AT395372B - Verfahren zur herstellung von brausezusammensetzungen mit analgetischer wirkung - Google Patents
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Description
AT395 372 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung und zwar einer pharmazeutischen Brausezusammensetzung in Form von Brausetabletten oder -granulaten, die Ibuprofen als Wirkstoff enthält.
Ibuprofen (2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure) ist ein physisch gut verträglicher Arzneistoff mit analgetischer und entzündungshemmender Wirkung (Merck Index, 10. Aufl., Nr. 4797), der zwei Nachteile aufweist, die in einer gewissen Reizung der Magenschleimhaut und einer relativ langsamen Resoiptionskinetik, die die Ursache für eine Verzögerung der analgetischen Wirkung darstellt, bestehen. Diese ungünstigen Faktoren machen sich insbesondere bemerkbar, wenn der Arzneistoff auf oralem Wege in Form von Tabletten verabreicht wird. Außerdem ist die Verabreichung des Arzneistoffes in Form einer wässerigen Suspension insofern nicht geeignet, als er einen sehr bitteren Geschmack besitzt und die Mundschleimhaut reizt.
Theoretisch ist es möglich, diese Schwierigkeiten zu überwinden, indem man eine wässerige Lösung des Arzneistoffes verabreicht Jedoch besitzt Ibuprofen eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser. Die Auflösung seiner Salze in einem vernünftigen Wasservolumen dauert lange und ein Erwärmen oder ähnliche Maßnahmen, die vom Patienten selbst durchgeführt werden müßten, kommen für ein Analgetikum nicht in Frage.
In C. A. 84, 5393Z, wird eine Zusammensetzung beschrieben, die aus einem mit Lysin ein Salz bildenden analgetischen Arzneimittel gebildet isL Dieses Arzneimittel ist jedoch weder Ibuprofen noch ein ähnliches Arzneimittel. Auch könnte das Salz von Ibuprofen mit der Aminosäure Lysin das Problem der geringen Löslichkeit von Ibuprofen in einem annehmbaren Wasservolumen, ohne Uber einen langen Zeitraum zu erhitzen, nicht überwinden.
In C. A. 95,175800Z, wird das Salz von Ibuprofen mit Lysin oder Arginin beschrieben. Die geringe Löslichkeit dieses Salzes ist jedoch bekannt. C. A. 97,61070x, betrifft topische Präparate. Jedem Fachmann ist bekannt, daß sich die Anforderungen zur Absorption auf topischem Weg völlig von den Anforderungen zur Absorption auf oralem Weg unterscheiden.
In der FR-OS 2 224 128 schließlich ist in Beispiel 2 eine Zusammensetzung mit einem mit Ibuprofen inkompatiblen Träger, z. B. (Zitronensäure, beschrieben. Eine sowohl Ibuprofen als auch (Zitronensäure enthaltende Zusammensetzung ist jedoch nicht stabil, da die Bildung von im wesentlichen aus Ibuprofen bestehenden Niederschlägen beobachtet werden kann.
In ähnlicher Weise wie bei anderen Arzneistoffen der gleichen Wirkungsart, z. B. Acetylsalicylsäure, wurde in Erwägung gezogen, Brausetabletten herzustellen, die eine rasche Auflösung des Arzneistoffes gewährleisten könnten. Jedoch gabenübliche Brausezubereitungen entsprechend derpharmazeutischen Praxis nichtdiegewünschte Wirkung, da Ibuprofen dabei immer noch eine sehr geringe Löslichkeit zeigt, wobei Arzneistoff kristalle am Boden oder an den Innenwänden, in denen der Arzneistoff aufgelöst worden ist, entstehen.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Brausezusammensetzung beseitigt sämtliche vorerwähnten ungünstigen Merkmale und ergibt Brausetabletten oder -granulate, die leicht und sofort anwendbar sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
Ibuprofen in einem Anteil von 9 -17 % (Masse/Masse),
Arginin in einem Anteil von 17 - 33 % (Masse/Masse), wobei gegebenenfalls bis zu 40 % des Arginins durch Lysin ersetzt werden,
Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat in einem Anteil von 20 - 35 % (Masse/Masse) und
Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 25 - 40 % (Masse/Masse) einsetzt, wobei dieGesamtsumme dieser 4 bzw. gegebenenfalls 5 Komponenten 100 % beträgt und das Masseverhältnis Ibuprofen zu Arginin bzw. gegebenenfalls zur Summe von Arginin und Lysin auf etwa 1:1,9 eingestellt wird.
