CH652026A5 - Preparazione assorbibile per via orale farmaceutica contenente cididin difosfocolina. - Google Patents

Preparazione assorbibile per via orale farmaceutica contenente cididin difosfocolina. Download PDF

Info

Publication number
CH652026A5
CH652026A5 CH2491/81A CH249181A CH652026A5 CH 652026 A5 CH652026 A5 CH 652026A5 CH 2491/81 A CH2491/81 A CH 2491/81A CH 249181 A CH249181 A CH 249181A CH 652026 A5 CH652026 A5 CH 652026A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
choline
cdp
phospholipids
organic
preparation
Prior art date
Application number
CH2491/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Eraldo Borgo
Original Assignee
Made Italiana Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Made Italiana Srl filed Critical Made Italiana Srl
Publication of CH652026A5 publication Critical patent/CH652026A5/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La presente invenzione ha per oggetto una preparazione farmaceutica contenente citidin difosfocolina (CDP-colina), assorbibile per via orale. Più in particolare l'invenzione attiene ad una preparazione adatta alla somministrazione orale, costituita da CDP-colina associata con sostanza del gruppo dei fosfolipidi.
È ben noto che la citidin difosfocolina viene impiegata nella terapia di alcuni stati patologici nell'uomo. In particolare le indicazioni terapeutiche della CDP-colina sono rappresentate da disturbi della coscienza derivanti da traumi cranici o da affezioni endogene come emorragie, trombosi cerebrali, cerebropatie su base arteriosclerotica, ecc.
La CDP-colina è risultata utile anche nella terapia del morbo di Parkinson e nelle sindromi Parkinson-simili.
Nel meccanismo dell'azione terapeutica viene invocato il ruolo fisiologico della CDP-colina come precursore nelle biosintese dei fosfolipidi. Il significato biochimico della CDP-colina a questo riguardo è per altro ben noto. Nell'uomo la CDP-colina viene somministrata a dosi di 100-1000 mg al giorno. La via di somministrazione è generalmente quella parenterale in forma di soluzione acquosa al 5-25% (P/V).
Le preparazioni di CDP-colina attualmente adoperate sono però inadeguate per la somministrazione per via orale. Questo deriva dalla scarsa assorbibilità del composto come tale e dalla facilità con cui esso può essere degradato nel tratto gastro-intestinale ad opera degli enzimi presenti in esso.
È evidente che la mancanza della possibilità di una somministrazione orale della CDP-colina rappresenta una seria limitazione al suo impiego terapeutico.
È quindi scopo fondamentale della presente invenzione provvedere una preparazione farmaceutica a base di CDP-colina che elimini questo inconveniente.
Questo scopo viene raggiunto secondo la presente invenzione con una preparazione di CDP-colina o di un suo sale in associazione chimico-fisica o in combinazione molecolare con sostanza del gruppo dei fosfolipidi come le lecitine.
L'associazione viene ottenuta di preferenza mescolando una soluzione di CDP-colina con fosfolipidi allo stato solido, in emulsione o soluzione.
Vantaggiosamente per aumentare la stabilità di un preparato si possono anche aggiungere materiali proteici e agenti di reticolazione («cross-linking»).
Per quanto riguarda il rapporto CDP-colina/fosfolipidi esso varia di preferenza tra 1/20 e 1/0,5.
Come è dimostrato dagli esempi riportati in seguito a titolo illustrativo, le preparazioni farmaceutiche di questa invenzione offrono notevoli vantaggi rispetto alle semplici soluzioni acquose di CDP-colina finora impiegate in terapia.
Si ottiene infatti un notevole potenziamento delle azioni terapeutiche della CDP-colina e soprattutto la possibilità della sua somministrazione per via orale. Questo risulta evidente dai seguenti esempi in cui vengono valutati i preparati oggetto della presente invenzione contenenti CDP-colina marcata con carbonio radioattivo.
Esempio 1
Preparazione di CDP-colina in associazione con fosfolipidi
L'associazione di CDP-colina con fosfolipidi viene ottenuta con modalità che permettono di ottenere una preparazione omogenea da un punto di vista chimico-fisico e adattata alla somministrazione per scopi farmaceutici.
