DE2752339C3 - Arzneimittel mit Depotwirkung zur Behandlung des Mammakarzinoms - Google Patents

Arzneimittel mit Depotwirkung zur Behandlung des Mammakarzinoms

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DE2752339C3
DE2752339C3 DE19772752339 DE2752339A DE2752339C3 DE 2752339 C3 DE2752339 C3 DE 2752339C3 DE 19772752339 DE19772752339 DE 19772752339 DE 2752339 A DE2752339 A DE 2752339A DE 2752339 C3 DE2752339 C3 DE 2752339C3
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Aleksandr Michailovic Beskrovny
Galina Valentinovna Juzny Charkovskoja Knorozova
Sergei Vasilievic Dr. Charkov Maksimov
Lev Natanovic Charkov Voloveisky
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CHAR'KOVSKIJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ INSTITUT ENDOKRINOLOGII I CHIMII GORMONOV CHARKOV SU
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CHAR'KOVSKIJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ INSTITUT ENDOKRINOLOGII I CHIMII GORMONOV CHARKOV SU
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Description

worin R für H1 C2H5CO, C5HnCO, C6Hi3CO steht, zusammen mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel besteht, worin die Wirkstoffe der Reihenfolge nach in einem Verhältnis von 1 :2 :4 :7 enthalten sind.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Lösungsmittel Oliven- oder Pfirsichkernöl ist
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffgehalt 35% beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel mit Depotwirkung zur Behandlung des Mammakarzinoms, wie es in den Ansprüchen im einzelnen gekennzeichnet ist.
In »Chemical Abstracts«, Vol. 80,1974,128 509 s, wird über die Langzeiitwirkung von Hydrazonen, Estern und Hydrazono-Estern von 2-«-Methyldihydrotestosteron dahingehend berichtet, daß 2-«-Methyldihydrotestosteronpropionat, 2-«-Methyldihydrotestosteronönanthat und i-A-Methyldihydrotestosteron-p-Chlorophenoxi-
Tabelle 1
azetat verlängerte anabolische und androgene Wirksamkeit haben als ihre Hydrazonester oder Hydrozono-Ester, wie durch Versuche an Ratten nachgewiesen wurde. In dieser Arbeit sind keine Angaben über den Einfluß dieser Verbindungen auf das Mammakarzinom enthalten.
In dem Buch »Moderne Arzneimittel« von B, Helwig, Stuttgart, 1972, Seite 1522, ist die Verwendung von Testosteronpropionat bzw. Testosteronönanthat, jeweils in öliger Lösung und in auf Testosteron bezogener Dosierung bei der Indikation des progressiven Mammakarzinoms beschrieben. Diese Abkömmlinge des Testosterons, die vor langer Zeit in die medizinische Praxis eingeführt wurden, zeigen beträchtliche Nebenwirkungen, insbesondere wegen der Virilität, und stehen im Hinblick auf die Antigeschwulstaktivität dem Arzneimittel der vorliegenden Erfindung stark nach. Außerdem unterscheiden sich die bekannten Präparate sowohl ' im Hinblick auf die chemische Zusammensetzung als auch im Hinblick auf die biologische Wirkungsweise von dem Arzneimitte! der vorliegenden Erfindung.
Das neue Arzneimittel mit Depotwirkung zur Behandlung des Mammakarzinoms ist erfindungsgemäß durch die Merkmale des Anspruchs 1 gekennzeichnet
Bevorzugte Ausführungsformen sind erfindungsgemäß durch die Merkmale der Unteransprüche gekennzeichnet
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist bei der Behandlung des Mammakarzinoms mit verschiedenen Metastasen, insbesondere Knochenmeiastasen, wirksam, übt eine hohe anabole Wirkung aus und beeinflußt die Blutbildung günstig. Das Arzneimittel besitzt einen niedrigen androgenen Effekt und ist lang wirkend.
Es wurde die Toxizität des vorgeschlagenen Präparates untersucht Die akute Toxizität des Arzneimittels wurde an weißen männlichen Mäusen von 18 bis 22 g Körpergewicht bestimmt, denen das in Olivenöl gelöste Arzneimittel injiziert wurde. Den Kontrolltieren wurde das Lösungsmittel in demselben Volumen (0,2 ml) eingeführt Die Tiere wurden während 14 Tagen beobachtet
Die Verteilung der Tiere in Gruppen je nach der Arzneimitteldosis und der gestorbenen Tiere ist in Tabelle 1 dargestellt.
Nr. der Dosis mg/kg Körper Zahl der Tiere der gestorbenen
Gruppe mg pro Maus gewicht der unter
1250 suchten 0
1 25 2500 20 0
2 50 5000 IO 0
3 100 20 0
4 Kontrolle 20
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß das Präparat bei Mäusen in einer Dosis von 5000 mg/kg Körpergewicht nicht tödlich ist. Daher war eine Messung der LD50 nicht möglich. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wies in einer Dosis von 5000 mg/kg in unternommenen Versuchen keine toxische Wirkung auf.
