DE2455203C2

DE2455203C2 -

Info

Publication number: DE2455203C2
Application number: DE2455203A
Authority: DE
Inventors: Andre Ernest Michael London Gb Mclean
Original assignee: National Research Development Corp UK
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1973-11-21
Filing date: 1974-11-21
Publication date: 1987-07-23
Also published as: GB1463505A; FR2251319B1; DE2455203A1; CA1028247A; ZA747276B; AU7537874A; FR2251319A1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel auf der Grundlage von p-Hydroxyacetanilid ("Paracetamol") und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die DL- oder L-Cystein oder eine schwefelhaltige Aminosäure oder ein Peptid, die bzw. das in vivo L-Cystein abspaltet, enthalten, welche somit "Vorläuferverbindungen" der zentralen schwefelhaltigen Aminosäuregruppierung des Glutathions darstellen.

p-Hydroxyacetanilid findet weit verbreitete Anwendung als Antipyreticum und insbesondere als Analgeticum. Überdosen dieser Verbindung können jedoch sehr toxisch sein, und da Mittel mit einem Gehalt an dieser Verbindung leicht verfügbar sind, werden diese in ziemlich hohem Maße für Selbstmordversuche verwendet. Selbst wenn eine derartige Überdosis nicht tödlich wirkt, kann sie zu schweren Leberschädigungen führen, und die zur Zeit zur Verfügung stehenden Verfahren zur Behandlung einer Überdosis derartiger Arzneimittel erweisen sich oftmals als unwirksam, derartige Schädigungen zu verhindern.

Erfindungsgemäß wird ein völlig neuer Weg gegangen in bezug auf Arzneimitteltoxizität durch Schaffung einer Rezeptur für p-Hydroxyacetanilid, die der Toxizität einer Überdosis des Arzneimittels entgegenwirkt, ohne deren normale nützliche Wirkung zu vermindern.

Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an p-Hydroxyacetanilid als aktive Komponente, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es DL- oder L-Cystein oder eine schwefelhaltige Aminosäure oder ein Peptid, die bzw. das in vivo L-Cystein abspaltet, enthält.

Die Toxizität von p-Hydroxyacetanilid beruht auf einer Lebernekrose, die induziert wird durch einen toxischen Metaboliten, in den diese Verbindung in vivo umgewandelt wird. In irgendeiner Form hat jedoch die Verbindung Glutathion, ein Tripeptid, das in der Mitte L-Cystein enthält, etwas zu tun mit der toxischen Wirkung des Metaboliten im Körper, so daß nur dann, wenn die Leber frei von Glutathion ist, eine merkliche Lebernekrose auftritt. Zusammensetzungen von p-Hydroxyacetanilid zusammen mit dem angegebenen speziellen Typ von Glutathion-Vorläuferverbindung haben daher den sehr großen Vorteil, daß eine Überdosis des Arzneimittels automatisch zu einer Erhöhung der Menge an vom Körper synthetisiertem Glutathion führt, so daß dem toxischen Effekt der Arzneimittelüberdosis entgegengewirkt wird. Die Glutathion-Vorläuferverbindung kann dem p-Hydroxyacetanilid auch durch Bildung intracellulären Sulfats seine Toxizität nehmen, wobei die Bildung von dessen Sulfat ein wahlweise sicherer Stoffwechselablauf für die Unschädlichmachung von p-Hydroxyacetanilid ist.

In F. Eichholtz, Lehrbuch der Pharmakologie, Springer-Verlag, Berlin 1957, Seite 418-420, ist die Verwendung gewisser Verbindungen, z. B. von Cystein, Glutathion und Ascorbinsäure als Mittel zur Entgiftung von Diphtherietoxin beschrieben. Jede dieser drei genannten Verbindungen ist Komponente eines Redoxsystems, und ihre Fähigkeit, eine Substanz wie Diphtherietoxin zu entgiften, beruht auf der Oxidations-/Reduktionsfähigkeit dieses Systems. Die Verwendung dieser Verbindungen zur Entgiftung anderer Substanzen ist jedoch daraus nicht in Betracht zu ziehen, da im Fall der Entgiftung von p-Hydroxyacetanilid der Mechanismus, der bei der Gegenwirkung gegen den toxischen Effekt eine Überdosis dieser Verbindung in Frage kommt, nichts mit Oxidation/Reduktion zu tun hat, wie oben erwähnt wurde. Daher hat auch Ascorbinsäure, die in F. Eichholtz genannt ist, keinerlei Einfluß auf die Entgiftung von p-Hydroxyacetanilid, während Methionin, das keinen Teil eines Redoxsystems bildet, in den Präparaten der Erfindung ausgezeichnete Ergebnisse liefert.