Il metodo di preparazione può essere il seguente: 100 g di CDP-colina (sale sodico) vengono sciolti nella minima quantità di acqua (circa 100 mi). Si prepara a parte, in un recipiente suscettibile di agitare il contenuto, una certa quantità (400 g) di fosfolipidi vegetali purificati sotto forma granulare. Mentre i granuli del fosfolipide vegetale vengono agitati uniformemente, la soluzione acquosa di CDP-colina viene spruzzata su questi granuli. La preparazione dei granuli viene quindi sottoposta ad essiccamento in stufa fino ad una temperatura di 70-80°C sotto vuoto.
La preparazione così ottenuta mostra, dopo estrazione, un contenuto di CDP-colina uniforme nelle sue diverse parti.
Seguendo le stesse modalità le quantità relative in peso di CDP-colina e fosfolipidi sono state variate in numerose prove ottenendosi preparazioni con rapporti in peso nello intervallo tra 1/20 e 1/0,5 (CDP-colina/fosfolipidi).
Come già detto in precedenza la stabilità fisica e chimica della preparazione può essere aumentata mediante l'aggiunta di materiale proteioo e di agenti di reticolazione («cross-linkig»).
Esempio 2
Si opera nel modo già descritto, con la differenza che la CDP-colina non è disciolta in acqua ma in una soluzione di proteina al 5%. La proteina può essere siero-albumina, ovo-albumina o altra proteina usata nell'alimentazione. Si conduce l'operazione come già descritto in precedenza.
Dopo aver spruzzato sui granuli di fosfolipidi la soluzione di CDP-colina e proteina, sui granuli stessi viene ulteriormente spruzzata, sempre sotto agitazione, una soluzione contenente l'agente di reticolazione come ad esempio formaldeide, glutaraldeide o altro reattivo bifunzionale. Le concentrazioni e il tempo di esposizione corrispondono a quelle ampiamente note per reazioni di questo tipo. Alla fine il materiale viene essiccato con le modalità già descritte.
Assorbimento per via orale e distribuzione negli organi della radioattività contenuta nella CDP-colina marcata con C14 in associazione con fosfolipidi
Sono state allestite preparazioni come nell'esempio 1 aggiungendo alla soluzione iniziale di CDP-colina, CDP-colina radioattiva per la presenza di C14 nel metile del residuo di colina. In generale la radioattività corrispondeva a 50 u,curie/grammo di CDP-colina totale.
a) Soluzioni semplici in acqua di CDP-colina ovvero sospensioni delle preparazioni di CDP-colina-fosfolipidi, ottenute come nell'esempio 1, venivano somministrate per mezzo di sonda gastrica a gruppi di ratti del peso medio di circa 200 grammi. Le quantità somministrate in un ti-
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
652026
pico esperimento corrispondevano a 50 mg di CDP-colina sia nel caso delle preparazioni in acqua sia nel caso delle preparazioni con fosfolipidi.
Ad intervalli di tempo diversi si prelevava una certa quantità di sangue e alla ventiquattresima ora dalla somministrazione gli animali venivano sacrificati. Si determinava quindi la radioattività in volumi noti di siero o in pesi noti di diversi organi o tessuti.
I risultati riportati nella fig. 1 allegata a questa descrizione e nella tabella 1 in seguito riportata mostrano che la radioattività dopo somministrazione della preparazione contenente CDP-colina marcata + fosfolipidi è molto più alta nel siero e nei tessuti che non dopo somministrazione di CDP-colina marcata, in acqua.
I dati riportati in questo esempio mostrano come preparazioni di CDP-colina .ottenute come descritto nell'esempio 1 sono particolarmente adatte per la somministrazione per via orale. Appare quindi evidente il vantaggio terapeutico che ne consegue. Ciò si riferisce non solo alla più comoda via di somministrazione ma anche ad un prolungamento degli effetti della CDP-colina dopo una sola somministrazione, come può essere dedotto dal mantenimento nel tempo di elevati livelli di radioattività nel siero.