Die erfindungsgemäß erhältliche Zusammensetzung zeichnet sich durch ihre speziellen Bestandteile aus. Besonders wichtig ist die Verwendung von Natriumhydrogentartrat (Mononatriumsalz von Weinsäure) als saurer Bestandteil zur Entwicklung von Kohlendioxid aus dem Hydrogencarbonat. Überraschenderweise haben sich die bisher zur Herstellung von Brausetabletten verwendeten Säuren (Pharmaceutical DosageForms - Tablets, Bd. 1, Hrsg. Η. A. Lieberman, L. Lachman, Marcel Dekker, Inc., New York und Basel), wie Citronensäure, Weinsäure, Mononatriumcitrat, Natriumcitrat und andere, als ungeeignet erwiesen, da bei deren Einsatz während der Aufschäumphase die Bildung von Niederschlägen, die im wesentlichen aus Ibuprofen bestanden, beobachtet werden konnte (vgl. Beispiel 6).
Arginin stellt einen weiteren wichtigen Bestandteil zur Auflösung von Ibuprofen dar. Gegebenenfalls ist es möglich, einen Teil des Arginins (höchstens bis 30-40 %) durch Lysin zu ersetzen. Größere Anteile an Lysin bewirken, daß die Zusammensetzung vom pharmazeutischen Standpunkt aus nicht annehmbar ist, da sich Lysin leicht zersetzt und eine braune Färbung des pharmazeutischen Präparats bewirkt -2-
AT395 372 B
Es ist wichtig, daraufhinzuweisen, daß sich Arginin- oder Lysinsalze von Ibuprofen (US-PS 4 279 926) nicht zur Herstellung von Brausezusammensetzungen eignen, da sie nicht zu einer vollständigen Auflösung des Ibuprofens führen (vgl, Beispiel 7).
Weiterhin wichtig ist es, daß ohne Verwendung von Mononatriumtartrat und Hydrogencarbonat unter für die 5 pharmazeutische Anwendung geeigneten Bedingungen eine Auflösung des Ibuprofen-Arginin-Gemisches in Wasser nicht erfolgt. In entsprechender Weise istdasMononatriumtartrat-Hydrogencarbonat-System in Abwesenheit von Arginin nicht imstande, Ibuprofen in Wasser zu lösen.
Dagegen lösen sich die erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen in Wasser innerhalb einer kurzen Zeit auf. Fon» werden sie sowohl von der Mundschleimhaut als auch von der Magenschleimhaut sehr gut vertragen. Sie 10 gewährleisten eine raschere Resorption des Ibuprofens, woraus sich eine raschere analgetische Wirkung ergibt.
Der Anstieg der Resorptionsgeschwindigkeit wurde durch Ermittlung der Plasmakonzentrationen nach oraler Verabreichung von wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäß erhältlichen Brausetäbletten mit einem Gehalt an 200 mg Ibuprofen und nach oral»1 Verabreichung von handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten mit dem gleichen Wirkstoffanteil bestimmt (vgl. Vergleichsversuch 3). 13 Die Analyse der Plasmaspiegel/Zeit-Kurve zeigt ein erheblich früheres Eintreten dar Peakzeit (Zeitpunkt des maximalen Plasmaspiegels), eine erhebliche Abnahme der Verzögerungszeit und einen Anstieg des durchschnittlichen Plasmaspiegels (Cmax). Die übrigen pharmakokinetischen Parameter (AUC (Räche unterhalb der Kurve), Verteilungsvolumen, Gesamtclearance) sind im wesentlichen die gleichen.
Das Ende der analgetischen Wirkung der erftndungsgemäß erhältlichen Zubereitung tritt im wesentlichen zum 20 gleichen Zeitpunkt nach der Verabreichung ein, wie dies bei handelsüblichen festen Ibuprofenpräparaten der Fall ist.
Somit beginnt bei den erfindungsgemäß erhältlichen Präparaten die analgetische Wirkung früher, so daß sie insgesamt eine längere Wirkungsdauer zeigen.
Nachstehend sind spezielle Beispiele für erfindungsgemäß erhältliche Zusammensetzungen angeführt (die Prozentangaben beziehen sich auf die Masse): 25 (a) Ibuprofen 9,59 % Arginin 18,47 % NaHC03 33,57 % 30 Natriumhydrogentartrat 38,37 % (b) Ibuprofen 9,59 % Arginin 12,00 % Lysin 6,47 % 35 NaHC03 33,57 % Natriumhydrogentartrat 38,37 % (c) Ibuprofen 11,87% Arginin 22,84 % 40 NaHC03 29,67 % Natriumhydrogentartrat 35,62 % (d) Ibuprofen 11,87 % Arginin 19,84 % 45 Lysin 3,00% khco3 29,67 % Natriumhydrogentartrat 35,62 % (e) Ibuprofen 13,47 % 50 Arginin 25,92 % NaHC03 26,94 % Natriumhydrogentartrat 33,67 % (f) Ibuprofen 16,88 % 55 Arginin 32,49 % NaHC03 21,09 % Natriumhydrogentartrat 29,54%. -3-
AT 395 372 B Für die praktische Anwendung werden die erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen in Form von Brausetabletten oder Brausegranulaten zubereitet
Vorzugsweise enthält jede einzelne Brausetablette einen wirksamen Anteil an Ibuprofen, gemäß üblicher Praxis von 200 oder 400 mg.
In entsprechender Weise werden die Brausegranulate (Brausepulver) in Beuteln abgepackt, wobei jeder Beutel einen Anteil der Zusammensetzung enthält, der 200 oder 400 mg Ibuprofen entspricht.
Die Herstellung von Brausetabletten oder -granulaten macht es erforderlich, daß die Zusammensetzungen mit Additiven für die pharmazeutische Anwendung versetzt werden. Die Wahl dieser Additive und ihr Anteil können je nach der Dosierungsform der Zubereitung(TabletteoderGranulat) variieren, jedoch enthaltenbeidepharmazeutischen Zubereitungen einen Süßstoff undeinen Geschmacksstoff. Beim Süßstoffkann es sich um einen Zucker(Saccharose, Fructose-, Sorbit, Lactose oder dergl.), einen künstlichen Süßstoff (O-Benzoesäuresulfimid, Saccharin, Cyclamate, Aspartam und dergl.) oder um Gemische davon handeln.
Beide pharmazeutischen Präparate können mit pharmazeutisch verträglichen Farbstoffen versetzt werden.
Die Brausetabletten können auch ein Bindemittel und ein Gleitmittel (Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, Fettsäuren, Rizinusöl, Natriumbenzoat) enthalten, um die Verformung zur Herstellung der Tabletten zu «leichtern.
Die Herstellung von Brausetabletten oder -granulaten wird nach üblichen Verfahren durchgeführt.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher «läutert.
Beispiel 1 200g gesiebtes Ibuprofen und 220 g Arginin werden in einen Mischer gegeben. Eine heiße wäßrige Lösung eines Süßstoffs, der aus 335 g Saccharose, 450 g Lactose und 30 g Saccharinnatrium besteht, wird zugesetzt. Die gesamten Bestandteile werden vermischt und in einem Ofen getrocknet. Das erhaltene Granulat wird mittels einer Mühle gemahlen und sodann mit 165 g Arginin, 700 g Natriumhydrogencarbonat, 800 g Mononatriumtartrat und 100 g Pfefferminzaroma versetzt und vermischt.
Jeweils 3 g des erhaltenen Gemisches werden unter Verwendung von kreisförmigen Werkzeugen von 25 mm Durchmesser zu Brausetabletten der nachstehend angegebenen Zusammensetzung verpreßt:
Ibuprofen 200 mg
Arginin 385 mg
NaHC03 Natriumhydrogentartrat Saccharose Lactose Saccharinnatrium Pfefferminzaroma 700 mg 800 mg 335 mg 450 mg 30 mg 100 mg.
Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden Brausetablett«! mit 3 g Masse und 25 mm Durchmesser hergestellt, in denen NaHC03 durch einen gleichen Anteil KHCO3 ersetzt ist.
Beispiel 2
Brausetabletten gemäß Beispiel 1 werden auch nach folgendem Verfahren hergestellt. 200 g Ibuprofen und 385 g Arginin werden feucht granuliert Das getrocknete Granulat wird mit 700 g Natriumhydrogencarbonat und 800 g Natriumhydrogentartrat versetzt und vermischt Die erhaltene Zusammensetzung wird mit 335 g Saccharose, 450 gLactose, 30 gNatriumsaccharinatund 100 gPfefferminzaroma versetzL Jeweils 3 g des erhaltenen Gemisches werden unter Verwendung eines kreisförmigen Werkzeugs von 25 mm Durchmesser zu Brausetabletten verpreßt.
Peispigi 3
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden Brausetabletten (1,625 g Masse, 18 mm Durchmesser) folgender Zusammensetzung hergestellt*
Ibuprofen 200 mg
Arginin 385 mg
NaHC03 400 mg
Natriumhydrogentartrat 500 mg
Aspartam 40 mg
Anisaroma 100 mg. -4-
AT 395 372 B
Anstelle einer Verpressung zu Tabletten können auch Anteile von jeweils 1,625 g dieses Gemisches in Papier-Aluminium-Polyethylen-Beutel gefüllt werden.
Beispiel 4 5 Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden Brausetabletten (3,54 g Masse, 25 mm Durchmess») folgender
Zusammensetzung hergestellt;
Ibuprofen 400 mg
Aiginin 770 mg 10 NaHG03 1000 mg
Natriumhydrogen tartrat 1200 mg
Aspartam 40mg
Pfefferminzaroma 100 mg
Kupferchlorophyll 30 mg 15
Beispiels
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden Brausetabletten (2,5 g Masse, 22 mm Durchmesser) folgender Zusammensetzung hergestellt: 20 Ibuprofen 400 mg
Arginin 770 mg
NaHC03 500 mg
Natriumhydrogentartrat 700 mg
Aspartam 40 mg 25 Anisaroma 90 mg
Anstelle einer Verpressung zu Tabletten können auch jeweils 2,5 g des vorstehenden Gemisches in Papier-Aluminium-Polyethylen-Beutel gefüllt werden. 30 35
XsrgteichsYersuch 1 Analog zu Beispiel 1 werden Brausetabletten (3 g Masse, 25 mm Durchmesser) mit der gleichen qualitativen und quantitativen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 (nachstehend als Zusammensetzung 1 bezeichnet) hergestellt, mit der Abänderung, daß Natriumhydrogentartrat durch einen identischen Anteil folgender Säure ersetzt wird: 40
Citronensäure Citronensäure-mono-natriumsalz Citronensäure-dinatriumsalz Weinsäure Fumarsäure Bemsteinsäure Äpfelsäure Adipinsäure (Vergleichszusammensetzung A) (Vergleichszusammensetzung B) (Vergleichszusammensetzung C) (Vergleichszusammensetzung D) (Vergleichszusammensetzung E) (Vergleichszusammensetzung F) (Vergleichszusammensetzung G) (Vergleichszusammensetzung H) 45 DieTabletten mit der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzung 1 und den Vergleichszusammensetzungen A bis H werden zu 100 ml Wasser mit einer Temperatur von 20 °C gemäß der Britischen Pharmakopoea 1980, gegeben.
