DE3115080C2 - Arzneimittel enthaltend Cytidindiphosphocholin und Lecithin - Google Patents

Arzneimittel enthaltend Cytidindiphosphocholin und Lecithin

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Abstract

Es wird ein Arzneimittel beschrieben, das für die orale Verabreichung geeignet ist und das Cytidindiphosphocholin (CDP-Cholin) oder ein Salz davon in Assoziierung mit Substanzen der Phospholipidgruppe enthält.

Description

Beispiel 1
100 g CDP-Cholin-Natriumsalz werden in 100 ml Wasser aufgelöst. Gesondert werden in einem Behälter mit einem Rührsystem 400 g Pflanzenphospholipide in Granulatform vorbereitet. Die Phospholipidkörner werden gleichförmig gerührt, und unter Rühren wird die wäßrige Lösung des CDP-Cholin-natriumsalzes über diese Körner gesprüht. Diese werden nachfolgend gegebenenfalls im Vakuum in einem Ofen bei 70 bis 80° C getrocknet. Die so erhaltenen Zubereitungen zeigen nach der Extraktion einen gleichförmigen Gehalt von CDP-Cholin in den verschiedenen Teilen.
Beispiel 2
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei in diesem Fall das Gewichtsverhältnis CDP-Cholin/Phospholipide 1 :20 beträgt. Die erhaltenen Körner werden im Vakuum (30 mm Hg) bei 35 bis 45° C getrocknet.
Beispiel 3
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei in diesem Fall das Gewichtsverhältnis CDP-Cholin/Phospholipide 1 :0,5 beträgt
Beispiel 4
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren wobei in diesem Fall das Gewichtsverhältnis CDP-Cholin/Phospholipide 1 :8 beträgt
Beispie) 5
Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 100 g CDP-Cholin in 100 ml Wasser, das 5 g Serumalbu min (oder Eialbumin oder ein anderes genießbares Protein) enthält, auf 400 g Phospholipidkörner gesprüht Die so beschichteten Körner werden sodann erneut unter Rühren mit 100 ml Wasser, das 5% Formaldehyd als Vernetzungsmittel enthält, besprüht Das erhaltene Material wird wie oben beschrieben getrocknet Orale Absorption und Verteilung von' 4C-markiertem CDP-Cholin,
das mit Phospholipiden assoziiert war
Es wurden analoge Formulierungen, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, jedoch wurde 14C-CDP-Cholin zu der Anfangslösung gegeben. Das markierte Kohlenstoffatom ist dasjenige der Methylgruppe der Cholingruppierung. Im allgemeinen betrug die Radioaktivität 50 μ Curie/g Gesamt-CDP-Cholin.
a) Wäßrige Lösungen von 14C-CDP-Cholin oder Suspensionen von "C-CDP-Cholin/Phospholipid-Formulierungen, wie im Beispiel 1 erhalten, wurden mittels einer Magensonde Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 200 g verabreicht Die verabreichten Mengen entsprechen 50 mg CDP-Cholin.
Zu bestimmten Zeitintervallen wurde eine bestimmte Blutmenge gesammelt 24 h nach dem Beginn des Versuches wurden die Tiere getötet Die Radioaktivitätsmenge wurde in vorbestimmten Serumvolumina oder Gewichten der verschiedenen Organe oder Gewebe gemessen. Die in der Tabelle I und den Zeichnungen dargestellten Ergebnisse zeigen, daß die Radioaktivität, die im Serum und in den Geweben nach Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung gemessen wurde, welche 14C-markiertes CDP-Cholin und Phospholipide enthielt, erheblich größer ist als diejenige, die nach Verabreichung von 14C-markiertem CDP-Cholin in Wasser gemessen wird.
Die Werte dieses Beispiels zeigen klar, daß pharmazeutische Zubereitungen, die CDP-Cholin enthalten und die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, für die orale Verabreichung besonders tjut geeignet sind. Die therapeutischen Vorteile liegen auf der Hand: Es wird nicht nur ein bequemerer Verabreichungsweg zur Verfügung gestellt, sondern es wird auch ein langanhaltender Effekt nach einer einzigen Verabreichung erzielt, wie aus der Aufrechterhaltung der hohen Radioaktivitätswerte im Serum geschlossen werden kann.
