ES2612238T3 - Composiciones farmacéuticas estables - Google Patents

Abstract

Aparato para determinar el impacto del bruxismo de un individuo durante un periodo de tiempo, comprendiendo dicho aparato: * un medio para monitorizar señales de actividad muscular de al menos uno de los músculos masticadores, * un medio para procesar dichas señales con el fin de determinar la duración e intensidad de cada episodio de bruxismo y contar el número de episodios de bruxismo, * un medio para determinar el impacto total del bruxismo durante dicho periodo de tiempo, calculando el impacto de cada episodio de bruxismo basándose en la integración de la intensidad frente al tiempo para cada episodio de bruxismo y sumando cada impacto calculado de cada episodio de bruxismo, y * un medio de visualización gráfica y/o numérica configurado para visualizar el impacto total determinado.

Description

Composiciones farmacéuticas estables

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de ibuprofeno de administración por vía oral. Más en concreto, la invención atañe a composiciones

5 farmacéuticas en polvo que contiene ibuprofeno que entra en efervescencia en contacto con agua, formando así una suspensión acuosa de íbuprofeno adecuada para su administración por vía oral.

ESTADO ACTUAL DE LOS CONOCIMIENTOS

10 El ácido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil) propanoico, conocido también como ibuprofeno, es un medicamento común con efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos. Entre los usos del ibuprofeno se incluyen el tratamiento del dolor y la inflamación en trastornos musculoesqueléticos, como el reuma, y el tratamiento del

15 dolor en una serie de otros trastornos.

Hay divulgados numerosos fármacos basados en el ibuprofeno, ya sea en forma de polvos efervescentes o de comprimidos. DE3638414 se refiere a composiciones que incluyen aminoácidos básicos para mejorar la disolución del ibuprofeno. 20 EP0351353 propone composiciones con proporciones específicas de ibuprofeno, bicarbonato sódico y ácido cítrico y un proceso de granulación en un granulador de lecho fluido, a fin de obtener comprimidos de ibuprofeno efervescentes totalmente solubles, que no tengan un sabor amargo y no causen la irritación de la garganta. EP0877606 ha divulgado fórmulas de ibuprofeno efervescente que contienen dos 25 granulados diferentes, uno que contiene una sal ácida de ibuprofeno y una sal básica y preparada por granulación húmeda, y otro que contiene un par efervescente. Los dos granulados se mezclan y envasan en sobres o se presentan en forma de comprimidos. DE3638414 se refiere a composiciones de comprimidos efervescentes que contienen lisinato o arginato de ibuprofeno. EP02023768 se 30 refiere a composiciones efervescentes de ibuprofeno de disolución rápida, en las que el granulado que contiene el ibuprofeno y el componente extragranular tiene un tamaño de partículas concreto. Finalmente, EP0228164 se refiere a composiciones en las que el ibuprofeno va recubierto con un polímero y se utiliza un sacárido para estabilizar la composición. EP0228164 divulga composiciones farmacéuticas 35 efervescentes de ibuprofeno en las que el ibuprofeno y el ingrediente ácido del par

efelVescente forman parte de un granulado obtenido mediante granulación seca, y el ingrediente básico de dicho par se encuentra en el componente extragranular.

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de ibuprofeno de administración por vía oral. Más en concreto, la invención atañe a composiciones farmacéuticas en polvo que contiene ibuprofeno que entra en efelVescencia en contacto con agua, formando así una suspensión acuosa de ibuprofeno adecuada para su administración por vía oral. Dichas composiciones son ventajosas para los pacientes, a menudo niños y personas mayores, que tienen dificultades para tragar comprimidos o cápsulas.

Con gran frecuencia, las composiciones farmacéuticas de ibuprofeno presentes en el mercado muestran efervescencia en los sobres, lo que acarrea la formación de dióxido de carbono y la consiguiente inflación de dichos envases. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son estables a lo largo del tiempo y no producen ninguna efervescencia en el envase, aun teniendo los dos ingredientes del par efelVescente en el componente extragranular. Dicho componente extragranular es una mezcla directa de ingredientes y no necesita granularse. Además, las composiciones de la presente invención muestran una adecuada fluidez y densidad, aun teniendo un bajo contenido en agua, lo que posibilita un proceso más sencillo de llenado de los sobres. Por añadidura, las composiciones de la presente invención no se disgregan y la uniformidad tanto de la masa como del contenido es muy buena.

Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica efelVescente con un componente granular que incluye un principio activo y un componente extragranular con un par efervescente farmacéuticamente aceptable 30 que comprende un ingrediente ácido y otro básico, donde el principio activo es el ibuprofeno o una sal farmacéulicamenle aceptable del mismo, y el contenido de agua de la composición farmacéutica está entre el 0,10 % y el 3,0 % p/p

(pesolpeso) de la composición farmacéutica, medido a través de la valoración de Karl Fisher.

Un segundo aspecto de la invención se refiere al sobre que contiene la composición farmacéutica del primer aspecto.

Un tercer aspecto de la invención atañe a un lote farmacéutico de al menos 1500 unidades, preferiblemente 20000 unidades como mínimo y, con aún mayor preferencia, al menos 50 000 unidades de la composición farmacéutica del primer aspecto o del sobre del segundo aspecto.

Un cuarto aspecto de la invención se refiere a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica efervescente que contiene ibuprofeno o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo y que incluye los siguientes pasos:

i) preparar un componente granular que contenga ibuprofeno o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo;

ii) preparar un componente extragranular que incluya un par efervescente con un ingrediente ácido y otro básico;

iii) mezclar el componente granular obtenido en el paso (i) y el componente extragranular obtenido en el paso (ii); y

iv) opcionalmente, envasar la mezcla obtenida en el paso (iii) en sobres.

Un quinto aspecto de la invención atañe a la composición farmacéutica obtenida mediante el proceso del cuarto aspecto.

Un sexto aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica del primer o el quinto aspectos, el sobre del segundo aspecto o el lote farmacéutico del tercer aspecto, para su uso en el tratamiento de la inflamación, la fiebre o el dolor.

Un séptimo aspecto de la invención se refiere a una caja de cartón con un prospecto y que contenga al menos una unidad de la composición farmacéutica del primer o el quinto aspectos.

DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

En una disposición preferente de la composición farmacéutica del primer aspecto, el contenido de agua de la misma oscila entre el 0,15 % Y el 2,5 % p/p, medido a través de la valoración de Karl Fisher. En una disposición más preferente, el contenido de agua de la composición farmacéutica oscila entre el 0,20 % Y el 2,0 % p/p, medido a través de la valoración de Karl Fisher. El escaso contenido de agua de la composición farmacéutica de la presente invención evita la efervescencia y, en consecuencia, los sobres mantienen sus formas, ya que no se produce dióxido de carbono antes del contacto con agua previo a la administración. Sorprendentemente, las composiciones con un contenido tan bajo de agua tienen una fluidez muy buena, y muestran también una uniformidad de contenido y de masa especialmente adecuada, ya que no se produce disgregación.

La expresión «farmacéuticamente aceptable» indica que la sustancia o la composición deben ser química y/o toxicológica mente compatibles con los demás ingredientes que forman una composición farmacéutica, y/o con el mamífero tratado con las mismas.

El término «par efervescente», tal y como se usa en la presente, se refiere a un par de excipientes farma céutica mente aceptables, uno de los cuales es básico y el otro, ácido. El ingrediente básico libera dióxido de carbono cuando entra en contacto con el ingrediente ácido yagua.

El término ((componente granular», tal y como se usa en la presente, se refiere a la parte de la composición farma céutica obtenida mediante la granulación de un polvo en particulas mayores, denominadas en la presente gránulos o granulado. Dicha granulación puede efectuarse en húmedo o en seco.

El término «componente extragranulan) , tal y como se usa en la presente, se refiere al conjunto de ingredientes de la composición farmacéutica que no han sido granulados y que no forman parte del componente granular.

5 En una disposición preferente, la composición farmacéutica efervescente consiste en un componente granular que comprende un principio activo y un componente extragranular con un par efervescente farmacéutica mente aceptable que incluye un ingrediente ácido y otro básico. En él, el principio activo es el ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el contenido de agua de la composición

10 farmacéutica está entre el 0,10% y el 3,0 % plp de la composición farmacéutica, medido a través de la valoración de Karl Fisher.