Nach Zerfall der Brausetabletten wird das Auftreten eines Niederschlags (Ibuprofen) und der Anteil desselben bestimmt Die Zusammensetzung 1 ergibt eine Lösung, wobei keine Niederschlagsbildung beobachtet wird. Bei 50 sämtlichen Zusammensetzungen A bis H ergibt sich ein sichtbar», bemerkenswerter Anteil an Niederschlag. Aufgrund der Anwesenheit eines Niederschlags sind die Zubereitungen sowohl wegen ihres Geschmaks als auch wegen ihrer lokalen Unverträglichkeit nicht annehmbar. 55 Vergleichsversuch 2
Analog dem Verfahren von Beispiel 1 werden Brausetabletten (3 g Masse, 25 mm Durchmesser) mit der nachstehend angegebenen Zusammensetzung (Veigleichszusammensetzung I) hergestellt: -5-
AT395 372 B
Arginin-2-(4-isobutyl-phenyl)-propionat (*) 369 mg
NaHC03 700 mg
Natriumhydrogentartrat 800 mg 5 Saccharose 551 mg
Lactose 450 mg
Saccharinnatrium 30 mg
Pfefferminzaroma 100 mg 10 (*) Salz von Ibuprofen mit Arginin entsprechend 200 mg Ibuprofen.
Die Vergleichstablette (I) wird zu 100 ml Wasser von 20 °C gegeben. Nach Zerfall der Brausetablette läßt sich die Bildung eines Niederschlags (Ibuprofen) beobachten. 15
Vergleichsversuch 3 Wäßrige Lösungen (100 ml) der in Beispiel 1 beschriebenen Brausetabletten mit einem Gehalt an 200 mg Ibuprofen (Behandlung A) und Brufen®-Dragdes von The Boots Company PLC, Nottingham, GB, mit dem gleichen Wirkstoffgehalt (Behandlung B) werden in einer einzigen oralen Dosis an 12 Personen im Alter von 35,8 ± 2,03 20 Jahren verabreicht. Die einzelnen Personen sind offensichtlich gesund, insbesondere was ihre Nieren-, Leber- und Blutbildungsfunktionen betrifft.
Die Untersuchung wird als Kreuzversuch durchgeführt: Jede Person erhält beide Präparate in zwei Behandlungsabschnitten, die im Abstand von 2 Wochen durchgeführt werden, wobei die Behandlungsreihenfolge willkürlich ist. Während der beiden Abschnitte werden den Personen jeweils in nüchternem Zustand (am Morgen) 25 Grundproben an venösem Blut entnommen und zwar vor der oralen Verabreichung der Präparate A oder B. Weitere venöse Blutproben werden 15,30,60,90,120,240,360 und 480 Minuten nach der Behandlung entnommen. Die analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben wird gemäß dem nachstehend beschriebenen HPLC-Verfahren durchgeführt. 30
Chromatographische Bedingungen:
Vorrichtung: JASCO BIP-1 mit UV-Detektor UVIDEC100-V
Mobile Phase: CH3CN: Tetrabutylammoniumhydroxid0,005 m (mit H3PO4 auf pH-Wert 7 eingestellt) (38:62) 35 Fließgeschwindigkeit: 2 ml/min
Wellenlänge: 225 nm
Interner Standard: 0,0048 m Lösung von Ethyl-p-hydroxybenzoat in Acetonitril. 40
Jede Blutprobe von 0,1 ml wird mit 5 μΐ internem Standard versetzt Nach Vermischen wird 1 ml mobile Phase zugesetzt DieorganischePhase wirdextrahieitund stehengelassen. Nach 30Minuten wirdbei4000U/min zentrifugiert und durch ein 0,45 pm Filter filtriert 20 μΐ Filtrat werden in den Chromatographen eingespritzt. Unter den angegebenen Betriebsbedingungen ergeben sich folgende Retentionszeiten (RT): 45
Interner Standard RT = 4,5 min
Ibuprofen RT=5,5 min
Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt. 50 -6- 55
AT 395 372 B
Tabelle 1
Durchschnittlicher Plasmaspiegel von Ibuprofen nach oraler Behandlung mit einer Lösung der erfindungsgemäß 5 erhältlichen Brausetabletten (Behandlung A) und nach oraler Behandlung mit Brufen®-Drag6es (Behandlung B). Verabreichte Dosis jeweils 200 mg Wirkstoff. 10
Behandlung Ibuprofen-Plasmaspiegel (pg/ml)
Zeit nach der Behandlung 15 30 60 90 120 240 360 480 A 29,1 22,7 16,5 13,0 10,4 4,9 2,2 1,1 B 3,4 12,9 16,8 15,4 13,3 5,8 3,1 1,9 15 20 25 30 35
Bioverfagbarkeits-Parameter Die nachstehend angegebenen Parameter werden bestimmt und berechnet. - Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Ibuprofen-Plasmaspiegels vom Zeitpunkt „Null“ bis 480 min (AUC0bs = AUCq—> 480), angegeben in pg x h x ml*1, wird gemäß dem „Trapezoidreger-Verfahren berechnet (M. Gibaldi und D. Perrier, Pharmacokinetics, Marcel Dekker Inc., New York 1975, S. 293-296. - Die Fläche unter der Kurve des Ibuprofen-Plasmaspiegels vom Zeitpunkt .Null“ bis zum Zeitpunkt „unendlich“ (AUCtot —> <») wird gemäß folgender Gleichung berechnet: AUCq —> 480 + AUC4go —> °° worin Konz. 480 min AUC480 —> 00 -77- Ke<a> (a) Ke = Eliminationskonstante. 40 - Der Durchschnittspeak, angegeben in Minuten, wird durch Mittelwertbildung der einzelnen Peakzeiten erhalten. - Der durchschnittliche Plasmapeak (Cmax), angegeben in pg/ml, wird durch Mittelwertbildung der einzelnen Peakwerte für die Plasmaspiegel berechnet. - Verzögerungszeit(min):VeizögerungzwischenderArcneistoffverabreichungunddemBeginnderAbsorption. 45
Die Werte für die vorstehend genannten Bioverfügbarkeits-Parameter sind in folgender Tabelle zusammengestellt. 50 -7- 55
Claims (13)
- AT 395 372 B Tabelle 2 Pharmakokinetische Parameter nach oraler Behandlung mit einer Lösung von Ihuprnfen-Rraiisp.rah1e.tten (Zubereitung A) und mit Brufen®-Drag6es (Zubereitung B). Verabreichte Dosis: 200 mg Wirkstoff. Analysierter Parameter Zubereitung A Zubereitung B AUCobs (pg x h x ml'1) 3295,5 3445,8 AUCtot (pgxhx ml'l) 3689,7 3844,0 Peakzeit (min) 15,0 67,5 Plasmaspiegel cmax(MS/ml) 29,1 19,4 Verzögerungszeit 0,0 10,24 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten bzw. -granulaten zur Herstellung einer Lösung zur oralen Verabreichung mit analgetischer Wirkung, wobei die obligaten Bestandteile gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen, wie Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen, weiteren an sich bekannten mit Wasser unter Aufbrausen reagierenden Stoffen und Gleitmitteln, gemischt und tablettiert bzw. granuliert werden, dadurch gekennzeichnet, daß man Ibuprofen in einem Anteil von 9 bis 17 % (Masse/Masse), Arginin in einem Anteil von 17 bis 33 % (Masse/Masse), wobei gegebenenfalls bis zu 40 % des Arginins durch Lysin ersetzt werden, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat in einem Anteil von 20 bis 35 % (Masse/Masse) und Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 25 bis 40 % (Masse/Masse) einsetzt, wobei die Gesamtsumme dieser 4 bzw. gegebenenfalls 5 Komponenten 100 % beträgt und das Masseverhältnis Ibuprofen zu Arginin bzw. gegebenenfalls zur Summe von Arginin und Lysin auf etwa 1:1,9 eingestellt wird. -8- AT395 372 B