Con riferimento alla fig. 1 del disegno è da notare che in essa sono riportati in ordinate i livelli sierici di radioattività dopo somministrazione di CDP-colina marcata in soluzione in acqua (O) e in associazione con fosfolipidi (•) in funzione del tempo riportato in ascisse.
TABELLA 1
Valoridi radioattività in diversi organi e tessuti 24 ore dopo la somministrazione per via orale di CDP-colina marcata in soluzione in acqua oppure in associazione con fosfolipidi. I valori sono espressi come c.p.m. X 10~3/grammo
Tessuto
CDP-colina in H2O
CDP-colina 4- fosfolipidi («ASONIC»)
Cervello
1,55
6,53
Fegato
65,4
164,7
Rene
46,3
52,2
Muscolo
3,1
6,1
b) In un altro esperimento si sono utilizzate due scimmie Cynomolgus di sesso femminile e del peso di kg 2, a ciascuna delle quali si somministra una singola dose, per via venosa, di 25 mg/xg di CDP-colina marcata con attività specifica di 0,1 |iCi/mg di CDP-colina marcata con attività specifica di 0,1 [iCi/mg.
I prelievi ematici vengono eseguiti ai tempi: basale e 5', 15', 30', 60', 2 hr, 4 hr, 7 hr, 24 hr e 30 hr dopo la somministrazione. Dalla coda delle curve delle concentrazioni si eriche-tempo viene caloolata la costante dell'apparente velocità di eliminazione dall'organismo ed il relativo tempo di emivita. Tali valori vengono utilizzati nel calcolo dell'AUC da T30 hl. a Tìnnni,0 per tutte le curve concentrazione-tempo ottenuto nello stesso animale.
L'AUC da T0 a T30 h è calcolata mediante il metodo dei trapezi.
Successivamente, dopo un intervallo di lavaggio di almeno 10-15 gg, vengono somministrate allo stesso animale due diverse dosi del preparato ottenuto secondo la presente invenzione e due corrispondenti dosi di CDP-colina controllo. Le dosi espresse come CDP-colina sono di 200 mg/kg e di 400 mg/kg, corrispondenti rispettivamente a 2 [iCi/kg e 4 Ci/kg. Per ogni dose si segue una procedura di cross-over randomizzato. Prelievi seriati di sangue vengono eseguiti fino a 30 ore dopo ogni somministrazione.
5 Dalle singole curve concentrazione-tempo viene calcolato l'AUC da T0 a T30 hr. Dopo ogni somministrazione, compresa quella endovenosa, viene attuata la raccolta delle urine agli intervalli di tempo: 0-24 hr, 24-48 hr e 48-72 hr. I risultati ottenuti sul singolo animale sono indicati nelle ta-ìo belle II e III e nelle figg. 2 e 3, mentre in tabella IV sono riportate le medie e relative deviazioni standard (S. D.) dei 2 animali.
In fig. 4 viene condotto il confronto tra la curva della concentrazione media nel tempo conseguente la sommi-15 nistrazione endovenosa di CDP-colina e le curve delle concentrazioni medie nel tempo conseguenti la somministrazione delle 2 dosi del preparato ASONIC per via orale.
In fig. 5 infine si evidenzia il confronto tra la cinetica delle 2 dosi del preparato ASONIC per via orale e le 2 20 corrispondenti dosi di CDP-oolina di controllo.
Il preparato «ASONIC» (CDP-colina + fosfolipidi) alle due dosi saggiate presenta un notevole assorbimento per via orale, che si evidenzia più precocemente rispetto al preparato controllo.
25 II picco della concentrazione massima si ottiene più precocemente rispetto al preparato controllo, indicando quindi un più rapido assorbimento.
La concentrazione massima raggiungibile con entrambe le dosi di ASONIC è nettamente superiore rispetto a quelle 30 della CDP-colina controllo: particolarmente evidente è la differenza alla dose più bassa.
La biodisponibilità assoluta dell'ASONIC risulta essere nelle scimmie superiore al 50%. Infatti si ottengono valori di F = 0,5109 per la dose di 200 mg/kg di CDP-colina 35 e di F = 0,7781 per la dose di 400 mg/kg. La biodisponibilità della CDP-colina di controllo risulta essere inferiore a quella dell'ASONIC. Infatti il valore calcolato di F è uguale a 0,2143 per la dose di 200 mg/kg e a 0,6174 per la dose di 400 mg/kg. Il preparato ASONIC somministrato 40 per os viene pertanto assorbito in larga parte ed apparentemente la percentuale assorbita aumenta con l'aumentare della dose.
Conclusioni