En una disposición preferente, el principio activo es el ibuprofeno, y el contenido de ibuprofeno del componente granular es superior al 50 % plp, preferiblemente por 15 encima del 80 % plp de la cantidad total del componente granular. En una disposición preferente, el componente granular solo incluye ibuprofeno como principio activo. En otra disposición preferente, el componente granular solo contiene ibuprofeno como principio activo y el componente extragranular no contiene ningún principio activo. En otra disposición preferente, el componente

20 granular solo contiene ibuprofeno como principio activo y el componente extragranular contiene al menos un principio activo.

En una disposición preferente, el ingrediente ácido del par efervescente es ácido málico o ácido cítrico, preferiblemente ácido málico. De preferencia, el contenido de ácido málico está entre el 28 % Y el 37 % pl p en relación con la cantidad total de la

25 composición farmacéutica.

En una disposición preferente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende un tensioactivo en el componente extragranular. Preferiblemente, contiene un tensioactivo iÓnico. Con una preferencia mayor, dicho 30 tensioactivo es laurilsulfato de sodio. En una disposición preferente, la fase extragranular contiene laurilsulfato de sodio en un porcentaje que oscila entre el 0,5 % Y el 2 % plp, preferiblemente entre el 0,6 % Y el 1,5 % plp y, con mayor preferencia aún, entre el 0,7 % y el 1 % plp en relación con la cantidad total de la

composición farmacéutica. Los mejores resultados de fluidez se obtienen cuando el componente extragranular contiene un tensioactivo, preferiblemente laurilsulfato de sodio, especialmente cuando su cantidad se halla entre el 0,7 % Y el 1 % p/p en relación con la cantidad total de la composición farmacéutica.

5 El término «lensioactivo», tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un excipiente farmacéutica mente aceptable que reduce la tensión superficial entre dos líquidos o entre un sólido y un líquido, facilitando así la humectación y, en consecuencia, mejorando la solubilidad. Los tensioactivos aniónicos contiene grupos funcionales aniónicos, como el sulfato, el sulfonato, el fosfato y los

10 carboxilatos.

En una disposición preferente, el ingrediente básico del par efervescente se selecciona de entre carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de sodio anhidro y una mezcla de ambos, siendo esta última opción la preferible.

En una disposición preferente, el componente granular comprende además celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y dióxido de silicio coloidal. Preferiblemente, el componente granular se obtiene mediante granulación seca a través de un compactador de rodillos.

En una dispOSición preferente, el componente extragranular contiene ácido málico, sacarina sódica, laurilsulfato de sodio, sacarosa, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de sodio anhidro y un agente saborizante.

En una disposición preferente, la composición farmacéutica contiene 200, 400 o 25 600 mg de ibuprofeno por dosis unitaria, preferiblemente 600 mg por dosis unitaria.

Tal y como se utiliza en la presente, el término «dosis unitaria» se refiere a una unidad físicamente discreta que contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado. La dosis unitaria

30 puede adoptar la forma de un comprimido, una cápsula, un sobre, etc., denominados en la presente la «forma de dosis unitaria».

En una disposición preferente del segundo aspecto, el sobre consiste esencialmente en una lámina de papel/lámina de polietilenollámina depapel de aluminiollámina depolietileno o una lámina de tereftalato de polietilenollámina de polietilenollámina de papel de aluminio/lámina de polietileno.

En una disposición preferente del lote farmacéutico del tercer aspecto, el valor de la desviación estándar relativa de la uniformidad de la masa es menor del 7,5 % p/p, preferiblemente menor del 5 % p/p y, con mayor preferencia aún, menor del 2 % p/p.

El término «lote», tal y como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad especifica de un fármaco u otro material que se desea tengan un carácter y una calidad uniformes, dentro de unos límites especificados, y que se fabrican de acuerdo con una única orden de producción durante el mismo ciclo de manufactura. Un lote, en el caso de un producto farmacéutico producido mediante un proceso continuo, es un volumen especifico identificado producido en una unidad de tiempo

o cantidad, de una manera que garantice su carácter y calidad uniformes dentro de límites especificados [Código de Regulaciones Federales de Estados Unidos (CFR, por sus siglas en inglés), Título 21 , Departamento de Sanidad y Servicios Humanos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), Subcapitulo e, Secciones 210.3 (b) (2) Y (10)].

