NO310443B1 - Farmasöytisk preparat med analgetisk aktivitet og farmasöytisk doseringsform - Google Patents

Farmasöytisk preparat med analgetisk aktivitet og farmasöytisk doseringsform Download PDF

Info

Publication number
NO310443B1
NO310443B1 NO19942343A NO942343A NO310443B1 NO 310443 B1 NO310443 B1 NO 310443B1 NO 19942343 A NO19942343 A NO 19942343A NO 942343 A NO942343 A NO 942343A NO 310443 B1 NO310443 B1 NO 310443B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ibuprofen
preparation
pharmaceutical
arginine
mixture
Prior art date
Application number
NO19942343A
Other languages
English (en)
Other versions
NO942343D0 (no
NO942343L (no
Inventor
Federico Stroppolo
Daniele Bonadeo
Gian Franco Fornasini
Annibale Gazzaniga
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of NO942343D0 publication Critical patent/NO942343D0/no
Publication of NO942343L publication Critical patent/NO942343L/no
Publication of NO310443B1 publication Critical patent/NO310443B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat anvendelig ved fremstilling av farmasøytiske doseringsformer for oral anvendelse, hvilket preparat er kjennetegnet ved at det består av en blanding av arginin og (S)-Ibuprofen i et molart forhold mellom 1,1 og 1,9 og med den forutsetning at det ikke inneholder bikarbonat.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk doseringsform som gir en betydelig fremskyndelse av inntreden av den analgetiske virkning etter oral administrering, hvilken doseringsform er kjennetegnet ved at den inneholder et farmasøytisk preparat som består av en blanding av arginin og (S)-Ibuprofen i et molart forhold mellom 1,1 og 1,9 og med den forutsetning at det ikke inneholder bikarbonat.
2-(4-isobutylfenyl )propionsyre, i det etterfølgende angitt med INN-betegnelsen (International Nonproprietary Name) Ibuprofen, er et kjent ikke-steroidalt, antiinflammatorisk legemiddel (Merck Index XI utg., n. 4812, s. 476) anvendt i terapien for sin analgetiske, antipyretiske og antiinflammatoriske aktivitet.
Selv om Ibuprofen i mange år er blitt anvendt i terapien i racemisk form, har det i noen tid vært kjent at dets aktive enantiomer er enantiomeren med (S)-konfigurasjon, i det etterfølgende referert til som (S)-Ibuprofen.
Det er også kjent at (S)-Ibuprofen har en mer hurtig og følgelig mer langvarig analgetisk effekt enn Ibuprofen (internasjonal patentsøknad WO 89/00421).
Behovet for farmasøytiske preparater som er i stand til å fremskynde inntreden av den farmakologiske virkning av ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler, er generelt meget stort, spesielt i den analgetiske terapi.
U.S. patent nr. 4689218 (Zambon S.p.A.) beskriver Ibuprofen-preparater inneholdende 9-17 vekt% Ibuprofen, 17-33 vekt% arginin, 20-35 vekt% natrium- eller kaliumbikarbonat og 25-40 vekt% natriumbitartrat, som tillater å erholde en økning av den maksimale plasmakonsentrasjon av Ibuprofen og en bemerkelsesverdig fremskyndelse av tidspunktet for inntreden av den analgetiske virkning.
U.S. patent nr. 4834966 (Zambon S.p.A.) beskriver vannoppløselige Ibuprofen-preparater inneholdende 33-46 vekt% Ibuprofen, 34-51 vekt% L-arginin og 9-29 vekt% natriumbikarbonat som tillater å erholde en økning av den maksimale plasmakonsentrasjon av Ibuprofen og en bemerkelsesverdig fremskyndelse av tidspunktet for inntreden av den analgetiske virkning.
Det molare forhold mellom arginin og Ibuprofen er mellom 1,1 og 1,5, mens vektforholdet mellom natriumbikarbonat og Ibuprofen er mellom 0,25 og 0,75.
(S)-Ibuprofen anvendes i blandingen i form av fri syre. Arginin er fortrinnsvis L-arginin.
Det molare forhold mellom arginin og (S)-Ibuprofen er fortrinnsvis mellom 1,1 og 1,5.