45 1. I preparati «ASONIC» dalle prove eseguite sulla scimmia dimostrano di possedere una buona biodisponibilità assoluta rispetto alla CDP-colina somministrata per via venosa, essendo superiore al 50% della dose inferiore e vicino all'80% di quella superiore. D'altra parte gli studi ese-50 guiti sul ratto indicano un pressoché totale assorbimento della dose somministrata.
2. Il preparato «ASONIC» introduce un notevole miglioramento della cinetica e della biodisponibilità orale della CDP-colina, in quanto l'assorbimento avviene più rapi-55 damente e si satura a basse dosi. Inoltre, rispetto alla CDP-colina di controllo, l'ASONIC produce nella scimmia l'assorbimento percentuale più elevato.
La presente invenzione è stata descritta con particolare riferimento a sue forme di attuazione specifiche, ma è da in-60 tendersi che variazioni e modificazioni potranno essere effettuate, senza per questo uscire dall'ambito di protezione della presente privativa.
652026
4
TABELLA II
SCIMMIA CYNOMOLGUS n. 1 «ASONIC» (CDP-colina + fosfolipidi)
Sesso F CONFRONTO CON CDP-colina
Peso kg 2
Tempi
CDP-colina
CDP-colina per os
«ASONIC»
per os
25 mg/kg i.v.
200 mg/kg
400 mg/kg
200 mg/kg
400 mg/kg
= 2,5 y,Ci/kg
= 2 [xCi/kg
= 4 y.Ci/kg
= 2 p,Ci/kg
= 4 [xCi/kg
~5'
8708
15'
3169
' ■
30'
2226
45
35
116
75
45'
—
53
—
46
—
60?
1629
88
52
57
80
9 (y
—.
—
29
—
172
2 hr
2165
—
75
102
138
3 hr
—.
—
187
—
294
4 hr
2760
172
401
1072
815
6 hr
—
—
1590
—
2753
7 hr
3120
- 852
2712
3784
4560
8 hr
—
—
4092
—
5495
9 hr
—
743
5175
3049
5399
24 hr
1812
339
622
358
481
30 hr
1749
385
540
360
385
ß
0,0315
__
Vi
22 hr
AUC0mh*
72475
14053
59643
42839
89465
AUC0°°
127999
26275
76786
54268
102087
Escrezione urinaria cumulativa % dose somministrata
0-24 hr
49
38,4
24,7
44,4
35,9
24-48 hr
1,8
6,2
6,0
3,9
5,4
48-72 hr
0,4
0,7
0,6
1,1
0,9
0-72 hr
51,2
45,3
31,3
49,4
42,2
5
652026
TABELLA III
SCIMMIA CYNOMOLGUS n. 2 «ASONIC» (CDP-colina + fosfolipidi)
Sesso F CONFRONTO CON CDP-colina
Peso kg 2 (CDPC)
Concentrazioni sieriche DPM/ml
Tempi
CDP-colina
CDP-colina per os
«ASONIC» per os
25 mg/kg i.v.
200 mg/kg
400 mg/kg
200 mg/kg
400 mg/kg
= 2,5 ptCi/kg
= 2 [xCi/kg
= 4 [xCi/kg
= 2 [xCi/kg
= 4 [xCi/kg
"5'
12414
__
__
15'
5007
61
30'
3467
—
135
64
45'
—
59
78
—i
6Œ
2625
94
69
93
45
90'
—
—
52
—
152
2 hr
2630
—
81
159
100
3 hr
—
—
174
—
250
4 hr
3369
135
495
884
545
6 hr
—
—
1401
—
2491
7 hr
4013
696
2560
4150
4204
8 hr
—
—
4235
—
5345
9 hr
—
595
4450
3250
5360
24 hr
2258
417
449
452
393
30 hr
2145
303
401
483
415
ß
0,02949
___
y2
23,5
AUC030hr
86516
12688
51491
46772
62635
AUC0~>
159254
22963
65089
63151
76708
Escrezione urinaria cumulativa % dose somministrata
0-24 hr
52,3
47,1
37,9
43,5
38,8
24-48 hr
3,2
2,2
5,2
7,8
9,3
48-72 hr
0,3
0,4
0,9
1,2
1,6
0-72 hr
55,8
49,7
44,0
52,5
49,7
652026
6
TABELLA IV
CINETICA DELL'«ASONIC» NELLE SCIMMIE CYNOMOLGUS Confronto con CDP-colina (CDPC) CONCENTRAZIONI PLASMATICHE, (MEDIE e S.D. su 2 animali)
DPMI mi siero
Esempi CDPC 25 mg/kgi.v. CDPC X os «ASONIC» X os
= 2,5 [iCi/lcg 200 mg/kg 400 mg/kg 200 mg/kg 400 mg/kg
= p,Ci/kg = 4 [JtCi/kg = [xCi/kg = 4 p.Ci/kg
5'
10561
± 2620
1
15'
4088 ± 1299
61
—
30'
2846
± 877
45
35
125 ±
13,4
69,5 d= 7,8
45'
.—
56 ±4
—
62 ±
23
—
60'
2127 dr 704
91 ± 4,2
61 d= 12
75 ±
25
62,5 ± 25
90'
—
—
40 ± 16
—
162 ± 14
2 hr
2397
± 329
—
78 d= 4,2
131 ±
40,3
119 ±27
3 hr
—
—
181 ± 9,2
—
272 d= 31
4 hr
3064
± 431
154 ± 26
448 ± 66
978 ±
133
272 d= 31
6 hr
—
—.
1496 db 134
—
680 ± 191
7 hr
3566
± 631
774 ± 110
2636 ± 107
3967 ±
259
4382 ± 252
8 hr
—
—
4163 ± 101
—
5420 d= 106
9 hr
—
669 ± 105
4813 d= 513
3149 dr
142
3379 ± 28
24 hr
2035
d= 315
378 ± 55
536 ± 122
405 ±
66
437 ± 62
30 hr
1947
± 280
344 ± 58
470 ± 98
421 ±
87
400 ±21
fi
0,0349 ± 0,0014
H
22,75
± 1,06
AUC030hr
79495
d= 9924
13370 ± 965
55567 d= 5764
44806 d= 2781
76250 d= 19254
AUC0«
143626 ± 22100
24619 ± 2342
70937 ± 8271
58709 d
= 6281
89397 ± 17946
Escrezione urinaria cumulativa % dose somministrata
0-24 hr
50,65 :
± 2,33
42,75 ± 6,15
31,3 d= 9,3
43,95 ±
: 0,64
37,35 d= 2,05
24-48 hr
2,5 :
± 0,99 ,
4,2 ± 2,83
5,6 ± 0,56
5,85 ±
: 2,76
7,35 dz 2,76
48,-72 hr
0,35:
± 0,07
0,55 ± 0,21
0,75 d= 0,21
1,15 ±
: 0,07
1,25 d= 0,49
0-72 hr
53,5 ±
: 3,25
47,5 db 3,11
37,65 ± 8,98
50,95 ±
2,19
45,95 d= 5,3
v
5 fogli disegni