El término «lote farmacéutico», tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un lote -con arreglo a la definición que antecede-de una composición farmacéutica fabricada de acuerdo con los principios y las directrices de buenas prácticas de fabricación a escala industrial y destinado a su comercialización (Directiva

91 /356/CEE).

La composición farmacéutica puede fabricarse a escala de laboratorio, no siguiendo necesariamente las buenas prácticas de fabricación y no destinándola a su comercialización. La composición farmacéutica también se puede fabricar para su validación , ateniéndose a las buenas prácticas de fabricación. Un lote de una composición farmacéutica fabricado para su validación se denomina un «lote piloto».

Cada lote farmacéutico de producto terminado debe reunir los requisitos

5 normativos, como los límites de impurezas y los datos acerca de su estabilidad, del correspondiente organismo de medicamentos antes de ser suministrado o comercializado.

El término «uniforme», tal y como se utiliza en la presente, se refiere al contenido

10 de principio activo en las unidades de la composición farmacéutica (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, sobres, etc.) de un lote farmacéutico, que tiene que ser homogéneo. De acuerdo con los criterios de la FDA, se considera que la uniformidad logra el 90-110 % de potencia de la actividad teórica, con una desviación estándar relativa (DER) de menos del 5 % en todas las muestras

15 (Guidance for Industry ANDA 's: Blend Uniformity AnaJysis, publicado en agosto de

1999).

El término «principio activo» se refiere a un compuesto terapéuticamente activo, así como a cualesquiera profármacos del mismo y las sales, los hidratos y los solvatos 20 farmacéuticamente aceptables del compuesto y los profármacos.

Para la comercialización de un lote farmacéutico, la distribución del ingrediente activo en la composición ha de ser homogénea, es decir, se requiere una uniformidad del contenido .

Todos los lotes deben ser uniformes, dentro de una variación normal del proceso. Antes de la comercialización de un producto farmacéutico se realizan estudios de validación de procesos a fin de garantizar que los procesos de producción se encuentran bajo control. El lote de prueba se fabrica antes de la validación, aunque

30 forma la base conforme a la que se aprueba una solicitud (MANUAL OF POLlCIES AND PROCEDURES, MAPP 5225.1).

Por consiguiente, resulta esencial garantizar que el lote de prueba sea uniforme. Se han de realizar pruebas intermedias de uniformidad a lo largo de todo el proceso de producción, por ejemplo, al inicio o a la finalización de fases significativas (Título 21 del CFR, Sección 211 .110). Estas pruebas se deben diseñar para detectar posibles

5 anomalias durante el proceso (MAPP 5225.1).

En una disposición preferente del proceso del cuarto aspecto, se prepara el componente granular mediante granulación seca, con mayor preferencia a través de un compactador de rodillos. El componente granular se puede preparar

10 mediante granulación húmeda o seca. Preferiblemente, se prepara mediante granulación seca. Con mayor preferencia aún, la granulación seca se lleva a cabo utilizando un compactador de rodillos.

En otra disposición preferente, el componente extragranular se prepara mediante

15 mezcla directa. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente pueden adoptar las formas de comprimidos efervescentes, cápsulas o sobres. A continuación, los comprimidos o las cápsulas pueden envasarse en botes o blísteres. En una disposición preferida, las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente se envasan en sobres.

El término «sobre», según se utiliza en la presente, se refiere a un pequeño paquete sellado que contiene una cantidad de material, destinado a un único uso o con una cantidad equivalente a una dosis unitaria. El sobre puede ser de tipo alargado y con abrefácil; en este caso consiste normalmente en: una pelicula 25 flexible, compuesta al menos de una capa, que forma un cuerpo tubular herméticamente sellado con pestañas de película longitudinales en cada extremo, una primera banda dispuesta longitudinalmente a dicho cuerpo para el sellado interior y exterior de dichas pestañas longitudinales de la película; unas bandas de doble sellado dispuestas transversalmente a dicho cuerpo para el sellado interior y 30 exterior; una extensión sellada que sobresale de al menos una de las susodichas bandas de segundo sellado en al menos un extremo de dicho cuerpo tubular; y, preferiblemente, unas incisiones transversales dispuestas en alineación longitudinal con dicha extensión sellada, a lo largo de al menos una de las pestañas

longitudinales de cada extremo, destinadas a actuar como abrefácil. En W09501921 se describen sobres alargados adecuados de este tipo.

