylennonylphenyl-

ether (ζ, B. »EMULGEN 903« und »EMULGEN-920« der Kao Atlas Co, Ltd, sowie »NIKKOL NP-10« der Nikko Chemicals Co, Ltd.), Polyoxyethylenalkylether (z. B, das in Pharmacopoeia aufgeführte »Lauromacrogol« und »NIKKOL BC-20« der Nikko Chemicals Co_n Ltd.), Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (ζ. B. das in Pharmacopoeia aufgeführte »Polysotbate 80« sowie »NIKKOL TO-10« der Nikko Chemicals Co, LTD) und Polyoxyethylenstearat (z.B. das im Pharmacopoeia aufgeführte »Polyoxy! 40-Stearat« sowie »NIKKOL MYS-40« der Nikko Chemicals Co, Ltd.).

Das grenzflächenaktive Mittel macht vorzugsweise etwa 2 bis 10 Gewichtsprozent des Suppositoriums aus.

Obwohl sich die Menge des Antiobioticums nach der gewünschten therapeutischen Dosis richtet, beträgt sie im allgemeinen 5 bis 80 Gewichtsprozent Die genannten öligen oder wäßrigen Träger werden in einer Menge verwendet, die zur Bildung des Suppositoriums ausreicht

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

10 g Bekanamycin werden zu einem Gemisch aus 10 g Polyoxyethylenstearat (»NIKKOL MYS-25« der Nikko Chemicals Co, Ltd.) und 80 g einer öligen Grundlage (Glycerin-trifettsäureester; »WrTEPSOL H-15« der Dynamit Nobel Co. Ltd.) gegeben und unter Erwärmen auf 60⁰C vollständig dispergiert Jeweils 1,5 g des erhaltenen Produkte^ werden in einzelne Suppositorienbehälter gegossen. Beim Abkühlen entstehen die gewünschten Suppositorien.

Ein Suppositoriu/n wird einem Kaninchen von etwa 3 kg Gewicht rektal verabfolgt Jn den nachfolgend angegebenen Zeitabständen nach der Verabfolgung werden Blutproben entnommen und ««f übliche Weise auf ihre Bekanamycin-Konzentration untersucht Bekanamycin-Suppositorien, die kein Polyoxyethylenstearat enthalten, werden in ähnlicher Weise als Kontrolle hergestellt In diesem Fall werden die Bekanamycin-Suppositorien kaum absorbiert, so daß der Bekanamycin-Blutspiegel nur 1 bis 5 ug/ml beträgt Andererseits werden die erfindungsgemäß hergestellten Bekanamycin-Suppositorien ausgezeichnet absorbiert, wie sich aus der folgenden Tabelle ergibt.

Blutentnahme nach IStd. 2 Std. 4 Std. 8 Std.

Blutspiegel von 48.0 Bekanamycin

32.8

20.1

3.5

II)

Beispiel 3

10 g Bekanamycinsulfat werden zu einem Gemisch aus 10 g Polyoxyethylenstearat (»NIKKOL MYS-45«) und 80 g einer wäßrigen Grundlage (Polyethylenglykol; »Macrogol 6000« aus Pharmacopoeia) gegeben und unter Erwärmen auf 60⁰C vollständig dispergiert Jeweils 1,5 g des erhaltenen Produktes werden in einzelne Suppositorienbehälter gegossen. Beim Abkühlen entstehen die gewünschten Suppositorien.

1 Suppositorium wird einem Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 3 kg rektal verabfolgt In den nachstehend genannten Zeitabständen nach der Verabfolgung entnimmt man Blutproben und bestimmt auf übliche Weise den Blutspiegel von Bekanamycin. Die Absorption ist ähnlich gut wie in Beispiel 1.

20

30

3>

Blutentnahme nach I Std. 2 Std. 4 Std.

8 Std.

Blutspiegel von 59.0 29.0 10.8 0.9 Bekanamycin

Beispiel 4

10 g Ribostamycinsulfat bzw. 10 g Streptomycinsulfat werden zu einem Gemisch aus 5 g Polyoxyethylenstearat (»NIKKOL MYS-45«) und 85 g Kakaobutter gegeben und unter Erwärmen vollständig dispergiert. Hierauf verarbeitet man das erhaltene Produkt wie in Beispiel 1 zu Suppositorien. Bei der Bestimmung des Blutspiegels von Ribostamycin bzw. Streptomycin zeigt sich, daß die Absorption ausgezeichnet ist

■to

Blutentnahme nach

1 Std. 2 Std. 4 Std.

8 Std.

Blutspiegel von ■»> Ribostamycin (\j% (wirksam)/ml) Blutspiegel von Streptomycin dg/ml)

40.0

32.8

41.2

29.5

20.9

19.8

5.0

Beispiel 5 Beispiel 2

Bekanamycinsulfat-Suppositorien werden wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Absorptionstests ergeben praktisch dieselben Ergebnisse.

Blutentnahme nach

I Std. 2 Std. 4 Std. 8 Std.

Blutspiegel von 45.0 35.5 21.8

Bekanamycin

(vg/ml)

5 g Bekanamycinsulfat werden zu 2,3 g eines Glycerintrifettsäureesters (»WITEPSOL W-35« der Dynamit Nobel Co, Ltd) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unabhängig voneinander mit jeweils 2 g der folgenden grenzflächenaktiven Mittel versetzt, so daß verschiedene Proben erhalten werden. Jede Probe wird auf 6O⁰C erwärmt und gemischt, um das Bekanamycinsulfat zu dispergieren, worauf man jeweils 03 g in einzelne Suppositorienbehälter gießt Beim Abkühlen entstehen die gewünschten Suppositorien.

1 Suppositorium wird einem Kaninchen mit einem

μ Gewicht von etwa 3 kg rektal verabfolgt In den

5.4 nachstehend genannten Zeitabständen entnimmt man

Blutproben und bestimmt den Blutspiegel. Wie aus der

folgenden Tabelle hervorgeht, ist die Absorption der so

hergestellten Suppositorien weit besser als die von Vergleichssuppositorien, die kein grenzflächenaktives Mittel enchalten.

In den nachstehend genannten Zeilabständen entnimmt man Blutproben und bestimmt den Blutspiegel, Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, ist der Blutspiegel außerordentlich gut.

Grenzflächenaktives Mittel

Blutentnahme nach

1 Std. 2 Std. 4 Std.

(Einheit:

8 StQ.

Grenzflächenaktives Mittel

Kontrolle 2.5 1.5 Spur 0

Polyoxyethylen- 28.9 20.8 7.0 Spur

sttarat

(NIKKOL

MYS^S)

Polyoxyethylen- 18.0 11.4 b.6 1.7

sorbitanfettsäure-

ester (NIKKOL

TO-IO)

Beispiel 6

1 g Dibekacinsulfat werden zu 50 g eines Glycerin-trifettsäureesters (»WITEPSOL W-35«) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unabhängig voneinander mit jeweils 2$ g der folgenden grenzflächenaktiven Mittel versetzt, so daß verschiedene Proben entstehen. Jede Probe wird auf 60⁰C erwärmt und gemischt, um das Dibekacinsulfat zu dispergieren, worauf man jeweils 0,8 g in einzelne Suppositorienbehälter gießt Beim Abkühlen entstehen die gewünschten Suppositorien. Ein Suppositorium wird einem Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 3 kg rektal verabfolgt

Blutentnahme nach I Std. 2 Std. 4 Std.

(Einheit: ;jg/ml)

8 Std

Polyoxyethylen- 24.5 22.9 8.8 1.8

ether (NIKKOL

BC-20TX)

π Polyoxyethylen- 20.0 17.2 8.5 2.3

laurylether
(NIKKOL BL-9)

Beispiel 7

1,5 g Dibekacinsulfat, 94 g eines Glycerin-trifetts&ureesters (»WITEPSOL W-35«) «id 4,2 g Polyoxyethylencetylether werden vermischt jnd geschmolzen. Jeweils 3 g des erhaltenen Gemisches werden in einzelne Suppositorienbehälter gegossen. Beim Abkühlen entstehen die gewünschten Suppositorien.

