CH687850A5 - Miscela farmaceutica ad attivita analgesica contenente ibuprofen - Google Patents

Miscela farmaceutica ad attivita analgesica contenente ibuprofen Download PDF

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CH687850A5
CH687850A5 CH01671/94A CH167194A CH687850A5 CH 687850 A5 CH687850 A5 CH 687850A5 CH 01671/94 A CH01671/94 A CH 01671/94A CH 167194 A CH167194 A CH 167194A CH 687850 A5 CH687850 A5 CH 687850A5
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lbuprofen
arginine
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pharmaceutical
composition
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CH01671/94A
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Federico Stroppolo
Daniele Bonadeo
Gian Franco Fornasini
Annibale Gazzaniga
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Zambon Spa
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Description

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Descrizione
La presente invenzione riguarda una miscela farmaceutica ad attività analgesica per uso orale e, più in particolare, riguarda una miscela farmaceutica per uso orale contenente acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)-propionico ed arginina.
L'acido 2-(4-isobutilfenil)propionico, indicato d'ora in avanti con la Denominazione Comune Internazionale (DCI) Ibuprofen, è un noto farmaco antiinfiammatorio non steroideo (Merck Index XI Ed., n. 4812, pag. 476) usato in terapia per la sua attività analgesica, antipiretica ed antiinfiammatoria.
Sebbene Ibuprofen sia da anni utilizzato in terapia sotto forma racemica, è ormai noto da tempo che l'enantiomero attivo è quello a configurazione (S), d'ora in avanti indicato come (S)-lbuprofen.
È noto anche che l'(S)-lbuprofen ha un effetto analgesico più rapido, e di conseguenza più duraturo, rispetto all'lbuprofen (domanda di brevetto, internazionale W0 89/00421).
L'esigenza di composizioni farmaceutiche in grado di anticipare l'insorgenza dell'effetto farmacologico dei farmaci antiinfiammatori non steroidei è, in genere, largamente sentita in particolar modo nella terapia analgesica.
Il brevetto U.S.A. n. 4 689 218 (Zambon S.p.A.) descrive composizioni effervescenti di Ibuprofen contenenti 9-17% in peso di Ibuprofen, 17-33% in peso di arginina, 20-35% in peso di sodio o potassio bicarbonato e 25-40% in peso di sodio bitartrato che consentono di ottenere un aumento della massima concentrazione plasmatica di Ibuprofen ed un notevole anticipo del tempo di insorgenza dell'effetto analgesico.
Il brevetto U.S.A. n. 4 834 966 (Zambon S.p.A.) descrive composizioni idrosolubili di Ibuprofen contenenti 33-46% in peso di Ibuprofen, 34—51% in peso di L-arginina e 9-29% in peso di sodio bicarbonato che sonsentono di ottenere un aumento della massima concentrazione plasmatica di Ibuprofen e un notevole anticipo del tempo di insorgenza dell'effetto analgesico. Il rapporto molare tra arginina ed Ibuprofen è compreso tra 1,1 e 1,5 mentre il rapporto in peso tra sodio bicarbonato ed Ibuprofen è tra 0,25 e 0,75.
Abbiamo ora trovato una miscela farmaceutica contenente S-lbuprofen ed arginina in grado di anticipare significativamente l'insorgenza dell'effetto analgesico dopo somministrazione orale.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una miscela farmaceutica per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale consistente in arginina e (S)-lbuprofen in rapporto molare tra 1,1 e 1,9.
L'(S)-lbuprofen viene utilizzato nella miscela sotto forma di acido libero.
L'arginina è preferibilmente la L-arginina.
Preferibilmente il rapporto molare tra arginina ed (S)-lbuprofen è compreso tra 1,1 ed 1,5.
Ancor più preferibilmente il rapporto molare tra arginina ed (S)-lbuprofen è 1,1.
La miscela oggetto della presente invenzione consente di ottenere un significativo anticipo nell'insorgenza dell'effetto analgesico dopo somministrazione orale ed è particolarmente utile per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale quali compresse, compresse effervescenti, granulati idrosolubili od effervescenti, polveri, sciroppi e soluzioni.
La preparazione delle miscele farmaceutiche oggetto della presente invenzione viene effettuata per miscelazione secondo tecniche usuali.
Per la formulazione delle forme farmaceutiche finite, alla miscela farmaceutica oggetto della presente invenzione possono essere aggiunti ulteriori eccipienti idonei per l'uso farmaceutico quali, ad esempio, dolcificanti, aromatizzanti, coloranti, disgreganti, lubrificanti, diluenti, antiaderenti ed adsorbenti.
Preferibilmente le forme farmaceutiche conterranno una quantità di (S)-lbuprofen pari a 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg. La preparazione delle forme farmaceutiche viene effettuata secondo tecniche convenzionali di granulazione, compressione e diluizione.
La caratteristica peculiare della miscela oggetto della presente invenzione è l'arginina.
È importante sottolineare a questo proposito che, a differenza di quanto noto per l'Ibuprofen in forma racemica, la sola presenza di un eccesso di arginina è in grado di determinare un anticipo significativo dell'effetto analgesico ed un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedi esempio 13).
In particolare, non è necessaria la presenza di altre sostanze quali il sodio od il potassio bicarbonato.
Come già sottolineato le miscele oggetto della presente invenzione consentono di ottenere un significativo anticipo nell'insorgenza dell'effetto analgesico rispetto a composizioni contenenti solo (S)-lbupro-fen. Un anticipo dell'insorgenza dell'insorgenza dell'effetto analgesico con le miscele oggetto della presente invenzione risulta anche dal confronto dell'insorgenza dell'effetto analgesico di composizioni contenenti una quantità equivalente di (S)-lbuprofen in forma di sale di arginina (vedi esempio 14).
Dal punto di vista pratico ciò significa che l'effetto analgesico si instaura prima (in genere dopo alcuni minuti) e dura più a lungo.
Non è ancora chiaro il meccanismo per cui le miscele dell'invenzione danno luogo ad un così considerevole anticipo dell'insorgenza dell'effetto analgesico dell'(S)-lbuprofen nonché ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche.
Tale risultato non sembrerebbe dipendere da una parziale o totale salificazione dell'(S)-lbuprofen che acceleri la fase di dissoluzione a livello gastrico.
Infatti, l'effetto farmacologico delle miscele secondo della presente invenzione è significativamente più
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alto di quello di una composizione contenente una quantità equivalente di ingrediente attivo in forma di sale di arginina (vedi esempio 15).
Indicativamente, un meccanismo ipotizzabile è quello di un ruolo attivo dell'arginina libera nella fase di assorbimento dell'(S)-lbuprofen a livello gastrico.
Inoltre, tale effetto dell'arginina è ancor più sorprendente in quanto la letteratura indica chiaramente che, nel caso dell'lbuprofen racemo, l'azione dell'arginina deve essere coadiuvata dalla presenza contemporanea di sodio bicarbonato o di un suo equivalente.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Una miscela avente la seguente composizione
(S)-lbuprofen 400 g
L-arginina 371,6 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulare viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 2
Una miscela avente la seguente composizione
(S)-lbuprofen 400 g
L-arginina 405,4 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulare viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 3
Una miscela avente la seguente composizione
(S)-lbuprofen 400 g
L-arginina 439,2 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulare viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 4
Una miscela avente la seguente composizione
(S)-lbuprofen 400 g
L-arginina 506,7 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulare viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 5
Una miscela avente la seguente composizione
(S)-lbuprofen 400 g
L-arginina 641,8 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulare viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
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Esempio 6
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 1, vengono aggiunti saccarosio (1768,4 g), saccarina sodica (20 g), aspartame (60 g), aroma albicocca (180 g) e sodio bicarbonato (200 g).
La miscela ottenuta viene ripartita in circa 1000 bustine aventi la seguente composizione (totale 3 g):
(S)-lbuprofen
400 mg
L-Arginina
371,6 mg
Saccarosio
1768,4 mg
Saccarina sodica
20 mg
Aspartame
60 mg
Aroma albicocca
180 mg
Sodio bicarbonato
200 mg
Alternativamente, la miscela viene omogeneamente ripartita in circa 2000 bustine aventi ciascuna un peso pari a 1,5 g in modo tale che contengano un quantitativo di (S)-lbuprofen pari a 200 mg.
Alternativamente la miscela viene omogeneamente ripartita in circa 4000 bustine aventi ciascuna un peso pari a 0,750 g in modo tale che contengano un quantitativo di (S)-lbuprofen pari a 100 mg.
Esempio 7
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 3, vengono aggiunti saccarosio (1007,3 g), saccarina sodica (13,3 g), aspartame (40 g) ed aroma menta (100 g).
La miscela ottenuta viene ripartita in circa 666 bustine in carta-alluminio-polietilene aventi la seguente composizione (totale 3 g):
(S)-lbuprofen
600 mg
L-Arginina
658,8 mg
Saccarosio
1511,2 mg
Saccarina sodica
20 mg
Aspartame
60 mg
Aroma menta
150 mg
In alternativa la miscela viene ripartita in bustine contenenti 1,5 g corrispondenti a 300 mg di (S)-lbu-profen.
Esempio 8
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 2, vengono aggiunti sorbitolo (10074,4 g), saccarina sodica (80 g), aspartame (240 g) ed aroma lampone (800 g).
La miscela ottenuta viene ripartita in circa 8000 bustine aventi la seguente composizione (totale 1.5 g):
(S)-lbuprofen
50 mg
L-Arginina
50,7 mg
Sorbitolo
1259,3 mg
Saccarina sodica
10 mg
Aspartame
30 mg
Aroma lampone
100 mg
In alternativa la miscela viene omogeneamente ripartita in circa 4000 bustine aventi ciascuna un peso pari a 3 g in modo tale che contengano un quantitativo di (S)-lbuprofen pari a 100 mg.
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Esempi? 9
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 1, vengono aggiunti polivinilpirrolidone reticolato (60 g), sodio bicarbonato (300 g), magnesio stearato (4 g) e si miscela il tutto fino ad omogeneità. La miscela viene compressa in circa 1000 compresse aventi la seguente composizione (totale
1135,6 mg):
(S)-lbuprofen 400 mg
L-Arginina 371,6 mg
Polivinilpirrolidone reticolato 60 mg
Sodio bicarbonato 300 mg
Magnesio stearato 4 mg
In alternativa vengono preparate compresse del peso di 567,8 g o 283,9 mg contenenti ciascuna 200 mg o 100 mg di (S)-lbuprofen rispettivamente.
Esempio 10
La miscela, preparata come descritto nell'esempio 1, viene granulata con una soluzione acquosa di polivinilpirrolidone (10 g) ed essiccata in forno statico.
Al granulare ottenuto vengono aggiunti potassio bicarbonato (300 g), polivinilpirrolidone reticolato (120 g) e magnesio stearato (8 g) e si miscela il tutto fino ad omogeneità.
La miscela viene compressa incirca 2000 compresse aventi la seguente composizione (totale
604,8 mg):
(S)-lbuprofen 200 mg
L-Arginina 185,8 mg
Polivinilpirrolidone 5 mg
Polivinilpirrolidone reticolato 60 mg
Potassio bicarbonato 150 mg
Magnesio stearato 4 mg
In alternativa vengono preparate circa 4000 compresse del peso di 302,4 mg o 1000 compresse da 1209,6 mg contenenti ciascuna 100 o 400 mg di (S)-lbuprofen rispettivamente.
Esempio 11
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 4, vengono aggiunti sodio bicarbonato (2400 g), sodio bitartrato (2414 g), aspartame (70 g), aroma lampone (200 g) e gomma arabica (40 g).
La miscela ottenuta viene compressa ottenendo circa 2000 compresse effervescenti (3015,3 mg) aventi la seguente composizione:
(S)-lbuprofen
200 mg
L-Arginina
253,3 mg
Sodio bicarbonato
1200 mg
Sodio bitartrato
1207 mg
Aspartame
35 mg
Aroma lampone
100 mg
Gomma arabica
20 mg
In alternativa, vengono preparate circa 4000 compresse effervescenti del peso di 1507,7 mg contenenti ciascuna 100 mg di (S)-lbuprofen.
Esempio 12
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 5, vengono aggiunti sodio bicarbonato (2400 g), sodio bitartrato (2414 g), aspartame (70 g), aroma menta (200 g) e gomma arabica (40 g).
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La miscela ottenuta viene compressa ottenendo circa 2000 compresse effervescenti (3082,9 mg) aventi la seguente composizione:
(S)-lbuprofen
200 mg
L-Arginina
320,9 mg
Sodio bicarbonato
1200 mg
Sodio bitartrato
1207 mg
Aspartame
35 mg
Aroma menta
100 mg
Gomma arabica
20 mg
In alternativa, vengono preparate circa 4000 compresse effervescenti del peso di 1541, 5 mg o 8000 compresse effervescenti del peso di 770,7 mg contenenti ciascuna 100 o 50 mg di (S)-lbuprofen rispettivamente.
Esempio 13
Una soluzione acquosa (100 mi) di un granulare preparato come descritto nell'esempio 1 contenente 400 mg di (S)-lbuprofen ed arginina (371,6 g) (Preparazione A) ed una sospensione acquosa (100 mi) contenente 400 mg di (S)-lbuprofen (Preparazione B) sono stati somministrati come dose orale singola ad 8 soggetti aventi un'età media di 37,6 anni.
Ogni soggetto era apparentemente in buona salute soprattutto per quanto riguarda la funzione renale, epatica ed ematopoietica.
Il disegno sperimentale prevedeva somministrazioni incrociate e randomizzate in modo che ogni soggetto ricevesse entrambe le preparazioni in due sessioni di trattamento, osservando un periodo di intervallo (wash out) di 7 giorni tra le due somministrazioni.
Le preparazioni sono state somministrate per via orale ai soggetti a digiuno da almeno 8 ore.
A tempi prestabiliti: tempo zero (prima del trattamento) e 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 e 480 dopo la somministrazione, circa 7 mi di sangue venoso sono stati prelevati ad ogni soggetto e trasferiti in provette contenenti eparina. Successivamente, mediante centrifugazione è stato preparato il plasma che è stato conservato a -20°C fino al momento dell'analisi.
La determinazione analitica dell'(S)-lbuprofen nei campioni di plasma è stata fatta mediante metodo HPLC con rivelatore ultravioletto come descritto qui di seguito.
Condizioni cromatografiche:
Sistema HPLC (Jasco): pompa 880-PU con rivelatore 875-UV munita di autocampionatore 851 AS Colonna: Chiral AGP, 100 x 4 mm, 5 um (Chrom Tech) con una precolonna Chiral AGP 10 x 3 mm (Chrom Tech)
Fase mobile: (0,001 M N,N-dimetilottilammina 0,02 M in sodiodiidrogenofosfato) 99%
Acetonitrile 1%
pH 6,5 ottenuto con NaOH 6 M Flusso: 1,2 ml/min.
Lunghezza d'onda: 230 nm
L'acido propilparaidrossibenzoico è utilizzato come standard interno.
Procedimento: Sono stati aggiunti al plasma (250 ni) HCl 3 N (150 ni), soluzione di standard interno (50 ni) (60 ng/ml di una miscela CHaCN/tampone fosfato 0,01 M pH 7,4) e tampone fosfato 0,01 M pH 7,4 (31,25 ni).
È stato aggiunto cicloesano (5 mi), la miscela è stata agitata per 15 minuti quindi centrifugata a 3500 rpm. Un'aliquota (3 mi) della fase organica è stata prelevata e l'estrazione è stata ripetuta con altro cicloesano (5 mi). Sono state riunite le fasi organiche ed il solvente è stato evaporato sotto flusso di azoto. Il residuo è stato ripreso con tampone fosfato 0,01 M pH 7,4 (250 ni).
Un campione (50 jil) è stato iniettato nel sistema HPLC.
Alle condizioni operative descritte i tempi di ritenzione (RT) sono i seguenti:
(R)-lbuprofen RT = 3,5 min.
(S)-lbuprofen RT = 4,8 min.
Standard intemo RT = 10,2 min.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella 1.
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Tabella 1
Concentrazioni plasmatiche medie di (S)-lbuprofen (ng/ml) dopo somministrazione orale di una composizione di (S)-lbuprofen, secondo la presente invenzione, contenente 400 mg di (S)-lbuprofen (Preparazione A) e dopo somministrazione orale di una composizione contenente (S)-lbuprofen (400 mg) (Preparazione B).
Tempo
Preparazione A
Preparazione B
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0,7
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31,01
1,62
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35,17
4,1
30
35,56
20,13
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29,07
23,76
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28,44
27,12
90
23,89
28,91
120
19,33
21,37
240
7,22
10,74
360
4,46
5,03
480
2,09
2,28
I seguenti parametri di biodisponibilità sono stati calcolati:
- l'area sotto la curva della concentrazione dell'lbuprofen nel plasma dal t=0 al t=480 min. (AUCobe = AUC0->48o) espresso come ng x min. x mh1 è stata calcolata secondo il metodo dei trapezi (Gibaldi M. and Perrier D., Pharmacokinetics, pagg. 293-296, Marcel Dekker Inc. New York, 1975)
- l'area sotto la curva della concentrazione di Ibuprofen dal t=0 all'infinito (AUC0->~) è stata calcolata mediante la seguente formula AUC0-»~ = AUCo-»480 + AUC48O-)«)
dove
AUC480-»« = Concent, plasmatica di (S)-lbuprofen dopo 480 min./Ke e Ke = costante di eliminazione
- il tempo medio di picco (tmax) espresso in minuti è stato ottenuto dalla media dei singoli tempi di picco
- la concentrazione media di picco (Cmax) espressa in ng/ml è stata calcolata attraverso la media dei singoli valori di Cmax-
- Lag time (minuti) è il tempo intercorso fra la somministrazione del farmaco e l'inizio del suo assorbimento.
I valori medi dei diversi parametri di farmacocinetica sono riportati nella tabella 2.
Tabella 2
Media dei parametri farmacocinetici di (S)-lbuprofen calcolati dopo la somministrazione orale di una composizione di (S)-lbuprofen secondo la presente invenzione contenente 400 mg di (S)-lbuprofen (Preparazione A) e dopo somministrazione orale di una composizione di (S)-lbuprofen (400 mg) (Preparazione B).
Parametri
Preparazione A
Preparazione B
tmax (min)
28,15
73,03
Cmax (ng/ml)
38,82
29,41
AUCo—>480 (n9 mh1
min.)
6088
5913
AUCo_>« (ng mi-1
min.)
6537
6429
Lag time (min.)
0,1
7,8
I risultati ottenuti mostrano che le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione consentono di ottenere un notevole anticipo nell'assorbimento del principio attivo (lag time) e di conseguenza dell'insorgenza dell'effetto analgesico (tmax) e di raggiungere livelli di concentrazione plasmatica significativamente più elevati rispetto ad una composizione contenente lo stesso quantitativo di ^-Ibuprofen (Cmax).
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Esempio 14
Una soluzione acquosa (100 mi) di un granulare preparato come descritto nell'esempio 1 contenente 200 mg di (S)-lbuprofen ed arginina (Preparazione C) ed una soluzione acquosa (100 mi) contenente una quantité equivalente di (S)-lbuprofen in forma di sale di arginina (Preparazione D) sono stati somministrati come dose orale singola a 6 soggetti.
Ogni soggetto era apparentemente in buona salute soprattutto per quanto riguarda la funzione renaie, epatica ed ematopoietica.
Il disegno sperimentale prevedeva somministrazioni incrociate e randomizzate in modo che ogni soggetto ricevesse entrambe le preparazioni in due sessioni di trattamento, osservando un periodo di intervallo (wash out) di 7 giorni tra le due somministrazioni.
Le preparazioni sono state somministrate per via orale ai soggetti a digiuno da almeno 8 ore.
A tempi prestabiliti: tempo zero (prima del trattamento) e 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 e 480 dopo la somministrazione, circa 7 mi di sangue venoso sono stati prelevati ad ogni soggetto e trasferiti in provette contenenti eparina.
Successivamente, mediante centrifugazione è stato preparato il plasma che è stato conservato a -20°C fino al momento dell'analisi.
La determinazione analitica dell'(S)-lbuprofen nei campioni di plasma è stata fatta mediante metodo HPLC con rivelatore ultravioletto come descritto qui di seguito.
Condizioni cromatografiche:
Sistema HPLC (Jasco): pompa 880-PU con rivelatore 875-UV munita di autocampionatore 851 AS Colonna: Chiral AGP, 100 x 4 mm, 5 um (Chrom Tech) con una precolonna Chiral AGP 10 x 3 mm (Chrom Tech)
Fase mobile: (0,001 M N,N-dimetilottilammina 0,02 M in sodiodiidrogenofosfato) 99%
Acetonitrile 1% pH 6,5 ottenuto con NaOH 6 M Flusso: 1,2 ml/min.
Lunghezza d'onda: 230 nm
L'acido propilparaidrossibenzoico è utilizzato come standard interno.
Procedimento: Sono stati aggiunti al plasma (250 ni) HCl 3N (150 n'). soluzione di standard interno (50 ni) (60 ng/ml di una miscela CHsCNAampone fosfato 0,01 M pH 7,4) e tampone fosfato 0,01 M pH 7,4 (31,25 ni).
È stato aggiunto cicloesano (5 mi), la miscela è stata agitata per 15 minuti quindi centrifugata a 3500 rpm. Un'aliquota (3 mi) della fase organica è stata prelevata e l'estrazione è stata ripetuta con altro cicloesano (5 mi). Sono state riunite le fasi organiche ed il solvente è stato evaporato sotto flusso di azoto. Il residuo è stato ripreso con tampone fosfato 0,01 M pH 7,4 (250 nO-
Un campione (50 ni) è stato iniettato nel sistema HPLC.
Alle condizioni operative descritte i tempi di ritenzione (RT) sono i seguenti:
(R)-lbuprofen RT = 3,5 min.
(S)-lbuprofen RT = 4,8 min.
Standard interno RT = 10,2 min.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella 3.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 850 A5
Tabella 3
Concentrazioni plasmatiche medie di (S)-lbuprofen (ng/ml) dopo somministrazione orale di una composizione di (S)-lbuprofen, secondo la presente invenzione, contenente 200 mg di (S)-lbuprofen (Preparazione C) e dopo somministrazione orale di una composizione contenente un quantitativo equivalente di (S)-lbuprofen in forma di sale di arginina (Preparazione D).
Tempo
Preparazione C
Preparazione D
0
0
0
5
9,88
8,71
10
17,40
14,80
15
22,00
21,60
30
21,10
23,20
45
18,90
19,10
60
16,70
14,30
90
14,80
11,70
120
11,00
10,90
240
5,81
4,31
360
2,34
2,00
480
1,69
1,09
I seguenti parametri di biodisponibilità sono stati calcolati:
- l'area sotto la curva della concentrazione dell'lbuprofen nel plasma dal t=0 al t=480 min. (AUCobe = AUCo-*480) espresso come ng x min. x mh1 è stata calcolata secondo il metodo dei trapezi (Gibaldi M. and Perrier D., Pharmacokinetics, pagg. 293-296, Marcel Dekker Inc. New York, 1975)
- l'area sotto la curva della concentrazione di Ibuprofen dal t=0 all'infinito (AUCo->°°) è stata calcolata mediante la seguente formula AUC0->~ = AUCo->480 +AUC48O-»«)
dove
AUC480—= Concent, plasmatica di (S)-lbuprofen dopo 480 min./Ke e Ke = costante di eliminazione
- il tempo medio di picco (tmax) espresso in minuti è stato ottenuto dalla media dei singoli tempi di picco
- la concentrazione media di picco (Cmax) espressa in ng/ml e stata calcolata attraverso la media dei singoli valori di Cmax-
I valori medi dei diversi parametri di farmacocinetica sono riportati nella tabella 4.
Tabella 4
Media dei parametri farmacocinetici di (S)-lbuprofen calcolati dopo la somministrazione orale di una composizione di (S)-lbuprofen secondo la presente invenzione contenente 200 mg di (S)-lbuprofen (Preparazione C) e dopo somministrazione orale di una composizione contenente un quantitativo equivalente (S)-Ibuprofen in forma di sale di arginina (Preparazio ne D).
Parametri
Preparazione C
Preparazione D
tmax (min)
15
30
Cmax (ng/ml)
22,0
23,2
AUCo—>480 (n9 mh1
min.)
3681
3281
AUC0->~ (ng mh1
min.)
3969
3444
I risultati ottenuti mostrano che le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione consentono di ottenere un notevole anticipo dell'insorgenza dell'effetto analgesico (tmax).
Esempio 15
Attività antiinfiammatoria
È stata valutata l'attività antiinfiammatoria di una composizione preparata come descritto nell'esempio
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 850 A5
1 (Composizione A) e di una composizione contenente un quantitativo equivalente di (S)-lbuprofen in forma di sale di arginina (Composizione R).
È stato adottato il modello di edema da carragenina nel ratto.
Il disegno sperimentale è stato il seguente:
- specie animale: ratto Sprague Dawley
- numero e sesso degli animali: 5, maschi
- via di somministrazione: orale, per sonda gastrica dopo un periodo di 16 ore di digiuno
- frequenza di somministrazione: trattamento singolo
- dose: 5 mg/kg di (S)-lbuprofen
- controllo: carbossimetilcellulosa 0,5%
L'edema sperimentale è stato indotto iniettando nell'aponeurosi plantare della zampa del ratto 0,1 mi di una soluzione di carragenina al 2%. La Composizione A, la composizione R e carbossimetilcellulosa sono state somministrate nello stesso momento dell'iniezione di carragenina.
Le misurazioni del volume della zampa sono state eseguite immediatamente prima dell'iniezione di carragenina e successivamente dopo 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75 e 90 minuti.
L'effetto antiinfiammatorio è stato valutato considerando i differenti valori del volume della zampa ottenuti sottraendo il volume basale dal volume assoluto.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella 5.
Tabella 5
Valori medi del volume della zampa (mi) nel ratto trattato oralmente con una composizione secondo la presente invenzione (Composizione A), con una composizione contenente un quantitativo equivalente di (S)-lbuprofen in forma di sale di arginina (Composizione R) e con carbossimetilcellulosa (controllo).
Dose somministrata di (S)-lbuprofen: 5 mg/kg.
Volume della zampa (mi)
Tempo (minuti)
Composizione A
Composizione R
Controllo
5
0,010
0,029
0,043
10
0,018
0,036
0,039
15
0,025
0,041
0,070
30
0,053
0,088
0,148
45
0,122
0,136
0,167
60
0,138
0,130
0,190
75
0,133
0,155
0,220
90
0,164
0,181
0,225
I succitati risultati dimostrano che sia la Composizione A che la Composizione R sono in grado di ridurre il volume della zampa. Questo effetto antiinfiammatorio è risultato essere significativamente più marcato dopo la somministrazione della Composizione A che dopo la somministrazione della Composizione R, in modo particolare per le osservazioni dei tempi di riferimenti compresi tra 5 e 30 minuti.

Claims (6)

Rivendicazioni
1. Una miscela farmaceutica per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale consistente in arginina e (S)-lbuprofen in rapporto molare tra 1,1 e 1,9.
2. Una miscela farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra arginina e (S)-Ibuprofen è tra 1,1 e 1,5.
3. Una miscela farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra arginina e (S)-lbuprofen è 1,1.
4. Una forma farmaceutica per uso orale contenente una miscela farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in miscela con eccipienti farmaceutica mente accettabili.
5. Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 4 contenente per una unità un quantitativo di (S)-Ibuprofen pari a 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg.
6. Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 4 scelta tra compresse, compresse effervescenti, granulati idrosolubili od effervescenti, polveri, sciroppi e soluzioni.
10
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