DE3115080A1 - Arzneimittel fuer die orale verabreichung und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Arzneimittel fuer die orale verabreichung und verfahren zu seiner herstellung

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Description

τ " ι ϊτ η ο η
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel für die orale Verabreichung, das Cytidindiphosphocholin (CDP-Cholin) enthält. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Arzneimittel für die orale Verabreichung, das CDP-Cholin zusammen mit einer oder mehreren Substanzen der Phospholipldgruppe enthält.
Bekanntlich wird Cytidindiphosphocholin zur Behandlung von pathologischen Erkrankungen des Menschen verwendet. Die therapeutischen Indikationen von CDP-Cholin sind im wesentlichen Bewußtseinsstörungen aufgrund von Schädeltraumen oder endogenen Affekten, wie z.B. Hämorraghien Cerebralthrombosen und Cerebropathien, die auf Arteriosklerose zurückzuführen sind. CDP-Cholin hat sich auch als geeignet für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und für parkinsonähnliche Syndrome erwiesen.
Bei der Erläuterung der therapeutischen Wirkung von CDP-Cholin muß in Betracht gezogen werden, daß diese Substanz ein Vorläufer für die Biosynthese von Phospholipiden ist. In dieser Hin-Sicht ist die biochemische Bedeutung von CDP-Cholin gut bekannt. Beim Menschen wird CDP-Cholin mit einer Tagesdosis von 100 bis 1000 mg verabreicht. Die übliche Verabreichungsform ist im allgemeinen die parenterale Verabreichung als wäßrige Lösung, die 5 bis 25% (Gewicht/Volumen) Wirkstoff enthält.
Die CDP-Cholin enthaltenden Arzneimittel, die tatsächlich verwendet werden, sind in keinem Falle für die orale Verabreichung geeignet. Dies ist die Folge der schlechten Absorblerbarkeit der Verbindung als solcher und der leichten Abbaubarkeit im gastrointestinalen Trakt durch die darin vorhandenen Enzyme.
Es braucht nicht besonders darauf hingewiesen werden, daß das Fehlen einer oralen Zubereitung, die CDP-Cholin enthält, die
. -· ■ -3115G80
therapeutische Verwendbarkeit dieser Verbindung stark einschränkt. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die CDP-Cholin oder ein Salz davon als Wirkstoff enthält und die dazu imstande ist, die obengenannten Nachteile zu überwinden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel gelöst, das CDP-Cholin oder ein Salz davon in chemisch-physikalischer Assoziierung oder molekularer Kombination mit einer Substanz der Phospholipidgruppe, z.B. der Lecithine, enthält.
Die Assoziierung wird vorzugsweise dadurch erreicht, daß eine CDP-Cholin oder ein Salz davon enthaltende Lösung mit Phospholipiden im festen Zustand oder in Form von Emulsionen oder Lösungen vermischt wird. Zur Verbesserung der Stabilität der Zubereitung können vorteilhafterweise proteinartige bzw. proteinhaltige Materialien und Vernetzungsmittel zugesetzt werden. Was das Verhältnis CDP-Cholin/Phospholipide angeht, so liegt es vorzugsweise zwischen 1 : 20 und 1 : 0,5 (G/G = Gewicht/Gewicht).
Wie die nachstehenden Beispiele zeigen, haben die erfindungsgemäßen Zubereitungen erhebliche Vorteile gegenüber den üblichen wäßrigen Lösungen von CDP-Cholin, die bislang verwendet werden. Tatsächlich wird eine nennenswerte Potentiierung der therapeutischen Wirkungen des CDP-Cholins beobachtet; abgesehen von der Möglichkeit, diese Substanz auf oralem Wege zu verabreichen. Dies geht aus den folgenden Beispielen hervor, in denen pharma-
14 zeutische Zubereitungen untersucht wurden, die C-markiertes CDP-Cholin enthielten.
Beispiel 1
100 g CDP-Cholin-natriumsalz werden in 100 ml Wasser aufgelöst.
2115080
Gesondert werden in einem Behälter mit einem Rührsystem 400 g Pflanzenphospholipide in Granulatform vorbereitet. Die Phospholipidkörner werden gleichförmig gerührt und unter Rühren wird die wäßrige Lösung des CDP^-Cholin-natriumsalzes über diese Körner gesprüht. Diese werden nachfolgend gegebenenfalls im Vakuum in einem Ofen bei 70 bis 80°C getrocknet. Die so erhaltenen Zubereitungen zeigen nach der Extraktion einen gleichförmigen Gehalt von CDP-Cholin in den verschiedenen Teilen.
