JPH07101855A - 鎮痛作用を有する薬剤組成物 - Google Patents

鎮痛作用を有する薬剤組成物

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JPH07101855A
JPH07101855A JP6136834A JP13683494A JPH07101855A JP H07101855 A JPH07101855 A JP H07101855A JP 6136834 A JP6136834 A JP 6136834A JP 13683494 A JP13683494 A JP 13683494A JP H07101855 A JPH07101855 A JP H07101855A
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arginine
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minutes
mixture
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Stroppolo Federico
ストロッポロ フェデリコ
Bonadeo Daniele
ボナデオ ダニエレ
Gian F Fornasini
フランコ フォルナッシニ ジャン
Gazzaniga Annibale
ギャザニーガ アンニバーレ
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Zambon SpA
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Zambon SpA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 （Ｓ）−イブプロフェンとこれに対し１．１
〜１．９倍モルのアルギニンとの混合物からなる薬剤組
成物、及びこの組成物と賦形剤とを含有する経口投与用
薬剤。 【効果】 薬理効果の発現を早め、血中の（Ｓ）−イブ
プロフェン濃度を高めることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた鎮痛作用等を有
する（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸を含有し、特に経口投与用薬剤の調製に有用な薬剤
組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸（以下、国際一般名（ＩＮＮ）である「イブプロ
フェン」という）は、その鎮痛作用、解熱作用及び抗炎
症作用のゆえに治療に用いられている公知の非ステロイ
ド系抗炎症薬である（メルクインデックス、１１版、４
８１２号、４７６ページ）。
【０００３】イブプロフェンは長年、ラセミ体が治療に
用いられているが、その有効なエナンチオマーは（Ｓ）
−体（以下（Ｓ）−イブプロフェンという）であること
が分かってきている。（Ｓ）−イブプロフェンは、ラセ
ミ体のイブプロフェン（以下、単にイブプロフェンとい
う）よりも急速な、そしてそのためにイブプロフェンよ
りも持続性のある鎮痛作用をもつことも知られている
（国際特許出願ＷＯ８９／００４２１号）。
【０００４】一方、一般的に非ステロイド系抗炎症剤
は、早期に症状を緩和するため薬理効果の発現を早める
必要があり、そのための薬剤組成物が求められており、
特に鎮痛治療においては切実である。このため、従来、
種々の薬剤組成物が開発されてきた。
【０００５】就中、イブプロフェンについては、次のよ
うな薬剤組成物が開示されている。すなわち、米国特許
第４，６８９，２１８号（Zambon S.p.A.)には、イブプ
ロフェンを９〜１７重量％、アルギニンを１７〜３３重
量％、炭酸水素ナトリウムまたはカリウムを２０〜３５
重量％、及び二酒石酸ナトリウムを２５〜４０重量％含
有するイブプロフェンの発泡性組成物が記載されてい
る。これらの組成物は、イブプロフェンの血漿中の最高
濃度を高め、また鎮痛効果の発現時間を著しく早める。
【０００６】また、米国特許第４，８３４，９６６号
（Zambon S.p.A.)には、イブプロフェンを３３〜４６重
量％、Ｌ−アルギニンを３４〜５１重量％、及び炭酸水
素ナトリウムを９〜２９重量％含有するイブプロフェン
の水溶性組成物が記載されている。これらの組成物は、
イブプロフェンの血漿中の最高濃度を高め、また鎮痛効
果の発現時間を著しく早める。この組成物においてアル
ギニンとイブプロフェンとのモル比は１．１から１．５
であり、一方、炭酸水素ナトリウムとイブプロフェンと
の重量比は０．２５から０．７５である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（Ｓ）
−イブプロフェンについて、薬理効果の発現を顕著に早
めることのできる薬剤組成物は見出されていない。従っ
て本発明の目的は（Ｓ）−イブプロフェンの薬理効果の
発現を顕著に早めることのできる薬剤組成物を提供する
ことにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行なったところ、（Ｓ）−イブプロフ
ェンに一定のモル比でアルギニンを加えた薬剤組成物を
用いて経口投与用の薬剤とすれば、経口投与後における
薬理効果の発現を著しく早めることが可能となることを
見出し本発明を完成した。
【０００９】すなわち本発明は、（Ｓ）−イブプロフェ
ンとこれに対し１．１〜１．９倍モルのアルギニンとの
混合物からなり、経口投与用の薬剤の形態とするのに有
用な薬剤組成物を提供するものである。また、本発明
は、この薬剤組成物及び薬学的に許容される賦形剤を含
有する経口投与用薬剤をも提供するものである。
【００１０】本発明において、（Ｓ）−イブプロフェン
は遊離酸の状態で使用される。また、アルギニンはＬ−
アルギニンであることが好ましい。アルギニンの使用量
は（Ｓ）−イブプロフェンに対して１．１〜１．９倍モ
ルであるが、１．１〜１．５倍モルの範囲、特に１．１
倍モルが好ましい。本発明の薬剤組成物の調製は常法に
より混合すればよい。
【００１１】本発明の薬剤組成物は、経口投与用の薬剤
の形態とするのに有用なものであるが、このよう薬剤の
形態としては、錠剤、発泡性錠剤、発泡性若しくは水溶
性の顆粒、粉末、シロップ又は溶液が挙げられる。
【００１２】本発明の薬剤組成物を最終的な薬剤の形態
とするためには、薬剤に適する付加的な賦形剤、例えば
甘味料、付香料、着色剤、崩壊剤、滑剤、希釈剤、抗付
着剤、吸収剤などを、本発明の目的である薬剤組成物に
添加することができる。
【００１３】本発明の薬剤には、（Ｓ）−イブプロフェ
ンを５０mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg
又は４００mg含有させることが好ましい。また、本発明
の薬剤の調製は、粒状化、圧縮、希釈等の通常の方法で
行なうことができる。
【００１４】
【発明の効果】本発明の薬剤組成物を含有する経口投与
用薬剤は薬理効果の発現を早め、血中の（Ｓ）−イブプ
ロフェン濃度を早期に高めることができる。本発明の目
的である組成物の特徴は、アルギニンである。アルギニ
ンについては、従来技術で述べたラセミ体のイブプロフ
ェンについて知られていることとは異なり、単独で存在
する過剰のアルギニンは、鎮痛効果の発現を有意に早
め、また血漿中の（Ｓ）−イブプロフェン濃度を著しく
高めることができる（実施例１３参照）。また、炭酸水
素ナトリウムまたはカリウムのような他の物質の存在は
効果の発現には必要としない。すでに強調したように、
本発明の組成物は、（Ｓ）−イブプロフェンのみを含有
する組成物に比べ、鎮痛効果の発現を有意に早める。本
発明の組成物による鎮痛効果の発現は、同量の（Ｓ）−
イブプロフェンをアルギニン塩の形で含有する組成物の
鎮痛効果の発現と比べても早い（実施例１４参照）。ま
た抗炎症効果も同様である（実施例１５参照）。
【００１５】実際的な観点からは、鎮痛効果の発現が有
意に早められるということは、鎮痛効果がより早く（通
常、数分後に）表れ、そしてより長く持続することを意
味する。
【００１６】本発明の組成物が（Ｓ）−イブプロフェン
の鎮痛効果の発現をこのように著しく早め、また血漿中
の（Ｓ）−イブプロフェン濃度を高めるメカニズムは、
未だ明らかになっていない。このようなことが、胃のレ
ベルでの溶解段階をスピードアップする（Ｓ）−イブプ
ロフェンの部分的な、または全体的な塩化に依存すると
は考えられない。実際、本発明による組成物の薬理学的
効果は、同量の有効成分をアルギニン塩の形で含有する
組成物の薬理学的効果に比べ、有意に高い（実施例１５
参照）。胃のレベルでの（Ｓ）−イブプロフェンの吸収
段階において、遊離アルギニンが有効な役割を果たすと
いうのが、とりあえず仮設的に考えられるメカニズムで
ある。
【００１７】また、アルギニンのこの効果はさらに驚く
べきものである。というのは、前記した文献には、ラセ
ミ体のイブプロフェンの場合、アルギニンの作用を得る
には、同時に存在する炭酸水素ナトリウム、またはそれ
に相当する物質による助けが必要であると、明確に示さ
れているが、本発明においては、必ずしも必要としない
からである。
【００１８】
【実施例】本発明をさらに詳細に説明するために、以下
に実施例を示す。
【００１９】実施例１
【表１】 下記の組成 （Ｓ）−イブプロフェン ４００ｇ Ｌ−アルギニン ３７１．６ｇ
【００２０】を有する混合物を湿式造粒により調製し、
得られた粒状物をオーブン中で乾燥させた。
【００２１】実施例２
【表２】 下記の組成 （Ｓ）−イブプロフェン ４００ｇ Ｌ−アルギニン ４０５．４ｇ
【００２２】を有する混合物を湿式造粒により調製し、
得られた粒状物をオーブン中で乾燥させた。
【００２３】実施例３
【表３】 下記の組成 （Ｓ）−イブプロフェン ４００ｇ Ｌ−アルギニン ４３９．２ｇ
【００２４】を有する混合物を湿式造粒により調製し、
得られた粒状物をオーブン中で乾燥させた。
【００２５】実施例４
【表４】 下記の組成 （Ｓ）−イブプロフェン ４００ｇ Ｌ−アルギニン ５０６．７ｇ
【００２６】を有する混合物を湿式造粒により調製し、
得られた粒状物をオーブン中で乾燥させた。
【００２７】実施例５
【表５】 下記の組成 （Ｓ）−イブプロフェン ４００ｇ Ｌ−アルギニン ６４１．８ｇ
【００２８】を有する混合物を湿式造粒により調製し、
得られた粒状物をオーブン中で乾燥させた。
【００２９】実施例６ サッカロース（１７６８．４ｇ）、サッカリンナトリウ
ム（２０ｇ）、アスパルテーム（６０ｇ）、アプリコッ
トフレーバー（１８０ｇ）、及び炭酸水素ナトリウム
（２００ｇ）を、実施例１に記載したように調製した混
合物に添加した。得られた混合物を約１０００個の小袋
に分け、それぞれが下記の組成（合計３ｇ）を有するよ
うにした。
【００３０】
【表６】 （Ｓ）−イブプロフェン ４００mg Ｌ−アルギニン ３７１．６mg サッカロース １７６８．４mg サッカリンナトリウム ２０mg アスパルテーム ６０mg アプリコットフレーバー １８０mg 炭酸水素ナトリウム ２００mg
【００３１】また、混合物を、それぞれの重量が１．５
ｇとなるよう、したがって２００mg相当の（Ｓ）−イブ
プロフェンが含まれるよう、約２０００個の小袋に均等
に分けた。また、混合物を、それぞれの重量が０．７５
０ｇとなるよう、したがって１００mg相当の（Ｓ）−イ
ブプロフェンが含まれるよう、約４０００個の小袋に均
等に分けた。
【００３２】実施例７ サッカロース（１００７．３ｇ）、サッカリンナトリウ
ム（１３．３ｇ）、アスパルテーム（４０ｇ）、及びミ
ントフレーバー（１００ｇ）を、実施例３に記載したよ
うに調製した混合物に添加した。得られた混合物を、紙
−アルミニウム−ポリエチレンからなる小袋約６６６個
に分け、それぞれが下記の組成（合計３ｇ）を有するよ
うにした。
【００３３】
【表７】 （Ｓ）−イブプロフェン ６００mg Ｌ−アルギニン ６５８．８mg サッカロース １５１１．２mg サッカリンナトリウム ２０mg アスパルテーム ６０mg ミントフレーバー １５０mg
【００３４】また、混合物を、それぞれの重量が１．５
ｇ、（Ｓ）−イブプロフェンの量が３００mg相当となる
よう、小袋に分けた。
【００３５】実施例８ ソルビトール（１００７４．４ｇ）、サッカリンナトリ
ウム（８０ｇ）、アスパルテーム（２４０ｇ）、及びラ
ズベリーフレーバー（８００ｇ）を、実施例２に記載し
たように調製した混合物に添加した。得られた混合物を
約８０００個の小袋に分け、それぞれが下記の組成（合
計１．５ｇ）を有するようにした。
【００３６】
【表８】 （Ｓ）−イブプロフェン ５０mg Ｌ−アルギニン ５０．７mg ソルビトール １２５９．３mg サッカリンナトリウム １０mg アスパルテーム ３０mg ラズベリーフレーバー １００mg
【００３７】また、混合物を、それぞれの重量が３ｇと
なるよう、したがって１００ｍｇ相当の（Ｓ）−イブプ
ロフェンが含まれるよう、約４０００個の小袋に均等に
分けた。
【００３８】実施例９ 架橋ポリビニルピロリドン（６０ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（３００ｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（４
ｇ）を、実施例１に記載したように調製した混合物に添
加し、均一になるまで全体を混合した。この混合物を圧
縮して、それぞれが下記の組成（合計１１３５．６mg）
をもつ約１０００個の錠剤とした。
【００３９】
【表９】 （Ｓ）−イブプロフェン ４００mg Ｌ−アルギニン ３７１．６mg 架橋ポリビニルピロリドン ６０mg 炭酸水素ナトリウム ３００mg ステアリン酸マグネシウム ４mg
【００４０】また、（Ｓ）−イブプロフェンを２００mg
含有する重量５６７．８mgの錠剤、及び（Ｓ）−イブプ
ロフェンを１００mg含有する重量２８３．９mgの錠剤を
それぞれ調製した。
【００４１】実施例１０ 実施例１に記載したように調製した混合物を、ポリビニ
ルピロリドンの水溶液（１０ｇ）と共に粒状化し、静電
オーブン中で乾燥させた。得られた粒状物に、炭酸水素
カリウム（３００ｇ）、架橋ポリビニルピロリドン（１
２０ｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（８ｇ）を添
加し、均一になるまで全体を混合した。この混合物を圧
縮して、それぞれが下記の組成（合計６０４．８mg）を
もつ約２０００個の錠剤とした。
【００４２】
【表１０】 （Ｓ）−イブプロフェン ２００mg Ｌ−アルギニン １８５．８mg ポリビニルピロリドン ５mg 架橋ポリビニルピロリドン ６０mg 炭酸水素カリウム １５０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg
【００４３】また、（Ｓ）−イブプロフェンを１００mg
含有する重量３０２．４mgの錠剤を約４０００個、及び
（Ｓ）−イブプロフェンを４００mg含有する重量１２０
９．６mgの錠剤を約１０００個、それぞれ調製した。
【００４４】実施例１１ 炭酸水素ナトリウム（２４００ｇ）、二酒石酸ナトリウ
ム（２４１４ｇ）、アスパルテーム（７０ｇ）、ラズベ
リーフレーバー（２００ｇ）、及びアラビアゴム（４０
ｇ）を、実施例４に記載したように調製した混合物に添
加した。得られた混合物を圧縮して、それぞれが下記の
組成をもつ約２０００個の発泡性錠剤（３０１５．３m
g）を得た。
【００４５】
【表１１】 （Ｓ）−イブプロフェン ２００mg Ｌ−アルギニン ２５３．３mg 炭酸水素ナトリウム １２００mg 二酒石酸ナトリウム １２０７mg アスパルテーム ３５mg ラズベリーフレーバー １００mg アラビアゴム ２０mg
【００４６】また、それぞれが（Ｓ）−イブプロフェン
を１００mg含有する重量１５０７．７mgの発泡性の錠剤
を、約４０００個調製した。
【００４７】実施例１２ 炭酸水素ナトリウム（２４００ｇ）、二酒石酸ナトリウ
ム（２４１４ｇ）、アスパルテーム（７０ｇ）、ミント
フレーバー（２００ｇ）、及びアラビアゴム（４０ｇ）
を、実施例５に記載したように調製した混合物に添加し
た。得られた混合物を圧縮して、それぞれが下記の組成
をもつ約２０００個の発泡性錠剤（３０８２．９mg）を
得た。
【００４８】
【表１２】 （Ｓ）−イブプロフェン ２００mg Ｌ−アルギニン ３２０．９mg 炭酸水素ナトリウム １２００mg 二酒石酸ナトリウム １２０７mg アスパルテーム ３５mg ミントフレーバー １００mg アラビアゴム ２０mg
【００４９】また、（Ｓ）−イブプロフェンを１００mg
含有する重量１５４１．５mgの錠剤を約４０００個、及
び（Ｓ）−イブプロフェンを５０mg含有する重量７７
０．７mgの錠剤を約８０００個、それぞれ調製した。
【００５０】実施例１３ 実施例１に記載したように調製した（Ｓ）−イブプロフ
ェン４００mgとアルギニン３７１．６mgとからなる粒状
物の水溶液（１００ml）（配合物Ａ）、及び（Ｓ）−イ
ブプロフェンを４００mg含有する水性懸濁液（１００m
l）（配合物Ｂ）を、８名の被検者（平均年齢３７．６
歳）に単回投与した。それぞれの被検者は、特に腎機
能、肝機能及び造血機能に関する限り、外見上は健康で
あった。実験は、任意交差投与をおこない、それぞれの
被検者に対し、二回の処置期間（投与と投与の間に７日
間の洗い流し期間を設けた）に両方の配合物を投与する
方法をとった。
【００５１】配合物は、少なくとも８時間絶食した被検
者に経口投与した。予め設定した時間、すなわち時間０
（投与前）、及び投与の５分後、１０分後、１５分後、
３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分
後、２４０分後、３６０分後、４８０分後に、それぞれ
の被検者から静脈血を約７ｍｌ採り、ヘパリンの入った
試験管に入れた。その後、遠心分離により血漿を調製
し、分析にかけるまで−２０℃に保った。
【００５２】血漿サンプル中の（Ｓ）−イブプロフェン
の分析測定は、以下に記載するように、Ｕ．Ｖ．検出器
を用いたＨＰＬＣ法により行なった。
【００５３】クロマトグラフィーの条件： ＨＰＬＣ系（Jasco)：ポンプ８８０−ＰＵ、自動試料採
取器８５１ＡＳを取り付けた検出器８７５−ＵＶ
【００５４】カラム： Chiral AGP 、100 ×4mm 、5 μ
m (Chrom Tech)、プレカラム Chiral 、AGP 10×3mm (C
hrom Tech)
【００５５】移動相：リン酸二水素ナトリウムに０．０
２ＭのＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンを入れたもの
（０．００１Ｍ）９９％、アセトニトリル１％ ６ＭのＮａＯＨでpHを６．５に調整
【００５６】流速：１．２ml／分 波長：２３０nm 内部標準としてプロピルパラヒドロキシ安息香酸を用い
た。
【００５７】手順：３ＮのＨＣｌ（１５０μｌ）、内部
標準（ＣＨ3 ＣＮと０．０１Ｍのリン酸塩緩衝液との混
合物（pH＝７．４）６０μｇ／ml）の溶液（５０μ
ｌ）、及び０．０１Ｍのリン酸塩緩衝液（pH＝７．４）
（３１．２５μｌ）を血漿（２５０μｌ）に添加した。
シクロヘキサン（５ml）を添加し、混合物を１５分間攪
拌した後、３５００rpm で遠心分離にかけた。有機相の
アリコット（３ml）を抜き出し、別のシクロヘキサン
（５ml）で抽出を繰り返した。有機相を集め、窒素気流
下で溶剤を蒸発させた。残査を０．０１Ｍのリン酸塩緩
衝液（pH＝７．４）（２５０μｌ）で溶解した。サンプ
ル（５０μｌ）を、ＨＰＬＣ系に注入した。上述の操作
条件下での保持時間（ＲＴ）は以下の通り。
【００５８】 （Ｒ）−イブプロフェン ＲＴ＝３．５分 （Ｓ）−イブプロフェン ＲＴ＝４．８分 内部標準 ＲＴ＝１０．２分 得られた結果を表１３に示す。
【００５９】
【表１３】（Ｓ）−イブプロフェンを４００mg含有する
本発明の（Ｓ）−イブプロフェン組成物（配合物Ａ）を
経口投与した後、及び（Ｓ）−イブプロフェンを４００
mg含有する組成物（配合物Ｂ）を経口投与した後の、
（Ｓ）−イブプロフェンの血漿中の平均濃度（μｇ／m
l） 時間 配合物Ａ 配合物Ｂ ０ ０ ０ ５ １８．３２ ０．７ １０ ３１．０１ １．６２ １５ ３５．１７ ４．１ ３０ ３５．５６ ２０．１３ ４５ ２９．０７ ２３．７６ ６０ ２８．４４ ２７．１２ ９０ ２３．８９ ２８．９１ １２０ １９．３３ ２１．３７ ２４０ ７．２２ １０．７４ ３６０ ４．４６ ５．０３ ４８０ ２．０９ ２．２８
【００６０】下記の生物学的利用率のパラメーターを計
算した。μｇ× 分× ml-1で表されるｔ＝０からｔ＝
４８０分（ＡＵＣobs＝ＡＵＣ0→480）における血漿中
のイブプロフェン濃度の曲線下面積を、台形法（Gibald
i M.及び Perrier D., Pharmacokinetics, 293-296
頁, Marcel Dekker Inc., New York, 1975) にしたがっ
て計算した。ｔ＝０から無限大（ＡＵＣ0→∞）のイブ
プロフェン濃度の曲線下面積を、以下の式により計算し
た。
【００６１】
【数１】ＡＵＣ0→∞＝ＡＵＣ0→480＋ＡＵＣ480→∞ ここで ＡＵＣ480→∞＝（４８０分後の血漿中の（Ｓ）−イブ
プロフェン濃度）／Ｋe（Ｋeは排除定数）
【００６２】分で表される平均ピーク時間（ｔmax）
は、個々のピーク時間を平均することにより得た。
【００６３】μｇ／mlで表わされる平均ピーク濃度（Ｃ
max）は、個々のＣmax値を平均して算出した。
【００６４】遅滞時間（分）は、薬剤を投与してから薬
剤が吸収され始めるまでの時間である。
【００６５】上記の薬物動態学的パラメーターの平均値
を表１４に示す。
【００６６】
【表１４】（Ｓ）−イブプロフェンを４００ml含有する
本発明の（Ｓ）−イブプロフェン組成物（配合物Ａ）を
経口投与した後、及び（Ｓ）−イブプロフェン組成物
（４００mg）（配合物Ｂ）を経口投与した後に算出し
た、（Ｓ）−イブプロフェンの薬物動態学的パラメータ
ーの平均パラメーター 配合物Ａ 配合物Ｂ ｔmax （分） ２８．１５ ７３．０３ Ｃmax （μｇ／ml） ３８．８２ ２９．４１ ＡＵＣ0→480（μｇ・ml-1・分） ６０８８ ５９１３ ＡＵＣ0→∞（μｇ・ml-1・分） ６５３７ ６４２９遅滞時間（分） ０．１ ７．８
【００６７】得られた結果から、本発明による薬剤組成
物は、有効成分の吸収を著しく早め（遅滞時間）、その
結果、鎮痛効果の発現を著しく早め（ｔmax）、また血
漿中の濃度のレベルを、同量の（Ｓ）−イブプロフェン
を含有する組成物に比べて有意に高める（Ｃmax）こと
が判る。
【００６８】実施例１４ 実施例１に記載したように調製した（Ｓ）−イブプロフ
ェン２００mgとアルギニンとからなる粒状物の水溶液
（１００ml）（配合物Ｃ）、及び同量の（Ｓ）−イブプ
ロフェンをアルギニン塩の形で含有する水溶液（１００
ml）（配合物Ｄ）を、６名の被検者に単回投与した。
【００６９】それぞれの被検者は、特に腎機能、肝機能
および造血機能に関する限り、外見上は健康であった。
実験は、任意交差投与を行ない、それぞれの被検者に対
し、二回の処置期間（投与と投与の間に７日間の洗い流
し期間を設けた）に両方の配合物を投与する方法をとっ
た。
【００７０】配合物は、少なくとも８時間絶食した被検
者に経口投与した。予め設定した時間、すなわち時間０
（投与前）、及び投与の５分後、１０分後、１５分後、
３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分
後、２４０分後、３６０分後、４８０分後に、それぞれ
の被検者から静脈血を約７ｍｌ採り、ヘパリンの入った
試験管に入れた。その後、遠心分離により血漿を調製
し、分析にかけるまで−２０℃に保った。血漿サンプル
中の（Ｓ）−イブプロフェンの分析測定は、以下に記載
するように、Ｕ．Ｖ．検出器を用いたＨＰＬＣ法により
行なった。 クロマトグラフィーの条件：
【００７１】ＨＰＬＣ系（Jasco)：ポンプ８８０−Ｐ
Ｕ、自動試料採取器８５１ＡＳを取り付けた検出器８７
５−ＵＶ
【００７２】カラム： Chiral AGP 、100 ×4mm、5 μm
(Chrom Tech)、プレカラム Chiral 、AGP 10×3mm (Ch
rom Tech)
【００７３】移動相：リン酸二水素ナトリウムに０．０
２ＭのＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンを入れたもの
（０．００１Ｍ）９９％、アセトニトリル１％ ６ＭのＮａＯＨでpHを６．５に調整
【００７４】流速：１．２ml／分 波長：２３０nm
【００７５】内部標準としてプロピルパラヒドロキシ安
息香酸を用いた。 手順：３ＮのＨＣｌ（１５０μｌ）、内部標準（ＣＨ3
ＣＮと０．０１Ｍのリン酸塩緩衝液との混合物（pH＝
７．４）６０μｇ／ml）の溶液（５０μｌ）、及び０．
０１Ｍのリン酸塩緩衝液（pH＝７．４）（３１．２５μ
ｌ）を血漿（２５０μｌ）に添加した。シクロヘキサン
（５ml）を添加し、混合物を１５分間攪拌した後、３５
００rpm で遠心分離にかけた。有機相のアリコット（３
ml）を抜き出し、別のシクロヘキサン（５ml）で抽出を
繰り返した。有機相を集め、窒素気流下で溶剤を蒸発さ
せた。残査を０．０１Ｍのリン酸塩緩衝液（pH＝７．
４）（２５０μｌ）で溶解した。サンプル（５０μｌ）
を、ＨＰＬＣ系に注入した。上述の操作条件下での保持
時間（ＲＴ）は以下の通り。
【００７６】 （Ｒ）−イブプロフェン ＲＴ＝３．５分 （Ｓ）−イブプロフェン ＲＴ＝４．８分 内部標準 ＲＴ＝１０．２分 得られた結果を表１５に示す。
【００７７】
【表１５】（Ｓ）−イブプロフェンを２００mg含有する
本発明の（Ｓ）−イブプロフェン組成物（配合物Ｃ）を
経口投与した後、及び同量の（Ｓ）−イブプロフェンを
アルギニン塩の形で含有する組成物（配合物Ｄ）を経口
投与した後の、（Ｓ）−イブプロフェンの血漿中の平均
濃度（μｇ／ml） 時間 配合物Ｃ 配合物Ｄ ０ ０ ０ ５ ９．８８ ８．７１ １０ １７．４０ １４．８０ １５ ２２．００ ２１．６０ ３０ ２１．１０ ２３．２０ ４５ １８．９０ １９．１０ ６０ １６．７０ １４．３０ ９０ １４．８０ １１．７０ １２０ １１．００ １０．９０ ２４０ ５．８１ ４．３１ ３６０ ２．３４ ２．００ ４８０ １．６９ １．０９
【００７８】下記の生物学的利用率のパラメーターを計
算した。μｇ× 分×ml-1で表されるｔ＝０からｔ＝４
８０分（ＡＵＣob＝ＡＵＣ0→4 80）における血漿中のイ
ブプロフェン濃度の曲線下面積を、台形法（Gibaldi M.
及びPerrier D., Pharmacokinetics, 293-296頁, Marc
el Dekker Inc., New York, 1975) にしたがって計算し
た。ｔ＝０から無限大（ＡＵＣ0→∞）のイブプロフェ
ン濃度の曲線下面積を、以下の式により計算した。
【００７９】
【数２】ＡＵＣ0→∞＝ＡＵＣ0→480 ＋ＡＵＣ480→∞ ここで ＡＵＣ480→∞＝４８０分後の血漿中の（Ｓ）−イブプ
ロフェン濃度／Ｋe（Ｋeは排除定数）
【００８０】分で表される平均ピーク時間（ｔmax）
は、個々のピーク時間を平均することにより得た。
【００８１】μｇ／mlで表される平均ピーク濃度（Ｃ
max）は、個々のＣmax値を平均して算出した。上記の薬
物動態学的パラメーターの平均値を表１６に示す。
【００８２】
【表１６】（Ｓ）−イブプロフェンを２００mg含有する
本発明の（Ｓ）−イブプロフェン組成物（配合物Ｃ）を
経口投与した後、及び同量の（Ｓ）−イブプロフェンを
アルギニン塩の形で含有する組成物（配合物Ｄ）を経口
投与した後に算出した、（Ｓ）−イブプロフェンの薬物
動態学的パラメーターの平均パラメーター 配合物Ｃ 配合物Ｄ ｔmax （分） １５ ３０ Ｃmax （μｇ／ml） ２２．０ ２３．２ ＡＵＣ0→480（μｇ・ml-1・分） ３６８１ ３２８１ＡＵＣ0→∞（μｇ・ml-1・分） ３９６９ ３４４４
【００８３】得られた結果から、本発明による薬剤組成
物は、鎮痛効果の発現を著しく早めることが分かる（ｔ
max ）。
【００８４】実施例１５抗炎症作用 実施例１に記載したように調製した組成物（組成物
Ａ）、及び同量の（Ｓ）−イブプロフェンをアルギニン
塩の形で含有する組成物（組成物Ｒ）の抗炎症作用を評
価した。ラットのカラゲニン浮腫モデルを採用した。実
験方法は以下の通り。
【００８５】
【表１７】 動物種：ＳＤラット 動物の数、及び性別：５匹、雄 投与経路：経口、１６時間絶食させた後に強制飼養 投与頻度：単回処置 投与量：（Ｓ）−イブプロフェンに換算して５mg／kg コントロール：０．５％のカルボキシメチルセルロース
【００８６】ラットの足の足底腱膜に２％のカラゲニン
溶液を０．１ml注射して、実験的に浮腫を生じさせた。
このカラゲニン注射を行なうと同時に、組成物Ａ、組成
物Ｒ、及びカルボキシメチルセルロースを投与した。カ
ラゲニン注射の直前、及び注射の５分後、１０分後、１
５分後、３０分後、４５分後、６０分後、７５分後、９
０分後に、足の体積を測定した。抗炎症効果を、元の値
を減算して絶対値として得た足の体積の差の値により評
価した。得られた結果を表１８に示す。
【００８７】
【表１８】本発明の組成物（組成物Ａ）、同量の（Ｓ）
−イブプロフェンをアルギニン塩の形で含有する組成物
（組成物Ｒ）、及びカルボキシメチルセルロース（コン
トロール）を経口投与したラットの足の体積（ml）の平
均値 （Ｓ）−イブプロフェンの投与量：５mg／kg 足の体積（ml） 時間（分） 組成物Ａ 組成物Ｒ コントロール ５ ０．０１０ ０．０２９ ０．０４３ １０ ０．０１８ ０．０３６ ０．０３９ １５ ０．０２５ ０．０４１ ０．０７０ ３０ ０．０５３ ０．０８８ ０．１４８ ４５ ０．１２２ ０．１３６ ０．１６７ ６０ ０．１３８ ０．１３０ ０．１９０ ７５ ０．１３３ ０．１５５ ０．２２０ ９０ ０．１６４ ０．１８１ ０．２２５
【００８８】上記の結果から、組成物Ａも組成物Ｒも、
足の体積を減少させたことが分かる。この抗炎症効果
は、組成物Ｒを投与した後よりも、組成物Ａを投与した
後の方が、特に、５分後から３０分後の測定時点におい
て、有意に大きい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｅ Ｃ (72)発明者 ジャン フランコ フォルナッシニ イタリア，20162 ミラノ，ヴィア ピア ネール 58 (72)発明者 アンニバーレ ギャザニーガ イタリア，20027 レスカルディナ ミラ ノ，ヴィア ゼネラーレ ポロ 22

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （Ｓ）−イブプロフェンとこれに対し
    １．１〜１．９倍モルのアルギニンとの混合物からな
    り、経口投与用の薬剤形態とするのに有用な薬剤組成
    物。
  2. 【請求項２】 （Ｓ）−イブプロフェンとこれに対し
    １．１〜１．５倍モルのアルギニンとの混合物からなる
    請求項１記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 （Ｓ）−イブプロフェンとこれに対し
    １．１倍モルのアルギニンとの混合物からなる請求項１
    記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の薬剤組成物及び薬学的に
    許容される賦形剤を含有する経口投与用薬剤。
  5. 【請求項５】 ５０mg、１００mg、１５０mg、２００m
    g、３００mg又は４００mgの（Ｓ）−イブプロフェンを
    含有する請求項４記載の経口投与用薬剤。
  6. 【請求項６】 薬剤の形態が、錠剤、発泡性錠剤、発泡
    性若しくは水溶性の顆粒、粉末、シロップ又は溶液であ
    る請求項４記載の経口投与用薬剤。
  7. 【請求項７】 鎮痛剤である請求項４〜６のいずれの項
    記載の薬剤。
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