Das Diagramm der Zeichnungen (F i g. 1) bezieht sich auf die Radioaktivität (Ordinate), ausgedrückt in Millicurie pro min (cp.m. χ 10~3), pro Zeiteinheit (Abszisse), wobei das Symbol (O) sich auf eine wäßrige Lösung von 14C-markiertem CDP-Cholin und das Symbol (·) sich auf eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, die 14C-markiertes CDP-Cholin enthält, bezieht.
40 Tabelle I
Radioaktivitätswerte in verschiedenen Organen und Geweben 24 h nach der oralen Verabreichung einer
wäßrigen Lösung von 14C-markiertem CDP-Cholin und
CDP-Cholin in Assoziierung mit Phospholipiden. Die Werte sind als cp.m. χ 10-3/g Organ oder Gewebe ausgedrückt
Gewebe 14C-CDP-ChOHn l4C-CDP-Cholin
in H2O plus
Phospholipide
Gehirn 1,55 6,53
Leber 65,4 164,7
Niere 46,3 52,2
Muskeln 3,1 6,1
b) Bei einem weiteren Versuch erhielten weibliche Cynomolgus-Affen mit einem Gewicht von etwa 2 kg eine intravenöse Injektion einer einzigen Dosis von 25 mg/kg von l4C-markiertem CDP-Cholin mit einer spezifischen Aktivität von 0,! μ Ci/mg. Blut wurde zu folgenden Zeiten gesammelt: 0 'Grundwerte^ und 5,10,! 5,30,60 min, 2 4, 7, 24 und 30 h nach der Verabreichung. Aus dem Ende der Kurven Serumkonzentration/Zeit konnte die Konstante der scheinbaren Eliminierungsgeschwindigkeit aus dem Organismus sowie die relative Halbwertszeit errechnet werden. Diese Werte wurden zur Errechnung der AUC Γ30h—■ 7~„ für die Gesamtheit der Kurven Konzentration/Zeit bei dem gleichen Tier verwendet. Die AUC T0 —► T30 h wurde mittels der Trapezmethoden errechnet. Hierauf erhielten nach einem Intervall von mindestens 10 bis 15 Tagen die gleichen Tiere zwei verschiedene Dosen der erfindungsgemäßen Zubereitung und zwei entsprechende Dosen von CDP-Cholin als Kontrolle (Kontrolldosen). Die Dosen, ausgedrückt als CDP-Cholin, betrugen 200 mg/kg und 400 mg/kg, ent-
sprechend 2 μ Ci/kg bzw. 4 μ Ci/kg. Für jede Dosierung wurde eine randomisierte Cross-over-Verfahrensweise angewendet Seriatisierte Blutproben wurden bis 30 h nach jeder Verabreichung gesammelt. Aus den einzelnen Kurven Konzentration/Zeit war es möglich, AUC T0-- T3Oh zu errechnen. Nach jeder Verabreichung mit Einschluß der intravenösen Verabreichung wurde Urin zu folgenden Zeitintervallen gesammelt: 0 bis 24 h, 24 bis 48 hund 48 bis 72 h.
Die bei den einzelnen Tieren erhaltenen Werte sind in den Tabellen II und III und in den Fig.2 und 3 zusammengestellt Die Tabelle IV betrifft die durchschnittlichen und die relativen Standardabweichungen der zwei Tiere.
In F i g. 4 ist ein Vergleich zwischen der Kurve durchschnittliche Konzentration/Zeit nach der intravenösen Verabreichung von CDP-Cholin und den Kurven durchschnittliche Konzentration/Zeit nach der Verabreichung der zwei obengenannten Dosen der erfindungsgemäßen Zubereitung durchgeführt Die F i g. 5 betrifft schließlich einen Vergleich zwischen der Kinetik der zwei oralen Dosen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung und der zwei entsprechenden Kontrolldosen von CDP-Cholin. Bei den getesteten Dosen zeigt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eine erhebliche orale Absorption, was daraus ersichtlich wird, daß der maximale Konzentrationspeak früher erreicht wird als bei Verabreichung der Kontrolldosen. Die maximal erreichbare Konzentration mit beiden erfindungsgemäßen Dosen ist entscheidend höher, als sie mit den Kontrolldosen von CDP-Cholin erreichbar ist Besonders evident ist der Unterschied bei der niedrigeren Dosis.