Beispiel 2
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei in diesem Fall das Gewichtsverhältnis CDP-Cholin/Phospholipide 1 : 20 beträgt. Die erhaltenen Körner werden im Vakuum (30 mm Hg) bei 35 bis 45°C getrocknet.
Beispiel 3
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei in diesem Fall das Gewichtsverhältnis CDP-Cholin/Phospholipide 1 : 0,5 beträgt.
Beispiel 4
Es wird wie im Beispiel T verfahren, wobei in diesem Fall das Gewichtsverhältnis CDP-Cholin/Phospholipide 1 : 8 beträgt.
Beispiel 5
Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 100 g CDP-Cholin in 100 ml Wasser, das 5 g Serumalbumin (oder Eialbumin oder ein anderes genießbares Protein) enthält, auf 400 g Phospholipidkörner gesprüht. Die so beschichteten Körner werden sodann erneut unter Rühren mit 100 ml Wasser, das 5% Formalde-
'< Ί ι R η ο η
C _ >-' ι ί J 1J υ U
hyd als Vernetzungsmittel enthält, besprüht. Das erhaltene Material wird, wie oben beschrieben, getrocknet.
Al·
Orale Absorption und Verteilung von C-markiertem CDP-Cholin, das mit Phospholipiden assoziiert war
Es wurden analoge Formulierungen, wie im Beispiel 1 beschrieben,
14
hergestellt, Jedoch wurde C-CDP-Cholin zu der Anfangslösung gegeben. Das markierte Kohlenstoffatom ist dasjenige der Methylgruppe der Cholingruppierung. Im allgemeinen betrug die Radioaktivität 50 U Curie/g Gesamt-CDP-Cholin.
14
a) Wäßrige Lösungen von C-CDP-Cholin oder Suspensionen von C-CDP-Cholin/Phospholipid-Formulierungen, wie im Beispiel 1 erhalten, wurden mittels einer Magensonde Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 200 g verabreicht. Die verabreichten Mengen entsprechen 50 mg CDP-Cholin.
Zu bestimmten Zeitintervallen wurde eine bestimmte Blutmenge gesammelt. 24 h nach dem Beginn des Versuches wurden die Tiere getötet. Die Radioaktivitätsmenge wurde in vorbestimmten Serumvolumina oder Gewichten der verschiedenen Organe oder Gewebe gemessen. Die in der Tabelle I und den Zeichnungen dargestellten Ergebnisse zeigen, daß die Radioaktivität, die im Serum und in den Geweben nach Verabreichung der pharmazeutischen Zube-
14 reitung gemessen wurde, welche C-markiertes CDP-Cholin und Phospholipide enthieüt, erheblich größer ist als
14 diejenige, die nach Verabreichung von C-markiertem CDP-Cholin in Wasser gemessen wird.
5080
Die Werte dieses Beispiels zeigen klar, daß pharmazeutische Zubereitungen, die CDP'-Cholin enthalten und die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, für die orale Verabreichung besonders gut geeignet sind. Die therapeutischen Vorteile liegen auf der Hand: Es wird nicht nur ein bequemerer Verabreichungsweg zur Verfügung gestellt, sondern es wird auch ein langanhaltender Effekt nach einer einzigen Verabreichung erzielt, wie aus der Aufrechterhaltung der hohen Radioaktivitätswerte im Serum geschlossen werden kann»
Das Diagramm der Zeichnungen bezieht sich auf die Radioaktivität (Ordinate), ausgedrückt in Millicurie pro min (c.p.m. χ 1O~^), pro Zeiteinheit (Abszisse), wobei das
Symbol (O) sich auf eine wäßrige Lösung von C-markiertem CDP-Cholin und das Symbol (t) sich auf eine erfin-
14 dungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, die C-markiertes CDP-Cholin eftthält, bezieht.
Tabelle I
Radioaktivitätswerte in verschiedenen Organen und Geweben 24 h nach der oralen Verabreichung einer wäßrigen Lösung von C-markiertem CDP-Cholin und CDP-Cholin in Assoziierung mit phoöpholipiden. Die Werte sind als c.p.m. χ 1O~-Vg Organ oder Gewebe ausgedrückt.
Gewebe 1^C-CDP-ChOUn in H2O 1^C-CDP-ChOlIn
plus Phospholipide
Gehirn 1,55 6,53
Leber 65,4 164,7
Niere 46,3 52,2
Muskeln 3,1 6,1
b) Bei einem weiteren Versuch erhielten weibliche Cynomolgus-Affen mit einem Gewicht von etwa 2 kg eine intravenöse Injektion einer einzigen Dosis von 25 mg/kg von 14
C-markiertem CDP-Cholin mit einer spezifischen Aktivität von 0,1 iiCi/mg. Blut wurde zu folgenden Zeiten gesammelt: 0 (Grundwerte) und 5, 10, 15, 30, 60 min, 2, 4, 7, 24 und 30 h nach der Verabreichung. Aus dem Ende der Kurven Serumkonzentration/Zeit konnte die Konstante der scheinbaren Eliminierungsgeschwindigkeit aus dem Organismus sowie die relative Halbwertszeit errechnet werden. Diese Werte wurden zur Errechnung der AUC
T30 h ^ T<D für die Gesanrtkei>fc der Kurven Konzentration/Zeit bei dem gleichen Tier verwendet. Die AUC Tq ^ T^q k wurde mittels der Trapezmethoden errechnet. Hierauf erhielten nach einem Intervall von mindestens 10 bis 15 Tagen die gleichen Tiere zwei verschiedene Dosen der erfindungsgemäßen Zubereitung und zwei entsprechende Dosen von CDP-Cholin als Kontrolle (Kontrolldosen). Die Dosen, ausgedrückt als CDP-Cholin, betrugen 200 mg/kg und 400 mg/kg entsprechend 2 η Ci/kg bzw. 4 ία Ci/kg. Für jede Dosierung wurde eine randomisierte Cross-over-Verfahrensweise angewendet. Seriatisierte Blutproben wurden bis r»0 h nach jeder Verabreichung gesammelt. Aus den einzelnen Kurven Konzentration/Zeit war es möglich, AUC TQ ^ T^Q ^ zu errechnen. Nach jeder Verabreichung mit Einschluß der intravenösen Verabreichung wurde Urin zu folgenden Zeitintervallen gesammelt: 0 bis 24 h, 24 bis 48 h und 48 bis 72 h.
Die bei den einzelnen Tieren erhaltenen Werte sind in den Tabellen II und III und in den Figuren 2 und 3 zusammengestellt. Die Tabelle IV betrifft die durchschnittlichen und die relativen Standardabweichungen der zwei Tiere.
15080
In Figur 4 ist ein Vergleich, zwischen der Kurve durchschnittliche Konzentration/Zeit nach dbr intravenösen Verabreichung von CDP-Cholin und den Kurven durchschnittliche Konzentration/ Zeit nach der Verabreichung der zwei obengenannten Dosen der erfindungsgemäßen Zuber'eitting (11ASONIC") durchgeführt. Die Figur 5 betrifft schließlich einen Vergleich zwischen der Kinetik der zwei oralen Dosen der erfindungsgeraaßen pharmazeutischen Zubereitung und der zwei entsprechenden Kontrolldosen von CDP-Cholin. Bei den getesteten Dosen zeigt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eine erhebliche orale Absorption, was daraus ersichtlich wird, daß der maximale Konzentrationspeak früher erreicht wird als bei Verabreichung der Kontrolldosen. Die maximal erreichbare Konzentration mit beiden erfindungsgemäßen Dosen ist entscheidend höher als sie mit den Kontrolldosen von CDP<-Chölin erreichbar ist. Besonders evident ist der Unterschied bei der niedrigeren Dosis.·
Die absolute Bioverfügbarkeit der ei*findungsgemaßen pharmazeutischen Zubereitung bei Äffen ergab sich als höher als 50%. Es wurden die folgenden F-Werte bei den folgenden CDP-Cholin-Dosen erhalten:
200 mg/kg £ F =* 0,5109
400 mg/kg >- > F = 0,7781
Dagegen erwies sich die absolute Bioverfügbarkeit der entsprechenden Kontrolldosen von CDP-Cholin als erheblich niedriger. Es wurden die folgenden F-Werte erhalten:
200 mg/kg *—> F= 0*2143
400 mg/kg «— ^ F = 0,6174
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird daher mit einem großen Ausmaß absorbiert und die prozentuale Absorption niffimt offenbar mit del* Dö^ls 2üv
: Γ" ■"> ο ·~Ί
! OUu U
Tabelle II
Cynomolgus-Affe Nr. 1 Geschlecht "ASONIC" (CDP-Cholin + Phospholi- 8708 CDP-Cholin χ os
200 mg/kg 400 mg/kg
2 ^Ci/kg 4 yuCi/kg		 38, - 59643 "ASONIC" ■
200 mg/kg'
2 uCi/kg		 42839 44,4 per os
400 mg/k
4 uCi/k		 89465
weibliches kg pide) 3169 - 6, - 76786 - 54268 3,9 - 102087
Gewicht: 2 Vergleich mit ( 2226 - 0, 35 -' % der verabreichten Dosis .1,1 -
- 45 •45, - 116 ,4 24,7 49,4 75 35, y
:DP-Cholin 1629 53 52 46 ,2 6,0 - 5,4
Serumkonzentrationen dpm/ml - 88 29 57 ,7 0,6 80 0,9
Zeiten CDP-Cholin
25 mg/kg i.v.
= 2,5 uCi/kg		 2165 - 75 - 3 31,3 172 42,2
VJl - - 187 102 138
15« 2760 - ■ 401 - 294
30« - 172 1590 1072 815
45' 3120· - 2712 - 2753
60· - ' 852 4092 3784 4560
90· - - 5175 - 5495
2 h 1812 743 6?2 3049 5399
3 h 1749 339 540 358 481
4 h 0,0315 385 - 360 385
6 h 22 h - - - —
7 h 72475 - - -
8 h AUCg5 127999 14053
9 h Kumulative 26275
24 h 0 bis 24 h Urineliminierung,
30 h 24 bis 48 h 49
ß 48 bis 72 h 1,8
1/2 0 bis 72 h 0,4
AUC^0 h 51,2
ORIGINAL INSPECTED
■? ι 1!,I]OD
_.,,,_ vj . I j J ο υ
Tabelle III
Cynomolgus-Affe Nr. 2 "ASONIC" (CDP-Cholin + Phosphoweibliches Geschlecht lipide
Gewicht: 2 kg Vergleich mit CDP-Cholin
Serumkonzentrationen dpm/ml
Zeiten CDP-Cholin
25 mg/kg i.v.
=2,5 ηCi/kg		 12,414 CDP-Cholin ρ
200 mg/kg 4
= 2 uCi/kg=		 47,1 er os
00 mg/kg
4^n Ci/kg		 "ASONIC" per os
200 mg/kg 400 mg/kg
= 2u Ci/kg = 4 ii Ci/kg		 43,5 I 64
5' 5,007 - 2,2 - - 7,8 —
15' 3,467 61 0,4 - - 1,2 45
30' - - 49,7 - 135 52,5 152
451 2,625 59 - 78 100
60' - 94 69 93 250
90' 2,630 - 52 - 545
2 h - - 81 159 2,491
3 h 3,369 - 174 - 4,204
4 h - 135 495 884 5,345
6 h 4,013 - 1,401 - 5,360
7 h - 696 2,560 4,150 393
8 h - - 4,235 - 415
9 h 2,258 595 4,450 3,250 -
24 h 2,145 417 449 452 -
30 h 0,02949 303 401 483 62,635
ß 23,5 — - — 76,708
1/2 86,516 - - -
AUC^0 h 159,254 12,688 51,491 46,772 38,8
AUCg5 22,963 65,089 63,151 9,3
Kumulative Urineliminierung, % der verabreichten Dosis 1,6
0 bis 24 h 52,3 37,9 49,7
24 bis 48 h 3,2 5,2
48 bis 72 h 0,3 0,9
0 bis 72 h 55,8 44,0
COPY
3 t 15080
-■ 13 *.
Schlußfolgerungen
1) Die mit Affen erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung im Vergleich zu intravenös verabreichtem CDP-Öholin eine gute absolute Bioverfügbarkeit hat*. Sie ist bei der niedrigeren Dosis höher als 5ϋ% und bei der* höheren Dosis nahezu 90%. Andererseits haben bei Ratten durchgeführte Untersuchungen eine fast vollständige Absorption der verabreichten Menge gezeigt.
2) Die Kinetik -and' di* oraie Biover^Ügbarkeit der erfindungsgemäBen phar'ma^eutlsöhen Zubereitung sind erheblich verbessert, weil die iibsörption rascher erfolgt und bei niedrigen ttösen gesattigt ist. Dazu kommt noch, 4aß €ie pröze-n'tuate- Abisorption *bß& ki€en Mher i-st _als diejenige bei Kontrolldosen von CDP-Cholin.
BAD
3-5080
Tabelle IV
Kinetik von "ASONIC" bei Cynomolgus-Affen
Vergleich mit CDP-Cholin
Plasmatische Konzentrationen (Durchschnittswerte und S.A. von
zwei Tieren) dpm/ml Serum
Zeiten CDP-Cholin CDP-Cholin χ os 400 mg/kg "ASONIC" χ os 400 mg/kg 437±62
25 mg/kg i.v. 200 mg/kg =4^ Ci/kg 200 mg/kg =kji Ci/kg 400±21
=2,5^a Ci/kg =2 jx Ci/kg _ =2ya Ci/kg _
VJl 10,561±2620 — _ _
15 * 4,088±1299 61 35 — 69,5±7,8
30» 2,846±877 45 — 125±13,4 _
45 s — 56±4 61 -12 62±23 62,5±25
60« 2,127±704 91±4,2 40—16 75+25 162±14
90« — 78±4,2 — 119±27
2 h - - 2,397±329 - 181±9,2 131±40,3 272±31
3 h - - 448±66 - 272±31
4 h 3,064±431 154±26 Ί496±134 978±133 680±191
6 h _ — 2636±107 — 3967±259 4382±252
7 h 3,566±631 774+110 4163±1O1 542O±1O6
8 h - ~ _ 4813±513 3149+142 3
9 h / 669±105 536±122 405±66
24 h 2,O35±315 378±55 470±98 421±87
30 h 1,947±280 344+58
ß O,O3O49±O,OO14
1/2 22,75±1,06
0 h79495±9924 13370±965 55567±5764 448O6±2781 76250±19254 143626±221OO 24619±2342 70937±8271 587O9±6281 89397±17946
Kumulative Urineliminierung, % der verabreichten Dosis
0 bis 24 h 5O,65±2,33 42,75±6,15 31,3±9,3 43,95±0,64 37,35±2s05 24 bis 48 h 2,5±0,99 4,2±2,83 5,6±0,56 5,85±2,76 7,35±2,76 48 bis 72 h 0,35±0,07 0,55±0,21 0,75±0,21 1,15±O,O7 1,25±0,49 O hiR 7? b ^".,«it^,7^ A7,^±^f11 37,^ri±«,r>B ^0,95±?,ΐς 4^,95±Γ',"
Leerseite

Claims (10)

  1. PATENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-79707ö ■ TELEX O5-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    2887 WK/rrn
    MADE ITALIANA S.r.l. Rom / Italien
    Arzneimittel für die orale Verabreichung und Verfahren zu
    seiner Herstellung
    Patentansprüche
    1 <, Arzneimittel für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet , daß es Cytidindiphosphocho- , lin oder ein Salz davon zusammen mit einem Phospholipide enthaltenden Material enthält.
  2. 2., Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es dadurch hergestellt worden ist, daß eine Lösung von CDP-Cholin oder einem Salz davon mit
    3115Ü80
    Phospholipiden im festen Zustand oder in Form von Emulsionen oder Lösungen vermischt worden 1st.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es weiterhin proteinhaltige Materialien und Vernetzungsmittel enthält.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von CDP-Cholin oder seinem Salz zu Fhospholipiden 1 : 20 bis 1 : 0,5 beträgt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Körner von Etiospholipiden mit einer wäßrigen Lösung von CDP-Cholin besprüht und daß man die so erhaltenen Körner hierauf trocknet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von CDP-Cholin zu Phospholipiden 1 : 20 bis 1 : 0,5 beträgt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige CDP-Cholinlösung auch genießbare Proteine enthält.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein ein Albumin ist.
  9. 9- Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die mit der CDP-Cholinlösung besprühten Körner nacheinander mit einer wäßrigen Lösung eines Vernetzungsmittels besprüht.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vernetzungsmittel Formaldehyd oder Glutaraldehyd verwendet.
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