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 9,59 %, Arginin in einem Anteil von 18,47 %, 5 NaHC03 in einem Anteil von 33,57 % und Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 38,37 % 10 eingesetzt werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 11,87 %, Arginin in einem Anteil von 22,84 %, NaHCOß in einem Anteil von 29,67 % und 15 Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 35,62% 20 eingesetzt werden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 13,47 % Arginin in einem Anteil von 25,92%, NaHCOg in einem Anteil von 26,94 % und Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 33,67 % 25 30 eingesetzt weiden.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 16,88%, Arginin in einem Anteil von 32,49 %, NaHCC>3 in einem Anteil von 21,09 % und Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 29,54% 35 eingesetzt werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 9,59 %, 40 Arginin in einem Anteil von 12,00 %, Lysin in einem Anteil von 6,47 %, NaHC03 in einem Anteil von 33,57 % und Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 38,37 % 45 eingesetzt werden.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 11,87%, 50 Arginin in einem Anteil von 19,84 %, Lysin in einem Anteil von 3,00 %, KHCO3 in einem Anteil von 29,67 % und Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 35,62% 55 eingesetzt werden. -9- AT 395 372 B
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Brausetablette, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 200 mg, Arginin in einem Anteil von 385 mg, NaHCOß in einem Anteil von 700 mg, Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 800 mg, Saccharose in einem Anteil von 335 mg, Lactose in einem Anteil von 450 mg, Natriumsaccharinat in einem Anteil von 30 mg und Geschmacksstoff in einem Anteil von 100 mg eingesetzt weiden.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Brausetablette, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 200 mg, Arginin in einem Anteil von 385 mg, NaHCX>3 in einem Anteil von 400 mg, Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 500 mg, Aspartam in einem Anteil von 40 mg und Geschmacksstoff in einem Anteil von 100 mg eingesetzt werden.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Brausetablette, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 400 mg, Arginin in einem Anteil von 770 mg, NaHC03 in einem Anteil von 1000 mg, Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 1200 mg, Aspartam in einem Anteil von 40 mg, Geschmacksstoff in einem Anteil von 100 mg und Farbstoff in einem Anteil von 30 mg eingesetzt werden.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Brausetablette, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 400 mg, Arginin in einem Anteil von 770 mg, NaHCX>3 in einem Anteil von 500 mg, Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 700 mg, Aspartam in einem Anteil von 40 mg und Geschmacksstoff in einem Anteil von 90 mg eingesetzt werden.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Brausegranulats, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 200 mg, Arginin in einem Anteil von 385 mg, NaHC03 in einem Anteil von 400 mg, Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 500 mg, Aspartam in einem Anteil von 40 mg und Geschmacksstoff in einem Anteil von 100 mg eingesetzt weiden. 10- AT395 372 B
- 13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Brausegranulats, dadurch gekennzeichnet, daß Ibuprofen in einem Anteil von 400 mg, Arginin in einem Anteil von 770 mg, 5 NaHCC>3 in einem Anteil von 1000 mg, Natriumhydrogentartrat in einem Anteil von 1200 mg, Aspartam in einem Anteil von 40 mg, Geschmacksstoff in einem Anteil von 100 mg und Farbstoff in einem Anteil von 30 mg 10 eingesetzt werden. 15 20 25 30 35 40 45 50 -11- 55
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