Die absolute Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung bei Affen ergab sich als höher als 50%. Es wurden die folgenden F-Werte bei den folgenden CDP-Cholin-Dosen erhalten:
200 mg/kg-400 mg/kg-
0,5109
0,7781
Dagegen erwies sich die absolute Bioverfügbarkeit der entsprechenden Kontrolldosen von CDP-Cholin als erheblich niedriger. Es wurden die folgenden F-Werte erhalten:
200 mg/kg— F = 0,2143 400 mg/kg-* F =0,6174
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird daher mit einem großen Ausmaß absorbiert, und die prozentuale Absorption nimmt offenbar mit der Dosis zu.
Tabelle II Cynomolgus-Affe Nr. 1, weibliches Geschlecht, Gewicht: 2 kg
erfindungsgemäßes Mittel (CDP-Cholin + Phospholipide), Vergleich mit CDP-Cholin
Serumkonzentrationen dpm/ml
Zeiten CDP-Cholin CDP-Cholin χ os 400 mg/kg Kumulative Urineliminierung. % der verabreichten Dosis 49 38,4 24,7 erfindungsgemäßes Mittel peros 400 mg/kg
40 25 mg/kg i.v. 200 mg/kg 4 μ Ci/kg 0 bis 24 h 13 6,2 6,0 200 mg/kg 4 μ Ci/kg
= 2^ μ Ci/kg 2 μ Ci/kg 24 bis 48 h 0,4 0,7 0,6 2 μ Ci/kg _
5' 8708 — 48 bis 72 h 51,2 453 313 —
15' 3169 — 35 0 bis 72 h — 75
45 30' 2226 45 — 116 —
45' — 53 52 46 80
60' 1629 88 29 57 172
90' — 75 — 138
2h 2165 187 102 294
50 3h — 401 _ 815
4h 2760 172 1590 1072 2753
6h — 2712 — 4560
7h 3120 852 4092 3784 5495
8h — — 5175 — 5399
55 9h — 743 622 3049 481
24 h 1812 339 540 358 385
30 h 1749 385 360
ß 0,0315 — —
60 1/2 22 h — 59643 — 89465
AUCo30·1 72475 14053 76786 42839 102087
AUCo- 127999 26275 54268
35,9
65 44,4 5,4
3,9 03
1,1 42,2
49,4
Tabelle III
Cynomolgus-Affe Nr. 2, weibliches Geschlecht, Gewicht: 2 kg
erfindungsgemäßes Mittel (CDP-Cholin + Phospholipide), Vergleich mit CDP-Cholin
Serumkonzentrationen dpm/ml
Zeiten CDP-Cholin CDP-Cholin per os 52,3 47,1 400 mg/kg erfindungsgemäßes Mittel peros 400 mg/kg I
25 mg/kg i.v. 200 mg/kg 3,2 2,2 = 4 μ Ci/kg 200 mg/kg = 4μα^ 1
= 2,5 μ Ci/kg = 2 μα/kg 0,3 0,4 = 2 μα/kg 1
5' 12,414 55,8 49,7 — —
15' 5,007 61 — — 64
30' 3,467 _ — 135 — I
45' — 59 69 78 45 15 1
60' 2,625 94 52 93 152 i
90' _ _ 81 — 100 8
2h 2,630 — 174 159 250 I
3h — — 495 — 545 I
4h 3,369 135 1,401 884 2,491 20 I
6h — _ 2,560 — 4,204 1
7h 4,013 696 4,235 4,150 5,345 8
8h _ — 4,450 — 5,360 fl
9h — 595 449 3,250 393 I
24 h 2,258 417 401 452 415 25 I
30 h 2,145 303 483
ß 0,02949 — —
1/2 23,5 — 51,491 — 62,635 I
AUC0 30 h 86,516 12,688 65,089 46,772 76,708 30 i
AUCo- 159,254 22,963 63,151 I
Kumulative Urineliminierung, % der verabreichten Dosis 37,9 38,8 I
0 bis 24 h 5,2 43,5 9,3
24 bis 48 h 0,9 7,8 1,6 1
48 bis 72 h 44,0 1,2 49,7 I
0 bis 72 h 52,5
Tabelle IV 40 1
Kinetik des erfindungsgemäßen Mittels bei Cynomolgus-Affen, Vergleich mit CDP-Cholin
Plasmatische Konzentrationen (Durchschnittswerte und S.A. von zwei Tieren) dpm/ml Serum
Zeiten CDP-Cholin CDP-Cholin χ os 400 mg/kg erfindungsgetnäBes Mittel χ os 400 mg/kg
25 mg/kg i.v. 200 mg/kg = 4 μα/kg 200 mg/kg = 4 μα/kg
= 2,5 μ Ci/kg = 2μΟ^ = 2 μα/kg
5' 10,561+2620 — . —
15' 4,088 ±1299 61 35 _ 69,5 ±7,8
30' 2,846 ±877 45 — 125±13,4 —
45' — 56 ±4 61 ±12 62 ±23 62,5 ±25
60' 2,127 ±704 91 ±4,2 40+16 75 ±25 162+14
90' — — 78 ±4,2 — 119±27
2h 2,397 ±329 — 181 ±9,2 131 ±40,3 272±31
3h — — 448 ±66 — 272 ±31
4h 3,064+431 154±26 1496 ±134 978 ±133 680±191
6h — — 2636 ±107 — 4382 ±252
7h 3,566 ±631 774±110 4163 + 101 3967 ±259 5420±106
8h — — 4813±513 — 3379 + 28
9h — 669 ±105 536 ±122 3149 ±142 437 + 62
24 h 2,035 ±315 378 ±55 470 ±98 405+66 400±21
30 h 1.947 ±280 344±58 421 ±87
Tabelle IV (Fortsetzung)
Kinetik des erfindungsgemäßen Mittels bei Cynomolgus-Affen, Vergleich mit CDP-Cholin 5 Plasmatische Konzentrationen (Durchschnittswerte und S.A. von zwei Tieren) dpm/ml Serum
Zeiten CDP-Cholin
25 mg/kg i.v.
= 2,5 μα/kg 		CDP-Cholin χ os
200 mg/kg
-2 μα/kg 		50,65 ±2,33
2,5 ±0,99
0,35 ±0,07
53,5 ±3,25 		Schlußfolgerungen 42,75±6,15
4,2 ±2,83
0,55±0,21
47,5 ±3,11 		400 mg/kg
= 4 μα/kg 		erfindungsgemäßes Mittel χ os
200 mg/kg 400 mg/kg
-2μΟ/1« =4 μα/kg 		76250 ±19254
89397 ±17946
10
ß
1/2
AUCo3011
AUCo- 		0,03049±0,0014
22,75 ±1,06
79495 ±9924
143626 ±22100 		I
13370 ±965
24619±2342 		55567 ±5764
70937 ±8271 		44806 ±2781
58709 ±6281
Kumulative Urineliminierung, % der verabreichten Dosis 3735 ±2,05
735 ±2,76
l,25±0,49
45,95 ±5,3
0 bis 24 h
24 bis 48 h
20 48 bis 72 h
0 bis 72 h 		313 ±9,3
5,6 ±0,56
0,75 ±0,21
37,65 ±8,98 		43,95 ±0,64
5,85 ±2,76
l,15±0,07
50,95 ±2,19
25 1) Die mit Affen erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung im Vergleich zu
intravenös verabreichtem CDP-Cholin eine gute absolute Bioverfügbarkeit hat. Sie ist bei der niedrigeren
Dosis höher als 50% und bei der höheren Dosis nahezu 80%. Andererseits haben bei Ratten durchgeführte Untersuchungen eine fast vollständige Absorption der verabreichten Menge gezeigt
2) Die Kinetik und die orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sind
30 erheblich verbessert, weil die Absorption rascher erfolgt und bei niedrigen Dosen gesättigt ist Dazu kommt
noch, daß die prozentuale Absorption bei Affen höher ist als diejenige bei Kontrolldosen von CDP-Cholin.
Hierzu 5 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Arzneimittel für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es Cytidindiphosphocholin oder ein Salz davon und Lecithin im Verrhältnis 1 :20 bis 1 :0,5 enthält
    Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel für die orale Verabreichung, das Cytidindiphosphocholin oder ein Salz
    ίο davon und Lecithin enthält
    Bekanntlich wird Cytidindiphosphocholin zur Behandlung von pathologischen Erkrankungen des Menschen verwendet Die therapeutischen Indikationen von CDP-Cholin sind im wesentlichen Bewußtseinsstörungen aufgrund von Schädeltraumen oder endogenen Affekten, wie z. B. Hämorraghien Cerebralthrombosen und Cerebropathien, die auf Arteriosklerose zurückzuführen sind. CDP-Cholin hat sich auch als geeignet für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und für parkinsonähnliche Syndrome erwiesen.
    Bei der Erläuterung der therapeutischen Wirkung von CDP-Cholin muß in Betracht gezogen werden, daß diese Substanz ein Vorläufer für die Biosynthese von Phospholipiden ist In dieser Hinsicht ist die biochemische Bedeutung von CDP-Cholin gut bekannt Beim Menschen wird CDP-Cholin mit einer Tagesdosis von 100 bis 1000 mg verabreicht Die übliche Verabreichungsform ist im allgemeinen die parenterale Verabreichung als wäßrige Lösung, die 5 bis 25% (Gewicht/Volumen) Wirkstoff enthält
    Die CDP-Cholin enthaltenden Arzneimittel, die tatsächlich verwendet werden, sind in keinem Falle für die orale Verabreichung geeignet Dies ist die Folge der schlechten Absorbierbarkeit der Verbindung als solcher und der leichten Abbaubarkeit im gastrointestinalen Trakt durch die darin vorhandenen Enzyme.
    Es braucht nicht besonders darauf hingewiesen zu werden, daß das Fehlen einer oralen Zubereitung, die CDP-Cholin enthält die therapeutische Verwendbarkeit dieser Verbindung stark einschränkt Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die CDP-Cholin oder ein Salz davon als Wirkstoff enthält und die dazu imstande ist, die obengenannten Nachteile zu überwinden.
    Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel gelöst, das CDP-Cholin oder ein Salz davon in
    chemisch-physikalischer Assoziierung mit Lecithin im Gewichtsverhältnis 1 :20 bis 1 :04 enthält
    Aus S. M. Rapoport, Medizinische Biochemie, 6. Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1975, Seiten 308 bis 310, ist es zwar bereits bekannt, daß Phospholipide, insbesondere Lecithine und Kephaline, aufgrund eines apolaren hydrophoben und eines polaren hydrophilen Anteils sowie der Zwitterionigkeit im Molekül sich besonders gut als Lösungsvermittler für hydrophobe Stoffe eignen und beständige Emulsionen in Wasser bilden, doch findet sich in dieser Druckschrift keinerlei Hinweis darauf, daß ein Zusatz von Lecithin zu einem CDP-Cholin enthaltenden Arzneimittel die Absorptionseigenschaften im Gastrointestinaltrakt verbessert. Aus E. Schröder, C. Rufer, R. Schmiechen, Arzneimittelchemie II, Seite 3,1976, ist weiterhin bekannt, daß Proteine, insbesondere Albumine, eine Transportfunktion für zahlreiche Substanzen darstellen, doch findet sich auch in dieser Druckschrift kein Hinweis auf die verbesserten Wirkungen eines Arzneimittels, das Cytidindiphosphocholin oder ein Salz davon zusammen mit einem Lecithin enthält
    Die Assoziierung wird vorzugsweise dadurch erreicht daß eine CDP-Cholin oder ein Salz davon enthaltende Lösung mit Lecithin im festen Zustand oder in Form von Emulsionen oder Lösungen vermischt wird.
    Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man Körner von Lecithin mit einer wäßrigen Lösung von CDP-Cholin besprüht und die so erhaltenen Körner hierauf trocknet Zur Verbesserung der Stabilität der Zubereitung können vorteilhafterweise proteinartige bzw. proteinhaltige Materialien, zum Beispiel ein Albumin, sowie Vernetzungsmittel, zum Beispiel Formaldehyd oder Glutaraldehyd, zugesetzt werden. So kann man die mit der CDP-Cholinlösung besprühten Körner nacheinander mit einer wäßrigen Lösung eines Vernetzungsmittels besprühen.
    Wie die nachstehenden Beispiele zeigen, haben die erfindungsgemäßen Zubereitungen erhebliche Vorteile gegenüber den üblichen wäßrigen Lösungen von CDP-Cholin, die bislang verwendet werden. Tatsächlich wird
    so eine nennenswerte Potentiierung der therapeutischen Wirkungen des CDP-Cholins beobachtet abgesehen von der Möglichkeit, diese Substanz auf oralem Weg zu verabreichen. Dies geht aus den folgenden Beispielen hervor, in denen pharmazeutische Zubereitungen untersucht wurden, die 14C-markiertes CDP-Cholin enthielten.
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