Claims (5)

652026
1. Preparazione farmaceutica assorbibile per via orale contenente CDP-colina o un suo sale in associazione con un materiale contenente fosfolipidi.
2. Preparazione secondo la rivendicazione 1, contenente in più un materiale proteico e agenti di reticolazione.
2
RIVENDICAZIONI
3. Preparazione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il rapporto in peso tra CDP-colina e fosfolipidi è compreso nell'intervallo da 1/20 a 1,0,5.
4. Procedimento per la fabbricazione di una preparazione secondo la rivendicazione 1, in cui una soluzione dì CDP-colina o di un suo sale viene mescolata con fosfolipidi allo stato solido, in emulsione o in soluzione.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, per la fabbricazione di una preparazione secondo la rivendicazione 2, in cui alla miscela di CDP-colina e fosfolipidi si aggiungono un materiale proteico e agenti di reticolazione.
CH2491/81A 1980-04-18 1981-04-14 Preparazione assorbibile per via orale farmaceutica contenente cididin difosfocolina. CH652026A5 (it)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8048454A IT1207106B (it) 1980-04-18 1980-04-18 Preparazione farmaceutica contenente citidin disfofocolina assorbibile per via orale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH652026A5 true CH652026A5 (it) 1985-10-31

Family

ID=11266633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2491/81A CH652026A5 (it) 1980-04-18 1981-04-14 Preparazione assorbibile per via orale farmaceutica contenente cididin difosfocolina.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4386077A (it)
AT (1) AT376366B (it)
AU (1) AU544469B2 (it)
BE (1) BE890796A (it)
CH (1) CH652026A5 (it)
DE (1) DE3115080C2 (it)
DK (1) DK173081A (it)
ES (1) ES502080A0 (it)
FR (1) FR2480603B1 (it)
GB (1) GB2074445B (it)
IN (1) IN156105B (it)
IT (1) IT1207106B (it)
NL (1) NL8101899A (it)
SE (1) SE447449B (it)
ZA (1) ZA812600B (it)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4569929A (en) * 1980-02-29 1986-02-11 Massachusetts Institute Of Technology Cytidyl diphosphocholine-drug composition
EP0114577A1 (en) * 1983-01-21 1984-08-01 MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. New pharmaceutical composition
IT1201474B (it) * 1985-10-01 1989-02-02 Vincenzo Zappia Derivati macromolecolarizzati di cdp-colina,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5482706A (en) * 1992-04-17 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal therapeutic composition
US5872108A (en) * 1995-03-06 1999-02-16 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
PL185124B1 (pl) * 1995-03-06 2003-02-28 Interneuron Pharmaceuticals Zastosowanie cytykoliny oraz jej kompozycja do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony tkanki mózgowej
AU1640400A (en) * 1995-03-06 2000-04-20 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
AU2005201251B2 (en) * 1995-03-06 2006-04-27 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
AU2001247474A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
US20060189566A1 (en) * 2003-02-26 2006-08-24 Miho Komatsu Muscle building agent and preventive or remedy for muscle weakening
US7737128B2 (en) * 2004-06-10 2010-06-15 The Mclean Hospital Corporation Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder
EP1765364A4 (en) * 2004-06-10 2010-09-22 Mclean Hospital Corp PYRIMIDINES, SUCH AS Z: B: CYTIDINE, IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER
US7947661B2 (en) * 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
US20100041621A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Perry Renshaw Methods and compositions for improving cognitive performance