Es wurde auch die zytostatische Effektivität des erfindungsgemäßen Präparats untersucht.
Die zytostatische Fffektivität des urfindungsgcmäßcn Arzneimittels wurde am Modell des mit Dimethylbenzanthrazcn induzierten Mammakarzinoms (bei weiblichen Ratten der Wistar-Rasse) geprüft. Parallel wurde die Prüfung des bekannten Präparats — Testosteronpropionat, 2-«-Meihyldiliydrotestosteronönanthat und 2-a-Methy!dihydfötestösteröiipröpiönat - in verschiedenen Dosen und zu verschiedenen Einführungszeiten an gleichen Tieren durchgeführt.
Das Arzneimittel wurde in Form von öliger Lösung intramuskulär injiziert. Im Kontrollversuch wurde die gleiche ölmenge intramuskulär eingeführt. Im Ergebnis der Behandlung mit den genannten Präparaten wurden folgende Daten ermittelt, die in Tabelle 2 angefühn: sind.
Tabelle 2
Nr. Benennung des Präparats
Dosierung Behandlungsergebnisse in % Weiteres pro Ratte Geschwulst-Geschwulst- Teilweise Geschwulst- wachstum regression (erfolg- verminderung (erfolglose reiche Behandlung) Behandlung)
1 Testosteronpropionat 2mg/tägl. 10 30
2 2-ff-MethyIdihydro- 2 mg/tägl. 50 20
testosteronpropionat
3 desgl. 0,5 mg/ 30 40
tägl.
4 desgl. 14 mg/ - 20
alle
2 Wochen
5 2-ff-Methyldihydro- 14 mg/ 10 70
testosteronönanthat alle
2 Wochen
6 das erfindungsgemäße Präparat i4mg/ 80 -
alle
2 Wochen
7 Kontrolle
Somit wurde bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparats alle 2 Wochen dessen hohe geschwulsthemmende Effektivität nachgewiesen, weiche die von Testosteronpropionat, 2-a-MethyIdihydrotestosteronönanthat und 2-a-MethyIdihydrotestosteronpropionat bedeutend übersteigt
Es wurde die androgene und anakle Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels im Vergleich zu Testosteronpropionat untersucht
Die Maximalwirkung von Testosteronpropionat wurde am T. Tag festgestellt, während die vom erfindungsgemäßen Präparat am 28. Tag nach der einmaligen Einführung zutage trat
Die Untersuchungen haben ergeben, daß die androgene Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats um das Zweifache niedriger, und die anabole Wirkung um das Zweifache höher als bei Testosteronpropionat ist.
Das Arzneimittel wurde klinisch geprüft.
Das Präparat erhielten 63 Patientinnen mit metastasierender Form vom Mammakarzinom. Die meisten waren zwischen 40 und 50 jähre alt. Die Diagnose wurde durch die hislologische oder zytologische Untersuchung bestätigt Die Prüfungen wurden bei der intramuskulären Injektion der 35%igen öligen Arzneimittellösung in einer Einzeldosis von 1 bis 2 ml (was 350 bis 700 mg Präparat entspricht) alle 10 bis 14 Tage durchgeführt Die meisten Kranken erhielten das Präparat während einer längeren Zeit von 3 bis 22 Monaten.
Die Effektivität des Präparats ebenso wie dessen Toxizität wurde nur bei Kranken eingeschätzt, die mit dem Arzneimittel wenigstens 3 Monate behandelt wurden. Im Ergebnis der durchgeführten Behandlung wurde der deutliehe objektive Effekt, der sich in einer vollen oder fast vollen Rückbildung der Geschwulstherde in Knochen, Weichgeweben, im Verschwinden von Pleuritis und Aszites äußerte, und der deutliche Effekt, der in einer bedeutenden Verminderung der Geschwulst (bis 50%) in der Mamma und der Metastasen in Lymphknoten und Weichgeweben bestand, bei 59.5% der Patienten nachgewiesen.
60 30
30 80
20
20
100
Bei der Analyse der Nebeneffekte wurde testgestellt daß bei den mit dem Präparat höchstens 3 Monate behandelten Kranken keine Nebenerscheinungen nachgewiesen wurden.
Dabei wurden bei de« Kranken, die das Präparat über 3 Monate erhielten, die Stimmenveränderung (ohne andere Nebenerscheinungen) bei 20% der Kranken, die Verstärkung des Haarwachstums auf der Gesichtshaut (ohne andere Nebenerscheinungen) bei 10%, die Stimmenveränderung und die Verstärkung des Haarwachstums auf der Gesichtshaut (ohne andere Nebenerscheinungen) bei 8%, die Stimmenveränderung und die Gewichtszunahme bei 2% festgestellt.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde parallel mit einem bei der Behandlung des Mamr.iakarzinoms verwendeten Depotpräparat untersucht, das aus einem Gemisch von vier Athern des Testerons bestand, die folgende Grundformel hatten
CH3
H3C
OR
R = COC2H5, R = C6H5C2H4CO, R - CsHnCO und R - QHi5CO
wobei im ersten Äther im zweiten Äther
im dritten Äther im vierten Äther waren.
Dieses Depotpräparat wurde intramuskulär in einer Dosis von 250 mg alle 14 Tage injiziert.
Die vom erfindungsgemäßen Arzneimittel erzeugten Nebenerscheinungen erwiesen sich im Vergleich zu dem Depotpräparat sowohl in quantitativer als auch in qualitativer Hinsicht als weniger ausgeprägt. Die h-, Nebenerscheinungen wurden bei allen mit dem Depotpräparat behandelten Kranken nachgewiesen und äußerten sich in einem starken Grobwerden der Stimme, in überschüssiger Gesichts-, Körper- und
Extremitätenbehaarung in solchem Maße, daß einige Kranke gezwungen waren, sich systematisch zu rasieren. Die Gewichtszunahme wurde bei 42% der mit dem Depotpräparat behandelten Kranken festgestellt. Es veränderte sich merklich das Äußere der Patienten. Besonders große Unannehmlichkeiten bereiteten den Kranken jedoch die von dem Depotpräparat hervorgerufenen Nebenerscheinungen in Form von Blutandrängen und einer erhöhten Aphrodisie.
Die Nebenerscheinungen des erfindungsgemäß vor- in geschlagenen Präparats waren sehr schwach ausgeprägt und äußerten sich in einer gewissen Heiserkeit oder einem unbedeutenden Grobwerden der Stimme, in einem gewissen Haarwachstum auf der Gesichtshaut, häufiger auf der Oberlippenhaut. Bei einer Kranken wurde die Gewichtszunahme nachgewiesen. Viele Patienten stellten die Nebenerscheinungen erst nach Ausfragen durch den Arzt fest.
Es ist zweckmäßig, die oben angeführten Verhältnisse der Wirkstoffe im Zusammenhang damit auszunutzen, weil die Wirkungsmaxima dieser Stoffe ineinander übergehen, indem die hohe Wirkung des Arzneimittels für 4 Wochen verlängert wird. Den größten Teil des Präparats bilden 2-a-Methyldihydrotestosteronkapronat und -önanthat — die am längsten wirkenden Komponenten, jedoch ist die Rolle von 2-Ä-Methyldihydrotestosteron und dessen Propionat auch wichtig, weil sie eine hohe Wirksamkeit in den ersten Tagen sichern.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird in Form von öliger Lösung verwendet.
Als pharmazeutisches Lösungsmittel kann beliebiges pharmazeutisch geeignetes Öl ausgenutzt werden; es ist zweckmäßig, Oliven- oder Pfirsichkernöl zu verwenden. Vorzugsweise wird die 35%ige ölige Präparatlösung verwendet
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird durch das Vermischen der Wirkstoffe mit dessen darauffolgendem Auflösen in öl in an sich bekannter Weise bereitgestellt. Die Wirkstoffe 2-a-Methyldihydrotestosteronpropionat, 2-«-MethyIdihydrotestosteronkapronat und 2-«-Methyldihydrotestosteronönanthat werden aus 2-Ä-Methyldihydrotestosteron folgendermaßen erhalten.
Man löst 2-Ä-Methyldihydrotestosteron in Pyridin, kühlt die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von — 5 bis —10° C ab, gießt nachher Propionylchlorid oder Kaprottylchlorid oder Önanthylchlorid hinzu. Man läßt das Gemisch bei dieser Temperier während 2 Stunden stehen, dann verdünnt man die Lösung mit Salzsäure bzw. Schwefelsäurelösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit Alkali, Wasser, chromatografie« dann auf Aluminiumoxid, destilliert der Äther ab, kristallisiert den Rückstand aus Methanol und erhält das Endprodukt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Arzneimittel mit Depotwirkung zur Behandlung des Mammakarzinoms, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem Gemisch der Wirkstoffe 2-«-MethyIdihydrotestosteron, 2-a-Methyldihydrotestosteronpropionat, 2-a-Methyldihydrotestostero:nkapronat und 2-#-Methyldihydrotestosteronönanthat der allgemeinen Formel
CH3
OR
DE19772752339 1977-11-23 1977-11-23 Arzneimittel mit Depotwirkung zur Behandlung des Mammakarzinoms Expired DE2752339C3 (de)

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DE2752339B2 DE2752339B2 (de) 1980-07-31
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