En una disposición preferente del proceso del cuarto aspecto, el proceso se lleva a cabo con menos de un 25 % de humedad relativa y a menos de 22 oC.

En una disposición preferente del séptimo aspecto, la composición farmacéutica se

envasa en un sobre (de tipo normal o alargado). En una disposición preferente, la

caja de cartón contiene al menos un sobre que contiene, a su vez, la composición

10 farmacéutica efervescente de la presente invención.

El término «blister» se refiere a un soporte sobre el que va pegada una lámina con cavidades en las que se alojan las formas de dosis. La lámina puede ser de plástico, de papel de aluminio o de una combinación de dichos materiales. 15 Normalmente, un blister es un producto consistente en una estructura plana en la que, generalmente por medio de un proceso de calentamiento, se forman las cavidades en las que se introducirán y envasarán los articulas individuales. A continuación, los blisteres se sellan herméticamente mediante tiras planas de materiales termomoldeables adecuados (plásticos, aluminio, papel), que 20 representan el elemento rompible a través del cual se puede acceder al producto. El principal componente de un blister es una cavidad hecha con una membrana moldeable, normalmente un plástico termoformado. Este tiene usualmente un soporte de cartón o una pestaña de sellado de papel de aluminio o plástico. Un blister de aluminio y PVC se refiere a un blister cuyo material termomoldeable es de 25 PVC y cuyo soporte es una pestaña de sellado de papel de aluminio. Los blisteres se utilizan comúnmente como envase para dosis unitarias en forma de comprimidos, cápsulas o pastillas. Los blisteres pueden proporcionar una protección de barrera para los requisitos de vida útil, asi como un grado de resistencia frente a manipulaciones indebidas. En EE. UU., los blisteres se utilizan 30 principalmente para envasar muestras de productos farmacéuticos destinadas a los médicos o para productos sin receta en la farmacia. En otras partes del mundo, los blisteres son el principal tipo de envase, ya que el suministro en farmacias y el reenvasado no son comunes. Un conjunto de cavidades de tipo blister se denomina a veces «estuche blister» o «blister strip». La diferencia entre los dos es que el segundo no tiene cavidades termoformadas o moldeadas en frío, sino que se forma alrededor del comprimido en el momento en que este se deposita en el área de sellado situada entre los moldes de sellado. En ciertas partes del mundo, este tipo 5 de blister farmacéutico se denomina envase de extracción por presión (PTP, por sus siglas en inglés), una descripción precisa de las dos propiedades clave: (i) la lámina de sellado es quebradiza y permite asi extraer el producto por presión al romperla y (ii) tiene una cavidad semirrígida formada para poder aplastarse fácilmente con la presión del dedo pulgar, extrayendo así el comprimido o la 10 cápsula. Las principales ventajas de los blisteres para dosis unitarias sobre los demás métodos de envasado de los productos farmacéuticos son la garantía de la integridad del producto y el envase (incluida la vida útil) de cada dosis individual y la posibilidad de añadir el programa o el calendario de tomas mediante la impresión de los días de la semana sobre cada dosis. Los blísteres pueden ser fabricados 15 mediante un proceso de formado, llenado y sellado por la misma compañía farmacéutica o por una empresa envasadora externa. El proceso de formado, llenado y sellado significa que el blister se crea a partir de rollos de una lámina o una pelícUla planas, llenadas con el producto farmacéutico y cerradas (selladas) en el mismo equipo. Dicho equipo se denomina envasadora de blisteres. Esta máquina

20 presenta dos tipos de diseño: rotativo y de plataforma plana.

A menos que se indique lo contrario, todos los métodos de análisis se realizan de acuerdo con la 7.aedición de la Farmacopea Europea.

25 DESCRIPCiÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 ilustra el perfil de disolución de la composición del ejemplo 1a, ensayada en un aparato de palas aSO r. p m. y con un tampón fosfato con un pH de 6,8 como medio de disolución. La figura representa el porcentaje de ibuprofeno

30 disuelto a lo largo del tiempo, expresado en minutos.

EJEMPLOS

Los ejemplos siguientes ilustran diversas disposiciones de la invención y revisten un carácter meramente ilustrativo.

Ejemplo 1. Composiciones.

Ej. 1a (mg)

Ej. 1b (mg)

Granulado de ibuprofeno (OC 85

706' 706'

BASF)

Ácido DL-málico

1190 906

Sacarina sódica

27 27

Laurilsulfato de sodio

28 28

Saborizante a naranja

60 60

Sacarosa

904 904

Carbonato de hidrógeno de sodio

400 304

Carbonato de sodio anhidro

85 65

... contiene 600 mg de Ibuprofeno.

El granulado de ibuprofeno utilizado fue Ibuprofeno OC 85 BASF, que contiene un

10 85 % plp de ibuprofeno, un 6,6 % plp de celulosa microcristalina, un 5,4 % plp de dióxido de silicio coloidal y un 2,9 % plp de croscarmelosa de sodio en relación con la cantidad total de los granulos, y preparado mediante granulación seca con un compactador de rodillos (W02007042445; US20130078287).

Ejemplo 2. Proceso de fabricación.

15 Se fabricaron lotes de al menos 1500 sobres de las composiciones del ejemplo 1 como sigue: en primer lugar, el granulado que contenía el ibuprofeno se tamizó

utilizando tamices de 1,25, 1 Y 0,8 mm consecutivamente. El ácido málico, la sacarina sódica, el laurilsulfato de sodio, el saborizante a naranja y la sacarosa fueron pesados, tamizados y mezclados con los gránulos de ibuprofeno en un mezclador adecuado durante 15 minutos. Se procedió a pesar y tamizar el 5 carbonato de hidrógeno de sodio y el carbonato de sodio anhidro, tras lo cual se añadieron a la combinación anterior y se mezclaron durante 20 minutos. Esta mezcla final se puede almacenar en un contenedor hermético antes del envasado en sobres de lámina de papel, polietileno, papel de aluminio y polietileno o de lámina de tereftalato de polietileno, polietileno, papel de aluminio y polietileno. Todo

10 el proceso se llevó a cabo con menos del 25 % de humedad relativa y una temperatura inferior a 22 oC.

Ejemplo 3. Contenido de agua

El contenido de agua del componente granular, el componente extragranular y la 15 mezcla completa de las composiciones farmacéuticas del ejemplo 1, fabricados según lo indicado en el ejemplo 2, se calculó mediante la valoración de Karl Fisher.

Contenido de agua (%) Granulado de ibuprofeno Componente extragranular Composición total

Composición del ej. 1 a 0,30 0,38 0,37 Composición del ej. 1 b 0,30 0,40 0,38

Ejemplo 4. Perfil de disolución.

20 Las composiciones de la presente invención tienen un perfil de disolución de liberación inmediata. El perfil de disolución se ensayó en un aparato de palas a 50

r. p. m. y con un tampón fosfato con un pH de 6,8 como medio de disolución. En todas las composiciones de los ejemplos, en 45 minutos se disolvió más del 80 % del ibuprofeno.

Ejemplo 5. Fluidez.

Las composiciones de la presente invención tienen una fluidez muy buena. Se sometieron a ensayo el índice de Hausner y la velocidad de flujo de las composiciones de los ejemplos a fin de comprobar su fluidez. El índice de Hausner

5 se determina midiendo tanto la densidad aparente como la densidad compactada de un polvo. Se considera que este parámetro es un método simple, rápido y económico de evaluar las características de fluidez de un polvo.

El índice de Hausner de las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 1a y 1b,

10 fabricadas según lo explicado en el ejemplo 2, fue analizado tal y como se describe en la Farmacopea Europea. La composición del ejemplo 1 a presentaba un índice de Hausner de 1,14 Y la del ejemplo 1 b tenía un índice de Hausner de 1,13.

La fluidez de las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 1 a y 1 b, fabricadas

15 según lo explicado en el ejemplo 2, fue analizada tal y como se describe en la Farmacopea Europea (diámetro de 10 mm). La composición del ejemplo 1a tenía una fluidez de 12,3 gIs y la del ejemplo 1 b presentaba una fluidez de 12,0 gIs.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1.-Una composición farmacéutica efervescente con un componente granular que incluye un principio activo y un componente extragranular con un par efervescente farmacéuticamente aceptable que comprende un ingrediente ácido y otro básico, donde el principio activo es el ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el contenido de agua de la composición farmacéutica está entre el 0,10 % Y el 3,0 % p/p de la composición farmacéutica, medido a través de la valoración de Karl Fisher.
2. 2.-La composición farmacéutica conforme a la reivindicación anterior, en la que el contenido de agua de la composición farmacéutica está entre el 0,15 % Y el 2,5 % p/p, preferiblemente entre el 0,20 % Y el 2,0 % de la composición farmacéutica, medido a través de la valoración de Karl Fisher.
3. 3.-La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el contenido de ibuprofeno del componente granular es superior al 50 % pl p, preferiblemente por encima del 80 % p/p de la cantidad total del componente granular.
4. 4.-La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente ácido del par efervescente es ácido málico o ácido cítrico, preferiblemente ácido málico, y/o donde el contenido de ácido málico está entre el 28 % Y el 37 % plp en relación con la cantidad total de la composición farmacéutica.
5. 5.-La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la fase extragranular contiene laurilsulfato de sodio en un porcentaje que oscila entre el 0,5 % Y el 2 % plp, preferiblemente entre el 0,6 % Y el

   30 1,5 % p/p y, con mayor preferencia aún, entre el 0,7 % Y el1 % plp en relación con la cantidad total de la composición farmacéutica.
6. 6.-La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente básico del par efervescente se selecciona de entre carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de sodio anhidro y una mezcla de ambos, preferiblemente es una mezcla de ambos.
7. 7.-La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el componente extragranular contiene ácido málico, sacarina sódica, laurilsulfato de sodio, sacarosa, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de sodio anhidro y un agente saborizante.
8. 8.-La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición contiene 200 mg, 400 mg o 600 mg de ibuprofeno por dosis unitaria, preferiblemente 600 mg por dosis unitaria.
9. 9.-Un sobre que contiene la composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, preferiblemente en la que dicho sobre consiste esencialmente en una lámina de papell lámina de polietilenollámina papel de aluminiollámina de polietileno o una lámina de tereftalato de polietilenollámina de polietilenollámina de papel de aluminiollámina de polietileno.
10. 10.-Un lote farmacéutico de al menos 1500 unidades, preferiblemente 20 000 unidades como mínimo y, con aún mayor preferencia , al menos 50 000 unidades de la composición farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8

    o del sobre definido en la reivindicación 9.
11. 11.-El lote farmacéutico conforme a la reivindicación anterior, donde el valor de la desviación estándar relativa de la uniformidad de la masa es menor del 7,5 % pJp, preferiblemente menor del 5 % plp y, con mayor preferencia aún, menor del 2 % p/p.
12. 12.-Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica efelVescente que contiene ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que

    incluye los siguientes pasos:

    i) preparar un componente granular que contenga ibuprofeno o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente por granulación seca, más preferiblemente en un compactador de rodillos;

    ii) preparar un componente extragranular que incluya un par efelVescente con un ingrediente ácido y otro básico, preferiblemente por mezcla directa;

    iii) mezclar el componente granular obtenido en el paso (i) y el componente 10 extragranular obtenido en el paso (ii); y

    iv) opcionalmente, envasar la mezcla obtenida en el paso (iii) en sobres.
13. 13.-La composición farmacéutica obtenida mediante el proceso indicado en la

    reivindicación 12.

    15 14.-La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o 13, el sobre definido en la reivindicación 9 o el lote farmacéutico conforme a cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 , para su uso en el tratamiento de la

    inflamación, la fiebre o el dolor.
14. 15.-Una caja de cartón con un prospecto y que contenga al menos una unidad de la composición farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o 13, preferiblemente en la que la composición farmacéutica está envasada en un

    sobre.