Ein Suppositorium wird einem Hund mit einem Gewicht von etwa 10 kg rektal verabfolgt In den nachstehend genannten Zeitabständen entnimmt man Blutproben und bestimmt den BJutspiegel. Hierbei zeigt sich, daß der wirksame Blutspiegel bei dieser Probe weit besser ist als bei einer Vergleichsprobe, die auf ähnliche Weise hergestellt wurde, jedoch keinen Polyoxyethylencetylether enthält.

Probe

Blutentnahme nach 1/4 Std. 1/2 Std. (Einheit: (ig/ml)

I Std.

2 Std. 4 Std. 6 Std. 8 Std.

Kontrolle
Probe mit erfindungsgemäßer grenzflächenaktiver
Verbindung

0 Spur Spi,r 0 0 0 0

1.8 5.7 4.5 2.4 1.2 0.3 0

Vergleichsversuch A

1 g Dibekacinsulfat, 1 g Polyoxyethylencetylether und 7,5 g eines Glycerin-trifettsäureesters (»WITEPSOL W-35) werden vermischt und geschmolzen. Jeweils 3 g des Gemisches werden dann in einzelne Suppositorienbehälter gegossen, wobei bei natürlichem Abkühlen die gewünschten Suppositorien entstehen.

Daneben werden Suppositorien hergestellt, bei denen »WITEPSOL W-35« durch eine wäßrige Grundlage auf Polyethylenglykolbasis (7 :3-Gemisch aus »MACRO-GOL1500« und »MACROGOL 6000«) ersetzt ist

Ein Suppositorium wird einem Hund von etwa 10 kg Gewicht rektral verabfolgt. Zu den nachstehend angegebenen Zeitpunkten werden Proben entnommen und auf den Blutspiegel untersucht. Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, werden sowohl bei den Suppositorien mit ölgrundlage (»WITEPSOL W-35) als auch denen mi*, wäßriger Grundlage (»MACROGOL-Gemisch«) wirksame Blutspiegel erzielt.

0,25 0,5 1 2 4 6 Std. Std. Std. Std. Std. Std.

(Einheit: ,ug/ml)

■-5 ',VlTEPSOL 6,9 8,0 7,6 4,1 1,3 0,4

W-35

MACROGOL- 5,8 8,5 6,8 4,7 1,5 0.7
Gemisch

Vergleichsversuch B

Verschiedene Proben mit einem Gesamtgewicht von jeweils 100 g werden dadurch hergestellt, daß man 40 g S--, Ribostamycinsulfat zu verschiedenen Gemischen aus einem Glycerin-trifettsäureester (»WITEPSOL W-35«) und Polyoxyethyienlaurylether gibt, wobei diese Gemische so zusammengesetzt sind, daß sie 1%, 5%, 10%

bzw. 25%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Probe, des grenzflächenaktiven Mittels enthalten. Die Bestandteile werden vermischt und geschmolzen, worauf man jeweils 1,5 g des erhaltenen Gemisches in einzelne Suppositorienbehälter gießt, so daß beim natürlichen Abkühlen die gewünschten Suppositorkn entstehen.
Jeweils eines dieser Suppositorien wird einem Hund mit einem Gewicht von etwa 10 kg rektal verabfolgt. Hierauf entnimmt man zu den nachstehend genannten Zeitpunkten Blutproben und bestimmt den Blutspiegel. Wie die in der folgenden Tabelle genannten Ergebnisse zeigen, ermöglicht der Zusatz von mehr als 5% Polyoxyethylenlaurylether die Einstellung wirksamer Blutspiegel.

	thylcn-	(1.25	0.5	I.	I	2	I	2	4	6
	.T	SKI.	Stil	15.	. SIiI	SIi		.S	SUl.	SId
		(I· mn	eil	IS.	Wm! ι			,2
l'nlwiwc				ι ■>
liiurvleih
ι ■■..		0.5	I O.S	0.	0.1	0,0
5""	4.N	5 31.4	I¹».	5. f.	().')
Id	7.(1	(I .V\6	23.	7,3	U
	.; ι		■κ	U U	1 (1

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Suppositorien aus Aminoglycosid-Antibiotica, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoglycosid-Antibioticum oder dessen Salz in einem öligen oder wäßrigen Träger dispergiert der mit mindestens einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel versetzt wird. ι ο

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel etwa 2 bis 10 Gewichtsprozent des Suppositoriums ausmacht

15