JP2579251B2 - 非発泡性イブプロフェン組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水溶性塩の形態におけ
るイブプロフェンを含有する非発泡水溶性組成物に関す
るものである。特に、本発明は、塩の不愉快な味が覆い
隠される水溶性イブプロフェン塩の非発泡水溶性組成物
を提供する。

【０００２】

【従来の技術とその問題点】イブプロフェン［即ち、2-
(4- イソブチルフェニル) プロピオン酸］は、鎮痛、抗
炎症および解熱作用を有する治療薬としてよく知られて
いる。イブプロフェンは、頭痛や歯痛等の痛み、特に、
例えば、リューマチ性の病気における炎症を伴う場合の
治療においてアスピリン( 即ち、アセチルサリチル酸)
およびパラセタモール( 即ち、アセトアミノフェン) の
代わりに広く使用されている。しかしながら、イブプロ
フェンは水に不溶性であり、また、固体または懸濁形態
で、特にリューマチの治療に必要な用量を投与した場
合、しばしば、胃の刺激が起こる。イブプロフェンの
内、水溶性であるのは僅かな塩に限られ、これにはアル
カリ金属塩およびアミノ酸塩が含まれる。しかしなが
ら、水溶性イブプロフェン塩の水溶液には不愉快な焼け
るような味があり、その理由の為、一般的にはこれらの
使用は避けられて来た。イブプロフェンのこの溶解性と
味を、特にその遊離酸形態において改善しようとする試
みが数多く成されて来た。

【０００３】イギリス特許出願第2189994 号によりイブ
プロフェンの水溶性の低さは、9 〜17重量％のイブプロ
フェン；17〜33重量％のアルギニン、または最大40重量
％のリジンを含有するアルギニン／リジン混合物；20〜
35重量％の重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム；お
よび25〜40重量％の酒石酸水素ナトリウムまたは酒石酸
水素カリウムから成る発泡性組成物の調合により克服出
来る事が開示されている。アルギニンの存在は不可欠で
あり、イブプロフェンは遊離酸として存在する必要があ
るようである。特に、イブプロフェンのアルギニンおよ
びリジンの塩は、イブプロフェンの完全な溶解と云う結
果をもたらさないので使用出来ないと云う事が述べられ
ている。これ以外のイブプロフェン塩は言及されていな
い。

【０００４】ヨーロッパ特許出願第0203768 号は、粒状
治療剤と発泡性のシステム成分が予めブレンドされた混
合物の発泡性組成物を開示している。この治療剤は、10
0 〜600マイクロメートルの粒子サイズである必要があ
り、また、発泡性システム成分は、50〜600 マイクロメ
ートルの粒子サイズである必要がある。イブプロフェン
は多くの特定された治療剤の中に含まれており、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸水素アンモニウ
ムは、特定された発泡性システム成分の中に含まれてい
る。しかしながら、イブプロフェンを含有する組成物の
例示は一切なく、イブプロフェン塩の使用に関する言及
もない。

【０００５】ヨーロッパ特許出願第0228164 号は水に加
えた時、イブプロフェンまたはそれの塩の懸濁が改善さ
れる発泡性イブプロフェン含有組成物を開示している。
この組成物には、薬学上受け入れられる界面活性物質お
よび薬学上受け入れられる非水溶性の親水性ポリマーが
含まれている。例示されているポリマーには、デンプン
およびその誘導体、セルロースおよびその誘導体；橋か
け結合ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸が含まれ
ている。好適なポリマーは、微晶質のセルロースおよび
クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムであ
る。特定された発泡性カップルの塩基成分には、重炭酸
ナトリウムおよび重炭酸カリウムが含まれる。発泡性カ
ップルの成分の量は、一般的に、結果として生ずる水性
懸濁液のpHが7.0 未満、出来れば、3.0 〜4.0 になるよ
うに選択される。遊離イブプロフェンが好適であるとさ
れるが、ナトリウム塩またはカリウム塩の使用が言及さ
れている。イブプロフェンが、このような水溶性の塩の
形態である時、この塩は発泡性カップルの酸の成分と反
応して、この組成物を水に加えた時にイブプロフェンの
沈澱を起こさせる。

【０００６】イギリス特許出願第2193093 号は、33〜46
重量％の遊離イブプロフェン、34〜51重量％のＬアルギ
ニンおよび9 〜29重量％の重炭酸ナトリウムを含有する
水溶性イブプロフェン組成物を開示している。イブプロ
フェンに対するＬアルギニンのモル比は、1.1 ：１〜1.
5 ：１の範囲にある事が必要で、イブプロフェンに対す
る重炭酸ナトリウムの重量比は、0.25：１〜0.75：１の
範囲にある事が必要である。従来の技術の認知において
イギリス特許出願第2193093 号は、イブプロフェンナト
リウムの良好な水溶性に言及しているが、経口製剤にお
いては本塩を使用しないよう述べている。特に、以下の
通り述べられている。

【０００７】“イブプロフェンナトリウム塩は、水溶性
の高い希な塩の内の一つであるが、胃腸に有害なpHを有
する溶液が出来るので、経口製剤にはあまり適していな
い。"

【０００８】イギリス特許出願第2193093 号の実施例13
は、アルギニンイブプロフェン(37重量％) 、重炭酸ナ
トリウム(10 重量％) およびサッカロース(46 重量％)
を含有する比較としての顆粒を開示している。アルギニ
ンイブプロフェンに対する重炭酸ナトリウムのモル比
は、1.2 ：１である。顆粒が水に溶解すると不溶性イブ
プロフェンが形成され、その結果、味および局所的忍容
性のどちらにおいても受け入れがたいと述べられている
製剤になる。

【０００９】日本特公昭63−198620は、消化器系の障害
の危険性を小さくする為に制酸および／または粘膜保護
剤を含有する非発泡性イブプロフェン組成物を開示して
いる。特定された制酸および／または粘膜保護剤は、重
炭酸ナトリウムを含むが、重炭酸ナトリウムを含有する
組成物の例示はない。更に、イブプロフェン塩の使用や
イブプロフェンの味を封ずる事については言及されてい
ない。

【００１０】国際特許出願公開第89/03210号は、メチル
セルロース組成物を含有する水性媒体中にイブプロフェ
ンまたは塩またはそれのエステルを分散および懸濁また
は溶解させる事により、透明で安定な、且つ、口に合う
液体イブプロフェン組成物が得られる事を開示してい
る。風味剤、特に甘味剤をイブプロフェンの苦い味を隠
す為に存在させる事が出来る。随意に重炭酸塩、好適に
は重炭酸カリウムを水性媒質中に存在させてイブプロフ
ェンの分散を助ける。イブプロフェンの味を隠蔽する為
に風味剤、好適にはショ糖を加える事が出来る。重炭酸
塩をイブプロフェン塩と共に使用する事についても、イ
ブプロフェンと重炭酸塩の両方を含有する非水製剤につ
いても言及はない。実施例の組成物において、重炭酸塩
を含有しない実施例６の組成物を除いて、ショ糖の量は
重量で重炭酸カリウムの量の約４倍である。イブプロフ
ェンに対する重炭酸塩のモル比は、1.2(実施例１、４お
よび５) 、4.7(実施例３) および19.0( 実施例２) であ
る。

【００１１】意外な事に、水溶性イブプロフェン塩を含
有する非発泡水溶性組成物中に十分な量の重炭酸ナトリ
ウムを含めると、当該組成物の水溶液におけるイブプロ
フェンの味を隠蔽すると云う事が発見された。更に、重
炭酸ナトリウムの代替物として重炭酸カリウムが使える
が、炭酸水素アンモニウムは使えないと云う事が分かっ
た。また、対応するリン酸一水素塩および三塩基クエン
酸塩は、味を隠蔽するのに同様の、しかし、それより弱
い効果を持つことも分かった。

【００１２】本発明の第一の面では、その組成物が、当
該組成物の水溶液中でイブプロフェン塩の味を隠蔽する
のに十分な量で、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属
リン酸一水素塩およびアルカリ金属三塩基クエン酸塩の
うちから選択される味隠蔽化合物を含有する事を特徴と
する、水溶性イブプロフェン塩を含む非発泡水溶性組成
物を提供する。

【００１３】第二の面として、本発明は、水溶性イブプ
ロフェン塩の水溶液中の味を隠蔽する為の、アルカリ金
属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸一水素塩およびアルカ
リ金属三塩基クエン酸塩からなる味隠蔽剤を提供する。

【００１４】第三の面として、本発明は、味を隠蔽する
量のアルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸一水素
塩およびアルカリ金属三塩基クエン酸塩の内から選択し
た味隠し化合物を溶液中に混合する事により水溶液中の
水溶性イブプロフェン塩の味を隠蔽する方法を提供す
る。

【００１５】通常、イブプロフェンはカリウム塩、好適
にはナトリウム塩となるであろうが、アルギニンまたは
リジンのようなアミノ酸等のその他の水溶性イブプロフ
ェン塩を使う事も出来る。必要であれば、当該塩は水溶
液中で形成出来る。

【００１６】アルカリ金属重炭酸塩が、味隠蔽化合物と
してはずっと望ましい。また、アルカリ金属リン酸一水
素塩および特に三塩基クエン酸塩も味を隠蔽する上で有
意の効果がある。しかしながら、アルカリ金属一塩基お
よび二塩基のクエン酸塩およびアルカリ金属リン酸二水
素塩は、それらのpKa 値が低すぎて、水溶性イブプロフ
ェン塩の水溶液からイブプロフェンの沈澱をもたらすと
云う理由で満足ではない。アルカリ金属炭酸塩および三
塩基リン酸は、潜在的に味を隠蔽する量において、その
結果生じる水溶液が経口投薬には受け入れられないほど
高いpHを有するので使用出来ない。

【００１７】通常、味隠蔽化合物のアルカリ金属陰イオ
ンはカリウム、出来ればナトリウムが望ましい。本出願
に関連して、味隠蔽化合物に適用する“アルカリ金属”
と云う用語には、アンモニウムは含まない。炭酸水素ア
ンモニウムを使用すると、口に合わない水溶液が出来
る。

【００１８】味隠蔽化合物の必要な量は、組成物中に存
在するイブプロフェン塩の量および当該塩の味を隠蔽す
る程度によって決まるであろう。通常、味隠蔽化合物
は、遊離イブプロフェンとして計算したイブプロフェン
塩を重量で上回って存在するであろう。重炭酸塩により
味を隠蔽する場合、重炭酸塩対イブプロフェン塩のモル
比は、1 ：4 〜12：１の間が適切である。モル比は、3
：4 〜9 ：1 の間が望ましく、特に、重炭酸ナトリウ
ムについては、4 ：1 〜9 ：1 、重炭酸カリウムについ
ては、3 ：4 〜9 ：2 が望ましい。アルカリ金属リン酸
一水素塩により味を隠蔽する場合、リン酸一水素塩対イ
ブプロフェン塩のモル比は、3 ：4 〜7 ：1の間が適切
である。モル比は、5 ：2 〜6 ：1 の間が望ましく、特
に、二ナトリウム塩については、5 ：2 〜5 ：1 、二カ
リウム塩については、7 ：2 〜6 ：1が望ましい。アル
カリ金属三塩基クエン酸塩により味を隠蔽する場合、三
塩基クエン酸塩対イブプロフェン塩のモル比は、1 ：3
〜3 ：1 の間が適切である。モル比は、2 ：3 〜4 ：3
の間が望ましく、特に、三ナトリウム塩については、
3：4 〜4 ：3 、三カリウム塩については、2 ：3 〜4
：3 が望ましい。

【００１９】本発明の組成物は、通常、単位用量の小袋
（sachet）に適当に詰められた流動性のパウダーの形態
を取るであろう。しかしながら、本組成物は他の何らか
の形態でも良く、例えば、水またはシロップ中に溶解さ
せるのに適した水溶性の錠剤等である。錠剤等の固体水
溶性調剤の場合、組成物に少量の発泡性カップルを含め
て、水に加えた時の錠剤の分散を助ける事が出来る。発
泡性カップルの当該量は、二酸化炭素の持続的で実質的
な放散が起こる発泡性組成物として、その組成物が分類
されるのに必要な量を十分下回る。組成物には、また、
アスパルテームおよび／またはシクラメートのような甘
味剤、崩壊剤、滑剤（glidant ）、滑沢剤、およびフル
クトース、ソルビトール、でんぷん加水分解物（dextra
te）またはショ糖のようなバルク剤等の従来からの添加
剤を含有する事が出来る。

【００２０】本発明の組成物の単位用量には、通常、イ
ブプロフェンの従来からの経口単位用量に等しい量、即
ち、通常で200 または400mg(遊離イブプロフェンで計
算) のイブプロフェン塩を含むことになる。

【００２１】

【実施例】本発明は、以下の非限定例で説明される。こ
れらの実施例において、使用されたナトリウムイブプロ
フェンは、二水化塩( 分子量264.3)であり、それ故、こ
の塩の512mg がイブプロフェン400mgに相当する。

【００２２】実施例１ 非発泡性乾燥パウダーのナトリウムイブプロフェン調剤
は、以下の成分を混合し、更にその混合物を、遊離イブ
プロフェンの400mg 当量を含有する小袋に充填して用意
した：

【００２３】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 ナトリウムイブプロフェン 512mg 19.7％ 活性化合物 重炭酸ナトリウム 700mg 26.9％ 味の変更 （および緩衝） デキストロース 1,300mg 50.0％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 1.9％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.5％ 風味剤 合 計 2,602mg 100.0 ％ （味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝4.3 ：１）

【００２４】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解し、通常、ナトリウムイブプロフェンに伴う不快な
味と焼けつくような感覚は、結果の溶液において殆どの
患者によって実質的に検知されなかった。

【００２５】実施例２ 実施例１の手順を繰り返したが、但し、500mg/小袋の重
炭酸ナトリウムしか使用せず、また、この減少分を補う
為に、デキストロースの量を1,500mg/小袋に増やした(
味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比は、3.1 ：1
である) 。この場合、結果として生ずる水溶液は、実施
例１のものほど受け入れられるものではなかったが、重
炭酸ナトリウムを含有しない組成物よりは、かなりの改
善があった。不快な味は殆ど除去されたが、焼けつくよ
うな感覚は、なお検知出来た。

【００２６】実施例３ 非発泡性乾燥パウダーのナトリウムイブプロフェン調剤
は、以下の成分を混合し、更にその混合物を、遊離イブ
プロフェンの200mg 当量を含有する小袋に充填して用意
した：

【００２７】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 ナトリウムイブプロフェン 256mg 15.5％ 活性化合物 重炭酸ナトリウム 700mg 42.4％ 味の変更 （および緩衝） デキストロース 650mg 39.4％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 25mg 1.5％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 20mg 1.2％ 風味剤 合 計 1,651mg 100.0 ％ （味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝8.6 ：１）

【００２８】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解し、通常、ナトリウムイブプロフェンに伴う不快な
味と焼けつくような感覚は、結果の溶液において殆どの
患者によって実質的に検知されなかった。

【００２９】実施例４ 実施例３の手順を繰り返したが、但し、350mg/小袋の重
炭酸ナトリウムしか使用しなかった( 味隠蔽化合物：イ
ブプロフェン塩のモル比は、4.3 ：1 である)。結果と
して生ずる水溶液は、実施例３のものと全く同じ味を有
していた。即ち、通常、ナトリウムイブプロフェンに伴
う焼けつくような感覚は、殆どの患者によって実質的に
検知されなかった。

【００３０】実施例５ 実施例１と同様に、非発泡性乾燥パウダーのナトリウム
イブプロフェン調剤を準備したが、含有する重炭酸ナト
リウムの量は、0 、81、114 、175 、350 、525、700
、1,000 、1,400 および2,000mg/小袋と変えた。（味
隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝それぞれ0 ：
1 、0.5 ：1 、0.7：1 、1.1 ：1 、2.2 ：1 、3.2 ：1
、4.3 ：1 、6.1 ：1 、8.6 ：1 および12.3：1)

【００３１】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に溶
解した。結果として生ずる溶液を味わってみて、加えた
重炭酸ナトリウムレベルが最も低いもの( 即ち、81mg/
小袋) は、焼けつくような味を完全には隠蔽しなかっ
た。更に、最も高いレベル（即ち、2,000mg/小袋) はイ
ブプロフェン塩の味を隠蔽する一方で、容認出来ない味
をそれ自身でもたらした。最適に味を隠蔽したのは、70
0 または1,000mg/小袋で重炭酸塩を加えた時であった。

【００３２】実施例６ 実施例１と同様に、非発泡性乾燥パウダーのナトリウム
イブプロフェン調剤を準備したが、炭酸ナトリウムの代
わりに、19、58、97、136 、194 、427 、621、834 、
1,183 、1,668 および2,385mg/小袋の重炭酸カリウムを
使用した。( 味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比
＝それぞれ0.1 ：1 、0.3 ：1 、0.5 ：1 、0.7 ：1 、
1.0 ：1 、2.2 ：1 、3.2 ：1 、4.3 ：1 、6.1 ：1 、
8.6：1 および12.3：1)

【００３３】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に溶
解した。結果として生ずる溶液を味わってみて、加えた
重炭酸カリウムレベルが最も低いもの( 即ち、19mg/ 小
袋)は、焼けつくような味を隠蔽しなかった。更に、最
も高いレベル( 即ち、1,668mg/小袋以上)はイブプロフ
ェン塩の味を隠蔽したものの、容認出来ない味をそれ自
身でもたらした。最適に味を隠蔽したのは、136mg/小袋
と834mg/小袋の間のレベルであった。

【００３４】比較例７ 非発泡性乾燥パウダーのナトリウムイブプロフェン調剤
は、以下の成分を混合し、更にその混合物を、遊離イブ
プロフェンの400mg 当量を含有する小袋に充填して用意
した：

【００３５】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 ナトリウムイブプロフェン 512mg 20.0％ 活性化合物 炭酸水素アンモニウム 656mg 25.6％ 味の変更 （および緩衝） デキストロース 1,300mg 50.8％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 2.0％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.6％ 風味剤 合 計 2,558mg 100.0 ％

【００３６】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解した。しかし、炭酸水素アンモニウムは、水溶液に
不快な味を与えた。

【００３７】実施例８ 非発泡性乾燥パウダーのナトリウムイブプロフェン調剤
は、以下の成分を混合し、更にその混合物を、遊離イブ
プロフェンの400mg 当量を含有する小袋に充填して用意
した：

【００３８】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 ナトリウムイブプロフェン 512mg 16.0％ 活性化合物 クエン酸三ナトリウム 600mg 18.7％ 味の変更 （二水和物） （および緩衝） デキストロース 2,000mg 62.5％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 1.6％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.2％ 風味剤 合 計 3,202mg 100.0 ％ （味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝1.1 ：1 ）

【００３９】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解し、ナトリウムイブプロフェンに通常伴う不快な味
は、結果として生ずる溶液中で、殆どの患者によって実
質的に検知されなかった。しかしながら、僅かな焼けつ
くような感覚が残った。

【００４０】比較例９ 実施例８の手順を繰り返したが、1,091mg のクエン酸二
ナトリウムか、1,079mg のクエン酸一ナトリウムのいず
れかを使用した。しかし、小袋の内容物を100mlの水に
加えた時、いずれの場合もイブプロフェンが沈澱した。

【００４１】実施例10 実施例８と同様に、非発泡性乾燥パウダーのナトリウム
イブプロフェン調剤を準備したが、但し、含有するクエ
ン酸三ナトリウムの量は、200 、400 、600 、800 、1,
200 、1,700 、2,400 および3,400mg/小袋と変えた。二
水和クエン酸塩を使用した。（味隠蔽化合物：イブプロ
フェン塩のモル比＝それぞれ0.4 ：1 、0.7 ：1 、1.1
：1 、1.4 ：1 、2.1 ：1 、3.0 ：1 、4.2 ：1 およ
び6.0 ：1）

【００４２】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に溶
解した。結果として生ずる溶液を味わってみて、加えた
クエン酸のレベルが最も低いもの(即ち、200mg/小袋)
は、焼けつくような味を隠蔽しなかった。更に、最も高
いレベル( 即ち、3,400mg/小袋) はイブプロフェン塩の
味を隠蔽する一方で、容認出来ない味をそれ自身でもた
らした。最適に味を隠蔽したのは、400 または600mg/小
袋でクエン酸を加えた時であった。

【００４３】実施例11 非発泡性乾燥パウダーのナトリウムイブプロフェン調剤
は、以下の成分を混合し、更にその混合物を、遊離イブ
プロフェンの400mg 当量を含有する小袋に充填して用意
した：

【００４４】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 ナトリウムイブプロフェン 512mg 19.7％ 活性化合物 リン酸一水素ナトリウム 700mg 26.9％ 味の変更 （無水） （および緩衝） デキストロース 1,300mg 50.0％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 1.9％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.5％ 風味剤 合 計 2,602mg 100.0 ％ （味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝2.5 ：1 ）

【００４５】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解し、ナトリウムイブプロフェンに通常伴う不快な味
は、結果として生ずる溶液中で殆どの患者によって実質
的に検知されなかった。

【００４６】実施例12 実施例11と同様に、非発泡性乾燥パウダーのナトリウム
イブプロフェン調剤を準備したが、含有するリン酸一水
素ナトリウムの量は、250 、500 、750 、1,000 、1,50
0 、および2,000mg/小袋と変えた。無水リン酸塩を使用
した。( 味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝そ
れぞれ0.9 ：1 、1.8 ：1 、2.7 ：1 、3.6 ：1 、5.5
：1 、および7.3 ：1 ）

【００４７】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に溶
解した。結果として生ずる溶液を味わってみて、加えた
リン酸のレベルが最も低いもの( 即ち、250mg/小袋)
は、焼けつくような味を隠蔽しなかった。更に、最も高
いレベル( 即ち、2,000mg/小袋)はイブプロフェン塩の
味を隠蔽する一方で、容認出来ない味をそれ自身でもた
らした。最適に味を隠蔽したのは、750 または1,000mg/
小袋でリン酸を加えた時であった。

【００４８】比較例13 実施例11の手順を繰り返したが、但し、650mg のリン酸
二水素一ナトリウムを使用した。小袋の内容物を100ml
の水に加えた時、イブプロフェンが沈澱した。

【００４９】比較例14 700mg のリン酸三ナトリウムを使って実施例11の手順を
繰り返したが、pH(12.1)は、口の粘膜に害を与える危険
性があると考えられるレベル( 約10.5) より高かったの
で、結果として生ずる溶液は、味をみなかった。

【００５０】炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムおよび
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモ
ニウムを含有する対応する組成物もまた、結果として生
ずる水溶液の高いpHの為に味を試さなかった。更に、こ
れらの組成物についての関連データは、以下の通りであ
る。

【００５１】 塩 mg／小袋 溶液のpH 炭酸ナトリウム 440mg 10.7 炭酸カリウム 572mg 10.9 水酸化ナトリウム 332mg 12.1 水酸化カリウム 465mg 12.8 水酸化アンモニウム 530mg 11.2

【００５２】上記と対照に、実施例１、６、７、８お
よび11の結果として生ずる溶液は、次のpHを有してい
た。

【００５３】

【００５４】実施例15 非発泡性乾燥パウダーのリジンイブプロフェン調剤は、
以下の成分を混合し、この混合物を更に400mg 遊離イブ
プロフェンの当量を含有する小袋に充填して準備した：

【００５５】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 リジンイブプロフェン 690mg 24.8％ 活性化合物 重炭酸ナトリウム 700mg 25.2％ 味の変更 （および緩衝） デキストロース 1,300mg 46.8％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 1.8％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.4％ 風味剤 合 計 2,780mg 100.0 ％ （味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝4.3 ：1 ）

【００５６】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解し、リジンイブプロフェンに通常伴う不快な味は、
結果として生ずる溶液中で殆どの患者によって実質的に
検知されなかった。このように重炭酸ナトリウムは、リ
ジンイブプロフェンがもたらす焼けつくような感覚を効
果的に隠蔽した。

【００５７】比較例16 非発泡性乾燥パウダーのリジンイブプロフェン調剤は、
以下の成分を混合し、この混合物を更に400mg 遊離イブ
プロフェンの当量を含有する小袋に充填して準備した：

【００５８】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 リジンイブプロフェン 690mg 33.2％ 活性化合物 デキストロース 1,300mg 62.5％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 2.4％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.9％ 風味剤 合 計 2,080mg 100.0％

【００５９】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解した。リジンイブプロフェンは、水に完全に溶解し
た。味わってみて、溶液は強くてやや遅れた(20 〜30
秒) 焼けつくような感覚を生じさせた。

【００６０】実施例17 39名のボランティアを使って、二重盲検完全確率化交叉
実験により味覚試験を行った。各ボランティアは、対照
溶液と次の組成物のテスト溶液をそれぞれ50ml飲むよう
命じられた。

【００６１】 成 分 対 照 テ ス ト mg/50ml mg/50ml ナトリウムイブプロフェン 256mg 256mg 重炭酸ナトリウム 0mg 350mg デキストロース 1,000mg 650mg ナトリウム サッカリン 25mg 25mg クロフサスグリ風味剤 20mg 20mg （味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比は、対照溶
液については０、またテスト溶液については4.3 ：1 ）

【００６２】ボランティアのうち20名には、最初に対照
サンプルが与えられ、残る19名のボランティアには、最
初にテスト サンプルが与えられた。授与の順序は無作
為とし、ボランティアも試験監督者もサンプルの正体を
知らなかった。対照サンプルを最初に与えられたボラン
ティアのうち二人は、味があまりにも不快であった為、
テストの継続を希望しなかったので、このボランティア
からのデータは使用しなかった。

【００６３】ボランティアは、各サンプルの味に関する
次のパラメーターを評価し、各自の評価を長さ0 〜124m
m の視覚的なアナログ スケール上に記すよう命じられ
た。

【００６４】(a) 飲んだ時の味 (b) 後味 (c) 生成物の総合的許容度

【００６５】パラメーター(a) および(b) について、ボ
ランティアは感覚に対する主観的反応ではなく、味およ
び後味の感覚の強さのみを記録するよう指示された。生
成物に対する主観的反応は、パラメーター(c)として独
立して記録された。各パラメーターのｔテスト結果は、
次の通りであった。

【００６６】 パラメーター ｔ 確 率 95％ 信頼区間 (a) −2.97 0.005 −20.8±14.2 (b) −3.86 0.0005 −20.8±10.9 (c) 2.98 0.005 18.8±12.8

【００６７】対照サンプルを先に飲んだか、テスト
サンプルを先に飲んだかによって、記録上いくらかの変
動があった。しかしながら、下記の表１に掲げた関連デ
ータから分かるように順序との依存関係は、飲んだ時の
味についてのみ有意であった。上記で報告した味覚試験
の結果から、ナトリウムイブプロフェンの対照溶液に重
炭酸ナトリウムを加えると、生成物の味と総合的許容度
の有意な改善に至ったと云う事が明らかである。知覚さ
れた後味の激しさが減少したと云う事に注目するのは、
特に重要である。

【００６８】

【表１】 最初に対照サンプル 最初にテスト サンプル 対 照 テスト 差 対 照 テスト 差 (a) 飲んだ時の味 平 均 51.4 45.6 - 5.5 80.7 45.6 -31.5 標準偏差 34.4 30.5 20.5 28.0 (b) 後 味 平 均 48.7 28.9 -19.8 61.9 40.3 -21.6 標準偏差 33.7 20.6 28.3 34.1 (c) 総合的許容度 平 均 83.9 94.3 10.4 60.1 86.7 26.6 標準偏差 28.4 21.0 33.8 26.2

【００６９】実施例18 非発泡性乾燥パウダーのアルギニンイブプロフェン調剤
は、以下の成分を混合し、更にその混合物を、遊離イブ
プロフェンの400mg 当量を含有する小袋に充填して用意
した：

【００７０】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 アルギニンイブプロフェン 738mg 26.1％ 活性化合物 重炭酸ナトリウム 700mg 24.7％ 味の変更 （および緩衝） デキストロース 1,300mg 46.0％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 1.8％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.4％ 風味剤 合 計 2,828mg 100.0 ％ （味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル比＝4.3 ：１）

【００７１】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解し、通常、アルギニンイブプロフェンに伴う不快な
味は、結果の溶液において殆どの患者によって実質的に
検知されなかった。このように、重炭酸ナトリウムは、
アルギニンイブプロフェンがもたらす焼けつくような感
覚を効果的に隠蔽した。

【００７２】比較例19 非発泡性乾燥パウダーのアルギニンイブプロフェン調剤
は、以下の成分を混合し、更にその混合物を、遊離イブ
プロフェンの400mg 当量を含有する小袋に充填して用意
した：

【００７３】 成 分 mg／小袋 ％ W／W 目 的 アルギニンイブプロフェン 738mg 34.7％ 活性化合物 デキストロース 1,300mg 61.6％ バルク剤 ナトリウム サッカリン 50mg 2.3％ 甘味剤 クロフサスグリ風味剤 40mg 1.9％ 風味剤 合 計 2,128mg 100.0 ％

【００７４】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に
溶解した。アルギニンイブプロフェンは、水の中で完全
な溶解性があった。味わいでは、本溶液は強くてやや遅
れた有意の焼けつくような感覚を生じさせた。

【００７５】実施例20 非発泡性乾燥パウダーのナトリウムイブプロフェン調剤
は、実施例８と同様にして準備したが、クエン酸三ナト
リウムの代わりに、125 、251 、440 、691 、880 、1,
320 、1,885 、2,639 および3,771mg/小袋のクエン酸カ
リウムの一水和物を使用した。（味隠蔽化合物：イブプ
ロフェン塩のモル比＝それぞれ0.2 ：1 、0.4 ：1 、0.
7 ：1 、1.1 ：1 、1.4 ：1、2.1：1、3.0：1、4.2：1
及び6.0：1）

【００７６】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に溶
解した。結果として生ずる溶液を味わってみて、加えた
クエン酸レベルが最も低いもの( 即ち、125mg/小袋)
は、焼けつくような味を隠蔽しなかった。更に、最も高
いレベル( 即ち、1,885mg/小袋以上) はイブプロフェン
塩の味を隠蔽する一方で、容認出来ない味をそれ自身で
もたらした。最適に味を隠蔽したのは、440 と1,320mg/
小袋の間のレベルでクエン酸を加えた時であった。

【００７７】実施例21 実施例11と同様に、非発泡性乾燥パウダーのナトリウム
イブプロフェン調剤を準備したが、リン酸一水素ナトリ
ウムの代わりに、101 、169、304 、607 、911、1,215
、1,822 および2,463mg/小袋のリン酸一水素カリウム
を使用した。( 味隠蔽化合物：イブプロフェン塩のモル
比＝それぞれ0.3 ：1、0.5 ：1 、0.9 ：1 、1.8 ：1
、2.7 ：1 、3.6 ：1 、5.4 ：1 および7.3 ：1)

【００７８】各小袋の内容物は、100ml の水に容易に溶
解した。結果として生ずる溶液を味わってみて、加えた
リン酸のレベルが最も低いもの( 即ち、101mg/小袋)
は、焼けつくような味を隠蔽しなかった。更に、最も高
いレベル( 即ち、2,000mg/小袋) はイブプロフェン塩の
味を隠蔽する一方で、容認出来ない味をそれ自身でもた
らした。最適に味を隠蔽したのは、1,215 と1,822mg/小
袋の間のレベルでリン酸を加えた時であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・エドモンド・カルダウィ オーストラリア国、ビクトリア 3032、 アスコット・ベール、ステーション・ア ベニュー、２

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水に溶解した時に、イブプロフェン塩の
   味を隠蔽するのに十分な量で、アルカリ金属重炭酸塩、
   アルカリ金属リン酸一水素塩およびアルカリ金属三塩基
   クエン酸塩のうちから選択した味隠蔽化合物を含有する
   事を特徴とする、水溶性イブプロフェン塩を含む非発泡
   水溶性組成物。
2. 【請求項２】 味隠蔽化合物がアルカリ金属重炭酸塩で
   ある請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 イブプロフェン塩がアルカリ金属イブプ
   ロフェン塩である請求項１又は２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 味隠蔽化合物がアルカリ金属重炭酸塩で
   あり、それがイブプロフェン塩に対し１：４〜１２：１
   のモル比にて存在する請求項１ないし３のうちいずれか
   一つに記載の組成物。
5. 【請求項５】 味隠蔽化合物がアルカリ金属リン酸一水
   素塩であり、それがイブプロフェン塩に対し３：４〜
   ７：１のモル比にて存在する請求項１又は３に記載の組
   成物。
6. 【請求項６】 味隠蔽化合物がアルカリ金属三塩基クエ
   ン酸塩であり、それがイブプロフェン塩に対し１：３〜
   ３：１のモル比にて存在する請求項１又は３に記載の組
   成物。
7. 【請求項７】 前記非発泡性水溶液における水溶性イブ
   プロフェン塩の味を隠蔽する為の、アルカリ金属重炭酸
   塩、アルカリ金属リン酸一水素塩またはアルカリ金属三
   塩基クエン酸塩からなる味隠蔽剤。
8. 【請求項８】 味隠蔽化合物および／またはイブプロフ
   ェン塩が、請求項２ないし６のうちいずれか一つで定義
   された、請求項７に記載の味隠蔽剤。
9. 【請求項９】 水溶性イブプロフェン塩の非発泡性水溶
   液中に、味を隠蔽する量のアルカリ金属重炭酸塩、アル
   カリ金属リン酸一水素塩またはアルカリ金属三塩基クエ
   ン酸塩を混合する事により、当該溶液中での水溶性イブ
   プロフェン塩の味を隠蔽する方法。
10. 【請求項１０】 味隠蔽化合物および／またはイブプロ
    フェン塩が、請求項２ないし６のうちいずれか一つで定
    義された、請求項９に記載の方法。