DE69626312T2 - Medikament zur linderung von schmerzen und zur förderung der entfernung von konkrementen bei urolithiasis - Google Patents

Medikament zur linderung von schmerzen und zur förderung der entfernung von konkrementen bei urolithiasis Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Wirkstoffes, der selektive stimulierende Wirkungen auf sowohl β2 als auch β3-Adrenozeptoren aufweist, als aktiven Bestandteil bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Linderung von Schmerzen, die mit Urolithiasis in Verbindung stehen, und zur Förderung der Entfernung von Calculi bei Urolithiasis.
  • Stand der Technik
  • Es ist bekannt, dass es drei Subtypen von β-Adrenozeptoren gibt, die in β1-, β2- und β3-Adrenozeptoren klassifiziert wurden. Jeder Rezeptorsubtyp ist in bestimmten Organen verteilt. Der β1-Adrenozeptor liegt vor allem im Herz vor, und seine Stimulierung verbessert die Funktion des Herzens. Der β2-Adrenozeptor liegt vor allem in der Trachea (Luftröhre), den peripheren Blutgefäßen und im Uterus (in der Gebärmutter) vor, und glattes Muskelgewebe dieser Organe wird durch die Stimulierung dieses Rezeptors gelockert. Außerdem wurde kürzlich berichtet, dass der β3-Adenozeptor im Verdauungstrakt und in Adipozyten vorhanden ist. Die Stimulierung des β3-Adenozeptors führt zur Relaxation von gastrointestinalem glattem Muskelgewebe, zu Lipolyse und Energieverbrauch in Adyposegewebe etc.
  • Somit ist die Verbreitung von β-Adrenozeptor-Subtypen durch die Organe und Gewebearten spezifiziert. Verschiedene Rezeptorsubtypen, einschließlich des β-Adrenozeptors, wurden hinsichtlich der Entwicklung einer effektiveren medizinischen Behandlung mancher Krankheiten aktiv untersucht. Folglich wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, um effektivere und hoch selektive Wirkstoffe zu entwickeln, die auf bestimmte Organe wirken. Jedoch wurden β-Adrenozeptor-Subtypen, die im Ureter (Harnleiter) des Menschen vorhanden sind, überhaupt nicht erforscht, und es bestand ein Bedürfnis, Fortschritte bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe, die effektiver auf den Ureter des Menschen wirken, zu erreichen.
  • Urolithiasis ist eine Krankheit, bei der Calculi im Lumen des gesamten Harntrakts von der Niere bis zur Harnröhre gebildet werden. Es wird angenommen, dass die Calculi in einer Reihe von Schritten gebildet werden, wie der Kristallkernbildung der Harnkomponente, Kristallisation, Aggregation, Ablagerung und Vergrößerung. Der Harnfluss wird häufig durch Calculi gehemmt, was zur Zunahme von intraureterischem Druck und dadurch zu Schmerzen führt. Analgetika und antispastische Mittel werden gegen die Schmerzen verschrieben. Jedoch ist die Verwendung eines Analgetikums nur eine temporäre Therapie der Schmerzsymptome, und es wird überhaupt nicht erwartet, dass die Urolithiasis auf diese Weise grundlegend behandelt wird. Die Wirksamkeit eines Anticholinergikums, ein antispastisches Mittel, ist ebenfalls nicht zufriedenstellend. Daher sind Wirkstoffe erwünscht, die schmerzlindernd sind und die Entfernung von Calculi fördern, indem der Ureter durch ihre starken Relaxationseffekte verbreitert wird (The Journal of Urology, Vol. 152, S. 1095-1098 (1994)).
  • In UROLOGE. Jul. 1971 Vol. 10, Nr. 4, S. 183-188 wird offenbart, dass β-Adrenoagonisten wie Isoproterenol und Orciprenalin eine spasmolytische Wirkung auf den Ureter haben, welche auf der Inhibierung der ureterischen Peristaltik beim Menschen basiert.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen von Wirkungen von Wirkstoffen auf den Ureter des Menschen gemacht, um die in dem Ureter des Menschen verteilten β-Adrenoceptor-Subtypen zu erforschen. Dadurch wurde überraschenderweise gefunden, dass der β3-Adrenozeptor neben dem β2-Adrenozeptor im Ureter des Menschen vorhanden ist, worauf die vorliegende Erfindung basiert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Wirkstoffes bereit, der selektive stimulierende Wirkungen auf sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren aufweist, als aktiven Bestandteil bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Linderung von Schmerzen, die mit Urolithiasis in Verbindung stehen, und zur Förderung der Entfernung von Calculi bei Urolithiasis.
  • Der neue Wirkstoff zur Linderung von Schmerzen und zur Förderung der Entfernung von Calculi bei Urolithiasis enthält als aktiven Bestandteil einen Wirkstoff, der eine starke relaxierende Wirkung auf ureterisches glattes Muskelgewebe des Menschen ausübt, indem sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren stimuliert werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 veranschaulicht die Auswirkung des jeweiligen Wirkstoffes auf die Kontraktion von isoliertem ureterischem glattem Muskelgewebe des Menschen, die durch 40 mM Kaliumchlorid induziert wurde. Die Ordinaten zeigen die Veränderung der ureterischen Spannung nach der Behandlung mit dem jeweiligen Wirkstoff. Die ureterische Spannung vor der Behandlung wird als 100% angegeben, und die Spannung nach der Behandlung mit 10–5 M Isoproterenol, wodurch die maximale Relaxation des Ureters erzeugt wird, wird als 0% angegeben. Die Abszissen zeigen die Wirkstoffkonzentrationen (M). Die Symbole -o-, -•- und -⌀- zeigen Isoproterenol, Procaterol bzw. CGP-12,177A.
  • 2 verschaulicht die Auswirkung des jeweiligen Wirkstoffes auf die Kontraktion von isoliertem ureterischem glattem Muskelgewebe des Menschen, die durch 40 mM Kaliumchlorid induziert wurde. Die Ordinaten zeigen die Veränderung der ureterischen Spannung nach der Behandlung mit dem jeweiligen Wirkstoff. Die ureterische Spannung vor der Behandlung wird als 100% angegeben, und die Spannung nach der Behandlung mit 10–5 M Isoproterenol alleine, wodurch die maximale Relaxation des Ureters erzeugt wird, wird als 0% angegeben. Die Abszissen zeigen die Wirkstoffkonzentrationen (M) von Isoproterenol. Die Symbole – O- und -Δ- zeigen Isoproterenol alleine bzw. Isoproterenol in Gegenwart von 100 nM ICI-118,551.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die folgenden Experimente unter Verwendung von Isoproterenol als ein unselektives β-Adrenozeptor-Stimulans, Procaterol als ein selektives β2-Adrenozeptor-Stimulans, CGP-12,177A-Hydrochlorid [chemischer Name: (±)-4-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-Hydrochlorid] als ein selektives β3-Adrenozeptor-Stimulans mit β2- und β2-Adrenozeptor-blockierenden Aktivitäten (Molecular Pharmacology, Vo1.44, S. 1094-1104 (1993)), und ICI-118,551-Hydrochlorid [chemischer Name: (±)-1-[(2,3-Dihydro-7-methyl-1 H-finden-4-yl)oxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-butanol-Hydrochlorid] als einen selektiven β2-Adrenozeptor-Blocker, durchgeführt.
  • Es wurden die Auswirkungen der Wirkstoffe auf die Kontraktion von ureterischem glattem Muskelgewebe des Menschen, die durch Kaliumchlorid induziert wurde, untersucht. Es wurde gefunden, dass sowohl Procaterol, ein selektives β2-Adrenozeptor-Stimulans, als auch CGP-12,177A, ein selektives β3-Adrenozeptor-Stimulans, eine ersichtliche Relaxation des glatten Muskelgewebes bewirkte. Dieses Ergebnis zeigt, dass der β3-Adrenozeptor zusätzlich zu dem β2-Adrenozeptor im Ureter des Menschen vorhanden ist.
  • Ferner wurden die Wirkungen von Isoproterenol alleine und Isoproterenol zusammen mit ICI-118,551 in einem ähnlichen Experiment unter Verwendung von ureterischem glattem Muskelgewebe des Menschen verglichen. Es wurde gefunden, dass die relaxierende Wirkung von Isoproterenol auf ureterisches glattes Muskelgewebe nicht vollständig durch ICI-118,551, ein selektiver Β2-Adrenozeptor-Blocker, blockiert wurde. Daher wurde pharmakologisch bestätigt, dass der β3-Adrenozeptor zusätzlich zum β2-Adrenozeptor im Ureter des Menschen vorhanden ist.
  • Somit wurde deutlich, dass sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren in dem Ureter des Menschen vorhanden sind. Insbesondere können Wirkstoffe mit selektiven stimulierenden Wirkungen auf sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren eine klinisch zufriedenstellende Relaxation des Ureters des Menschen bereitstellen, was mit bisher verwendeten Wirkstoffen nicht erreicht werden kann. Wirkstoffe mit selektiven stimulierenden Wirkungen auf sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren sind sehr nützlich zur Linderung von Schmerzen und zur Förderung der Entfernung von Calculi bei Urolithiasis.
  • Die Wirkstoffe mit selektiven stimulierenden Wirkungen auf sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren der vorliegenden Erfindung weisen ausgezeichnete relaxierende Wirkungen auf ureterisches glattes Muskelgewebe des Menschen auf und sind nützlich zur Linderung von Schmerzen, zur Förderung des spontanen Durchgangs von Calculi und der Entfernung von Calculi nach einer extrakorporalen Schockwellenlithotripsie etc.
  • Da die Wirkstoffe selektive stimulierende Wirkungen sowohl auf β2- als auch β3-Adrenozeptoren haben, können Wirkstoffe, die sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptorstimulierende Wirkungen aufweisen, im Bereich üblicher Dosen gleichzeitig verwendet werden. Zum Beispiel kann Formoterol (chemischer Name: 2-Hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2-[[(1RS)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]formanilid) genannt werden.
  • Bei dem EC50-Verhältnis von β2-Adrenozeptor-stimulierender Wirkung zu β3-Adrenozeptor-stimulierender Wirkung sind Werte im Bereich von ungefähr 1/100 bis 100/1 bevorzugt, und solche im Bereich von ungefähr 1/10 bis 10/1 sind mehr bevorzugt.
  • Üblicherweise können EC50-Werte für β2-Adrenozeptor-stimulierende Wirkungen durch Messen der inhibierenden Wirkungen auf die spontanen Uterus-Kontraktionen einer trächtigen Ratte berechnet werden. Zum Beispiel war der EC50-Wert von Formoterol 4,2 × 10–10 (M).
  • Üblicherweise können EC50-Werte für β3-Adrenozeptor-stimulierende Wirkungen durch Messen der inhibierenden Wirkungen auf die spontanen Kontraktionen von ureterischem glattem Muskelgewebe des Frettchens berechnet werden. Zum Beispiel war der EC50-Wert für Formoterol 5,1 × 10–8 (M).
  • Wirkstoffe mit deutlich geschwächten β1-Adrenozeptor-stimulierenden Wirkungen sind bevorzugt, um die Belastungen für das Herz zu verringern, und auf diese Weise keine Nebeneffekte wie Tachykardie zu induzieren.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele detaillierter dargestellt werden.
  • Messung der kontraktilen Kraft von Streifen ureterischen glatten Muskelgewebes
    • (1) Präparation von Streifen glatten Muskelgewebes Es wurden Proben vom Ureter des Menschen von Patienten erhalten, die eine Nephrectomie oder Totalzystektomie durchliefen. Nachdem die Proben sorgfältig von dem umgebenden Fettgewebe freiseziert waren, wurden sie in spiralenförmige Streifen geschnitten. Es wurden ureterische Streifen mit einer Länge von ungefähr 20 mm und einer Breite von ungefähr 5 mm präpariert.
    • (2) Experimentelle Bedingungen Pufferlösung; Locke-Lösung Nr. 2: NaCl (154 mM), KCl (5,6 mM), CaCl2 (2,1 mM), NaHCO3 (5,6 mM) und Glucose (3,6 mM)
  • Es wurden Streifen ureterischen Muskelgewebes ohne jegliche spontane rhythmische Kontraktionen verwendet. Es wurde eine anfängliche Ruhedehnung von ungefähr 1,0 g eingestellt. Es wurden die Auswirkungen der Wirkstoffe auf die durch 40 mM KCl induzierte tonische Kontraktion in Gegenwart von 10–6 M Phentolamin untersucht.
  • Bedingungen für die Messung; Die Badlösung wurde bei 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 95% O2 und 5% CO2 begast.
  • Wirkstoff-Behandlung; Die Wirkstofflösung wurde alle 5 Minuten kumulierend zu dem Organbad gegeben.
  • Untersuchung der Wirkstoffe; Die Wirkstoff-induzierte Relaxation wurde als ein prozentualer Anteil der maximalen Relaxationsreaktion auf 10–5 M Isoproterenol ausgedrückt. Die ureterische Spannung vor der Behandlung wird als 100% angegeben, und die Spannung nach der Behandlung mit 10–5 M Isoproterenol, welches eine maximale ureterische Relaxation erzeugt, wird als 0% angegeben.
  • Beispiel 1
  • Gemäß den oben beschriebenen Vorgehensweisen wurden die ureterischen Relaxationseffekte unter Verwendung von Streifen glatten Muskelgewebes des Menschen gemessen.
  • Wirkstoffe: 1. Isoproterenol, 2. Procaterol und 3. CGP-12,177A-Hydrochlorid
  • Die Ergebnisse sind wie folgt (1): CGP-12,177A, ein selektives β3-Adrenozeptor-Stimulans, sowie Procaterol, ein selektives β2-Adrenozeptor-Stimulans, führten zu einer ersichtlichen ureterischen Relaxation. Des weiteren zeigte auch Isoproterenol, ein unselektives β-Adrenozeptor-Stimulans, das sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren stimuliert, eine stärkere relaxierende Wirkung. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Relaxation von ureterischem glattem Muskelgewebe des Menschen via β3-Adrenozeptoren zusätzlich zu β2-Adrenozeptoren vermittelt wird.
  • Beispiel 2
  • Gemäß der oben beschriebenen Vorgehensweise wurde die Wechselwirkung zwischen einem β-Adrenozeptor-Stimulans und einem β-Adrenozeptor-Blocker in Streifen ureterischen glatten Muskelgewebes des Menschen untersucht, wobei die folgenden Wirkstoffe verwendet wurden.
  • Wirkstoffe: 1. Isoproterenol und 2. ICI-118,551-Hydrochlorid
  • Die Ergebnisse sind wie folgt (2): Die Vorbehandlung mit ICI-118,551 (100 nM), ein selektiver β2-Adrenozeptor-Blocker, schwächte die Isoproterenol-induzierte ureterische Relaxation ab, blockierte sie aber nicht völlig. Isoproterenol führte immer noch zu einer Relaxation von ungefähr 50%, selbst wenn 100 nM ICI-118,551 vorhanden waren. Ausgehend von diesen Ergebnissen beurteilt, wird auch gezeigt, dass die Relaxation von ureterischem glattem Muskelgewebe des Menschen durch β3-Adrenozeptoren zusätzlich zu β2-Adrenozeptoren vermittelt wird, und dass eine beträchtliche Anzahl an β3-Adrenozeptoren in ureterischem glattem Muskelgewebe des Menschen existiert.
  • Beispiel 3
  • Experiment zur Messung der β2-Adrenozeptor-stimulierenden Wirkung
  • (Die Auswirkungen des Wirkstoffes auf die spontane Kontraktion im isolierten Uterus einer trächtigen Ratte).
  • Der Uterus von trächtigen SD-Ratten (21ster Tag der Schwangerschaft) wurden isoliert, und es wurden longitudinale Streifen von glattem Muskelgewebe (mit einer Länge von ungefähr 15 mm und einer Breite von ungefähr 5 mm) Basalplatten-frei hergestellt. Das Experiment wurde nach der Magnus-Methode durchgeführt. Die Präparationen wurden mit einer anfänglichen Ruhedehnung von ungefähr 1,0 g in der Locke-Ringer-Lösung, die bei 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 95% O2 und 5% CO2 begast wurde, aufgebaut. Die spontane Kontraktion des Uterus wurde durch einen isometrischen Kraftaufnehmer gemessen und mit einem Rectigraphen aufgezeichnet. Die Wirkstofflösung wurde alle 5 Minuten kumulativ zu dem Organbad zugegeben. Die Uterus-Aktivitäten wurden als die Summe der Amplituden der spontanen Kontraktion für 5 Minuten berechnet, und es wurden die prozentualen Veränderungen vor und nach der Wirkstoffverabreichung verglichen. Der EC50-Wert wurde als die molare Konzentration bestimmt, die erforderlich ist, um 50% der maximalen Relaxation, die durch den jeweiligen Wirkstoff ausgelöst wird, zu erreichen.
  • Beispiel 4
  • Das Experiment zur Messung von β3-Adrenozeptor-stimulierenden Wirkungen.
  • (Die Auswirkungen des Wirkstoffes auf die spontane rhythmische Kontraktion in dem isolierten Ureter des Frettchens).
  • Der Ureter des Frettchens wurde isoliert, und es wurden die Streifen von glattem Ringmuskelgewebe hergestellt (mit einer Läge von ungefähr 20 mm). Das Experiment wurde nach der Magnus-Methode durchgeführt. Die Präparationen wurden mit einer anfänglichen Ruhedehnung von ungefähr 0,5 g in der Krebs-Henseleit-Lösung, die bei 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 95% O2 und 5% CO2 begast wurde, aufgebaut. Die spontane Kontraktion des Ureters wurde durch einen isometrischen Kraftaufnehmer gemessen und mit einem Rectigraphen aufgezeichnet. Die Wirkstofflösung wurde alle 5 Minuten kumulativ zu dem Organbad zugegeben. Ureter-Aktivitäten wurden als die Summe der Amplituden der spontanen Kontraktion für 5 Minuten berechnet, und es wurden die prozentualen Veränderungen vor und nach der Wirkstoffverabreichung verglichen. Der EC50-Wert wurde als die molare Konzentration bestimmt, die erforderlich ist, um 50% der maximalen Relaxation, die durch den jeweiligen Wirkstoff ausgelöst wird, zu erreichen.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die als aktiven Bestandteil einen Wirkstoff mit selektiven stimulierenden Wirkungen auf sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren enthält, weist eine starke relaxierende Wirkung auf ureterisches glattes Muskelgewebe des Menschen auf, und ist als Wirkstoff zur Linderung von Schmerzen, die mit Urolithiasis in Verbindung stehen, und zur Förderung der Entfernung von Calculi bei Urolithiasis geeignet.

Claims (1)

  1. Verwendung eines Wirkstoffes, der selektive stimulierende Wirkungen auf sowohl β2- als auch β3-Adrenozeptoren aufweist, als aktiven Bestandteil bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Linderung von Schmerzen, die mit Urolithiasis in Verbindung stehen, und zur Förderung der Entfernung von Calculi bei Urolithiasis.
DE69626312T 1995-11-30 1996-11-29 Medikament zur linderung von schmerzen und zur förderung der entfernung von konkrementen bei urolithiasis Expired - Lifetime DE69626312T2 (de)

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