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666748A (en) * 1967-12-18 1972-05-30 Takeda Chemical Industries Ltd Method for production of cytidine (or deoxycytidine)-5{40 -diphosphate choline and intermediates therefor
NL149812B (nl) * 1969-04-24 1976-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van kristallijn cytidine-5'-difosfaat-choline-monohydraat.
JPS4841555B1 (it) * 1969-08-04 1973-12-07
JPS4886869A (it) * 1972-02-23 1973-11-15

Also Published As

Publication number Publication date
BE890796A (fr) 1982-02-15
US4386077A (en) 1983-05-31
DE3115080C2 (de) 1986-10-16
DE3115080A1 (de) 1982-02-25
ZA812600B (en) 1982-04-28
SE8102456L (sv) 1981-10-19
AU6994581A (en) 1981-10-22
IN156105B (it) 1985-05-18
FR2480603A1 (fr) 1981-10-23
ES8207184A1 (es) 1982-09-01
AU544469B2 (en) 1985-05-30
AT376366B (de) 1984-11-12
GB2074445B (en) 1983-09-07
ATA172081A (de) 1984-04-15
SE447449B (sv) 1986-11-17
GB2074445A (en) 1981-11-04
FR2480603B1 (fr) 1985-07-12
ES502080A0 (es) 1982-09-01
NL8101899A (nl) 1981-11-16
DK173081A (da) 1981-10-19
IT8048454A0 (it) 1980-04-18
IT1207106B (it) 1989-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH652026A5 (it) Preparazione assorbibile per via orale farmaceutica contenente cididin difosfocolina.
SU1760969A3 (ru) Способ получени твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением
DE69807349T2 (de) Thyroxin-analoga ohne bedeutende hormonale wirkung zur behandlung von bösartigen tumoren
PT85353B (pt) Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada e de matriz a base de alcool alifatico e resina acrilica
US20090232897A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising conjugated estrogens
JPH01221317A (ja) １３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類の安定化
BRPI0619774B1 (pt) Composição de liberação prolongada do ativo, respectivo processo de preparação e respectiva utilização
Sasahara et al. Dosage form design for improvement of bioavailability of levodopa II: bioavailability of marketed levodopa preparations in dogs and parkinsonian patients
KR0177493B1 (ko) 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법
BRPI0708592A2 (pt) formulação farmacêutica, tablete, processo para peparar um formulação farmacêutica, produto, e, processo para produzir um tablete
CN105616338B (zh) 一种丙戊酸钠口服缓释制剂及其制备方法
CZ287984B6 (cs) Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby
CN111557920A (zh) 一种含有硫辛酸的片剂及其制备方法
CN112972410B (zh) 一种西那卡塞药物组合物片剂及其医药用途
GB2047096A (en) Naftidrofuryl composition for immediate and delayed release
JPS5940134B2 (ja) 抗血栓性医薬組成物
US4416898A (en) Therapeutic uses of methionine
Shen et al. Prevention and rescue of cardiac dysfunction by methanocarba adenosine monophosphonate derivatives
US3066075A (en) Compositions comprising amphetamine and carboxymethyl cellulose in chemically combined form
CN101524355A (zh) 抗结核药物的复方制剂及其制备方法
CN101003536A (zh) 恩替卡韦盐及其制备
EP0641200A1 (de) 2-arylpropionsäure-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
CN102258497B (zh) 一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法
Yoh Distribution of n-butylbiguanide-14C hydrochloride in mouse tissues
US3449494A (en) Anti-inflammatory compositions containing a corticoidal steroid and a testololactone

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased