DE4420856A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität

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DE4420856A1
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Daniele Bonadeo
Gian Franco Fornasini
Annibale Gazzaniga
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusam­ mensetzung mit analgetischer Aktivität zur oralen Anwendung, und insbesondere betrifft sie eine pharmazeutische Zusammen­ setzung zur oralen Anwendung, die S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)­ propionsäure und Arginin enthält.
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die nachfolgend mit dem in­ ternationalen Freinamen (INN) Ibuprofen bezeichnet wird, ist ein bekanntes, nicht-steroides entzündungshemmendes Arznei­ mittel (Merck-Index XI. Aufl. Nr. 4812, S. 476), das zur The­ rapie wegen seiner analgetischen, antipyretischen und entzün­ dungshemmenden Aktivität verwendet wird.
Obwohl Ibuprofen seit Jahren zur Therapie in racemischer Form verwendet wird, ist es seit einiger Zeit bekannt, daß dessen aktives Enantiomer das Enantiomer mit (S)-Konfiguration ist, das nachfolgend als (S)-Ibuprofen bezeichnet wird.
Es ist auch bekannt, daß (S)-Ibuprofen eine raschere und dem­ zufolge länger andauernde analgetische Wirkung aufweist als Ibuprofen (Intern. Patentanmeldung WP 89/00421).
Es besteht ein starker Bedarf an pharmazeutischen Zusammen­ setzungen, die das Einsetzen der pharmakologischen Wirkung nicht-steroider, entzündungshemmender Arzneimittel beschleuni­ gen, insbesondere bei der analgetischen Therapie.
In US-P 4689218 (Zambon S.p.A.) sind Ibuprofen-Brausezusammen­ setzungen beschrieben worden, die 9-17 Gew. -% Ibuprofen, 17-33 Gew. -% Arginin, 20-35 Gew.-% Natrium- oder Kaliumbicarbonat und 25-40 Gew. -% Natriumbitartrat enthalten, die es ermögli­ chen, eine Erhöhung der maximalen Ibuprofen-Plasmakonzentra­ tion und eine bemerkenswerte Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung zu erhalten.
In US-P 4834966 (Zambon S.p.A.) sind wasserlösliche Ibuprofen­ zusammensetzungen beschrieben worden, die 33-46 Gew. -% Ibu­ profen, 34-51 Gew. -% L-Arginin und 9-29 Gew. -% Natriumbicar­ bonat enthalten, die es ermöglichen, eine Erhöhung der maxi­ malen Ibuprofen-Plasmakonzentration und eine bemerkenswerte Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung zu erhalten.
Das Molverhältnis von Arginin zu Ibuprofen beträgt zwischen 1,1 und 1,5, während das Gewichtsverhältnis von Natriumbicar­ bonat zu Ibuprofen zwischen 0,25 und 0,75 beträgt.
Es wurde nun eine pharmazeutische Zusammensetzung gefunden, die (S)-Ibuprofen und Arginin enthält und das Einsetzen der analgetischen Wirkung nach oraler Verabreichung wesentlich be­ schleunigen kann.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammen­ setzung, die zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur oralen Anwendung geeignet ist, und die aus einer Mischung von Arginin und (S)-Ibuprofen in einem Molverhältnis zwischen 1,1 und 1,9 besteht.
(S)-Ibuprofen wird in der Mischung in Form seiner freien Säure verwendet. Arginin ist vorzugsweise L-Arginin. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis zwischen Arginin und (S)- Ibuprofen zwischen 1,1 und 1,5. Mehr bevorzugt beträgt das Molverhältnis von Arginin zu (S)-Ibuprofen 1,1.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ermöglicht es, eine we­ sentliche Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung nach oraler Verabreichung zu erzielen, und ist beson­ ders zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur oralen An­ wendung wie Tabletten, Brausetabletten, Brause- oder wasser­ lösliche Granulate, Pulver, Sirup und Lösungen geeignet. Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusam­ mensetzungen erfolgt durch Mischen nach herkömmlichen Ver­ fahren.
Zur Formulierung der fertigen pharmazeutischen Präparate kön­ nen zusätzliche, zur pharmazeutischen Verwendung geeignete Trägermittel wie z. B. Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Fär­ bemittel, Aufschlußmittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Anti-Haftmittel und Absorptionsmittel der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zugegeben werden.
Vorzugsweise enthält das pharmazeutische Präparat eine Menge an (S)-Ibuprofen von 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt mit den herkömmlichen Verfahren der Granulierung, Komprimierung und Verdünnung.
Das besondere Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist Arginin.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß die allei­ nige Anwesenheit eines Überschusses an Arginin eine wesentli­ che Beschleunigung der analgetischen Wirkung und eine bemer­ kenswerte Erhöhung der Plasmakonzentration bewirken kann (siehe Beispiel 13), und zwar im Gegensatz zu allem, was be­ züglich der racemischen Form von Ibuprofen bekannt ist. Insbesondere ist es nicht erforderlich, daß andere Substanzen wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat vorhanden sind.
Wie bereits deutlich gemacht, ermöglichen die erfindungsge­ mäßen Zusammensetzungen eine wesentliche Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung im Vergleich zu Zusam­ mensetzungen, die nur (S) -Ibuprofen enthalten.
Eine Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergibt sich auch aus dem Vergleich mit dem Einsetzen der analgetischen Wirkung bei Zusammensetzungen, die eine äquivalente Menge an (S)-Ibu­ profen in Form von Argininsalz enthalten (siehe Beispiel 14).
Vom praktischen Standpunkt aus gesehen, heißt das, daß die analgetische Wirkung früher beginnt (im allgemeinen nach einigen Minuten) und länger anhält.
Der Mechanismus, aufgrund dessen die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen eine solche bemerkenswerte Beschleunigung des Eintre­ tens des analgetischen Effekts von (S)-Ibuprofen und eine Er­ höhung der Plasmakonzentrationen bewirken, ist bisher noch nicht ganz klar.
Das Ergebnis scheint nicht von einer teilweisen oder gänzli­ chen Salzbildung von (S)-Ibuprofen abzuhängen, die das Lösen im Magen beschleunigen kann.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ist wesentlich stärker als die einer Zusammensetzung, die eine äquivalente Menge an aktivem Bestandteil in Form des Arginin- Salzes enthält (siehe Beispiel 15).
Eine mögliche Hypothese des Mechanismus ist die einer aktiven Rolle des freien Arginin bei der (S)-Ibuprofen-Absorption im Magen.
Darüber hinaus ist diese Wirkung von Arginin auch deshalb sehr überraschend, weil in der Literatur klar gezeigt wird, daß im Falle von racemischem Ibuprofen die Wirkung von Arginin durch die gleichzeitige Anwesenheit von Natriumbicarbonat oder eines Äquivalents davon begleitet werden muß.
Zur besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung wer­ den die folgenden Beispiele gegeben.
Beispiel 1
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
(S)-Ibuprofen|400 g
L-Arginin 371,6 g
durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 2
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
(S)-Ibuprofen|400 g
L-Arginin 405,4 g
durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 3
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
(S)-Ibuprofen|400 g
L-Arginin 439,2 g
durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 4
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
(S)-Ibuprofen|400 g
L-Arginin 506,7 g
durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 5
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
(S)-Ibuprofen|400 g
L-Arginin 641,8 g
durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 6
Saccharose (1768,4 g), Natriumsaccharin (20 g), Aspartam (60 g), Aprikosenaroma (180 g) und Natriumbicarbonat (200 g) wur­ den zu einer Mischung zugegeben, die nach Beispiel 1 herge­ stellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde in etwa 1000 Proben aufgeteilt, die die folgende Zusammensetzung aufwiesen (jeweils 3 g):
(S)-Ibuprofen|400 mg
L-Arginin 371,6 mg
Saccharose 1768,4 mg
Natriumsaccharin 20 mg
Aspartam 60 mg
Aprikosenaroma 180 mg
Natriumbicarbonat 200 mg
Alternativ wurde die Mischung homogen in etwa 2000 Proben zu je 1,5 g aufgeteilt, die 200 mg (S)-Ibuprofen enthielten. Die Mischung wurde auch homogen in etwa 4000 Proben zu je 0,750 g aufgeteilt, die 100 mg (S)-Ibuprofen enthielten.
Beispiel 7
Saccharose (1007,3 g), Natriumsaccharin (13,3 g), Aspartam (40 g), Minzaroma (100 g) wurden zu einer Mischung zugegeben, die nach Beispiel 3 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde aufgeteilt und in etwa 666 Pa­ pier-Aluminium-Polyethylenbeutel gefüllt mit der folgenden Zusammensetzung (jeweils 3 g):
(S)-Ibuprofen|600 mg
L-Arginin 658,8 mg
Saccharose 1511,2 mg
Natriumsaccharin 20 mg
Aspartam 60 mg
Minzaroma 150 mg
Alternativ wurde die Mischung in Proben zu je 1,5 g aufge­ teilt, was 300 mg (S)-Ibuprofen entsprach.
Beispiel 8
Sorbit (10074,4 g), Natriumsaccharin (80 g), Aspartam (240 g) und Himbeeraroma (800 g) wurden zu einer Mischung zugegeben, die nach Beispiel 2 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde in etwa 8000 Proben aufgeteilt, die die folgende Zusammensetzung hatten (je 1,5 g):
(S)-Ibuprofen|50 mg
L-Arginin 50,7 mg
Sorbit 1259,3 mg
Natriumsaccharin 10 mg
Aspartam 30 mg
Himbeeraroma 100 mg
Alternativ wurde die Mischung homogen in etwa 4000 Proben zu je 3 g aufgeteilt, die (S)-Ibuprofen in einer Menge von 100 mg enthielten.
Beispiel 9
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon (60 g), Natriumbicarbonat (300 g) und Magnesiumstearat (4 g) wurden zu einer Mischung zuge­ geben, die nach Beispiel 1 hergestellt worden war. Das Ganze wurde bis zur Homogenität vermischt. Die Mischung wurde zu etwa 1000 Tabletten gepreßt, die die folgende Zusammensetzung aufwiesen (jeweils 1135,6 mg):
(S)-Ibuprofen|400 mg
L-Arginin 371,6 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 60 mg
Natriumbicarbonat 300 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Alternativ wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 567,8 mg oder 283,9 mg wogen und 200 mg bzw. 100 mg (S)-Ibuprofen ent­ hielten.
Beispiel 10
Eine Mischung, die wie nach Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde mit einer wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (10 g) granuliert und in einem stationären Ofen getrocknet. Kaliumbicarbonat (300 g), vernetztes Polyvinylpyrrolidon (120 g) und Magnesiumstearat (8 g) wurden zu dem erhaltenen Granu­ lat zugegeben und bis zur Homogenität vermischt.
Die Mischung wurde zu etwa 2000 Tabletten gepreßt, die die folgende Zusammensetzung hatten (jeweils 604,8 mg):
(S)-Ibuprofen|200 mg
L-Arginin 185,8 mg
Polyvinylpyrrolidon 5 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 60 mg
Kaliumbicarbonat 150 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Alternativ wurden etwa 4000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 302,4 mg oder etwa 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 1209,6 mg hergestellt, die 100 mg bzw. 400 mg (S)- Ibuprofen enthielten.
Beispiel 11
Natriumbicarbonat (2400 g), Natriumbitartrat (2414 g), Aspar­ tam (70 g), Himbeeraroma (200 g) und Gummi-arabicum (40 g) wurden zu einer Mischung zugegeben, die nach Beispiel 4 her­ gestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde zu etwa 2000 Brausetabletten gepreßt (3015,3 mg), die die folgende Zusammensetzung hatten:
(S)-Ibuprofen|200 mg
L-Arginin 253,3 mg
Natriumbicarbonat 1200 mg
Natriumbitartrat 1207 mg
Aspartam 35 mg
Himbeeraroma 100 mg
Gummi-arabicum 20 mg
Alternativ wurden etwa 4000 Brausetabletten mit einem jeweili­ gen Gewicht von 1507,7 mg hergestellt, die 100 mg (S)-Ibupro­ fen enthielten.
Beispiel 12
Natriumbicarbonat (2400 mg), Natriumbitartrat (2414 g), Aspar­ tam (70 g), Minzaroma (200 g) und Gummi-arabicum (40 g) wurden zu einer Mischung zugegeben, die nach Beispiel 5 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde zu etwa 2000 Brausetabletten gepreßt (3082,9 mg), die die folgende Zusammensetzung auf­ wiesen:
(S)-Ibuprofen|200 mg
L-Arginin 320,9 mg
Natriumbicarbonat 1200 mg
Natriumbitartrat 1207 mg
Aspartam 35 mg
Minzaroma 100 mg
Gummi-arabicum 20 mg
Alternativ wurden etwa 4000 Brausetabletten mit einem Gewicht von jeweils 1541,5 mg oder etwa 8000 Brausetabletten mit einem Gewicht von jeweils 770,7 mg hergestellt, die 100 mg bzw. 50 mg (S)-Ibuprofen enthielten.
Beispiel 13
Eine wäßrige Lösung (100 ml) eines Granulats, das nach Bei­ spiel 1 hergestellt worden war und aus 400 mg (S)-Ibuprofen und Arginin (371,6 mg) (Präparat A) bestand, und eine wäßrige Suspension (100 ml), die 400 mg (S)-Ibuprofen (Präparat B) enthielt, wurden in einer Einzeldosis an 8 Versuchspersonen im Durchschnittsalter von 37,6 Jahren verabreicht.
Jede Versuchsperson war offensichtlich gesund, insbesondere was die renalen, hepatischen und blutbildenden Funktionen be­ traf.
Der Versuch erfolgte in randomisierten Über-Kreuz-Verabrei­ chungen, so daß jedes Individuum beide Präparate in zwei Be­ handlungen erhielt, wobei eine Ausscheidungsperiode von 7 Ta­ gen zwischen den Verabreichungen eingehalten wurde.
Die Präparate wurden den Testpersonen, die mindestens 8 Stun­ den gefastet hatten, auf oralem Wege verabreicht.
Zu den festgesetzten Zeiten: Zeitpunkt Null (vor der Behand­ lung), 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 und 480 Minu­ ten nach der Verabreichung wurden jeder Testperson etwa 7 ml venöses Blut abgenommen und in Teströhrchen gegeben, die Hepa­ rin enthielten. Danach wurde durch Zentrifugieren das Plasma gewonnen und bei -20°C bis zum Zeitpunkt der Analyse aufbe­ wahrt.
Die analytische Bestimmung von (S)-Ibuprofen in den Plasma­ proben erfolgte durch HPLC-Verfahren mit UV-Detektor, wie es nachfolgend beschrieben wird.
Chromatographische Bedingungen
HPLC-System (Jasco): Pumpe 880-PU mit dem Detektor 875-UV, ausgerüstet mit dem "Auto-Sampler" 851 AS
Säule: Chiral-AGP, 100×4 mm, 5 µm (Chrom-Tech) mit einer Vorsäule Chiral-AGP 10×3 mm (Chrom-Tech)
Mobile Phase: (0,001M N,N-Dimethyloctylamin 0,02M in Natrium­ dihydrogenphosphat) 99%
Acetonitril 1%
pH-Wert 6,5, eingestellt mit NaOH 6M
Fluß: 1,2 ml/Min.
Wellenlänge: 230 nm
Als Bezugsmaterial (interner Standard) wurde Propylparahy­ droxybenzoesäure verwendet.
Verfahren
3N HCl (150 µl), eine Lösung (50 µl) des Bezugs­ materials (60 µg/ml einer Mischung von CH₃CN/Phosphatpuffer 0,01M, pH-Wert 7,4) und 0,01M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4 (31,25 µl) wurden zu dem Plasma (250 µl) zugegeben. Cyclohexan (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und danach mit 3500 UpM zentrifugiert. Eine Teilmenge (3 ml) der organischen Phase wurde abgezogen, dann wurde die Extraktion mit weiterem Cyclohexan (5 ml) wiederholt. Die organischen Phasen wurden gesammelt und das Lösungsmittel unter einem Stickstofffluß verdampft. Der Rückstand wurde mit 0,01 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4, aufgenommen (250 µl).
Eine Probe (50 µl) wurde in das HPLC-System eingespritzt.
Unter den beschriebenen Verfahrensbedingungen ergaben sich die folgenden Retentionszeiten (RT):
(R)-Ibuprofen
RT = 3,5 Min.
(S)-Ibuprofen RT = 4,8 Min.
Bezugsmaterial RT = 10,2 Min.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen von (S)-Ibuprofen (µg/ml) nach oraler Verabreichung einer Zusammensetzung von erfindungsgemäßem (S)-Ibuprofen, das 400 mg (S)-Ibuprofen (Präparat A) enthielt, und nach oraler Verabreichung einer Zusammensetzung, die (S)-Ibuprofen (400 mg) (Präparat B) ent­ hielt.
Es wurden die folgenden Parameter der Bio-Verfügbarkeit er­ rechnet:
  • - die Fläche unter der Kurve der Ibuprofen-Konzentration im Plasma von t=0 bis t=480 Min. (AUCobs - AUCRo →₄₈₀ angegeben als µg×Min.×ml-1, wurde nach der Trapez­ methode (Gibaldi M. und Perrier D., "Pharmacokinetics", S 293-296, Marcel Dekker Inc, New York 1975) errechnet;
  • - die Fläche unter der Kurve der Ibuprofen-Konzentration von t=0 bis unendlich (AUCo →∞) wurde mit der folgenden Formel errechnet: AUCo →∞ - AUCo →₄₈₀ + AUC₄₈₀→∞worin AUC₄₈₀→∞ die Ibuprofen-Plasmakonzentration nach 480 Minuten/Ko und Ko = die Eliminierungskonstante be­ deuten;
  • - die durchschnittl. Peakzeit (tmax), angegeben in Minuten, erhielt man aus dem Mittel der einzelnen Peakzeiten
  • - die durchschnittliche Peak-Konzentration (Cmax), angege­ ben als µg/ml, wurde aus dem Durchschnitt der einzelnen Cmax-Werte errechnet.
  • - die Verzögerungszeit (Minuten) ist die Zeit zwischen der Verabreichung des Arzneimittels und dem Beginn der Ab­ sorption des Arzneimittels.
Die Durchschnittswerte der obigen pharmakokinetischen Parame­ ter werden in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Durchschnitt der pharmakokinetischen Parameter von (S)-Ibu­ profen, errechnet nach oraler Verabreichung einer erfindungs­ gemäßen (S)-Ibuprofen-Zusammensetzung, die 400 mg (S)-Ibu­ profen (Präparat A) enthielt, und nach oraler Verabreichung einer (S)-Ibuprofen-Zusammensetzung (400 mg) (Präparat B).
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß man mit den erfindungs­ gemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eine bemerkenswerte Beschleunigung der Absorption des aktiven Bestandteils (Verzö­ gerungszeit) erhalten kann und somit des Einsetzens der anal­ getischen Wirkung (tmax), und daß man Werte der Plasmakonzen­ tration erhält, die wesentlich höher sind als jene aus einer Zusammensetzung, die die gleiche Menge an (S)-Ibuprofen (Cmax) enthält.
Beispiel 14
Eine wäßrige Lösung (100 ml) eines Granulats, das wie nach Beispiel 1 hergestellt worden war, die 200 mg (S)-Ibuprofen und Arginin (Präparat C) enthielt, und eine wäßrige Lösung (100 ml), die eine äquivalente Menge (S)-Ibuprofen in Form des Arginin-Salzes (Präparat D) enthielt, wurden als Einzel­ dosis an 6 Testpersonen verabreicht. Jedes Individuum war of­ fensichtlich gesund, insbesondere was die renalen, hepati­ schen und blutbildenden Funktionen betraf.
Der Versuch bestand in randomisierter Über-Kreuz-Verabrei­ chung, so daß jedes Individuum beide Präparate in zwei Behand­ lungen erhielt, wobei eine Ausscheidungsperiode von 7 Tagen zwischen den Verabreichungen eingehalten wurde.
Die Präparate wurden den Testpersonen, die seit mindestens 8 Stunden gefastet hatten, auf oralem Wege verabreicht. Zu den festgesetzten Zeiten: Zeitpunkt Null (vor der Behand­ lung), 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 und 480 Minu­ ten nach der Verabreichung wurden jeder Testperson etwa 7 ml venöses Blut abgenommen und in Teströhrchen gegeben, die Hepa­ rin enthielten. Danach wurde durch Zentrifugieren das Plasma gewonnen und bei -20°C bis zum Zeitpunkt der Analyse aufbe­ wahrt.
Die analytische Bestimmung von (S)-Ibuprofen in den Plasma­ proben erfolgte durch HPLC-Verfahren mit einem UV-Detektor, wie es nachfolgend beschrieben wird.
Chromatographische Bedingungen
HPLC-System (Jasco): Pumpe 880-PU mit dem Detektor 875-UV, ausgerüstet mit dem "Auto-Sampler" 851 AS
Säule: Chiral-AGP, 100×4 mm, 5 µm (Chrom-Tech) mit einer Vorsäule Chiral-AGP 10×3 mm (Chrom-Tech)
Mobile Phase: (0,001M N,N-Dimethyloctylamin 0,02M in Natrium­ dihydrogenphosphat) 99%
Acetonitril 1%
pH-Wert 6,5, eingestellt mit NaOH 6M
Fluß: 1,2 ml/Min.
Wellenlänge: 230 nm
Als Bezugsmaterial wurde Propylparahydroxybenzoesäure ver­ wendet.
Verfahren
3N HCl (150 µl), eine Lösung (50 µl) des Bezugs­ materials (60 µg/ml einer Mischung von CH₃CN/Phosphatpuffer 0,01M, pH-Wert 7,4) und 0,01M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4 (31,25 µl) wurden zu dem Plasma (250 µl) zugegeben. Cyclohexan (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und danach mit 3500 UpM zentrifugiert. Eine Teilmenge (3 ml) der organischen Phase wurde abgezogen, dann wurde die Extraktion mit weiterem Cyclohexan (5 ml) wiederholt. Die or­ ganischen Phasen wurden gesammelt und das Lösungsmittel unter Stickstofffluß verdampft. Der Rückstand wurde mit 0,01 M Phos­ phatpuffer, pH-Wert 7,4, aufgenommen (250 µl).
Eine Probe (50 µl) wurde in das HPLC-System eingespritzt.
Unter den beschriebenen Verfahrensbedingungen ergaben sich die folgenden Retentionszeiten (RT):
(R)-Ibuprofen
RT = 3,5 Min.
(S)-Ibuprofen RT = 4,8 Min.
Bezugsmaterial RT = 10,2 Min.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an (S)-Ibuprofen (µg/ml) nach oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zu­ sammensetzung von (S)-Ibuprofen, die 200 mg (S)-Ibuprofen (Präparat C) enthielt, und nach oraler Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine äquivalente Menge an (S)-Ibuprofen in Form des Argininsalzes (Präparat D) enthielt.
Es wurden die folgenden Parameter der Bio-Verfügbarkeit er­ rechnet:
  • - die Fläche unter der Kurve der Ibuprofen-Konzentration im Plasma von t=0 bis t=480 Min. (AUCobs = AUCRo →₄₈₀), angegeben als µg×Min.×ml-1, wurde nach der Trapez­ methode (Gibaldi M. und Perrier D., "Pharmacokinetics", S 293-296, Marcel Dekker Inc, New York 1975) errechnet;
  • - die Fläche unter der Kurve der Ibuprofen-Konzentration von t=0 bis unendlich (AUCo →∞ wurde mit der folgenden Formel errechnet: AUCo →∞ = AUCo →₄₈₀ + AUC₄₈₀→∞worin AUC₄₈₀→∞ die (S)-Ibuprofen-Plasmakonzentration nach 480 Minuten/Ko und Ko = die Eliminierungskonstante bedeuten;
  • - die durchschnittl. Peakzeit (tmax), angegeben in Minuten, erhielt man aus dem Mittel der einzelnen Peakzeiten
  • - die durchschnittliche Peak-Konzentration (Cmax), angege­ ben als µg/ml, wurde aus dem Durchschnitt der einzelnen Cmax-Werte errechnet.
Die Durchschnittswerte der obigen pharmakokinetischen Parame­ ter werden in der folgenden Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Durchschnitt der pharmakokinetischen Parameter von (S)- Ibuprofen, errechnet nach oraler Verabreichung einer erfin­ dungsgemäßen (S) -Ibuprofen-Zusammensetzung, die 200 mg (S)- Ibuprofen (Präparat C) enthielt, und nach oraler Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine äquivalente Menge an (S)- Ibuprofen in Form des Argininsalzes enthielt (Präparat D).
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß man mit den erfindungs­ gemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eine bemerkenswerte Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung (tmax) erzielt.
Beispiel 15 Entzündungshemmende Aktivität
Es wurde die entzündungshemmende Aktivität einer Zusammen­ setzung, die nach Beispiel 1 hergestellt worden war (Zusammen­ setzung A) und einer Zusammensetzung, die eine äquivalente Menge (S)-Ibuprofen in Form des Argininsalzes (Zusammensetzung B) enthielt, ausgewertet.
Es wurde das Karragheen-Ödem-Modell bei Ratten verwendet. Das experimentelle Vorgehen war wie folgt:
  • - Tier-Spezies: Sprague-Dawley-Ratte
  • - Anzahl und Geschlecht der Tiere: 5, männlich
  • - Art der Verabreichung: oral, durch Sonde nach einer 16- stündigen Fastenperiode
  • - Häufigkeit der Verabreichung: Einzelbehandlung
  • - Dosis: 5 mg/kg bezogen auf (S)-Ifuprofen
  • - Vergleich: Carboxymethylzellulose 0,5%
Das experimentelle Ödem wurde durch Injektion von 0,1 ml einer 2%igen Karragheen-Lösung in die plantare Aponeurose der Rat­ tenpfote induziert. Gleichzeitig mit der Karragheen-Lösung wurde Zusammensetzung A, Zusammensetzung R und Carboxymethyl­ zellulose verabreicht.
Messungen des Pfotenvolumens erfolgten unmittelbar vor der Karragheen-Injektion und 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75 und 90 Mi­ nuten danach.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde durch Auswertung der un­ terschiedlichen Werte des Pfotenvolumens bestimmt, die man durch Substrahieren des Basiswertes von den absoluten Werten erhielt.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Mittelwerte des Pfotenvolumens (ml) bei Ratten, die oral mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung (Zusammensetzung A) behandelt wurden, mit einer Zusammensetzung, die eine äquiva­ lente Menge an (S)-Ibuprofen in Form des Argininsalzes (Zu­ sammensetzung R) enthielt und mit Carboxymethylzellulose (Ver­ gleich).
Verabreichte Dosis an (S)-Ibuprofen: 5 mg/kg.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Zusammensetzung A sowie die Zusammensetzung R das Pfotenvolumen reduzieren konnten. Diese entzündungshemmende Wirkung erwies sich als wesentlich ausgeprägter nach Verabreichung der Zusammensetzung A als nach Verabreichung der Zusammensetzung R, insbesondere zu den Beo­ bachtungszeitpunkten zwischen 5 und 30 Minuten.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung ei­ ner pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Anwendung ge­ eignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Mischung von Arginin und (S)-Ibuprofen in einem Molverhältnis zwischen 1,1 und 1,9. besteht.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen Arginin und (S)-Ibuprofen zwischen 1,1 und 1,5 beträgt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen Arginin und (S)-Ibuprofen 1,1 beträgt.
4. Pharmazeutische Dosierungsform zur oralen Anwendung, die eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-3 in Mi­ schung mit pharmazeutisch geeigneten Trägern enthält.
5. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 4, die als Einzeldosis eine Menge an (S)-Ibuprofen von 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg oder 400 mg enthält.
6. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 4-5 in Form von Tabletten, Brausetabletten, Brause- oder wasserlöslichen Granulaten, Pulvern, Sirup und Lösungen.
7. Pharmazeutische Dosierungsform, die eine bemerkenswerte Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung nach oraler Verabreichung ermöglicht, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Dosierungsform eine pharmazeutische Zusammen­ setzung nach Anspruch 1-3 enthält.
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