Aus einem Artikel von Clark et. al. "The Lancet", 13. 1. 1973, Seite 66, ist bekannt, daß die Leberschädigung und der Tod durch Überdosen von p-Hydroxyacetanilid ein recht beträchtliches Problem darstellen, gegen welches zum Zeitpunkt der Erfindung noch keine wirksame Lösung existierte.

Die DE-OS 19 37 133 zeigt pharmazeutische Mittel, die neben p-Hydroxyacetanilid u. a. Glutaminsäure enthalten, welches in vivo ebenfalls in Glutathion überführbar ist, jedoch ist dies eben nicht die mittlere schwefelhaltige Aminosäure des Tripeptids Glutathion und zeigt auch keine merkliche Wirkung, da es der mittlere Baustein des Glutathions, die L-Cystein- Einheit ist, von der scheinbar die Nachlieferung von Glutathion im Körper abhängt.

Jede Verbindung, die vom Körper auf metabolischem Wege in solcher Weise umgesetzt wird, daß der zentrale L-Cysteinbaustein des Tripeptids Glutathion entsteht, ist in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendbar. Es verdient hervorgehoben zu werden, daß die Vorläuferverbindung nicht notwendigerweise vollständig in L- Cystein im Körper umgewandelt werden muß, und daß ebensowenig das gesamte von der Vorläuferverbindung gelieferte L-Cystein in Glutathion überführt werden muß. Der Zweck der Vorläuferverbindung ist es, in den Fällen, wo eine Überdosis des Arzneimittels genommen wird und das normale Angebot von Gluthation im Körper erschöpft ist, eine Quelle für L-Cystein zu schaffen, die vom Körper in einer derartigen Situation verwendet werden kann zur Ergänzung der Glutathionversorgung.

Meistens handelt es sich bei dieser Verbindung um eine solche, die direkt ein L-Cysteinmolekül liefert, weshalb sich L-Cystein selbst oder schwefelhaltige Aminosäuren, die in vivo unter Bildung von L-Cystein modifiziert werden, als besonders vorteilhaft erweisen. Neben L-Cystein selbst sind andere natürlich vorkommende Aminosäuren von besonderem Interesse das L-Methionin und L-Cystin. Überraschenderweise zeigte es sich, daß L-Methionin oder L-Cystin oder ein Gemisch aus L-Methionin und L-Cystin dem L-Cystein selbst sogar vorzuziehen ist. Insbesondere L-Cystin hat verschiedene Vorteile, z. B. eine geringe Empfindlichkeit gegenüber Oxidation, eine niedrige Wasserlöslichkeit und das Fehlen eines hervorstechenden Geruchs. Selbstverständlich ist auch das DL-Isomer der schwefelhaltigen Aminosäuren erfindungsgemäß verwendbar, da dieses eine Quelle für das L-Isomer darstellt. Sogar das D-Isomer trägt zur vorteilhaften Wirkung bei durch Bildung von intracellulärem Sulfat.

Gewünschtenfalls können auch größere Moleküle, z. B. Di-, Tri- oder höhere Peptide, die durch Abbau in vivo L-Cystein ergeben, verwendet werden, wobei sich als besonders geeignetes Di-Peptid ein solches erweist, das zwei der Aminosäurebausteine des Glutathions enthält, nämlich L-Glutamyl-L-cystein oder L-Cysteinylglycin. Vorzugsweise wird jedoch eine Vorläuferverbindung solchen Typs verwendet, daß das dadurch erzeugte Angebot an Glutathion hoch ist im Vergleich zur Menge der Vorläuferverbindung im erfindunsgemäßen Mittel, weshalb es sich in der Regel als zweckmäßiger erweist, kleinere Moleküle als Vorläuferverbindung zu verwenden. Es muß betont werden, daß die Glutathion-Vorläuferverbindung gewünschtenfalls in Form eines Salzes mit jeder beliebigen physiologisch verträglichen Säure oder Base vorliegen kann, und die hier verwendeten Ausdrücke "Aminosäure" und "Peptid" umfassen daher derartige Salze.

Neben p-Hydroxyacetanilid und Glutathion-Vorläuferverbindung kann das erfindungsgemäße Mittel gegebenenfalls andere aktive Komponenten enthalten, z. B. eine oder mehrere der Verbindungen Coffein, Coffein-hydrat, Codein, Codein-phosphat, Dihydrocodeintartrat, Pseudoephidrin-hydrochlorid und Phenolphthalein. Von den angegebenen Verbindungen werden Codein oder/und Coffein in einer der üblichen Formen meistens zusammen mit p-Hydroxyacetanilid verwendet. Es verdient jedoch hervorgehoben zu werden, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel nicht irgenwelchen toxischen Effekten entgegenwirkt, die von Überdosierungen dieser zusätzlichen Komponenten herrühren.

Das erfindungsgemäße Mittel kann in den verschiedensten üblichen bekannten Formen vorliegen, liegt jedoch in der Regel in einer Handelsform vor, die in fester Form oder als Suspension oder Lösung oral genommen werden kann. Die am meisten üblichen Handelsformen sind daher entweder ein flüssiges Elixier oder Gemisch oder insbesondere Tabletten. In den meisten Fällen werden die aktiven Komponenten in Gegenwart eines physiologisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittels formuliert. Tabletten können in Gegenwart bekannter Trägermittel, z. B. Stärke, Lactose, Dextrin, Magnesiumstearat oder Sorbitol, formuliert werden. Gegebenenfalls kann es sich um ein Trägermittel handeln, das beim Auflösen der Tablette in Wasser z. B. ein Aufbrausen verursacht.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden zweckmäßigerweise in Einheitsdosen formuliert, d. h. in Form diskreter Anteile, von denen jeder eine Einheitsdosis oder ein Vielfaches oder eine Teilmenge einer Einheitsdosis an p-Hydroxyacetanilid enthält.

Die empfohlene Erwachsenen-Tagesdosis an p-Hydroxyacetanilid liegt in der Größenordnung von etwa 1,5 bis 4 g und wird zweckmäßigerweise in 3 oder 4 Teildosen von jeweils etwa 0,5 bis 1 g unterteilt, wobei die Dosis für Kinder etwa die Hälfte ausmacht. Zweckmäßigerweise enthalten daher die einzelnen Tabletten etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweise etwa 0,25 bis 0,75 g und üblicherweise etwa 0,5 g der aktiven Komponente. Flüssige Elixiere oder Gemische enthalten zweckmäßigerweise etwa 5 bis 100 mg/ml vorzugsweise etwa 20 bis 30 mg/ml, z. B. 24 oder 25 mg/ml aktive Komponente.

Das Ansprechen auf die gleiche Menge Überdosis an p-Hydroxyacetanilid variiert von einem Individuum zum anderen, und manche Menschen sind sehr viel empfindsamer gegenüber der toxischen Wirkung des Arzneimittels als andere, was vermutlich auf Unterschiede in ihrem Mikrosomen-Hydroxylierungssystem zurückzuführen ist. Derartige Menschen sind am meisten gefährdet, und es erweist sich daher als sehr wünschenswert, daß die Glutathion- Vorläuferverbindung in solcher Menge vorliegt, daß ein für derartige Fälle ausreichendes Entgiftungsniveau aufrechterhalten wird. Bei der Bestimmung der in das erfindungsgemäße Mittel einzuverleibenden Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung sollte die Tatsache berücksichtigt werden, daß nur ein Teil des p-Hydroxyacetanilids in den toxischen Metaboliten umgewandelt wird, während der übrige Teil einem unterschiedlichen Stoffwechselablauf unterliegt. Ferner ist zu berücksichtigen, daß die optimale Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung davon abhängt, welcher Typ von Vorläuferverbindung verwendet und welcher Typ von Formulierung angewandt wird.

Obwohl die hauptsächlichsten Überlegungen darauf gerichtet sind, einen ausreichenden Vorrat an Glutathion zu schaffen, um im Falle einer Überdosierung von p-Hydroxyacetanilid bei gleichzeitigem Mangel an normalem Angebot an Glutathion der damit verbundenen Toxizität entgegenzuwirken, ist leicht einzusehen, daß es wünschenswert ist, eine derartige Wirkung ohne Verwendung einer ungebührlich großen Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung zu erzielen. Es erweist sich daher als zweckmäßig, Faktoren wie z. B. Partikelgröße die erforderliche Aufmerksamkeit zu widmen, so daß die relativen Absorptionsraten von p-Hydroxyacetanilid und der Glutathion-Vorläuferverbindung durch den Körper möglichst eng aufeinander abgestimmt sind, um auf diese Weise einen wirkungsvollen Grad der Entgiftung zu schaffen im Falle einer Überdosierung bezüglich der im erfindungsgemäßen Mittel vorliegenden Menge an Glutathion-Vorläuferverbindung.

Als allgemeine Richtlinie kann gelten, daß eine Menge an Glutathion- Vorläuferverbindung im Überschuß von 5 Gew.-%, bezogen auf p-Hydroxyacetanilid, in der Regel in vorteilhafter Weise verwendet wird, daß es sich jedoch kaum als notwendig erweist, eine größere Gewichtsmenge an Vorläuferverbindung als der vorliegenden Menge an p-Hydroxyacetanilid entspricht, zu verwenden, und daß z. B. bei Verwendung von L-Cystein, L-Cystin oder L-Methionin die verwendete Menge zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 10 bis 40 oder 50%, vorzugsweise etwa 10 bis zu etwa 30%, beispielsweise etwa 20% liegt.

Erfindungsgemäß wird somit eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 geschaffen, die als aktive Komponenten p-Hydroxyacetanilid sowie DL- oder L-Cystein oder eine schwefelhaltige Aminosäure oder ein Peptid, die bzw. das in vivo L-Cystein abspaltet, enthält. Die Ansprüche 2 und 3 beinhalten vorteilhafte Ausgestaltungen des Gegenstandes des Hauptanspruches.

Es verdient hervorgehoben zu werden, daß die Erfindung ganz allgemein pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt an p-Hydroxyacetanilid betrifft ohne Rücksicht auf den Typ des Patienten, der diese Mittel einnimmt, daß deren Applikation jedoch insbesondere Patienten gilt, von denen bekannt ist, daß sie zu Selbstmordabsichten neigen, so daß der Mediziner in der Lage ist, derartige Patienten mit einem Analgeticum zu versorgen, das sowohl wirksam als auch sicher ist.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Beispiele 1 und 2 betreffen Tierversuche, und in den Beispielen 3 bis 5 werden vorteilhafte Formulierungen beschrieben.

Beispiel 1 Wirkung verschiedener schwefelhaltiger Aminosäuren auf durch p-Hydroxyacetanilid in einer Dosierung von 1 g/kg induzierte Leberschäden

Männlichen Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 200 g, die mit Fertignahrungstabletten gefüttert wurden, wurde Natrium-phenobarbiton (auch bekannt als Phenobarbital- bzw. "Luminal"-Natrium) in einer Menge von 1 mg/ml im Trinkwasser eine Woche vor der Behandlung mit p-Hydroxyacetanilid verabreicht, um die toxische Wirkung dieser Verbindung zu erhöhen (eine Dosis von 1 g/kg p-Hydroxyacetanilid, die einer auf Nahrungstablettendiät gesetzten Ratte verabreicht wird, hat den gleichen Effekt wie die Verabreichung dieser Verbindung in einer Menge zwischen 0,25 und 0,5 g/kg an eine Ratte, die neben der Nahrungstablettendiät auch das angegebene Phenobarbiton bekommt).

Gruppen von Versuchstieren wurden oral (mit Magenschlauch unter leichter Ätheranästhesie) mit einer Suspension von p-Hydroxyacetanilid (1 g/kg) in destilliertem Wasser, das 10 mg/ml Tragacanth B.P. zur Verminderung des Absetzens der Suspension enthielt, behandelt. Außer im Falle der Behandlun von Kontrolltieren enthielt die Suspension außerdem eine der Aminosäuren L-Cystein, L-Cystin bzw. L-Methionin in den in der unten angegebenen Tabelle aufgeführten Mengen. Natrium-phenobarbiton wurde dem Trinkwasser nicht mehr zugesetzt nach der Dosierung mit p-Hydroxyacetanilid. Die Zahl der Todesfälle während eines Zeitraums von 24 Stunden nach Behandlung mit p-Hydroxyacetanilid wurde registriert, und die überlebenden Ratten wurden unter Äthernarkose durch Ausbluten bzw. Schröpfen getötet, worauf deren Lebern entfernt und rasch in einer eiskalten Salzlösung gekühlt wurden. Gewebeproben der Leber jeder überlebenden Ratte wurden untersucht, um den Grad an Nekrose zu bestimmen.

Typisch dabei erhaltene Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle

Die Ergebnisse zeigen, daß das Einverleiben der schwefelhaltigen Aminosäuren in die erfindungsgemäßen Mittel zusammen mit p-Hydroxyacetanilid den Tod der Versuchstiere verhindert und den Grad der auftretenden Lebernekrose beträchtlich vermindert.

Beispiel 2 Einfluß von Methionin auf die letale Wirkung von p-Hydroxyacetanilid bei verschiedenen Dosierungen

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 200 g wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit Natrium-phenobarbiton vorbehandelt. Gruppen von Versuchstieren wurden (mit Hilfe eines Magenschlauches unter leichter Narkose) oral behandelt mit p-Hydroxyacetanilid in verschiedenen, von 0,5 bis 4 g/kg reichenden Dosierungen wie aus der Figur ersichtlich, wobei die folgende Zahl von Versuchstieren in jeder Gruppe eingesetzt wurde:

4 bei Dosierungen von 0,5, 1,5, 2,5 und 3 g/kg,
8 bei Dosierungen von 0,9, 2,0, 3,5 und 4 g/kg,
12 bei Dosierungen von 1,2 g/kg und
40 bei Dosierungen von 1 g/kg.

Nach Verabreichung von p-Hydroxyacetanilid wurde dem Trinkwasser kein Natrium-phenobarbiton mehr zugesetzt. Die Zahl der auftretenden Todesfälle während 8 Tagen ab Dosierungen wurde registriert, wobei jedoch für die Versuchsgruppe, der 1 g/kg p-Hydroxyacetanilid verabreicht wurde, die Zahl der Todesfälle bereits nach Ablauf eines Tages bestimmt wurde.

Weitere Gruppen von 4 Versuchstieren wurden oral mit p-Hydroxyacetanilid bei verschiedenen, aus der Figur ersichtlichen, von 1 g/kg bis 7,5 g/kg reichenden Dosierungen behandelt zusammen mit L-Methionin in einer Konzentration von 25 Gew.-%, bezogen auf eingesetztes p-Hydroxyacetanilid. Nach erfolgter Verabreichung wurde dem Trinkwasser kein Natrium-phenobarbiton mehr zugesetzt. Die Zahl der Todesfälle während einer Versuchsdauer von 8 Tagen nach Verabreichung wurde bestimmt.

Typische Ergebnisse sind aus der Zeichnung ersichtlich, aus der sich ergibt, daß bei Einverleibung von 25% G/G L-Methionin zusammen mit dem p-Hydroxyacetanilid selbst bei Verabreichung von 7,5 g/kg p-Hydroxyacetanilid die meisten Ratten überlebten, wohingegen ohne Methioninzusatz eine LD₅₀ von etwa 2 g/kg gefunden wurde.

Beispiel 3

Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

mg/Tablette p-Hydroxyacetanilid500 L-Cystin¹) 75 Füllstoff 80

¹) In weiteren Versuchen wurden L-Methionin oder L-Cystein anstelle von L-Cystin verwendet.

Die aktiven Komponenten und das Füllstoffmaterial wurden vermischt, granuliert, getrocknet und in Tabletten von je 655 mg verpreßt.

Beispiel 4

In Abänderung der in Beispiel 3 angegebenen Zusammensetzung wurden pro Tablette statt 75 mg L-Cystin 100 mg L-Cystin verwendet.

In weiteren Versuchen wurde L-Methionin oder ein Gemisch aus L-Cystin und L-Methionin anstelle von L-Cystin verwendet.

Beispiel 5

Es wurde ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

p-Hydroxyacetanilid2,5 g L-Cystin¹)0,5 g geschmackstoffhaltiger Sirup100 ml

¹) In einem weiteren Ansatz wurden L-Methionin oder ein Gemisch aus L-Cystin und L-Methionin anstelle von L-Cystin verwendet.

Die Komponenten wurden in einer Mischvorrichtung miteinander vermischt.

Das erfindungsgemäße Mittel eignet sich somit bevorzugt zur Verabreichung einer Dosis von p-Hydroxyacetanilid an Säuger, wobei ein pharmazeutisches Mittel gegeben wird, das als aktive Komponente p-Hydroxyacetanilid enthält sowie eine Verbindung, die ein Vorläufer der zentralen schwefelhaltigen Aminosäuregruppierung des Glutathions darstellt und in vivo in Glutathion überführbar ist, wobei als Glutathionsvorläufer insbesondere L-Cystin oder L-Methionin oder ein Gemisch davon eingesetzt wird.

Claims

1. Pharmazeutisches Mittel auf der Grundlage von p-Hydroxyacetanilid ("Paracetamol") und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß es DL- oder L-Cystein oder eine schwefelhaltige Aminosäure oder ein Peptid, die bzw. das in vivo L-Cystein abspaltet, enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die schwefelhaltige Aminosäsure DL- oder L-Cystin oder DL- oder L-Methionin ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Cystein oder die Cystein abspaltende Verbindung in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf p-Hydroxyacetanilid, enthält.