CH674934A5 - - Google Patents
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Description
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CH 674 934 A5
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Descrizione
La presenta invenzione riguarda una composizione farmaceutica attività analgesica e più in particolare riguarda una composizione farmaceutica effervescente contenente come ingrediente attivo l'Ibu-profen ed utile per la preparazione di compresse o di granulati effervescenti.
[.'Ibuprofen [acido 2-(4-isobutil-fenil)-propio-nico] è un farmaco ad attività analgesica ed antiin-fiammatoria (Merck Index, 10a edizione, voce no. 4797) ben tollerato dall'organismo che presenta tuttavia due svantaggi costituiti da una certa irritabilità della mucosa gastrica ed una cinetica di assorbimento relativamente lenta che causa un ritardo neli'instaurarsi dell'effetto analgesico.
Questi fattori negativi si manifestano soprattutto quando il farmaco viene assunto per via orale sotto forma di compresse.
La somministrazione del farmaco in sospensione acquosa non è del resto possibile in quanto essa ha un gusto molto amaro ed è irritante per la mucosa della bocca.
In linea di principio è possibile superare questi problemi somministrando una soluzione acquosa del farmaco, tuttavia i'Ibuprofen presenta una scarsissima solubilità in acqua e la solubilità dei suoi sali in un volume ragionevole di acqua richiede tempi lunghi e riscaldamento, operazioni queste non compatibili con l'uso di un analgesico eseguito direttamente dal paziente.
Analogamente a quanto già realizzato per altri farmaci ad attività analoga, ad esempio l'acido ace-til-salicilico, si è quindi pensato di realizzare compresse effervescenti che garantissero una rapida solubilizzazione del farmaco.
Tuttavia i normali preparati ad effetto effervescenti utilizzati nella technica farmaceutica non hanno fornito l'effetto desiderato in quanto I'Ibuprofen è risultato ancora troppo poco solubile con formazione di cristalli sul fondo o adesione del farmaco alle pareti del bicchiere in cui veniva solubiliz-zato.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato una composizione effervescente che supera tutti gli aspetti negativi sopra discussi e che può essere impiegata per la preparazione di compresse o granulati effervescenti di impiego facile ed immediato.
La composizione secondo la presente invenzione è costituita da Ibuprofen 9-17% in peso Arginina 17-33% in peso
Bicarbonato di sodio o di potassio 20-35% in peso Tartrato monosodico 25-40% in peso il totale essendo il 100%.
Preferibilmente il rapporto in peso tra Ibuprofen ed arginina è di circa 1:1,9.
La composizione oggetto della presente invenzione è risultata peculiare nei suoi componenti. In particolare, il fattore più vincolante è l'impiego di tartrato monosodico quale agente acido in grado di sviluppare anidride carbonica dal bicarbonato.
Sorprendentemente, gii acidi comunemente usati per la preparazione di compresse effervescenti
(Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, voi. 1, edito da H.A. Lieberman, L. Lachman - Marcel Dek-ker, Inc. - New York and Basel) quali l'acido citrico, l'acido tartarico, il citrato monosodico, il citrato biosodico ed altri, si sono dimostrati inadatti in quanto già durante la fase di effervescenza era possibile notare la formazione di precipitati costituiti principalmente da Ibuprofen (vedi esempio 6).
Il bicarbonato di sodio o di potassio potrebbe essere sostituito da carbonati o da sodio glicin-carbo-nato senza tuttavia avere alcun vantaggio pratico ed economico.
In sostituzione del tartrato monosodico potrebbe essere usato il tartrato monopotassico, tuttavia quest'ultimo non è facilmente reperibile in commercio in quantità industriali.
L'arginina è un altro fattore essenziale per la solubilizzazione delPIbuprofen. Volendo è possibile sostituire una parte dell'arginina (fino ad un massimo del 30-40%) con lisina.
Tuttavia, quantitativi superiori di lisina rendono la composizione inaccettabile dal punto di vista farmaceutico in quanto la lisina si degrada facilmente causando un imbrunimento della forma farmaceutica.
E' importante sottolineare che l'uso dei sali di arginina o di lisina con Ibuprofen (Brevetto U.S. n° 4 279 926 - SPA) non è adatto nella preparazione di composizioni effervescenti poiché non si ottiene una completa solubilizzazione delPIbuprofen (vedi esempio 7).
E' inoltre importante notare come senza il tartrato monosodico e bicarbonato non si ha solubilizzazione acquosa della mescela Ibuprofen-arginina in condizioni adatte per la prassi farmaceutica.
Analogamente il sistema tartrato monosodico-bi-carbonato non è in grado di solubilizzare in acqua I'Ibuprofen in assenza di arginina.
Le composizioni secondo la presente invenzione invece si solubilizzano in modo completo ed in tempi brevi presentano un'ottima tollerabilità sia a livello di mucosa orale che gastrica ed in più permettono un più rapido assorbimento delPIbuprofen a cui corrisponde un più rapido effetto analgesico.
L'aumento della velocità di assorbimento è stata valutata determinando le concentrazioni plasmati-che dopo somministrazione orale di soluzioni acquose di compresse effervescenti secondo la presente invenzione, contenenti 200 mg di Ibuprofen, e dopo somministrazione di compresse di Ibuprofen in commercio contenenti la stessa quantità di principio attivo (vedi esempio 8).
L'analisi della curva concentrazione plasmati-ca/tempo ha mostrato una notevole anticipazione del tempo di picco, una significativa diminuzione del «lag time» ed un aumento della concentrazione plas-matica media (C max). Gli altri parametri farmacoci-netici (AUC, volume apparente di distribuzione, «clearance» totale) sono sostanzialmente uguali.
L'effetto analgesico della preparazione oggetto della presente invenzione termina dopo un periodo di tempo dalla somministrazione sostanzialmente uguale a quelle di una preparazione solida di Ibuprofen in commercio. Di conseguenza, l'effetto analgesico inizia prima e permane per un periodo di tempo maggiore.
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Esempi specifici di composizioni secondo la presente invenzione sono i seguenti (percentuali in peso):
(a)
Ibuprofen 9,59%
Arginina 18,47%
NaHCOs 33,57%
Tartrato monosodico 38,37%
(b)
Ibuprofen 9,59%
Arginina 12,00%
Lisina 6,47%
NaHCOs 33,57%
Tartrato monosodico 38,37%
c)
Ibuprofen 11,87%
Arginina 22,84%
NaHC03 29,67%
Tartrato monosodico 35,62%
(d)
Ibuprofen 11,87%
Arginina 19,84%
Lisina 3,00%
KHCOs 29,67%
Tartrato monosodico 35,62%
(e)
Ibuprofen 13,47%
Arginina 25,92%
NaHCOs 26,94%
Tartrato monosodico 33,67%
(f)
Ibuprofen 16,88% 7 Arginina 32,49%
NaHC03 21,09%
Tartrato monosodico 29,54%
Per gli impieghi pratici le composizioni oggetto della presente invenzione vengono preparate in forma di compressa effervescente 0 di granulato effervescente.
Preferibilmente la singola compressa effervescente contiene un quantitativo efficace di Ibuprofen che, secondo la normale prassi, è di 200 o 400 mg. Analogamente il formulato granulare viene di preferenza confezionato in bustine che singolarmente contengono un quantitativo di composizione corrispondente a 200 0 400 mg di Ibuprofen.
L'allestimento delle compresse effervescenti 0 di formulati granulari richiede l'aggiunta alla composizione di additivi per uso farmaceutico. La scelta di tali additivi ed il loro quantitativo variano in funzione del preparato (compressa 0 granulato) ma per ambedue le forme farmaceutiche vi sono in comune un edulcorante ed un aromatizzante.
L'edulcorante può essere costituito da uno zucchero (saccarosio, fruttasio, sorbitolo, lattosio, eccetera), un dolcificante artificiale (saccarina, ci-clammati, aspartame, eccetera) 0 loro miscele.
In ambedue le preparazioni farmaceutiche possono essere aggiunti dei coloranti farmacologicamente accettati.
Le compresse effervescenti possono anche contenere un legante ed un lubrificante (stearato di magnesio, polietilenglicol, silice, acidi grassi, olio di ricino, benzoato di sodio) con le scopo di facilitare l'estrusione della compressa dallo stampo.
La preparazione delle compresse effervescenti 0 dei formulati granulari effervescenti viene eseguita secondo tecniche convenzionali.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Ibuprofen setacciato (200 g) ed arginina (220 g) vengono posti in un miscelatore. Ad essi viene aggiunta una soluzione acquosa calda di edulcorante costituita da saccarosio (335 g), lattosio (450 g) e saccarina sodica (30 g). Il tutto viene impastato e seccato in stufa statica.
Il granulato ottenuto viene macinato su mulino e ad esso vengono aggiunti e miscelati arginina (165 g), bicarbonato di sodio (700 g), tartrato monosodico (800 g) e aroma di menta (100 g).
Porzioni di 3 g della miscela ottenuta vengono compresse in stampi circolari del diametro di 25 mm fornendo compresse effervescenti aventi la seguente composizione:
Ibuprofen 200 mg Arginina 385 mg NaHCOs 700 mg Tartrato monosodico 800 mg Saccarosio 335 mg Lattosio 450 mg Saccarina sodica 30 mg Aroma di menta 100 mg
Operando in maniera analoga a quella sopra descritta, vengono preparate compresse effervescenti (peso 3 g; diametro 25 mm) in cui NaHC03 è sostituito da un'uguale quantità di KHCO3).
Esempio 2
Le compresse effervescenti descritte nell'esempio 1 vengono preparate anche secondo la seguente procedura.
Ibuprofen (200 g) ed arginina (385 g) sono granulati a umido. Al granulato esseccato sono quindi aggiunti e miscelati bicarbonato di sodio (700 g) e tartrato monosodico (800 g).
A questa composizione sono addizionati saccarosio (335 g), lattosio (450 g), saccarina sodica (30 g) ed aroma di menta (100 g).
Porzioni di 3 g della miscela ottenuta vengono compresse in stampi circolari del diametro di 25 mm fornendo compresse effervescenti.
Esempio 3
Operando in maniera analoga a quella descritta nell'esempio 1 vengono preparate compresse effervescenti (peso 1,625 g; diametro 18 mm) aventi la se-guenta composizione:
Ibuprofen 200 mg Arginina 385 mg NaHCOs 400 mg Tartrato monosodico 500 mg Aspartame 40 mg Arome di anice 100 mg
In alternativa, aliquote di miscele di 1,625 g anzi-
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chè essere compresse vengono ripartite in bustine in accoppiata carta-alluminio-politene.
Esempio 4
Operando in maniera analoga a quella descritta nell'esempio 1 vengono preparate compresse effervescenti (peso 3,54 g; diametro 25 mm) aventi la seguente compositione:
Ibuprofen 400 mg Arginina 770 mg NaHC03 1000 mg Tartrato monosodico 1200 mg Aspartame 40 mg Aroma di menta 100 mg Clorofilla rameica 30 mg
Esempio 5
Operando in maniera analoga a quella descritta nell'esempio 1 vengono preparate compresse effervescenti (peso 2,5 g; diametro 22 mm) aventi la seguente composizione:
Ibuprofen 400 mg Arginina 770 mg NaHCOs 500 mg Tartrato monosodico 700 mg Aspartame 40 mg Aroma di anice 90 mg
In alternativa, aliquote di 2,5 g della miscela anziché essere compresse vengono ripartite in buste di accoppiata carta-alluminio-politene.
Esempio 6
Operando secondo la procedura descritta nell'esempio 1, sono state preparate compresse effervescenti (peso 3 g; diametro 25 mm) aventi la stessa composizione qualitativa e quantitativa delle compresse dell'esempio 1 (d'ora in avanti indicate come Composizione 1) tranne per il fatto che il tartrato monosodico è stato sosituitò con un'identica quantità dei seguenti acidi:
Acido citrico (Composizione di riferimento A)
Citrato monosodico (Composizione di riferimento B) Citrato disodico (Composizione di riferimento C)
Acido tartarico (Composizione di riferimento D)
Acido fumarico (Composizione di riferimento E)
Acido succinico (Composizione di riferimento F)
Acido malico (Composizione di riferimento G)
Acido adipico (Composizione di riferimento H)
Le compresse corrispondenti alla Composizione 1 e le composizioni di riferimento da A ad H sono state poste in 100 mi di acqua alla temperatura di 20°C secondo la British Pharmacopeia 1980.
Dopo disgregazione della compressa effervescente è stata valutata la presenza e la quantità di precipitato (Ibuprofen).
La Composizione 1 ha fornito una soluzione e non è stato osservato alcun precipitato.
Tutte le composizioni da A ad H hanno mostrato una quantità visibile e rilevante di precipitato.
La presenza del precipitato rende la preparazione inaccettabile sia per il gusto sia per la tollerabilità locale.
Esempio 7
Operando secondo la procedura descritta nell'esempio 1, è stata preparata una compressa effervescente (peso 3 g; diametro 25 mm) avente la seguente composizione (Riferimento I) 2-(4-isobuti!-fenil)-propionato di arginina O' 369 mg NaHC03 700 mg Tartrato monosodico 800 mg Saccarosio 551 mg Lattosio 450 mg Saccarina sodica 30 mg Aroma di menta 100 mg
O = sale di Ibuprofen con arginina corrispondente a 200 mg di Ibuprofen. La compressa di riferimento (I) è stata posta in 100 mi di acqua a 20°C. Dopo disgregazione della compressa effervescente si è potuta osservare la formazione di un precipitato (Ibuprofen).
Esempio 8
Soluzioni acquose (100 mi) delle compresse effervescenti descritte nell'esempio 1 contenenti 200 mg di Ibuprofen (trattamento A) e compresse di Ibuprofen in commercio contenenti la stessa quantità di principio attivo (trattamento B) sono state somministrate in una singola dose orale a 12 soggetti di età media 35,8 ±2,03.
Ogni soggetto appariva in buona salute, in particolare per quel che riguardava le funzioni renali, epatiche ed ematopoietiche.
Per l'esperimento è stato adottato un metodo «cross-over»: ogni soggetto ha ricevuto entrambi le preparazioni in due sessioni di trattamento condotte a due settimane di distanza, con un ordine di somministrazione casuale. Durante ognuna delle due sessioni sono stati prelevati (al mattino) campioni basali di sangue venoso per ogni soggetto, prima della somministrazione orale della preparazione A o B. Successivamente sono stati prelevati compioni di sangue venoso anche a 15, 30, 60, 90,120, 240, 360 e 480 minuti dopo il trattamento.
La determinazione analitica dell'lbuprofen nei campioni di sangue è stata effettuata seguendo il metodo HPLC di seguito descritto.
Condizioni cromatografiche:
Apparecchio: JASCO BIP-1 con rivelatore UV UVIDEC 100-V
Fase mobile: CH3CN: tetrabutilammonio idrossido 0,005 M (coretto a pH 7 con H3P04)(38:62)
Flusso: 2 ml/min.
Lunghezza d'onda: 225 mm Standard interno: soluzione 0,0048 M di p-idros-sibenzoato d'etile in acetonitrile
5 ni die standard interno sono atati aggiunti al sangue. Il tutto è stato miscelato ed è stato aggiunto 1 mi di fase mobile.
La fase organica è stata estratta e lasciata riposare.
Dopo 30 minuti è stata centrifugata e 4000 rpm e filtrata su filtro con pori del diametro di 0,45 nm.
Nel cromatografo sono stati iniettati 20 ni di filtrato.
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Nelle condizioni operative descritte i tempi di ritenzione sono stati i seguenti:
Standard interno RT = 4,5 minuti Ibuprofen RT = 5,5 minuti
I risultati ottenuti sono stati riportati nella seguente tabella.
Tabella 1
Concentrazione plasmatica media di Ibuprofen dopo trattamento orale con soluzione di compresse effervescenti secondo la presente invenzione (trattamento A) e dopo trattamento orale con compresse di Ibuprofen in commercio (trattamento B). Dose somministratata: 200 mg di principio attivo.
Trat-
Concentrazione plasmatica di Ibuprofen
ta-
(ng/ml)
men-
tempo dopo il trattamento (minuti)
to
15 30 60 90 120 240
360
48(
A .
29,1 22,7 16,5 13,0 10,4 4,9
2,2
1,1
B
3,4 12,9 16,8 15,4 13,3 5,8
3,1
1,9
Parametri di biodisponibilità:
sono stati calcolati i seguenti parametri.
- L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di Ibuprofen dal tempo «zero» al tempo di 480 minuti (AUCoss = AUC0_»48o), espressa come ng x h ml-1, è stata calcolata secondo il metodo della «regola del trapezio » (Gibaldi M. and Perrier D., «Pharmacokinetics», pag. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975).
- L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di Ibuprofen dal tempo «zero» a «infinito» (AUCtot->°°) è stata caolcolata con la seguente formula
AU Co—»480 + AUC48O—
in cui conc. 480 min.
AUC.nÄ
480-»®
a) Ke = costante di eliminazione.
- Il tempo di picco medio espresso in minuti è stato ottenuto dalla media dei tempi di picco individuali.
- Il picco plasmatico medio (C max) espresso in ng/ml è stato calcolato dalla media dei singoli valori di picco delle concentrazioni.
- «Lag time» (minuti): è l'intervallo intercorso tra la somministrazione del farmaco e l'inizio dell'assorbimento.
I valori dei parametri di biodisponibilità sopra indicati sono riportati nella seguente tabella.
Tabella 2
Parametri farmacocinetici ottenuti dopo trattamento orale con soluzione di compresse effervescenti di Ibuprofen (preparazione A) e con compresse di Ibuprofen in commercio (preparazione B). Dose somministrata: 200 mg di principio attivo.
Parametro analizzato
Prepara
Prepara
zione A
zione B
AUC oss (ng x h x mi""1)
3295,5
3445,8
AUC tot (ng x h x ml""1)
3689,7
3844,0
Tempo di picco (min.)
15,0
67,5
Concentrazione plasmatica
29,1
19,4
C max (|ig/ml)
«Lag time» (min.)
0,0
10,24
Claims (19)
1. Composizione farmaceutica ad attività analgesica costituita da:
Ibuprofen 9-17% in peso Arginina 17-33% in peso
Bicarbonato di sodio 0 di potassio 20-35% in peso Tartrato monosodico 25-40% in peso il totale essendo il 100%.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto in peso tra Ibuprofen ed arginina è 1:1,9.
3. Composizione farmaceutica ad attività analgesica costituita da:
Ibuprofen 9-17% in peso
Miscela arginina e lisina in cui la lisina costituisce al massimo fino al 40% in peso della miscela 17-33% in peso
Bicarbonato di sodio 0 di potassio 20-35% in peso Tartrato monosodico 25-40% in peso il totale essendo il 100%.
4. Una composizione secondo la rivendicazione 1 costituita da:
Ibuprofen 9,59%
Arginina 18,47%
NaHC03 33,57%
Tartrato monosodico 38,37%
5. Una composizione secondo la rivendicazione 1 costituita da:
Ibuprofen 11,87%
Arginina 22,84%
NaHC03 29,67%
Tartrato monosodico 35,62%
6. Una composizione secondo la rivendicazione 1 costituita da:
Ibuprofen 13,47%
Arginina 25,92%
NaHCOs 26,94%
Tartrato monosodico 33,67%
7. Una composizione secondo la rivendicazione 1 costituita da:
Ibuprofen 16,88%
Arginina 32,49%
NaHCOs 21,09%
Tartrato monosodico 29,54%
8. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3 costituita da:
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Ibuprofen 9,59%
Arginina 12,00%
Lisina 6,47%
NaHCOs 33,57%
Tartrato monosodico 38,37%
9. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3 costituita da:
Ibuprofen 11,87%
Arginina 19,84%
Lisina 3,00%
KHCO3 29,67%
Tartrato monosodico 35,62%
10. Una preparazione farmaceutica sotto forma di compressa effervescente 0 di granulato effervescent e contenente una composizione secondo la rivendicazione 1.
11. Una preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 contenente anche un edulcorante ed un aromatizzante ed eventualmente un colorante ed un lubrificante.
12. Una preparazione farmaceutica sotto forma di compressa effervescente contenente per singola compressa un quantitativo di composizione effervescente secondo la rivendicazione 1 corrispondente a 200 mg 0 400 mg di Ibuprofen.
13. Un granulato effervescente contenente per ogni singola dose un quantitativo di composizione effervescente secondo la rivendicazione 1 corrispondente a 200 o 400 mg die Ibuprofen.
14. Una compressa effervescente secondo la rivendicazione 10, costituita da:
Ibuprofen 200 mg Arginina 385 mg NaHC03 700 mg Tartrato monosodico 800 mg Saccarosio 335 mg Lattosio 450 mg Saccarina sodica 30 mg Aroma 100 mg
15. Una compressa effervescente secondo la rivendicazione 10, costituita da:
Ibuprofen 200 mg Arginina 385 mg NaHC03 400 mg Tartrato monosodico 500 m Aspartame 40 mg Aroma 100 mg
16. Una compressa effervescente secondo la rivendicazione 10, costituita da:
Ibuprofen 400 mg Arginina 770 mg NaHC03 1000 mg Tartrato monosodico 1200 mg Aspartame 40 mg Aroma 100 mg Colorante 30 mg
17. Una compressa effervescente secondo la rivendicazione 10, costituita da:
Ibuprofen 400 mg Arginina 770 mg NaHC03 500 mg Tartrato monosodico 700 mg Aspartame 40 mg Aroma 90 mg
18. Un granulato effervescente secondo la rivendicazione 10, costituito da:
Ibuprofen 200 mg Arginina 385 mg NaHC03 400 mg Tartrato monosodico 500 mg Aspartame 40 mg Aroma 100 mg
19. Un granulato effervescente secondo la rivendicazione 10, costituito da:
Ibuprofen 400 mg Arginina 770 mg NaHC03 1000 mg Tartrato monosodico 1200 mg Aspartame 40 mg Aroma 100 mg Colorante 30 mg
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