Enda mer foretrukket er det molare forhold mellom arginin og (S)-Ibuprofen 1,1.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse tillater å erholde en vesentlig fremskyndelse av inntreden av den analgetiske virkning etter oral administrering, og det er spesielt anvendelig for fremstilling av farmasøytiske former for oral anvendelse, slik som tabletter, brusende tabletter, brusende eller vannoppløselige granulater, pulvere, siruper og oppløs-ninger .
Fremstilling av de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse utføres ved blanding i overensstemmelse med vanlige teknikker.
For formulering av de ferdige farmasøytiske former kan det til det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse tilsettes ytterligere farmasøytisk anvendelige eksipienser, slik som f.eks. søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler, fortynnings-midler, anti-adhesjonsmidler og absorpsjonsmidler.
De farmasøytiske former vil fortrinnsvis inneholde en mengde av (S)-Ibuprofen tilsvarende 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg.
Fremstilling av de farmasøytiske former utføres i overensstemmelse med konvensjonelle teknikker for granulering, sammenpressing og fortynning. Den spesielle, karakteristiske bestanddel av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er
arginin.
I dette henseende er det verdt å understreke at, til forskjell fra det som er kjent for Ibuprofen i racemisk form, er enbart tilstedeværelsen av et overskudd av arginin i stand til å gi en betydelig fremskyndelse av den analgetiske virkning og en bemerkelsesverdig økning av plasmakonsentrasj onene (se eksempel 13).
Spesielt er tilstedeværelsen av andre stoffer, slik som natrium- eller kaliumbikarbonat, ikke nødvendig.
Som allerede understreket, tillater preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse å erholde en betydelig fremskyndelse av inntreden av den analgetiske virkning i forhold til preparater som kun inneholder (S)-Ibuprofen.
En fremskyndelse av inntreden av den analgetiske virkning med preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, fører også til sammenligning med inntreden av den analgetiske virkning for preparater inneholdende en ekvivalent mengde (S)-Ibuprofen i form av argininsalt (se eksempel 14).
Fra et praktisk synspunkt betyr dette at den analgetiske virkning starter før (vanligvis etter noen minutter) og varer lenger.
Mekanismen ved hvilken preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse forårsaker en slik bemerkelsesverdig fremskyndelse av inntreden av den analgetiske virkning av (S)-Ibuprofen, og en økning av plasmakonsentrasj onene, er ennå ikke kjent.
Dette resultat synes ikke å være avhengig av en del-vis eller total saltdannelse av (S)-Ibuprofen som kan fremskynde oppløsningsfasen på gastrisk nivå.
I realiteten er den farmakologiske virkning av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse vesentlig høyere enn virkningen av et preparat inneholdende en ekvivalent mengde aktiv bestanddel i form av argininsalt (se eksempel 15).
En mekanismehypotese kan forsøksvis være at fritt arginin spiller en aktiv rolle i (S)-Ibuprofen-absorpsjons-fasen på gastrisk nivå.
Denne virkning av arginin er dessuten enda mer over-raskende fordi litteraturen klart viser at, i tilfellet med racemisk Ibuprofen, virkningen av arginin må understøttes av den samtidige tilstedeværelse av natriumbikarbonat eller en ekvivalent derav.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli nærmere illu-strert ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding med den følgende sammensetning
ble fremstilt ved våtgranulering, og granulatet ble tørket i en statisk ovn.
Eksempel 2
En blanding med den følgende sammensetning
ble fremstilt ved våtgranulering, og granulatet ble tørket i en statisk ovn.
Eksempel 3
En blanding med den følgende sammensetning
ble fremstilt ved våtgranulering, og granulatet ble tørket i en statisk ovn.
Eksempel 4
En blanding med den følgende sammensetning
ble fremstilt ved våtgranulering, og granulatet ble tørket i en statisk ovn.
Eksempel 5
En blanding med den følgende sammensetning
ble fremstilt ved våtgranulering, og granulatet ble tørket i en statisk ovn.
Eksempel 6
Sakkarose (1768,4 g), natriumsakkarin (20 g), aspartam (60 g), aprikossmaksstoff (180 g) og natriumbikarbonat (200 g) ble tilsatt til en blanding fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Den resulterende blanding ble fordelt i ca. 1000 poser, hver inneholdende 3 g med den følgende sammensetning:
Alternativt ble blandingen homogent fordelt i ca. 2000 poser, 1,5 g i hver, slik at (S)-Ibuprofen-mengden i hver pose var 200 mg.
Alternativt ble blandingen homogent fordelt i ca. 4000 poser, 0,750 g i hver, slik at (S)-Ibuprofen-mengden i hver pose var 100 mg.
Eksempel 7
Sakkarose (1007,3 g), natriumsakkarin (13,3 g), aspartam (40 g) og myntesmaksstoff (100 g) ble tilsatt til en blanding fremstilt som beskrevet i eksempel 3.
Den resulterende blanding ble fordelt i ca. 666 papir-aluminium-polyetylenposer, hver inneholdende 3 g med den følgende sammensetning:
Alternativt ble blandingen fordelt i poser, 1,5 g i
hver, tilsvarende 300 mg (S)-Ibuprofen.
Eksempel 8
Sorbitol (10074,4 g), natriumsakkarin (80 g), aspartam (240 g) og bringebærsmaksstoff (800 g) ble tilsatt til en blanding fremstilt som beskrevet i eksempel 2.
Den resulterende blanding ble fordelt i ca. 8000 poser, hver inneholdende 1,5 g med den følgende sammensetning:
Alternativt ble blandingen homogent fordelt i ca. 4000 poser, 3 g i hver, slik at (S)-Ibuprofen-mengden i hver pose var 100 mg.
Eksempel 9
Tverrbundet polyvinylpyrrolidon (60 g), natriumbikarbonat (300 g) og magnesiumstearat (4 g) ble tilsatt til en blanding fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og det hele ble blandet til homogenitet. Blandingen ble presset til ca. 1000
tabletter med følgende sammensetning (vekt pr. tablett 1135,6 mg):
Alternativt ble det fremstilt tabletter med vekt på 567,8 mg eller 283,9 mg, hvilke hver inneholdt henholdsvis 200 mg eller 100 mg (S)-Ibuprofen.
Eksempel 10
En blanding fremstilt som beskrevet 1 eksempel 1, ble granulert med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon (10 g) og tørket i en statisk ovn.
Kaliumbikarbonat (300 g), tverrbundet polyvinylpyrrolidon (120 g) og magnesiumstearat (8 g) ble tilsatt til det resulterende granulat, og det hele ble blandet til homogenitet.
Blandingen ble presset til ca. 2000 tabletter med følgende sammensetning (vekt pr. tablett 604,8 mg):
Alternativt ble det fremstilt ca. 4000 tabletter hver med vekt 302,4 mg, eller ca. 1000 tabletter hver med vekt 1209,6 mg, inneholdende henholdsvis 100 mg eller 400 mg (S)-Ibuprofen.
Eksempel 11
Natriumbikarbonat (2400 g), natriumbitartrat (2414 g), aspartam (70 g), bringebærsmaksstoff (200 g) og gummi arabicum (40 g) ble tilsatt til en blanding fremstilt som beskrevet i eksempel 4.
Den resulterende blanding ble presset til ca. 2000 brusetabletter (3015,3 mg) med følgende sammensetning:
Alternativt ble det fremstilt ca. 4000 brusetabletter, hver med vekt 1507,7 mg, inneholdende 100 mg (S)-Ibuprofen.
Eksempel 12
Natriumbikarbonat (2400 g), natriumbitartrat
(2414 g), aspartam (70 g), myntesmaksstoff (200 g) og gummi arabicum (40 g) ble tilsatt til en blanding fremstilt som beskrevet i eksempel 5.
Den resulterende blanding ble presset til ca. 2000 brusetabletter (3082,9 mg) med følgende sammensetning:
Alternativt ble det fremstilt ca. 4000 brusetabletter, hver med vekt 1541,5 mg, eller ca. 8000 brusetabletter, hver med vekt 770,7 mg, inneholdende henholdsvis 100 mg eller 50 mg (S)-Ibuprofen.
Eksempel 13
En vandig oppløsning (100 ml) av et granulat fremstilt som beskrevet i eksempel 1, bestående av 400 mg (S)-Ibuprofen og arginin (371,6 mg) (Preparat A) og en vandig sus-pensjon (100 ml) inneholdende 400 mg (S)-Ibuprofen (Preparat B), ble administrert i en enkelt dose til 8 personer med gjen-nomsnittsalder 37,6 år.
Hver person var tilsynelatende frisk, spesielt med hensyn til nyre-, lever- og hematopoesefunksjoner.
Eksperimentutførelsen besto i vilkårlig kryssede administreringer, slik at hver person mottok begge preparater i to behandlingsseksjoner, med en pause på 7 dager mellom ad-ministreringene .
Preparatene ble administrert oralt til personer som
hadde fastet; i minst 8 timer.
På forutbestemte tidspunkter: tid null (før behandling) og 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 og 480 minutter etter administreringen, ble ca. 7 ml venøst blod tappet fra hver person og overført til testrør inneholdende heparin. Deretter ble plasma preparert ved sentrifugering og oppbevart ved -20°C inntil analysetidspunktet.
Den analytiske bestemmelse av (S)-Ibuprofen i plasmaprøvene ble utført ved HPLC-metoden med U.V.-detektor, som beskrevet heri som følger.
Kromatografiske betingelser:
HPLC-system (Jasco): pumpe 880-PU med detektor 875-UV utstyrt
med automatisk prøveoppsamler 851 AS Kolonne: "Chiral AGP", 100x4 mm, 5 um (Chrom Tech) med en for-kolonne "Chiral AGP" 10x3 mm (Chrom Tech)
Mobil fase: (0,001M N,N-dimetyloktylamin 0,02M i natriumdi-hydrogenfosfat) 99%
acetonitril 1%
pH 6,5, justert med NaOH 6M
Gjennomstrømning: 1,2 ml/min.
Bølgelengde: 230 nm
Propylparahydroksybenzosyre ble anvendt som intern standard.
Prosedyre: 3N HC1 (150 ul), en oppløsning (50 ul) av intern standard (60 ug/ml av en blanding av CH3CN/fosfatbuffer, 0,01M, pH 7,4) og fosfatbuffer, 0,01M, pH 7,4 (31,25 ul), ble tilsatt til plasma (250 ul). Sykloheksan (5 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter sentrifugert ved 3500 rpm. En aliquot (3 ml) av den organiske fase ble ut-tatt, og ekstraksjonen ble gjentatt med ytterligere sykloheksan (5 ml). De organiske faser ble innsamlet, og oppløs-ningsmidlet ble inndampet under nitrogenstrøm. Bunnfallet ble ekstrahert med fosfatbuffer, 0,01M, pH 7,4 (250 pl).
En prøve (50 ul) ble injisert i HPLC-systemet.
Under de beskrevne driftsbetingelser var retensjons-tidene (RT) som følger:
De erholdte resultater er oppført i tabell 1.
Tabell 1
Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av (S)-Ibuprofen (ug/ml) etter oral administrering av en blanding av (S)-Ibuprofen, ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholdende 400 mg (S)-Ibuprofen (Preparat A), og etter oral administrering av et preparat inneholdende (S)-Ibuprofen (400 mg) (Preparat B).
De følgende biotilgjengelighetsparametere ble beregnet: arealet under kurven for Ibuprofen-konsentrasjon i plasma fra t=0 til t=480 min. (AUCob8=AUC0<480) uttrykt som ug x min. x ml"<1>, ble beregnet i overensstemmelse med trapesoidmetoden (Gibaldi M. og Perrier D., Pharmacokinetics, s. 293-296, Marcel Dekker Inc. New
York, 1975)
arealet under kurven for Ibuprofen-konsentrasjon fra t=0 til uendelig (AUC^) ble beregnet ved hjelp av den følgende formel AUC0_„ = AUC0_480 + AUC480^
hvori
AUC480^, = (S)-Ibuprofen-plasmakonsentrasjon etter 480
min/Ke og Ke = eliminasjonskonstanten
den gjennomsnittlige kurvetopptid (tmaks ) uttrykt som minutter, ble erholdt ved hjelp av gjennomsnittet av
de enkelte kurvetopptider
den gjennomsnittlige kurvetoppkonsentrasjon (CmakB )
uttrykt som ug/ml, ble beregnet ved hjelp av
gjennomsnittet av de enkelte Cmaks -verdier latenstiden (minutter) er tiden mellom legemiddel-administrering og begynnelsen av legemiddelabsorp-sjon.
Gjennomsnittsverdiene for de ovenfor angitte farmakokinetiske parametere er oppført i tabell 2.
Tabell 2
Gjennomsnitt av de farmakokinetiske parametere for (S)-Ibuprofen, beregnet etter oral administrering av et (S)-Ibuprofen-preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholdende 400 mg (S)-Ibuprofen (Preparat A), og etter oral administrering av et (S)-Ibuprofen-preparat (400 mg) (Preparat B).
De erholdte resultater viser at de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse tillater å erholde en bemerkelsesverdig fremskyndelse av absorpsjonen av den aktive bestanddel (latenstid), og følgelig inntreden av den analgetiske effekt (tmaks-), og å nå vesentlig høyere plasmakonsentrasj onsnivåer med hensyn til et preparat inneholdende den samme mengde (S) - Ibuprofen (<C>Bak8).
Eksempel 14
En vandig oppløsning (100 ml) av et granulat fremstilt som beskrevet i eksempel 1, inneholdende 200 mg (S)-Ibuprofen og arginin (Preparat C), og en vandig oppløsning (100 ml) inneholdende en ekvivalent mengde (S)-Ibuprofen i form av argininsalt (Preparat D), ble administrert i en enkelt dose til 6 personer.
Hver person var tilsynelatende frisk, spesielt med hensyn til nyre-, lever- og hematopoesefunksjoner.
Eksperimentutførelsen besto i vilkårlig kryssede administreringer, slik at hver person mottok begge preparater i to behandlingsseksjoner, med en pause på 7 dager mellom admin-istreringene .
Preparatene ble administrert oralt til personer som hadde fastet i minst 8 timer.
På forutbestemte tidspunkter: tid null (før behandling) og 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 og 480 minutter etter administreringen, ble ca. 7 ml venøst blod tappet fra hver person og overført til testrør inneholdende heparin. Deretter ble plasma preparert ved sentrifugering og oppbevart ved -20°C inntil analysetidspunktet.
Den analytiske bestemmelse av (S)-Ibuprofen i plasmaprøvene ble utført ved HPLC-metoden med U.V.-detektor, som beskrevet heri som følger.
Kromatografiske betingelser:
HPLC-system (Jasco): pumpe 880-PU med detektor 875-UV
utstyrt med automatisk prøveoppsamler
851 AS
Kolonne: "Chiral AGP", 100x4 mm, 5 um (Chrom Tech) med en for-kolonne "Chiral AGP" 10x3 mm (Chrom Tech)
Mobil fase: (0,001M N,N-dimetyloktylamin 0,02M i natriumdi-hydrogenfosfat) 99%
acetonitril 1%
pH 6,5, justert med NaOH 6M
Gjennomstrømning: 1,2 ml/min
Bølgelengde: 230 nm
Propylparahydroksybenzosyre ble anvendt som intern standard.
Prosedyre: 3N HC1 (150 ul), en oppløsning (50 pl) av intern standard (60 ug/ml av en blanding CH3CN/fosfatbuffer, 0,01M, pH 7,4) og fosfatbuffer, 0,01M, pH 7,4 (31,25 pl), ble tilsatt til plasma (250 ul). Sykloheksan (5 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter sentrifugert ved 3500 rpm. En aliquot (3 ml) av den organiske fase ble ut-tatt, og ekstraksjonen ble gjentatt med ytterligere sykloheksan (5 ml). De organiske faser ble innsamlet, og oppløsnings-midlet ble inndampet under nitrogenstrøm. Bunnfallet ble ekstrahert med fosfatbuffer, 0,01M, pH 7,4 (250 ul).
En prøve (50 ul) ble injisert i HPLC-systemet.
Under de beskrevne driftsbetingelser var retensjons-tidene (RT) som følger:
De erholdte resultater er oppført i tabell 3.
Tabell 3
Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av (S)-Ibuprofen (ug/ml) etter oral administrering av en blanding av (S)-Ibuprofen ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholdende 200 mg (S)-Ibuprofen (Preparat C), og etter oral administrering av et preparat inneholdende en ekvivalent mengde (S)-Ibuprofen i form av argininsalt (Preparat D).
De følgende biotilgjengelighetsparametere ble beregnet: arealet under kurven for Ibuprofen-konsentrasjon i plasma fra t=0 til t=480 min. (AUCob8=AUCo_,480) uttrykt som ug x min. x ml"<1>, ble beregnet i overensstemmelse med trapesoidmetoden (Gibaldi M. og Perrier D., Pharmacokinetics, s. 293-296, Marcel Dekker Inc. New
York, 1975)
arealet under kurven for Ibuprofen-konsentrasjon fra t=0 til uendelig (AUC0_„) ble beregnet ved hjelp av den følgende formel AUC0^ = AUC0^480 + AUC480^.
hvori
AUC48o~» = (S)-Ibuprofen-plasmakonsentrasjon etter 480
min/Ke og Ke = eliminasjonskonstanten
den gjennomsnittlige kurvetopptid (tmaks ) uttrykt som minutter, ble erholdt ved hjelp av gjennomsnittet av
de enkelte kurvetopptider
den gjennomsnittlige kurvetoppkonsentrasjon (CnakB.)
uttrykt som ug/ml, ble beregnet ved hjelp av gjennomsnittet av de enkelte CnakB -verdier.
Gjennomsnittsverdiene for de ovenfor angitte farmakokinetiske parametere er oppført i tabell 4.
Tabell 4
Gjennomsnitt av de farmakokinetiske parametere for (S)-Ibuprofen beregnet etter oral administrering av et (S)-Ibuprofen-preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholdende 200 mg (S)-Ibuprofen (Preparat C), og etter oral administrering av et preparat inneholdende en ekvivalent mengde (S)-Ibuprofen i form av argininsalt (Preparat D).
De erholdte resultater viser at de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse tillater å erholde en bemerkelsesverdig fremskyndelse av inntreden av den analgetiske effekt
Eksempel 15
Antiinflammatorisk aktivitet
Den antiinflammatoriske aktivitet for et preparat fremstilt som beskrevet i eksempel 1 (Preparat A) og for et preparat inneholdende en ekvivalent mengde (S)-Ibuprofen i form av argininsalt (Preparat R), ble evaluert.
Karragen-ødemmodellen i rotte ble anvendt.
Eksperimentet ble utført som følger:
dyreart: Sprague Dawley-rotte
dyrenes antall og kjønn: 5, hanner
administreringsmåte: oral, ved tvangsforing etter en 16-timers fasteperiode
administreringshyppighet: enkel behandling
dose: 5 mg/kg uttrykt ved (S)-Ibuprofen
kontroll: karboksymetylcellulose 0,5%
Det eksperimentelle ødem ble fremkalt ved injeksjon av 0,1 ml av en 2% karragenoppløsning i fotsålesenevevet i rottepoten. Preparat A, Preparat R og karboksymetylcellulose ble administrert samtidig med karrageninjeksjonen.
Målinger av potevolumet ble utført umiddelbart før karrageninjeksjonen og etter 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75 og 90 minutter.
Den antiinflammatoriske effekt ble beregnet ved å evaluere de forskjellige verdier for potevolumet erholdt ved å subtrahere basisverdiene fra sluttverdiene.
De erholdte resultater er oppført i tabell 5.
Tabell 5
Gjennomsnittsverdier for potevolumet (ml) hos rotter behandlet oralt med et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse (Preparat A), med et preparat inneholdende en ekvivalent mengde (S)-Ibuprofen i form av argininsalt (Preparat R), og med karboksymetylcellulose (kontroll).
Administrert dose av (S)-Ibuprofen: 5 mg/kg.
De ovenfor oppførte resultater viser at både Preparat A og Preparat R var i stand til å redusere potevolumet. Denne antiinf lamma tor i ske effekt viste seg å være vesentlig mer markert etter administrering av Preparat A enn etter administrering av Preparat R, spesielt ved observasjonstidspunktene mellom 5 og 30 minutter.

Claims (7)

1. Farmasøytisk preparat anvendelig ved fremstilling av farmasøytiske doseringsformer for oral anvendelse, karakterisert ved at det består av en blanding av arginin og (S)-Ibuprofen i et molart forhold mellom 1,1 og 1,9 og med den forutsetning at det ikke inneholder bikarbonat .
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det molare forhold mellom arginin og (S)-Ibuprofen er fra 1,1 til 1,5.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det molare forhold mellom arginin og (S)-Ibuprofen er 1,1.
4. Farmasøytisk doseringsform som gir en betydelig fremskyndelse av inntreden av den analgetiske virkning etter oral administrering, karakterisert ved at den inneholder et far-masøytisk preparat ifølge krav 1.
5. Farmasøytisk doseringsform iflge krav 4, karakterisert ved at den i tillegg inneholder farmasøytisk akseptable eksipienser.
6. Farmasøytisk doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved at den for en enkelt dose inneholder en mengde av (S)-Ibuprofen tilsvarende 50 mg,
100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg eller 400 mg.
7. Farmasøytisk doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved at den foreligger i form av tabletter, brusetabletter, brusende eller vannoppløselige granulater, pulvere, siruper og oppløsninger.
NO19942343A 1993-06-21 1994-06-20 Farmasöytisk preparat med analgetisk aktivitet og farmasöytisk doseringsform NO310443B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001325A IT1264856B1 (it) 1993-06-21 1993-06-21 Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO942343D0 NO942343D0 (no) 1994-06-20
NO942343L NO942343L (no) 1994-12-22
NO310443B1 true NO310443B1 (no) 2001-07-09

Family

ID=11366436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19942343A NO310443B1 (no) 1993-06-21 1994-06-20 Farmasöytisk preparat med analgetisk aktivitet og farmasöytisk doseringsform

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5500226A (no)
JP (1) JPH07101855A (no)
BE (1) BE1007194A3 (no)
CA (1) CA2125643C (no)
CH (1) CH687850A5 (no)
DE (1) DE4420856A1 (no)
DK (1) DK174687B1 (no)
ES (1) ES2099021B1 (no)
FR (1) FR2706892B1 (no)
GB (1) GB2279250B (no)
HU (1) HU211669A9 (no)
IT (1) IT1264856B1 (no)
NL (1) NL193820C (no)
NO (1) NO310443B1 (no)
SE (1) SE9402157L (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264856B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica
US5654334A (en) * 1995-06-23 1997-08-05 Oklahoma Medical Research Foundation Analgesic use of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester
US5707967A (en) * 1995-10-27 1998-01-13 Vanmoor; Arthur Pain relief compositions
CA2266098A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Oklahoma Medical Research Foundation Use of n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester and its derivatives in disease regression
WO1999051252A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 The Daily Wellness Company Compositions comprising l-arginine, ginseng and gingko biloba for enhancing blood circulation
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
KR100523242B1 (ko) * 2000-05-18 2005-10-24 한미약품 주식회사 이부프로펜을 함유하는 정제 조성물
US20020192161A1 (en) * 2001-04-10 2002-12-19 Fahkreddin Jamali Animal model for evaluating analgesics
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US20050137262A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Hu Patrick C. Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses
KR100678837B1 (ko) * 2005-01-03 2007-02-05 한미약품 주식회사 활성 성분으로 덱시부프로펜을 함유하는 시럽제 조성물 및그의 제조 방법
KR100730393B1 (ko) 2005-06-10 2007-06-20 한국콜마 주식회사 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 약학 조성물의제조방법
ES2303468B1 (es) * 2007-01-22 2009-06-08 Masterfarm, S.L "una composicion farmaceutica pulverulenta que comprende ibuprofeno".
MX2010004974A (es) * 2010-05-04 2011-11-23 Senosiain S A De C V Lab Combinacion de un aine y un aminoacido.
WO2015016256A1 (ja) * 2013-07-30 2015-02-05 ライオン株式会社 錠剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1209667B (it) * 1985-11-12 1989-08-30 Zambon Spa Composizione effeverscente adattivita' analgesica.
