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Beschreibung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung der Verbindung 2-Methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoylpyrrol-2-acetamidoacetat
(die auch als Amtolmetinguacyl bekannt ist und in der vorliegenden
Beschreibung auch mit MED15 bezeichnet wird) zum Herstellen eines
NSAID zum Behandeln eines pathologischen entzündlichen Zustands mit dem Effekt,
dass eine mit NSAID im Zusammenhang stehende Nierenfunktionsstörung, die
auf einer Vasokonstriktion beruht, verhindert wird.
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Stand der Technik
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Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
werden seit vielen Jahren in der Therapie eingesetzt. Es ist bekannt,
dass die NSAIDs, abhängig
von der Dauer der Behandlung und der Art des Arzneistoffs, Läsionen im Gastrointestinaltrakt
zur Folge haben. Dieses Problem ist immer dann von entscheidender
Wichtigkeit, wenn eine solche Therapie über einen langen Zeitraum durchgeführt werden
muss. Ein Beispiel hierfür
ist die rheumatoide Arthritis bei älteren Patienten, bei denen
eine chronische Behandlung erforderlich ist, um die Entzündung und
die Schmerzen unter Kontrolle zu halten und die Lebensqualität akzeptabel
zu machen.
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Zurzeit ist es ein pharmakologisches
Dogma, dass zwischen der entzündungshemmenden
Wirkung und den Magenläsionen
ein zwangsläufiger
Zusammenhang besteht. Dieses Dogma wurde kürzlich dadurch erschüttert, dass
neue entzündungshemmende
Arzneistoffe synthetisiert wurden, die schwächere magenschädigende
Effekte zeigten als die alten Antiphlogistika. Trotz der Tatsache,
dass Arzneistoffdosierungen, die eine gleichwertige Wirkung zeigen,
Läsionen
unterschiedlicher Schweregrade auslösen können, hat sich die Meinung
etabliert, dass ein entzündungshemmender
Arzneistoff in jedem Fall eine magenschädigende Wirkung zeigt.
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Außerdem ist bekannt, und dies
hat auch eine pharmakologische Relevanz, dass sich die Verabreichung
von NSAIDs ungünstig
auf die Nierenfunktion auswirkt, wobei hierdurch insbesondere die
Diurese deutlich gesenkt wird. Diese Wirkung beruht auf einer Blockade
von Prostaglandin; denn physiologisch dilatiert Prostaglandin das
Gefäßsystem
der Niere. Die Blockierungseffekte der herkömmlichen NSAIDs führen zu
einer Vasokonstriktion und zu einer anschließenden Hemmung der Diurese.
Aufgrund dieser Tatsache war nicht zu erwarten, dass diese Arzneistoffe,
die dem Fachmann bekannt sind, verabreicht werden könnten, ohne
die Nierenfunktion negativ zu beeinflussen und stattdessen die Diurese
sogar zu steigern.
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Unter Berücksichtigung der vorstehenden
Punkte konnte man nicht davon ausgehen, dass es möglich wäre, ein
NSAID mit einer hohen entzündungshemmenden
Wirkung zu erhalten, das die Nierenfunktion nicht ungünstig beeinflusst.
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Außerdem ist bekannt, dass die
NSAIDs aufgrund ihrer Nebenwirkungen auf die Magenschleimhaut immer
nach dem Essen oder im Allgemeinen dann, wenn der Magen nicht leer
ist, verabreicht werden sollen. Die Allgemeingültigkeit dieses pharmakologischen
Prinzips findet ihre praktische Bestätigung in den Empfehlungen
der Packungsbeilagen der im Handel befindlichen Arzneistoffe. Im
Grunde genommen besteht die Vorstellung darin, dass das Vorliegen
von Nahrung zumindest zum Teil gegen die Folgen der vermehrten Sekretion
von Salzsäure
wirken kann, die durch die Verabreichung von NSAIDs ausgelöst wird.
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Nun wurde erstaunlicherweise gefunden,
dass die Verbindung 2-Methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoylpyrrol-2-acetamidoacetat,
die ein wirksames nichtsteroidales Antiphlogistikum darstellt, wie
nach dem Stand der Technik bereits bekannt ist, die Nierenfunktion
nicht beeinträchtigt,
sondern im Gegenteil sogar die Diurese steigert. Diese Steigerung
der Diurese kommt durch den Wirkmechanismus der Verbindung zustande; wobei
die im Überfluss
vorhandenen Neuropeptide (insbesondere CGRP), die im Magen durch
MED15 erzeugt werden und aus dem Magen in die Blutbahn gelangen,
eine Vasodilatation der Nierenkapillaren zur Folge haben, mit Umkehrung
der Wirkung auf Prostaglandin.
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Zusätzlich, und wie für ein NSAID
noch weniger zu erwarten war, wurde gefunden, dass Amtolmetinguacyl,
damit es seine Wirksamkeit zeigen kann (d. h. eine gute Nierenverträglichkeit
in Kombination mit einer unveränderten
entzündungshemmenden
Wirkung), aufgrund der Besonderheit seines Wirkmechanismus in den
leeren Magen verabreicht werden muss.
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Die Verbindung 2-Methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoylpyrrol-2-acetamidoacetat
ist nach dem Stand der Technik bereits bekannt und wird z. B. in
der Italienischen Patentanmeldung Nr. 47881A/82 und im US-Patent
Nr. 4,578,481, veröffentlicht
am 25. März
1986, beschrieben.
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Die beiden Dokumente des Stands der
Technik offenbaren, dass die vorstehende Verbindung entzündungshemmende,
analgetische, antipyretische, antitussive und antisekretorische
(auf den Mukus des Respirationstrakts) Eigenschaften aufweist. Jedoch
findet man hier keine Erwähnung
(weder eine direkte noch eine indirekte) einer möglichen antisekretorischen
Wirkung auf die Magensekretion bei Säugetieren.
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Die Europäische Patentanmeldung Nr. 96
830 388.3 beschreibt die Verwendung von Amtolmetinguacyl zum Herstellen
eines NSAID mit einer gleichzeitigen sekretionshemmenden Wirkung
auf die Magensekretion. In diesem Dokument wird nichts gesagt, weder
direkt noch indirekt, über
eine mögliche
Wirkung auf die renale Vasokonstruktion oder das Erreichen der maximalen
Aktivität
von Amtolmetinguacyl.
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Deshalb ist die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung die Verwendung der Verbindung 2-Methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoylpyrrol-2-acetamidoacetat
zum Herstellen eines NSAID zum Behandeln einer mit NSAID im Zusammenhang
stehenden Nierenfunktionsstörung,
die auf einer Vasokonstriktion beruht. Eine weitere Aufgabe ist
das Erreichen der maximalen Aktivität dieser Verbindung.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Der vorliegenden Beschreibung sind
18 Zeichnungen beigefügt,
in denen Folgendes dargestellt ist:
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Die 1, 2, 3 und 4 zeigen
den "in vivo"-Effekt von Amtolmetinguacyl
auf die Magensaftsekretion der Ratte, wobei als Agonist Histamin,
Carbachol, Gastrin bzw. Pepton eingesetzt wurde;
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5 zeigt
die Wirkung von Amtolmetinguacyl auf die H2-Rezeptoren
des aus dem Meerschweinchen isolierten Atriums; die Stimulation
wurde durch Histamin erzeugt;
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6 zeigt
die Wirkung von Amtolmetinguacyl auf die Bicarbonatsekretion des
Magens bei der Ratte, wobei als stimulierendes Mittel Histamin eingesetzt
wurde; die 7 und 8 zeigen die spasmolytische
Wirkung von Amtolmetinguacyl auf das aus dem Meerschweinchen isolierte
Ileum, wobei als stimulierende Mittel Histamin und Acetylcholin
vennrendet wurden (Summenkurven);
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9 zeigt
die spasmolytische Wirkung von Amtolmetinguacyl auf das aus dem
Meerschweinchen isolierte Ileum, wobei als stimulierendes Mittel
Serotonin eingesetzt wurde; die 10 und 11 zeigen die Wirkung von
Amtolmetinguacyl auf die Magenmotilität bei der Ratte, wobei steigende
Dosen von Acetylcholin bzw. Serotonin eingesetzt wurden, während 12 den Dosis-Wirkung-Zusammenhang
von Amtolmetinguacyl auf die Magenmotilität bei der Ratte zeigt;
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13 zeigt
die Wirkung von Amtolmetinguacyl und von Diclofenac auf die Diurese
bei der Ratte;
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14 zeigt
die Wirkung von Amtolmetinguacyl auf die durch Pepton stimulierte
Magensäuresekretion
bei der Ratte nach der Behandlung mit CGRP8–_37;
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15 zeigt
einen Vergleich der Molekülstrukturen
von Capsaicin, Nonanoylvanillylamid und Amtolmetinguacyl;
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16 zeigt
die Effekte von Amtolmetinguacyl auf die durch Pepton stimulierte
Magensaftsekretion bei der Ratte nach der Behandlung mit Capsazepin;
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17 zeigt
die Störung
der magenschützenden
Wirkung von Amtolmetinguacyl durch Diphenhydramin bei der Ratte;
und
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18 zeigt
die Störung
der Wirkung von Amtolmetinguacyl auf die durch Pepton stimulierte
Magensäuresekretion
durch Diphenhydramin bei der Ratte.
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Chemie
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Das Molekül Amtolmetinguacyl wurde anhand
einer modernen chemischen Technik synthetisiert, die als "Kombinatorische Chemie" bekannt ist. Dieser
neue Ausdruck wurde erst im Jahre 1993 in den Vereinigten Staaten
geprägt,
obwohl die Technik schon Jahre vorher bekannt war. Diese neue chemische
Synthesetechnik besteht darin, Molekülarten miteinander zu kombinieren,
die selbst biologisch wirksam sind, wodurch Moleküle erhalten
werden, die pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sich vollkommen
von denjenigen der einzelnen Ausgangsverbindungen unterscheiden.
Anfangs wurde ein Ausgangsmolekül
manipuliert, indem die Substitution mehrerer Radikale erfolgte,
inzwischen wird das Verfahren weniger dem Zufall überlassen
und beginnt mit Moleküleinheiten,
die selbst pharmakologisch wirksam sind (Combinatorial Chemistry,
Editorial, 12. Feb. 1996, C&EN).
Das Molekül
Amtolmetinguacyl wurde auf diese Weise erzeugt, wobei ein Arzneistoff
mit vollkommen neuen Eigenschaften hervorgebracht wurde, die sich
von der Bioaktivität
der verschiedenen Einheiten gänzlich
unterscheiden.
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2) Pharmakotoxikologisches
Profil
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Entzündungshemmdende Wirkung
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Amtolmetinguacyl ist ein entzündungshemmendes
Mittel, wie durch die pharmakologischen Studien bestätigt wurde.
Außerdem
hemmt es wie alle zurzeit verfügbaren
NSAIDs bei der Ratte das Magen-PGE
2, jedoch
in einem geringeren Ausmaß als
ASA (Tabelle 7). Tabelle
7 Wirkung von MED15 und von ASA* auf das Magen-PGE
2 bei
der Ratte
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Um die entzündungshemmende Aktivität des Amtolmetinguacyl
umfassend zu bewerten, wurden verschiedene experimentelle Tests
durchgeführt,
so dass die Ergebnisse, die dem Anmelder bereits vorlagen, nochmals
bestätigt
werden konnten. Die Tests wurden durch das William Harvey Institute
wie folgt durchgeführt.
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Carrageenan-Pleuritis
Verfahren
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Dosieren
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Die Verbindungen wurden oral eine
Stunde vor und eine Stunde nach Induktion der Pleuritis in einem Volumen
von 0,5 ml 1% Traganthharz verabreicht. Indomethacin wurde mit 3
mg/kg eingesetzt. MED15 wurde mit 25, 50 und 100 mg/kg verwendet.
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Zubereiten von Carrageenan
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Eine 1% Lösung von Carrageenan in steriler
Kochsalzlösung
wurde hergestellt. Die Lösung
wurde eine halbe Stunde in einen Inkubator bei 37°C gestellt,
so dass das Carrageenan vollständig
hydratisiert wurde. Danach wurde die Lösung bis zur Homogenität gemischt.
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Induktion
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Eine 21 G × 40 mm-Spritzennadel wurde
in der Länge
auf 5 mm gekürzt
und auf eine 1-ml-Spritze aufgesteckt, die das Reizmittel enthielt.
Die Ratten wurden mit Halothan leicht anästhesiert. Jedes Tier wurde
auf die linke Seite gelegt. Sodann wurde die Haut über dem
Thorax angehoben und mit einer Schere in die Haut ein Schnitt von
1 cm eingeschnitten. Die Wunde wurde eröffnet, so dass der darunter
liegende Muskel freigelegt wurde. Mit einem Skalpell wurde ein Einschnitt
von 2 bis 3 mm in den Muskel des 5. bis 6. Interkostalraums angebracht.
Danach wurde ein Volumen von 0,15 ml der Carrageenan-Lösung in
die Pleurahöhle
injiziert. Die Wunde wurde mit einer 11-mm-Michel-Klammer verschlossen, danach
konnte sich das Tier vom Anästhetikum erholen.
Die Gruppen von Tieren wurden vier Stunden nach der Induktion der
Pleuritis getötet.
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Sammeln des Pleuraexsudats
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Lavagelösung: Ein
Teil 3,15% Trinatriumcitratlösung,
gemischt mit neun Teilen Hanks ausgeglichener Salzlösung
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Die Ratten wurden durch Exposition
gegenüber
Kohlendioxid getötet.
Bei jeder Ratte wurde die Haut über
dem Thorax mit IMS-Alkohol angefeuchtet. Danach wurde die Haut über dem
Sternum angehoben und ein 5-cm-Schnitt angebracht, um die Muskulatur
des oberen Abdomens und der Thoraxhöhle freizulegen. Der Muskel,
der über
dem Schwertfortsatz lag, wurde mit einer Gewebepinzette angehoben
und ein 1-cm-Schnitt durch
den Muskel angebracht, so dass der Knorpel freigelegt wurde. Dieser
wurde sodann angehoben und das Diaphragma direkt unter dem Knorpel
perforiert. Danach wurden zwei Schnitte durch den Brustkorb auf
jeder Seite des Knorpels ange bracht, so dass ein Lappen entstand,
der zurückgeklappt
werden konnte, wodurch die Thoraxhöhle freigelegt wurde.
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Unter Verwendung einer Spritze wurde
1 ml Lavageflüssigkeit
in die Thoraxhöhle
eingebracht. Die Flüssigkeit
wurde zwei- bis dreimal mit einer 3-ml-Pastette angesaugt, so dass
die Höhle
gewaschen wurde, anschließend
wurde sie in getrennten 10-ml-Teströhrchen aus
Kunststoff mit konischem Boden gesammelt. Mit Blut kontaminierte
Flüssigkeiten
wurden verworfen.
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Quantitative
Bestimmung der Exsudate
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Das Gewicht jedes Röhrchens
mit Flüssigkeit
wurde bestimmt. Indem das Gewicht des leeren Röhrchens jeweils von diesen
Werten abgezogen wurde und man die Dichte der Flüssigkeit mit 1 g/cm3 annahm, wurde das Volumen der Flüssigkeit
bestimmt.
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Statistische
Analyse
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Die Ergebnisse wurden durch ANOVA
analysiert, worauf der Bonferroni-T-Test folgte. Werten mit p < 0,05 wurden als
signifikant angesehen.
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Ergebnisse
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Die Ergebnisse für das Volumen des Exsudats
sind in Tabelle 8 angegeben. Die Dosierung erfolgte eine Stunde
vor und eine Stunde nach der Induktion der Pleuritis, die Entzündung wurde
nach vier Stunden festgestellt.
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Volumen des
Exsudats
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Das Volumen des Exsudats für die Traganthharz-Kontrolle
betrug 0,94 ± 0,04
ml. Indomethacin bewirkte bei 3 mg/kg im Vergleich zu der Traganthharz-Kontrolle
eine Reduktion des Exsudatvolumens von 50% (p < 0,01). MED15 zeigte bei allen Konzentrationen
die Tendenz, das Exsudatvolumen zu reduzieren, und zwar bei 25,
50 und 100 mg/kg um 11%, 21% bzw. 44%; wobei die höchste Dosis
im Vergleich zu der Traganthharz-Kontrolle eine statistisch signifikante
Reduktion ergab (p < 0,05). Tabelle
8 Carrageenan-Pleuritis (vier Stunden)
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Adjuvans-Arthritis
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Verfahren
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Dosierung
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Die Arzneistoffe wurden täglich durch
eine orale Sonde vier Tage verabreicht (Tag 0 bis 3); Piroxicam und
MED15 wurden in 5% Gummi arabicum + 0,01% Tween 80 gelöst und in
einem Volumen von 0,5 ml verabreicht. Piroxicam wurde in Dosierungen
von 3 mg/kg und MED 15 mit 25, 50 und 100 mg/kg verabreicht. Tabelle
8 zeigt die Dosierungsschemata.
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Induktion der Arthritis
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Unter Halothan-Anästhesie wurden den Ratten 200 μg eines hitzeabgetöteten, fein
vermahlenen Mycobacterium-tuberculosis-Präparats in 25 μl (80 mg/10
ml sterile Kochsalzlösung)
intraartikulär
in das linke Kniegelenk injiziert. In das gegenüberliegende Gelenk wurden 25 μl 0,9% sterile
Kochsalzlösung
injiziert. Die Kontrolltiere erhielten in beide Knie 25 μl einer 0,9%
sterilen Kochsalzlösung.
Hierfür
wurden SGE-50-μl-Mikrospritzen mit
einer auf 25 μl
eingestellten Volumenbegrenzung in Kombination mit 30-G-Nadeln aus
rostfreiem Stahl verwendet. Die Lösungen wurden steril hergestellt,
und außerdem
wurde die ganze Zeit aseptisch gearbeitet, wobei die Spritzen zwischen
den Gruppen sterilisiert wurden.
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Gelenkentzündung
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Die Ratten wurden durch Ersticken
mit Kohlendioxid getötet.
Das Körpergewicht
wurde notiert und die über
den Kniegelenken liegende Haut geteilt und die Durchmesser der Gelenke
mit Mitutoyo Vernier Callipers (530-312, 0,02 mm) in mm gemessen.
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Erosion des Patellaknochens
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Die Kniescheiben wurden seziert,
gewogen (Sartorius, 0,01 mg) und danach in 1 ml Verdauungspuffer (vgl.
nachstehend) gelegt, um die Weichteile zu entfernen.
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Der Verdauungspuffer mit der folgenden
Zusammensetzung wurde frisch hergestellt; 20 mM Dinatriumhydrogenorthophosphat,
1 mM EDTA und 2 mM Dithiothreitol. Papain (EC 3.4.22.2) wurde bei
einer Konzentration von 6 U/ml zugefügt. Jede Kniescheibe wurde
in 1 ml Verdauungspuffer vier Stunden bei 56°C verdaut. Die verbliebenen
Patellaknochen wurden getrocknet (24 Stunden bei 100°C) und gewogen
(Sartorius 0,01 mg).
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Berechnungen und statistische
Analyse
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Die Ergebnisse sind wie folgt angegeben:
linker und rechter Parameter alleine, der Unterschied zwischen dem
arthritischen und dem gegenüberliegenden
Gelenk (links-rechts); und der prozentuale Unterschied zwischen
den arthritischen und den Kontrollgelenken ([links-rechts]/rechts] × 100).
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Einheiten:
Durchmesser des Gelenks
mm
Patella-Knochenmasse mg
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Die Berechnungen wurden anhand des
Spreadsheet-Programms Lotus 123 durchgeführt. Die statistischen Vergleiche
erfolgten zwischen den absoluten Unterschieden unter Verwendung
des statistischen ungepaarten zweiseitigen INSTAT Mann-Whitney-Tests.
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Tabelle
9 Wirkung der täglichen
oralen Dosierung von Piroxicam oder MED15 in Durchmesser des Kniegelenks der
Ratte
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Patella-Knochenmasse
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Tabelle 10 zeigt die Wirkung der
Arzneistoffbehandlungen auf die Knochenmasse der Patella. In den arthritischen
Gruppen fand sich im Vergleich zu der nicht-arthritischen Gruppe
eine große
Abnahme in der Knochenmasse (p < 0,0001),
die eine Erosion zeigt. Obwohl kein statistisch signifikanter Unterschied
im Verlust an Knochenmasse der arthritischen Gruppen vorlag, zeigte
die mit Piroxicam behandelte Gruppe den größten Schutz gegen den Verlust
an Knochen. MED15 machte eine dosisabhängige Schutzwirkung deutlich,
die sich bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht signifikant vom Piroxicam
unterschied.
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Tabelle
10 Wirkung einer täglichen
Dosis von Piroxicam oder MED15 auf die Patella-Knochenmasse der Ratte
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Toxigologischen Profil
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Vom toxikologischen Standpunkt aus
bietet der Arzneistoff eine ausgezeichnetes Verträglichkeitsprofil. Tatsächlich zeigten
Studien, in denen die Sicherheit des Arzneistoffs getestet wurde,
dass er keine Wirkung auf den Blutdruck und auf das Herzkreislaufsystem
ausübt
(Ref. Nr. 4).
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Untersuchungen zur akuten Toxizität (Ref.
Nr. 5) machten eine ausgezeichnete Verträglichkeit des Arzneistoffs
deutlich. Insbesondere zeigten die durch die Hazleton Laboratorien
durchgeführten
Studien (Ref. Nr. 6 und 7), dass nach einer 52 Wochen dauernden
chronischen oralen Verabreichung bei der Ratte und beim Cynomolgous-Affen keine Magenschäden vorlagen.
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Die Studien zur Fertilität, Embryotoxizität und Teratogenität bei der
Ratte und beim Kaninchen (Ref. Nr. 8, 9 und 10) machten die Sicherheit
des Produktes deutlich.
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Genauso zeigten der Ames-Test (Ref.
Nr. 11), die Vorwärtsmutation
in Saccharomyces pombe Pl (Ref. Nr. 12), die mitotische Konversion
in Saccharomycetes D4 (Ref. Nr. 13), die Chromosomenaberrationen
bei in vitro gezüchteten
menschlichen Lymphozyten (Ref. Nr. 14) und der Mikronucleus-Test
im Knochenmark der Ratte (Ref. Nr. 15), dass keine mit Amtolmetinguacyl
im Zusammenhang stehenden Schäden
vorlagen.
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Karzinogenesestudien bei der Ratte,
der Amtolmetinguacyl mittels Sondenfütterung einen Zeitraum verabreicht
wurde, der praktisch die Lebenszeit des Tiers abdeckte (Ref. Nr.
16), machten die Unschädlichkeit des
Produktes deutlich.
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3) Wirkmechanismus
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Das Interesse an dem Molekül Amtolmetinguacyl
nahm deutlich zu, nachdem die Ergebnisse von 31 vergleichenden und
sechs nicht-vergleichenden klinischen Studien, an denen 1596 Patienten
beteiligt waren, gründlich
analysiert worden waren. Alle Studien zeigten eine extrem niedrige
Inzidenz von Nebenwirkungen, die den Magen betrafen (etwa 5%), so
dass der Vergleich des Produktes mit den anderen NSAIDs sehr günstig ausfiel,
bei denen die Inzidenz im Bereich von 30% oder darüber lag
(wie im Fall von Indomethacin), wobei es häufig zu Unterbrechungen der
Behandlung kam. Diese 5% kann man praktisch als Null ansehen, wenn
man bedenkt, dass alle Patienten, die über Nebenwirkungen klagten,
häufig
schon eine Begleiterkrankung durchgemacht hatten und bereits früher medizinische
behandelt worden waren; außerdem
kann man nicht ausgeschließen,
dass während
des Verlaufs des Tests Antihistaminika eingenommen wurden, von denen
bekannt ist, dass sie den Mechanismus des Magenschutzes von Amtolmetinguacyl
stören.
Weiterhin geht der Arzt, der ein NSAID verabreicht, schon davon
aus, dass es zu Nebenwirkungen kommt, weshalb er wohl kaum ein unvoreingenommener
Beobachter sein kann. Die wenigen Fälle von gastrointestinalen
Phänomenen,
die im Zusammenhang mit Amtolmetinguacyl beschrieben wurden, waren
vorübergehend
und gingen in keinem Fall mit dem Vorliegen von okkultem Blut im
Stuhl einher. Außerdem
war es auch bei Vorliegen einer beschriebenen Nebenwirkung fast
nie erforderlich, die Behandlung abzubrechen (0,4% Abbrüche).
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Aufgrund der vorstehenden Beobachtungen
entschieden wir uns dazu, das pharmakologische Verhalten von verschiedenen,
verbreitet eingesetzten NSAIDs (einschließlich Amtolmetinguacyl) gegenüber der
Magenschleimhaut bei der Ratte wie vorher beschrieben zu untersuchen.
Nachdem die Wirkung von Amtolmetinguacyl auf die Reduktion von Magensäure eindeutig
festgestellt worden war, stellte sich die Frage des Wirkmechanismus
dieses Effekts. Die erste Hypothese bestand darin, dass es sich
um einen Anti-H2-Arzneistoff handelt, und
zwar aufgrund der Tatsache, dass seine Wirksamkeit mit der von Cimetidin
zu vergleichen war. Wenn man jedoch ein Organ einsetzte, in dem
nur H2-Rezeptoren vorlagen (Atrium des Meerschweinchens), beeinträchtigte
der Arzneistoff die H2-Rezeptoren nicht
(5).
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Andererseits hatten wir früher Unterschiede
zwischen der potentiometrischen Bestimmung von H+ und der
NaOH-Titration des Magensaftes festgestellt, und zwar in Übereinstimmung
mit der wichtigsten Literatur, die zu diesem Thema verfügbar ist.
Diese Tatsache sprach eindeutig für das massive Vorliegen von
Bicarbonaten (Ref. Nr. 27 und 28).
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Experimente zur Bicarbonatsekretion
(unter den gleichen Bedingungen wie bei den Studien zur Säuresekretion)
nach der Stimulation mit Histamin und Behandlung mit Amtolmetinguacyl
zeigten eine Zunahme der Bicarbonatproduktion von 67% (6).
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Parallel dazu untersuchten wir auch
die mögliche
Wirkung auf die Motilität
des Darms an dem isolierten Ileum des Meerschweinchens (Ref. Nr.
29) unter Verwendung verschiedener Agonisten (7, 8 und 9).
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Nachdem wir die mit Amtolmetinguacyl
im Zusammenhang stehende Abnahme der Motilität unter Verwendung aller herkömmlichen
Agonisten gezeigt hatten, wollten wir weiterhin verifizieren, ob
diese gleiche Wirkung auch im Bereich des Magens auftrat. Als wir
Acetylcholin und Serotonin als Agonisten in dem Modell mit aus der
Ratte isolierten Magenstreifen verwendeten, erhielten wir den klaren
Beweis, dass die Motilität
auch in diesem Organ nach unten reguliert wird (10, 11 und 12).
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Im Verlauf verschiedener Tierversuche,
mit denen gezeigt werden sollte, dass die Nieren nicht beteiligt sind,
wurde ein Test durchgeführt,
mit dem die Diurese bei normal hydrierten Ratten miteinander verglichen wurde,
die oral an acht aufeinanderfolgenden Tagen mit Amtolmetinguacyl
bzw. mit Diclofenac, das auch ein NSAID ist, behandelt wurden. Aus
den Ergebnissen, die in 13 dargestellt
sind, kann eine eindeutige Zunahme der Diurese bei den Tieren, die
mit Amtolmetinguacyl behandelt wurden, und genauso eine deutliche Abnahme
bei den Tieren festgestellt werden, die mit Diclofenac behandelt
wurden. Man muss betonen, dass die Eigenschaften von Diclofenac
vollständig
mit den Eigenschaften eines NSAID nach dem Stand der Technik übereinstimmen,
d. h. dass es deutlich die Diurese verringert, während Amtolmetinguacyl Eigenschaften
besitzt, die absolut nicht vorhersehbar sind.
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Die erhaltenen Ergebnisse führten dazu,
dass ein Wirkmechanismus identifiziert wurde, der gleichzeitig für die folgenden
Punkte verantwortlich wäre:
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- 1) Abnahme des Säuregehalts;
- 2) Zunahme der Bicarbonate;
- 3) Zunahme der Magendurchblutung;
- 4) Zunahme der Diurese;
- 5) Abnahme der Motilität.
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In diesem Stadium wurde das CGRP
(das mit dem Calcitonin-Gen im Zusammenhang stehende Peptid) als
ein guter Kandidat angesehen, alle die Parameter zu erfüllen, die
berücksichtigt
werden müssen.
Das CGRP ist ein aus 37 Aminosäuren
bestehendes Polypeptid, das den Säuregehalt des Magens herabsetzt
(Ref. Nr. 31 und 32).
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Experimente, die unter Verwendung
eines spezifischen Antagonisten von CGRP (CGRP8–37)
durchgeführt
wurden, zeigten, dass die Hemmung dieses Polypeptids zur Blockade
der mit Amtolmetinguacyl im Zusammenhang stehenden Wirkung auf die Magensekretion
führt.
Dies macht deutlich, dass CGRP tatsächlich am Wirkmechanismus von
Amtolmetinguacyl beteiligt ist (14).
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Diese Ergebnisse wurden durch Huntingdon
Life Sciences U. K. bestätigt.
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Die Produktion von CGRP selbst ist
dafür bekannt,
dass sie durch die Vanilloid(oder Capsaicin-) sensitiven Rezeptoren
stimuliert wird, die gleichzeitig eine Zunahme der Bicarbonatproduktion
erzeugen (Ref. Nr. 33). Ein Vergleich zwischen den Capsaicin-Strukturen
und Amtolmetinguacyl macht deutlich, dass alle diese Strukturen
in ihren Molekülen
ein Vanilloid-Radikal enthalten (15).
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Die Hypothese des Einflusses von
Amtolmetinguacyl auf die Vanilloid-Rezeptoren wurde somit erhärtet, und
der experimentelle Beweis wurde erhalten, indem Capsazepin eingesetzt
wurde, ein spezifischer Rezeptor-Antagonist von Capsaicin ( 16). Die Einführung einer
Guaiacol-Einheit in das Amtolmetinguacyl-Molekül führte zur Einführung eines
Vallinoid-Radikals, das dem Molekül magenschützende Eigenschaften verleiht.
Außerdem
werden, obwohl Capsaicin ableitende und inhibitorische Eigenschaften
besitzt, sowohl Nonivamid als auch Amtolmetinguacyl durch den Capsazepin-Antagonisten gehemmt,
und lösen
keinerlei Irritationsphänomene
aus (Ref. Nr. 34, 35, 36).
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Bei den in-vivo-Untersuchungen, bei
denen die Wirkungen des Produktes sowohl auf die Sekretion der Magenschleimhaut
als auch auf den Gesundheitszustand der Schleimhaut selbst ausgewertet
wurden, wurde festgestellt, dass in Gegenwart eines Inhibitors von
H1-Rezeptoren (deshalb eines typischen Antihistaminikums)
die magenschützende
Wirkung von Amtolmetinguacyl verloren geht. Dies ist ein weiterer
Beweis für
den Einfluss von Amtolmetinguacyl auf die Vanilloid-Rezeptoren,
und zwar aufgrund der wohlbekannten Beeinträchtigung, die zwischen diesen
Rezeptoren und Arzneistoffen wie Diphenidramin (Ref. Nr. 37) und
Pyrilamin (Ref. Nr. 38) erfolgt. Deshalb muss deutlich davor gewarnt
werden, Amtolmetinguacyl mit H1-Rezeptor-hemmenden
Substanzen zu kombinieren, da hierdurch die magenschützenden
Eigenschaften der ersteren Substanz verloren gehen (17 und 18).
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Das Vorliegen des Vanilloid-Radikals,
das für
die Ausprägung
des magenschützenden
Mechanismus essentiell ist, wird durch das länger anhaltende Vorliegen von
großen
Mengen des intakten Amtolmetinguacyl-Moleküls in den Magen- und Darmwänden garantiert
(mindestens zwei Stunden nach der oralen Verabreichung bei der Ratte).
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CGRP reguliert die Säuresekretion
nach unten und produziert auch eine starke Vasodilatation der Magenschleimhaut
und der Niere, wo es eine Zunahme der glomeruläre Filtrationsrate erzeugt
(wodurch die diuretische Wirkung von Amtolmetinguacyl bestätigt wird)
(Ref. Nr. 39). Auch kann die durch Amtolmetinguacyl bewirkte Abnahme
der Motilität,
die wir festgestellt haben, dem erhöhten CGRP zugeschrieben werden,
das ein bekannter Hemmstoff der gastrointestinalen Motilität ist (Ref.
Nr. 40).
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Kürzlich
durchgeführte
Studien weisen darauf hin, dass die vasodilatatorischen und zytoprotektiven Effekte
von CGRP im Bereich des Magens zumindest zum Teil NOabhängige Mechanismen
umfassen (Ref. Nr. 41). Außerdem
wurde die Beteiligung von Stickoxid an der Entspannung der glatten
Muskulatur gezeigt, die durch CGRP bewirkt wird (Ref. Nr. 42).
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Glycin wird während der metabolischen Prozesse
aus Amtolmetinguacyl freigesetzt. Da Glycin eine Zunahme des glomerulären Filtrats
bewirkt und dieser Effekt durch einen Antagonisten der NO-Synthese
gehemmt wird, ist es ganz legitim, NO als den Vermittler der Wirkung
anzusehen, die auf diesen Mechanismus durch Glycin ausgeübt wird.
Da also NO an dem Wirkmechanismus von CGRP und von Glycin beteiligt
ist und da die letztere Aminosäure
eines der Stoffwechselprodukte von Amtolmetinguacyl ist, können wir
somit hieraus folgern, dass Glycin auch an den positiven Effekten
auf die Nieren beteiligt ist, die durch das Produkt ausgeübt werden.
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Aus den vorstehend zusammengestellten
Ergebnissen ist ersichtlich, dass Amtolmetinguacyl ein NSAID mit
einem vollständig
neuen Profil ist, weshalb spezifische Angaben für die Verwendung erforderlich sind:
insbesondere muss das Mittel, da es sich um einen sekretionshemmenden
Arzneistoff und einen Hemmstoff der Magenmotilität handelt, in den leeren Magen
verabreicht werden, so dass es die normalen Verdauungsprozesse nicht
stört.
Es muss betont werden, dass dies der erste Fall ist, in dem ein
NSAID auf leeren Magen verabreicht wird, während alle anderen NSAIDs immer
nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Außerdem muss Amtolmetinguacyl,
wie vorstehend erklärt
wird, ohne gleichzeitige Einnahme von H1-Rezeptor-hemmenden
Arzneistoffen verabreicht werden, damit es seine magen- und nierenschützende Wirkung zeigt.
-
In dieser Hinsicht muss betont werden,
dass die vorstehenden Angaben nur den Hinweis enthalten, dass Amtolmetinguacyl,
damit es seine magen- und nierenschützende Wirkung zeigt, unter
bestimmten Bedingungen verabreicht werden muss, ohne dass Vorschriften
gemacht werden sollen, die in die Verantwortung des behandelnden
Arztes fallen.
-
Zusammenfassend kann gesagt werden,
dass die gezeigten Ergebnisse deutlich machen, dass Amtolmetinguacyl
ein entzündungshemmender
Arzneistoff mit herausragenden Eigenschaften ist, die es möglich machen,
dass er bei Patienten eingesetzt werden kann, bei denen die Verabreichung
von NSAIDs normalerweise kontraindiziert ist.
-
4) Klinische Studien
-
Nachdem der Wirkmechanismus von MED15
aufgeklärt
und seine Pharmakologie definiert war, untersuchten wir anschließend die
Wirksamkeit und Verträglichkeit
beim Menschen.
-
Das pharmakodynamische Profil von
Amtolmetinguacyl muss notwendigennreise getrennt von seinen antiphlogistischen
und analgetischen Eigenschaften gessehen werden, den zwei Aspekten,
die sowohl für
den Patienten als auch für
den Arzt von größtem Interesse
sind.
-
Um dies zu erreichen, müssen wir
die unterschiedliche Wirksamkeit von Amtolmetinguacyl im Vergleich
zu einigen der NSAIDs analysieren, die in der Behandlung der vier
folgenden Leiden am häufigsten
eingesetzt werden:
-
- 1) rheumatoide Arthritis;
- 2) Osteoarthritis;
- 3) extraartikulärer
Rheumatismus;
- 4) postoperative Schmerzen.
-
Im Folgenden sind die Ergebnisse
zusammengestellt, die an insgesamt 1596 Patienten in 37 klinischen
Studien erhalten wurden.
-
Rheumatoide Arthritis
-
Amtolmetinguacyl wurde mit Ibuprofen,
Indomethacin, Piroxicam und Tolmetin verglichen.
-
Wie in Tabelle 11 dargestellt, zeigte
Amtolmetinguacyl im Vergleich zu den Referenz-NSAIDs, wenn es an
150 Patienten mit rheumatoider Arthritis in der aktiven Phase verabreicht
wurde, eine signifikant schnellere und deutlicher ausgeprägte entzündungshemmende
Wirkung.
-
Aufgrund seiner entzündungshemmenden
Wirkung bei der rheumatoiden Arthritis wäre Amtolmetinguacyl das Produkt
der Wahl zur Behandlung dieser Krankheit.
-
Tabelle
11
Indikation: rheumatoide Arthritis
-
Osteoarthritis
-
Bei dieser degenerativen Erkrankung
wurde Amtolmetinguacyl mit Diclofenac, Diflunisal, Flurbiprofen, Ibuprofen,
Ketoprofen, Naproxen und Tolmetin verglichen.
-
Amtolmetinguacyl zeigte statistisch
signifikant eine schnellere und deutlicher ausgeprägte Wirkung, wie
in Tabelle 12 dargestellt ist.
-
Tabelle
12
Indikation: Osteoarthritis
-
Aufgrund seiner entzündungshemmenden
Wirkung bei der Osteoarthritis wäre
Amtolmetinguacyl das Produkt der Wahl zur Behandlung dieser Krankheit.
-
Extraartikulärer Rheumatismus
-
Beim extraartikulären Rheumatismus wurde Amtolmetinguacyl
mit Diclofenac, Naproxen und Piperazinpropionat verglichen. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 13 dargestellt.
-
Tabelle
13
Indikation: extraartikulärer
Rheumatismus
-
Postoperative Schmerzen
-
Wie in Tabelle 14 dargestellt wurden
die analgetischen Eigenschaften von Amtolmetinguacyl bei postoperativen
Schmerzen mit guten Ergebnissen getestet.
-
Das gleiche kann von der Behandlung
der posttraumatischen Arthralgie gesagt werden.
-
Tabelle
14
Indikation: a)postoperative Schmerzen
b) posttraumatische
Arthralgie
-
Die erhaltenen Daten zeigen, dass
die analgetische Wirkung bei postoperativen Schmerzen statistisch signifikant
ist und dass diese Wirkung bereits 30 Minuten nach der Verabreichung
nachweisbar ist. Der Peakeffekt tritt erst nach zwei Stunden auf
und wird sechs Stunden beibehalten.
-
Bei der posttraumatischen Arthralgie
zeigte Amtolmetinguacyl im Vergleich zu Diclofenac die gleiche Latenzzeit
(20 Minuten), die gleiche Zeit, um den Peakeffekt zu erreichen (eine
Stunde), jedoch eine längere Wirkdauer
(sechs Stunden im Vergleich zu drei Stunden).
-
Folgerungen
-
Die klinischen Studien zeigen, dass
Amtolmetinguacyl eine sehr deutliche entzündungshemmende Wirkung aufweist,
hauptsächlich
bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und
postoperativen Schmerzen. Bei der Behandlung von extraartikulärem Rheumatismus
gab es im Vergleich zu den anderen NSAIDs keine Unterschiede. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 15 zusammengestellt.
-
Die Einzigartigkeit der Verbindung
liegt in der langen Dauer des Peakeffekts (sechs Stunden), die sich von
allen anderen NSAIDs unterscheidet.
-
Tabelle
15
Antiphlogistische Wirkung
-
II. Parameter: Vertraglichkeit
-
Die Verträglichkeit des Arzneistoffs
ist wichtig, um das korrekte Risiko/Nutzen-Verhältnis
berechnen zu können.
Von Bedeutung für
die NSAIDs ist das Bewerten von Nebenwirkungen auf den Magen (A)
und auf die Nieren (B).
-
A) NSAIDs und Magenschäden
-
Die Inzidenz von unerwünschten
Nebenwirkungen von NSAIDs auf die Magenschleimhaut variiert, abhängig von
der Struktur des Arzneistoffs und seiner pharmazeutischen Form.
Die gepufferten sprudelnden Formulierungen z. B. verhindern die
primäre
Schädigung
der Magenschleimhaut durch die Verbindung, nicht jedoch die Schädigung der
Schleimhaut nach einer erneuten zyklischen Gabe.
-
Bei den NSAIDs, die bisher bekannt
sind, beträgt
die Inzidenz von Nebeneffekten, die die Magenschleimhaut betreffen,
etwa 20 bis 30 %, wobei die älteren
Patienten, bei denen die adaptiven Prozesse nicht selten verlangsamt
oder beeinträchtigt
sind, am häufigsten
betroffen sind.
-
Die mit NSAID im Zusammenhang stehende
Magenschädigung
beruht auf der Hemmung der Prostaglandine des Magens, wodurch es
zu einer mit NSAID im Zusammenhang stehenden, vermehrten Sekretion von
Salzsäure
kommt; wobei die NSAIDs tatsächlich
die gesamte Prostaglandinsynthese hemmen (und das hängt mit
ihrer entzündungshemmenden
Wirkung zusammen), auch die der schützenden Prostaglandine der Magenschleimhaut.
-
Amtolmetinguacyl
und der Schutz des Magens
-
Amtolmetinguacyl zeigt eine gute
entzündungshemmende
Wirkung beim Menschen, und die pharmakologischen Studien, die an
Ratten durchgeführt
wurden, machten deutlich, dass diese Wirkung auf einer Hemmung von
sowohl COX1 (Cyclooxygenase 1) als auch COX2 (Cyclooxygenase 2)
beruht.
-
Amtolmetinguacyl hemmt somit auch
die COX1, die dafür
bekannt ist, dass sie die Synthese derjenigen Prostaglandine induziert,
die die Magenschleimhaut und die Nierendurchblutung schützen, außerdem die Synthese
von TXA2 (Thromboxan A2),
ein kräftiges
Thrombozyten-aggregierendes Mittel. Aus diesen Gründen konnte
man erwarten, dass der Arzneistoff Magenschäden induziert und die Thrombozytenaggregation hemmt.
-
Amtolmetinguacyl zeigt tatsächlich signifikante,
die Thrombozytenaggregation hemmende Eigenschaften, jedoch wurde
bei klinischen Untersuchungen auch nachgewiesen (mit Vorher-/Nachher-Endoskopien),
dass es keine Magenläsionen
induziert, insbesondere wenn es in einen leeren Magen verabreicht
wird.
-
Der Wirkmechanismus von Amtolmetinguacyl
ist mit der Stimulation von sowohl Vanilloid-Rezeptoren als auch
Rezeptoren des CGRP (mit dem Calcitonin-Gen im Zusammenhang stehenden
Peptids) gekoppelt, wie unter Verwendung spezifischer Inhibitoren
gezeigt wurde. Außerdem
enthält
die Struktur von MED15 eine Vanilloid-Einheit; diese scheint der
Grund für
seine spezifische stimulierende Wirkung zu sein. Die verschiedenen
chemischen Strukturen sind in 15 zum
Vergleich dargestellt.
-
Amtolmetinguacyl selbst modifiziert
die basale Säuresekretion
nicht; seine magenschützende
Wirkung tritt nur dann auf, wenn die H+-Produktion
eine bestimmte Grenze übersteigt.
-
B) Nierenverträglichkeit
-
Es ist bekannt, dass sich die Hemmung
der Prostaglandinsynthese negativ auf die Nierenfunktion auswirkt,
da Prostaglandine für
die Modulation der Nierendurchblutung zuständig sind, und sie werden physiologisch
freigesetzt, um gegen die durch Angiotensin II erzeugte renale Vasokonstriktion
zu wirken.
-
Ein Überlaufen von CGRP aus dem
Magen in den Blutkreislauf erzeugt bei den Patienten sichtbare Effekte
(Erröten)
und Effekte auf die Niere (Zunahme der Diurese), die den Effekten
der Prostaglandinhemmung entgegenwirken.
-
Um den möglichen Nutzen dieser unerwarteten
Wirkung auf die Niere zu verdeutlichen, geben wir im Folgenden die
Patientenklassen an, bei denen das höchste Risiko besteht, dass
eine Behandlung mit NSAIDs zu einer Niereninsuffizienz führt. Tabelle
16 Patientengruppen mit dem höchsten
Risiko, eine durch ein NSAID induzierte Niereninsuffizienz zu entwickeln
| Sicher: | – kongestive
Herzinsuffizienz |
| | – Leberinsuffizienzen
mit Aszites |
| | – Nephrose |
| | Störungen,
die eine Abnahme des Blutvolumens umfassen |
| | (z.
B. Dehydratation) |
| | – chronische
Glomerulonephritis |
| | -–chronische
Niereninsuffizienz |
| | – systemischer
Lupus erythematosus |
| | – multiples
Myelom |
| Möglich: | – die älteren Patienten
(insbesondere Patienten mit Diabetes und |
| | Bluthochdruck) |
| | – mit Artheriosklerose
im Zusammenhang stehende Herz-Kreislauf- |
| | Erkrankung |
| | – Lichtarthritis
(bei den älteren
Patienten durch Diuretika verstärkt) |
| | – Patienten
, die eine Allgemeinanästhesie
erhalten |
| | – Patienten
mit Sepsis, Endotoxämie
und ernsten Infektionen |
| | – eine gleichzeitige
diuretische Behandlung |
| | – Patienten
mit salzarmen Diäten |
| | – chronische
Pyelonephritis |
-
Amtolmetinguacyl
und die Nierenfunktion
-
Trotz der Tatsache, dass Amtolmetinguacyl
ein NSAID ist, wurde erstaunlicherweise gefunden, dass es die renale
Vasokonstriktion antagonisiert, die durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese
hervorgerufen wird.
-
Als Beweis der vorstehenden Aussage
zeigten die bei Ratten durchgeführten
Untersuchungen, dass eine Einzeldosis von Amtolmetinguacyl die Diurese
bei diesen Tieren im Durchschnitt um 10% steigerte, während Diclofenac
sie um durchschnittlich 10% verringerte.
-
Wiederholte Dosen (eine pro Tag)
für acht
Tage steigerten die Diurese bei den behandelten Ratten um 35% (vgl. 13).
-
Verträglichkeit: Folgerungen
-
Die Verträglichkeit von Amtolmetinguacyl
ist sehr gut, wobei während
oder nach der Behandlung keine signifikanten Veränderungen der üblichen
biologischen Parameter festgestellt wurden.
-
Die Organe, die am empfindlichsten
gegenüber
einer Schädigung
durch die NSAIDs sind, nämlich
der Gastrointestinaltrakt und die Nieren, profitieren von der schützenden
Wirkung von Amtolmetinguacyl, ohne dass die therapeutische Wirkung
des Arzneistoffs dadurch beeinträchtigt
wird.
-
Zurzeit werden die mit einem NSAID
im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen in der Klinik möglichst
gering gehalten, indem gleichzeitig H2-Rezeptor-Antagonisten oder
Protonenpumpen-Inhibitoren oder magenschützende Prostaglandine verabreicht
werden. Alle diese Behandlungen haben jedoch ihre eigenen Nebenwirkungen.
In unserem Fall wird die Schutzwirkung mit einem einzigen Arzneistoff
erhalten, so dass die Therapie von Seiten des Patienten besser angenommen
wird, insbesondere bei den langfristigen Behandlungen.
-
Die vorstehend beschriebenen Vorteile
wird dadurch bestätigt,
dass in den klinischen Studien eine sehr niedrige Inzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund
von Nebenwirkungen festgestellt wurde (Tabelle 17), was bei den
meisten NSAIDs, die dem Fachmann bekannt sind, nicht der Fall ist
(Tabelle 18).
-
In Tabelle 17 sind die Ergebnisse
von Amtolmetinguacyl bei einem Kollektiv von 949 Patienten dargestellt.
-
Tabelle
17
Abbrüche
der Behandlung mit Amtolmetinguacyl aufgrund von Nebenwirkungen
-
Tabelle
18
Inzidenz eines Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen:
Meloxicam und Diclofenac
-
Wie aus dieser Tabelle ersichtlich
ist, zeigen sich große
Unterschiede in der Verträglichkeit
von Amtolmetinguacyl, Meloxicam und Diclofenac; dabei muss man berücksichtigen,
dass die sechsmonatige Dauer (insgesamt 60 480 Tage) der Studien
mit Meloxicam und Diclofeanc sich gut mit der Dauer der Amtolmetinguacyl-Studien
vergleichen lässt
(insgesamt 56 170 Tage).
-
In jedem Fall handelte es sich bei
allen Mitteilungen über
Magenbeschwerden (4%) nur um geringe Beschwerden, die während des
Verlaufs der Behandlung wieder zurückgingen. Diese geringen Beschwerden können dadurch
erklärt
werden, dass der Arzneistoff möglicherweise
nach den Mahlzeiten oder gleichzeitig mit Antihistaminika (Anti-H1-Mitteln) eingenommen wurde, die die magenschützende Wirkung
von Amtolmetinguacyl hemmen, während
seine entzündungshemmende
Wirkung bestehen bleibt. Folglich muss Amtolmetinguacyl auf leeren
Magen und ohne die gleichzeitige Gabe eines H1-Rezeptor-hemmenden
Arzneistoffs verabreicht werden, damit es seine Wirkung entfalten
kann.
-
Zusammenfassend kann festgestellt
werden, dass aufgrund seiner entzündungshemmenden Eigenschaften
und seiner Schutzwirkung auf den Magen und die Niere die folgenden
Patientenkategorien besonders gut auf eine Behandlung mit MED15
ansprechen: Individuen, die eine langfristige Behandlung mit einem NSAID
brauchen, Individuen mit einer spezifischen Magen- und/oder Nierenunverträglichkeit
gegenüber NSAIDs,
Individuen mit einer schon bestehenden Gastritis und/oder Läsionen im
Magen und/oder im Magen/Zwölffingerdarm,
Individuen mit einer mit NSAID im Zusammenhang stehenden Nierenfunktionsstörung, die
auf einer Vasokonstriktion beruht, Individuen mit einer reduzierten
oder geschädigten
Nierenfunktion.
-
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-
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