DE3317692A1 - Verwendung von metkephamid oder eines pharmazeutisch unbedenklichen salzes hiervon als analgetikum bei traechtigen weiblichen tieren und insbesondere bei schwangeren frauen - Google Patents
Verwendung von metkephamid oder eines pharmazeutisch unbedenklichen salzes hiervon als analgetikum bei traechtigen weiblichen tieren und insbesondere bei schwangeren frauenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verhinderung oder Minimierung der Nebenwirkungen von Metkephamid
oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz hiervon auf ein Embryo oder einen Fetus durch Placentatransport
unter Linderung von Schmerz und/oder Angst beim trächtigen weiblichen Tier während des Tragens.
Es ist seit langem bekannt, daß sich Analgetika im Höchstfall nur äußerst begrenzt bei Frauen während aller Stufen
der Schwangerschaft unter Einschluß der Zeit während der Wehen und der Geburt verwenden lassen. Diese begrenzte
Einsatzmöglichkeit ist auf den bekannten Durchgang des jeweiligen Analgetikums durch die Placentasperre zurückzuführen,
infolgedessen die Gefahr einer Beeinträchtigung des sich entwickelnden Embryos oder Fetus besteht. Während
der Wehen kann es infolge des Durchtritts des Analgetikums durch die Placenta auch zu einer Erniedrigung der Atmungs-
20 geschwindigkeit des Neugeborenen kommen.
Bezüglich Meperidin wird in diesem Zusammenhang in Physician Desk Reference, 36. Auflage, Seiten 2025 bis
2026 (1982) folgendes festgestellt: 25
"Sofern in den Augen des Arztes die potentiellen Vorteile nicht die möglichen Gefahren ausgleichen, soll
Meperidin nicht von schwangeren Frauen vor Beginn der Wehen eingenommen werden, da seine sichere Anwendung
3" während der Zeit der Schwangerschaft vor dem Einsetzen
der Wehen im Verhältnis zu seinen möglichen Nebeneffekten auf die Entwicklung des Fetus bisher nicht
erwiesen werden konnte.
OJ Bei Verwendung als obstetrisches Analgetikum durchdringt
Meperidin die Placentasperre und kann zu einer Erniedrigung der Atmungsgeschwindigkeit und der psychophysiologischen
Funktionen beim Neugeborenen führen. Es kann
•j daher eine Wiederbelebung erforderlich sein."
Obige Ausführungen zeigen, daß sich die bekannten Analgetika,
wie beispielsweise das soeben erwähnte Meperidin, c bei schwangeren Frauen überhaupt nicht oder nur unter
Inkaufnahme gefährlicher Nebenwirkungen zur Linderung von Schmerzen einsetzen lassen. Aufgabe der Erfindung ist
daher die Bereitstellung eines Anaigetikums, das mit
besonderem Erfolg auch bei schwangeren Frauen verwendet IQ werden kann und die bei einer solchen Behandlung sonst
auftretenden gefährlichen Nebenwirkungen nicht kennt.
Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch ein besonderes
analgetisch wirksames Pentapeptid gelöst, das sich
]5 infolge seines einmaligen Wirkungsspektrums vor allem zur
Behandlung von Schmerzen und/oder Angstzustanden bei schwangeren Frauen eignet, weil es - wenn überhaupt nur
in vernachlässigbarer Menge durch die Placentasperre transportiert wird. Bei dem hierzu geeigneten Pentapeptid
20 handelt es sich um Metkephamid der Formel
H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(N-CH3)Met-NH2
oder um ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon.
Diese Verbindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze werden in US-PS 4 322 342 (= DE-OS 27 41 393) beschrieben.
Die Erfindung ist somit auf die erwähnte zweite pharmazeutische Anwendung, nämlich die Verwendung
zur Behandlung von Schmerzen und/oder Angstzuständen bei schwangeren Frauen,, dieser Verbindung und ihrer pharmazeutisch
unbedenklichen Salze gerichtet.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Verhinderung oder Minimierung der Nebenwirkungen von
Metkephamid oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz hiervon auf einen Embryo oder einen Fetus durch
Transport eines solchen Wirkstoffes durch die Placenta
unter gleichzeitiger Linderung von Schmerzen und/oder
·-■■ ■■■ - :-'· -'■ 33Ί7692
Angstzuständen der jeweiligen schwangeren Frau während
der Zeit der Schwangerschaft, und dieses Verfahren besteht darin, daß man der jeweiligen Schwangeren eine
pharmazeutisch wirksame Menge eines Pentapeptids der
5 Formel
H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(N-CH3)Met-NH2
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon verabreicht.
Das obige Pentapeptid oder seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze entfalten die erwähnte Wirksamkeit zwar
während des gesamten Verlaufs der Schwangerschaft, doch werden diese Wirkstoffe natürlich vorwiegend während der
Stufen der Wehen und der Austragung bei der Schwangerschaft eingesetzt, da bei diesen Stufen die Schmerzen
und/oder Angstgefühle am größten sind.
Der Wirkstoff Metkephamid wird im allgemeinen in Form
eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzes als Analgetikum eingesetzt, das keine
oder nur ganz minimale Nebenwirkungen auf ein Embryo oder einen Fetus durch Placentatransport aufweist und
zugleich eine Linderung von Schmerzen und/oder Angstgefühl bei schwangeren Frauen während der Schwangerschaft
ermöglicht.
Zu pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzen
von Metkephamid gehören beispielsweise die Säureadditionssalze von Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoff säure, Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure,
Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Salpetersäure, OJ Benzoesäure, Ascorbinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulf
onsäure, Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure und dergleichen. Das bevorzugte nichttoxische Säureadditionssalz
ist das Salz der Essigsäure. Alle Salze dieser Art
3317592
-δι lassen sich in herkömmlicher Weise herstellen.
Metkephamid und seine nichttoxischen Säureadditionssalze
lassen sich in Form der verschiedensten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Formulierungen verwenden und parenteral
nach den verschiedensten herkömmlichen Wegen verabreichen, wie beispielsweise intramuskulär, intravenös,
subkutan und dergleichen. Eine intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung wird bevorzugt.
10
Zu für eine Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen gehören sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen
sowie sterile Pulver, die sich, durch Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen überführen
•5 lassen. Beim jeweiligen Träger kann es sich um ein Lösungsmittel
oder ein Dispergiermedium handeln, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol, wie Glycerin,
Propylenglykol, flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen, geeignete Mischungen hiervon und Pflanzenöle
zw enthält. Ein entsprechendes Fließ- oder Gleitverhalten
läßt sich beispielsweise aufrechterhalten durch Oberflächenbeschichtung,
beispielsweise mit Lecithin, durch Einhaltung einer bestimmten Teilchengröße im Falle einer
Dispersion oder durch Einsatz oberflächenaktiver Mittel.
Ein Einfluß von Mikroorganismen kann durch Verwendung
verschiedener antibakterieller und antifungaler Mittel unterbunden werden, wie beispielsweise durch Parabene,
Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Gelegentlich ist auch die Mitverwendung isotonischer Mittel
wünschenswert, und Beispiele hierfür sind Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der
injizierbaren pharmazeutischen Form läßt sich durch Einsatz absorptionsverzögernder Mittel erreichen, wie
beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine. 35
Zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen löst man
Metkephamid oder eines seiner Salze in der jeweils erforderlichen Menge eines geeigneten Lösungsmittels zusammen
mit den eventuell noch gewünschten verschiedenen anderen
5 Bestandteilen.
Metkephamid und seine pharmazeutischen Salze werden dem jeweiligen trächtigen Tier, insbesondere einer schwangeren
Frau, in Dosen verabreicht, die zur Linderung der ent-
]0 sprechenden Schmerzen und/oder Angstzustände notwendig
sind. Die Einheitsdosis beträgt im allgemeinen etwa 35 bis 250 mg, und vorzugsweise etwa 50 bis 200 mg. Am
besten verabreicht man Metkephamid oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze in einer Dosis von
15 etwa 75 bis 150 mg.
Die überraschende Kombination aus (1) einer starken analgetischen Wirksamkeit und (2) einer nur geringen oder
überhaupt fehlenden übertragung durch die Placenta macht Metkephamid und seine nichttoxischen Säureadditionssalze
einmalig geeignet zur Behandlung von Schmerzen und Angstzuständen bei trächtigen weiblichen Tieren, und insbeson-;
dere bei schwangeren Frauen. Diese Wirkstoffe lassen sich zu jedem Zeitpunkt während der Schwangerschaft einsetzen,
sie werden jedoch vor allem während der Stufen der Wehen und der Austragung des Fetus angewandt. Die Wirkstoffe
können - wie erwähnt - zwar bei irgendwelchen trächtigen weiblichen Tieren eingesetzt werden, doch liegt ihr
wichtigstes Anwendungsgebiet natürlich bei schwangeren
30 Frauen.
Die analgetischen Eigenschaften von L-Tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-Na-methyl-L-methionylamidacetat
(Metkephamid) gehen aus US-PS 4 322 342 (= DE-OS 27 41 393) und zahlreichen anderen Veröffentlichungen
hervor, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Clin. Pharmacol. Ther. 31, 205 (1982) und 31, 208 bis
209 (1982).
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, die vor allem auch das äußerst geringe
Ausmaß eines Transports von Metkephamid durch die Placenta zeigen. Die diesbezüglichen Ergebnisse treten besonders
deutlich zur Geltung, wenn man sie mit dem hohen Ausmaß an Placentatransport für Meperidin vergleicht, bei dem es
sich um ein anerkanntes handelsübliches Analgetikum handeIt.
Zur Untersuchung des transports von Metkephamid durch die Placenta verwendet man sowohl trächtige Mutterschafe als
auch trächtige weibliche Ratten.
Bei den Untersuchungen an trächtigen Mutterschafen werden fetale Jugularvenen und Karotidarterien katheterisiert
und nach außen gelegt. Ferner werden auch maternale Femoralarterien katheterisiert. Nach Stabilisierung der
Versuchstiere gibt man ihnen intramuskulär Metkephamid (Äcetatsalz) und entimmt ihnen bei 0, 10, 20 und 45
Minuten maternal (10 ml) und fetal (7 ml) arterielles Blut. Diese Untersuchungen werden unter Einsatz von
fünf Mutterschafen durchgeführt, die sich in verschiedenen Trächtigkeitsstufen befinden, die vom 115. bis zum 145.
Tag einer Gestationsdauer von 145 bis 147 Tagen reichen.
Bei den Untersuchungen mit Ratten verabreicht man 19
30 weiblichen Ratten am 20. Tag ihrer Gestationsperiode
subkutan 50 mg Metkephamid (Acetatsalz) pro kg Körpergewicht,
60 Minuten nach Verabreichung des Wirkstoffes schneidet man den Ratten die Köpfe ab und sammelt ihr
Blut in Glasröhrchen. Die Feten werden vom Uterus entfernt, und das Blut wird entweder nach Abschneiden der
Köpfe der Ratten oder durch Herzpunktur unter Einsatz von Glaskapi Harr öhrchen gesammelt.
Zur Untersuchung von Metkephamid werden Proben aus 1 ml Serum, die 6,72 mg NaF und 8,0 ml Ethylendiamintetraessigsäure
(EDTA) enthalten, hergestellt und durch Zugabe von 2 ml Aceton gefällt. Die dabei erhaltenen überstehenden
Flüssigkeiten werden mit NaCl gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und
durch Zugabe einer Lösung von 4-Phenylspiro[furan-2-(3H),-1'-phthalan]-3,3'-dion
(Fluram-Lösung) derivatisiert. Die erhaltene Lösung wird einer Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie
unter Detektion durch Fluoreszenz unterzogen.
Zum Vergleich verabreicht man Meperidin in der gleichen
Weise an Ratten, wie dies oben für Metkephamid beschrieben worden ist. Für die Untersuchung von Meperidin gibt man
6,72 mg NaF und 8,0 mg Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) zu Proben von jeweils 1 ml Serum. Die Proben werden
durch Zusatz von 0,1 ml 1,0-molarer Natriumhydroxidlösung
alkalisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und in 0,3 ml Ethylacetat
gelöst. Eine Teilmenge der erhaltenen Lösung spritzt man in einen Gaschromatographen ein, der eine 1,5 m hohe
Glassäule enthält, die mit 3 % OV-1 auf Gaschrom Q mit
einer Korngröße von 0,125 bis 0,150 mm gefüllt ist. Die Ofentemperatur beträgt 1650C, und die Flammenionisationsdetektortemperatur
liegt bei 2500C.
Die bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
ω
ο
ο
ίο
cn
cn
to
ο
ο
Maternale und fetale Serumspiegel ^g/ml) von Metkephamid und Meperidin
zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung an Schafe (intramuskulär) und an Ratten (subkutan)
Metkephamid Meperidin
Versuchstiere Dosis Zeit Maternal Fetal Maternal Fetal
(mg/kg) (min)
Schafe | 5 | 0 | 0,0 | 0,0 | 3,73+0,89 | 2,02+0,23 |
5 | 10 | 9,46+3,01 | 0,0 | |||
5 | 20 | 9,43+2,6 | 0,0 | |||
5 | 45 | 8,54+2,6 | 0,0 | |||
Ratten | 50 | 60 | 7,17+0,28 | 0,12+Ό,04 | ||
Ratten | 50 | 45 |
-ιοί obige Versuchsergebnisse zeigen, daß die maternalen
Serumspiegel von Metkephamid bei Schafen nach Verabreichung
einer Wirkstoffdosis von 5 mg/kg bei 10, 20
und 45 Minuten nach erfolgter Injektion zwischen 8 und 10 ug/ml ausmachen, während sich bei allen Meßzeiten
keine fetalen Serumspiegel feststellen lassen. Die Empfindlichkeitsgrenze dieses Versuchs liegt bei etwa 50
ng/ml. Das Verhältnis von fetalen zu maternalen Serumspiegeln beträgt daher weniger als 1 : 200. Bei den
Ratten liegt das Verhältnis von fetalen zu maternalen Serumspiegeln bei einer Zeit von 60 Minuten (nämlich der
Zeit maximaler Blutspiegel) nach subkutaner Verabreiehung von 50 mg Metkephamid pro kg bei etwa 1 s 60. Im Gegensatz
dazu beträgt das Verhältnis von fetalen zu maternalen
15 Serumspiegeln für Meperidin etwa 1 : 1,8.
Claims (1)
- X-5844Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A-Verwendung von Metkephamid oder eines pharmazeutisch IQ unbedenklichen Salzes hiervon als Analgetikum bei trächtigen weiblichen Tieren und insbesondere bei schwangeren Frauen15 Patentansprüche1 ο Verwendung von Metkephamid der FormelH-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(N-CH3)Met-NH2 20oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon als Analgetikum bei trächtigen weiblichen Tieren, insbesondere bei schwangeren Frauen.2 ο Verwendung von Metkephamidacetat nach Anspruch 1.
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