IT1197038B (it) * 1986-08-01 1988-11-25 Zambon Spa Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica
ATE50493T1 (de) * 1986-11-14 1990-03-15 Puetter Medice Chem Pharm Ibuprofen enthaltendes arzneimittel.
US4851444A (en) * 1987-07-10 1989-07-25 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
US5262179A (en) * 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
ATE128452T1 (de) * 1989-10-17 1995-10-15 Merck & Co Inc S(+)-ibuprofen-l-aminosäure und s(+)-ibuprofen-d- aminosäure als analgetika mit grösserem pharmakologischem potential.
IT1264856B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica

Also Published As

Publication number Publication date
GB2279250A (en) 1995-01-04
NL193820B (nl) 2000-08-01
DK72594A (da) 1994-12-22
GB2279250B (en) 1998-02-25
NL193820C (nl) 2000-12-04
ES2099021B1 (es) 1998-01-16
DE4420856A1 (de) 1994-12-22
NO942343D0 (no) 1994-06-20
FR2706892A1 (no) 1994-12-30
BE1007194A3 (fr) 1995-04-18
ITMI931325A1 (it) 1994-12-21
CA2125643A1 (en) 1994-12-22
NO942343L (no) 1994-12-22
NL9401005A (nl) 1995-01-16
CA2125643C (en) 2007-09-04
CH687850A5 (it) 1997-03-14
ES2099021A1 (es) 1997-05-01
SE9402157L (sv) 1994-12-22
US5500226A (en) 1996-03-19
US5645857A (en) 1997-07-08
JPH07101855A (ja) 1995-04-18
DK174687B1 (da) 2003-09-15
SE9402157D0 (sv) 1994-06-20
FR2706892B1 (no) 1995-10-20
HU211669A9 (en) 1995-12-28
IT1264856B1 (it) 1996-10-17
ITMI931325A0 (it) 1993-06-21
GB9410898D0 (en) 1994-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193307C (nl) Bruispreparaat met analgetische werkzaamheid.
NO310443B1 (no) Farmasöytisk preparat med analgetisk aktivitet og farmasöytisk doseringsform
CA2577740C (en) Method of enhancing absorptions of transmucosal administration formulations
NL194031C (nl) Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking en daaruit met geschikte excipiÙntia gevormd granulaat.
RU2720204C1 (ru) Сублингвальная фармацевтическая композиция эдаравона и (+)-2-борнеола
SK4862002A3 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
BR112012028035A2 (pt) forma de dosagem e formulação de liberação imediata, e, uso das mesmas
JP2001527546A (ja) 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放
JP3784843B2 (ja) 鎮痛作用を有する薬剤組成物
CA2889283C (en) Prolonged-release diphenidol composition
JP2022542304A (ja) ブルシンゲル製剤及びその製造方法
EP2393478B1 (en) Taste and odor masked pharmaceutical compositions with high bioavailability
US20240009133A1 (en) Methods of treating autoimmune or inflammatory conditions with cannabidiol or its derivatives/analogs
WO2011146031A1 (en) Pharmaceutical composition comprising n- acetylcysteine and a xanthine
CN105407876B (zh) 抗结核病的稳定的包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的可分散的片剂及其制备方法
US20200069675A1 (en) Pharmaceutical preparations of sebacoyl dinalbuphine and acetaminophen and methods for treating pain
NO333977B1 (no) Oromukosalpreparat og fremgangsmåte for fremstilling derav.
RU2795085C2 (ru) Дозированная форма с немедленным высвобождением
AU2018440280B2 (en) Pharmaceutical preparations of sebacoyl dinalbuphine and acetaminophen and methods for treating pain
KR100523242B1 (ko) 이부프로펜을 함유하는 정제 조성물
RU2627611C2 (ru) Противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая тиоацетазон
RU2543322C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
KR101584919B1 (ko) 암로디핀 경구 붕해형 정제용 조성물 및 이의 제조방법
WO2024141623A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of quinolines
US20210267955A1 (en) Low dose oral pharmaceutical composition of pirfenidone or salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired