DK174687B1 - Farmaceutisk sammensætning med analgetisk aktivitet til oral anvendelse og farmaceutisk doseringsform - Google Patents
Farmaceutisk sammensætning med analgetisk aktivitet til oral anvendelse og farmaceutisk doseringsform Download PDFInfo
- Publication number
- DK174687B1 DK174687B1 DK199400725A DK72594A DK174687B1 DK 174687 B1 DK174687 B1 DK 174687B1 DK 199400725 A DK199400725 A DK 199400725A DK 72594 A DK72594 A DK 72594A DK 174687 B1 DK174687 B1 DK 174687B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ibuprofen
- arginine
- composition
- pharmaceutical
- dosage form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 174687 B1
Den foreliggende opfindelse angår en farmaceutisk sammensætning som er anvendelig ved fremstilling af farmaceutiske doseringsformer til oral anvendelse, hvilken sammensætning er særegen ved at den består af en blanding af arginin og (S)-ibuprofen i et molart forhold mellem 1,1 og 1,9 og med den forudsætning 5 at den ikke indeholder hydrogencarbonat.
Opfindelsen angår også en farmaceutisk doseringsform som giver en betydelig fremskyndelse af indtræden af den analgetiske virkning efter oral indgivelse, hvilken doseringsform er særegen ved at den indeholder en farmaceutisk sammensætning som består af en blanding af arginin og (S)-ibuprofen i et molart 10 forhold mellem 1,1 og 1,9 og med den forudsætning at den ikke indeholder hydrogencarbonat.
2-(4-lsobutylphenyl)propionsyre, i det følgende betegnet med det internationale frinavn (INN) ’’ibuprofen”, er et kendt nonsteroidisk antiinflammatorisk lægemiddel (Merck Index XI ed., n. 4812, side 476) der anvendes terapeutisk på grund 15 af dets analgetiske, antipyretiske og antiinflammatoriske virkning.
Uanset at ibuprofen i racemisk form har været anvendt til behandling i flere år, har det i nogen tid være kendt, at dets aktive enantiomer er den der har (S)-konfigura-tion, i det følgende betegnet (S)-ibuprofen.
Det er ligeledes kendt, at (S)-ibuprofen har en hurtigere og derfor længereva-20 rende analgetisk virkning end ibuprofen (International patentansøgning WO 89/00421).
Behovet for farmaceutiske sammensætninger, der er i stand til at fremskynde indtræden af den farmakologiske virkning af non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, er generelt betydeligt, især ved analgetisk behandling.
25 US patent nr. 4 689 218 (Zambon S.p.A.) beskriver ibuprofen-brusepræparater indeholdende 9-17 vægt-% ibuprofen, 17-33 vægt-% arginin, 20-35 vægt-% natrium - eller kaliumcarbonat og 25-40 vægt-% natriumhydrogentartrat, hvilket muliggør opnåelse af en forøgelse af ibuprofen’s maksimale plasmakoncentration og en bemærkelsesværdig fremskyndelse af tidspunktet for indtræden af den 30 analgetiske virkning.
2 DK 174687 B1 US patent nr. 4 834 966 (Zambon S.p.A.) beskriver vandopløseiige ibupro-fen-præparater indeholdende 33-46 vægt-% ibuprofen, 34-51 vægt-% L-arginin og 9-29 vægt-% natriumhydrogencarbonat, hvilket muliggør opnåelse af en forøgelse af maksimal plasmakoncentration af ibuprofen og bemærkelsesværdig 5 fremskyndelse af tidspunktet for den analgetiske virkning.
Det molære forhold mellem arginin og ibuprofen er mellem 1,1 og 1,5, mens vægtforholdet mellem natriumhydrogencarbonat og ibuprofen er mellem 0,25 og 0,75.
Vi har nu fundet en farmaceutisk sammensætning indeholdende (S)-ibuprofen og 10 arginin, som er i stand til signifikant af fremskynde indtræden af den analgetiske virkning efter peroral indgivelse.
(S)-ibuprofen anvendes i blandingen i form af fri syre. Arginin er fortrinsvis L-arginin.
Det molære forhold mellem arginin og (S)-ibuprofen er fortrinsvis mellem 1,1 og 15 1,5.
Det molære forhold mellem arginin og (S)-ibuprofen er mere foretrukket 1,1.
Sammensætningen ifølge den foreliggende opfindelse gør det muligt at opnå en signifikant fremskyndelse af indtræden af den analgetiske effekt efter oral indgivelse, og den er særlig anvendelig til fremstilling af farmaceutiske former til oral 20 brug såsom tabletter, brusetabletter, bruse- eller vandopløselige granulater, pulvere, sirupper og opløsninger.
Fremstilling af de farmaceutiske sammensætninger ifølge den foreliggende opfindelse udføres ved blanding ifølge sædvanlige teknikker.
Til formulering af de færdige farmaceutiske former kan der til den farmaceutiske 25 sammensætning ifølge opfindelsen sættes yderligere excipienter, der er egnede til farmaceutisk anvendelse, såsom for eksempel sødemidler, smagsstoffer, farvestoffer, sprængmidler, smøremidler, fortyndingsmidler, antiadhæsionsmid-ler og absorptionsmidler.
3 DK 174687 B1
De farmaceutiske former vil fortrinsvis indeholde en mængde (S)-ibuprofen, der svarer til 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg.
Fremstillingen af de farmaceutiske former udføres ifølge konventionelle teknikker til granulering, kompression og fortynding. Det særligt karakteristiske ved den 5 sammensætning, der er formålet med den foreliggende opfindelse, er arginin.
I denne sammenhæng er det værd at fremhæve, at til forskel fra, hvad der er kendt for ibuprofen i racemisk form, er alene tilstedeværelsen af overskud af arginin i stand til at fremkalde en signifikant fremskyndelse af den analgetiske virkning og en bemærkelsesværdig forøgelse af plasmakoncentrationen (se 10 eksempel 13).
Især er tilstedeværelsen af andre stoffer såsom natrium- eller kaliumhydrogen-carbonat ikke nødvendig.
Som allerede fremhævet, muliggør sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse opnåelse af en betydelig fremskyndelse af indtræden af den analge-15 tiske virkning i forhold til sammensætninger, der kun indeholder (S)-ibuprofen.
En fremskyndelse af indtræden af den analgetiske virkning ved de sammensætninger, der er formålet med den foreliggende opfindelse, opnås også sammenlignet med indtræden af den analgetiske virkning for sammensætninger, der indeholder en ækvivalent mængde (S)-ibuprofen i form af argininsalt (se ek-20 sempel 14).
Fra et praktisk synspunkt betyder dette, at den analgetiske virkning begynder tidligere (sædvanligvis efter nogle minutter) og varer længere.
Det er endnu ikke klarlagt, ved hvilken mekanisme sammensætningerne ifølge opfindelsen giver anledning til en sådan bemærkelsesværdig fremskyndelse af 25 indtræden af (S)-ibuprofens analgetiske virkning og til en forøgelse i plasmakoncentrationerne.
Dette resultat ser ikke ud til at være afhængigt af at en delvis eller total saltdannelse af (S)-ibuprofen er i stand til at fremskynde opløsningsfasen på gastrisk niveau.
4 DK 174687 B1
Den farmakologiske virkning ved sammensætningen ifølge den foreliggende opfindelse er i realiteten signifikant højere end for en sammensætning, der indeholder en ækvivalent mængde aktiv bestanddel i form af argininsalt (se eksempel 15).
5 Tentativt er en hypotese for mekanismen en aktiv rolle af frit arginin i fasen for absorption af (S)-ibuprofen på gastrisk niveau.
Endvidere er denne virkning af arginin endnu mere overraskende, eftersom litteraturen klart viser, at når det gælder racemisk ibuprofen, må arginins virkning assisteres af den samtidige tilstedeværelse af natriumhydrogencarbonat eller en 10 ækvivalent dertil.
For bedre at belyse den foreliggende opfindelse, beskrives herefter følgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding med følgende sammensætning: 15 (S)-ibuprofen 400 g L-arginin 371,6 g blev fremstillet ved vådgranulering, og granulatet blev tørret i en statisk ovn. Eksempel 2
En blanding med følgende sammensætning: 20 (S)-ibuprofen 400 g L-arginin 405,4 g blev fremstillet ved vådgranulering, og granulatet blev tørret i en statisk ovn. Eksempel 3
En blanding med følgende sammensætning:.
25 (S)-ibuprofen 400 g 5 DK 174687 B1 L-arginin 439,2 g blev fremstillet ved vådgranulering, og granulatet blev tørret i en statisk ovn. Eksempel 4
En blanding med følgende sammensætning: 5 (S)-ibuprofen 400 g L-arginin 506,7 g blev fremstillet ved vådgranulering, og granulatet blev tørret i en statisk ovn. Eksempel 5
En blanding med følgende sammensætning: 10 (S)-ibuprofen 400 g L-arginin 641,8 g blev fremstillet ved vådgranulering, og granulatet blev tørret i en statisk ovn. Eksempel 6
Saccharose (1768,4 g), natriumsaccharin (20 g), aspartam (60 g), abrikos-15 smagsstof (180 g) og natriumhydrogencarbonat (200 g) blev tilsat til en blanding fremstillet som beskrevet i eksempel 1. Den opnåede blanding blev fordelt i ca. 1000 poser med følgende sammensætning (3 g i alt): (S)-ibuprofen 400 mg L-arginin 371,6 mg 20 Saccharose 1768,4 mg
Natriumsaccharin 20 mg
Aspartam 60 mg
Abrikossmagsstof 180 mg
Natriumhydrogencarbonat 200 mg 25 Alternativt blev blandingen homogent fordelt i ca. 2000 poser, der hver vejede 1,5 g, således at de indeholdt en (S)-ibuprofen-mængde, der svarede til 200 mg.
6 DK 174687 B1
Alternativt blev blandingen homogent fordelt i ca. 4000 poser, der hver vejede 0,750 g og således indeholdt en (S)-ibuprofen-mængde, der svarede til 100 mg.
Eksempel 7
Saccharose (1007,3 g), natriumsaccharin (13,3 g), aspartam (40 g) og mynte-5 smagsstof (100 g) blev tilsat til en blanding fremstillet som beskrevet i eksempel 3.
Den dannede blanding blev fordelt i ca. 666 papiraluminiumpolyethylen-poser med følgende sammensætning (3 g ialt): (S)-ibuprofen 600 mg 10 L-arginin 658,8 mg
Saccharose 1511,2 mg
Natriumsaccharin 20 mg
Aspartam 60 mg
Myntesmagsstof 150 mg 15 Alternativt blev blandingen fordelt i poser, der hver vejede 1,5 g svarende til 300 mg (S)-ibuprofen.
Eksempel 8
Sorbitol (10074,4 g), natriumsaccharin (80 g), aspartam (240 g) og hindbær-smagsstof (800 g) blev tilsat til en blanding fremstillet som beskrevet i eksempel 20 2.
Den dannede blanding blev fordelt i ca. 8000 poser med følgende sammensætning (1,5 g i alt): (S )-ibuprofen 50 mg L-arginin 50,7 mg 25 Sorbitol 1259,3 mg
Natriumsaccharin 10 mg
Aspartam 30 mg
Hindbærsmagsstof 100 mg 7 DK 174687 B1
Alternativt blev blandingen homogent fordelt i ca. 4000 poser, der hver vejede 3 g, og som således indeholdt en (S)-ibuprofen-mængde svarende til 100 mg.
Eksempel 9
Krydsbundet polyvinylpyrrolidon (60 g), natriumhydrogencarbonat (300 g) og 5 magnesiumstearat (4 g) blev tilsat til en blanding fremstillet som beskrevet i eksempel 1, og det hele blev blandet indtil homogenitet. Blandingen blev komprimeret til ca. 1000 tabletter med følgende sammensætning (1135,6 mg i alt): (S)-ibuprofen 400 mg L-arginin 371,6 mg 10 Krydsbundet polyvinylpyrrolidon 60 mg
Natriumhydrogencarbonat 300 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Alternativt blev der fremstillet tabletter, der vejede 567,8 mg eller 283,9 mg, og som indeholdt 200 mg eller 100 mg (S)-ibuprofen.
15 Eksempel 10
En blanding fremstillet som beskrevet i eksempel 1 blev granuleret med en vandig opløsning af polyvinylpyrrolidon (10 g) og tørret i en statisk ovn.
Kaliumhydrogencarbonat (300 g), krydsbundet polyvinylpyrrolidon (120 g) og magnesiumstearat (8 g) blev tilsat til det dannede granulat, og det hele blev 20 blandet indtil homogenitet.
Blandingen blev komprimeret til ca. 2000 tabletter med følgende sammensætning (604,8 mg i alt): (S)-ibuprofen 200 mg L-arginin 185,8 mg 25 Polyvinylpyrrolidon 5 mg
Krydsbundet polyvinylpyrrolidon 60 mg
Kaliumhydrogencarbonat 150 mg
Magnesiumstearat 4 mg 8 DK 174687 B1
Alternativt blev der fremstillet ca. 4000 tabletter, der hver vejede 302,4 mg eller ca, 1000 tabletter, der hvervejede 1209,6 mg indeholdende henholdsvis 100 mg eller 400 mg (S)-ibuprofen.
Eksempel 11 5 Natriumhydrogencarbonat (2400 g), natriumhydrogentartrat (2414 g), aspartam (70 g), hindbærsmagsstof (200 g) og gummiarabicum (40 g) blev tilsat til en blanding fremstillet som beskrevet i eksempel 4.
Den dannede blanding blev komprimeret, hvorved der blev opnået ca. 2000 brusetabletter (3015,3 mg) med følgende sammensætning: 10 (S)-ibuprofen 200 mg L-arginin 253,3 mg
Natriumhydrogencarbonat 1200 mg
Natriumhydrogentartrat 1207 mg
Aspartam 35 mg 15 Hindbærsmagsstof 100 mg
Gummiarabicum 20 mg
Alternativt blev der fremstillet ca. 4000 brusetabletter, der vejede 1507,7 mg og hver indeholdt 100 mg (S)-ibuprofen
Eksempel 12 20 Natriumhydrogencarbonat (2400 g), natriumhydrogentartrat (2414 g), aspartam (70 g), myntesmagsstof (200 g) og gummiarabicum (40 g) blev tilsat til en blanding fremstillet som beskrevet i eksempel 5.
Den dannede blanding blev komprimeret, hvorved der blev opnået ca. 2000 brusetabletter (3082,9 mg) med følgende sammensætning: 25 (S)-ibuprofen 200 mg L-arginin 320,9 mg
Natriumhydrogencarbonat 1200 mg
Natriumhydrogentartrat 1207 mg
Aspartam 35 mg 9 DK 174687 B1
Myntesmagsstof 100 mg
Gummi arabicum 20 mg
Alternativt blev der fremstillet ca. 4000 brusetabletter der vejede 1541,5 mg eller ca. 8000 brusetabletter, der vejede 770,7 mg og hver indeholdt henholdsvis 100 5 mg eller 50 mg (S)-ibuprofen.
Eksempel 13
En vandig opløsning (100 mg) af et granulat fremstillet som beskrevet i eksempel 1 bestående af 400 mg (S)-ibuprofen og arginin (371,6 mg) (Præparation A) og en vandig suspension (100 ml) indeholdende 400 mg (S)-ibuprofen (Præparation 10 B) blev indgivet i en enkelt dosis til 8 individer med gennemsnitsalder 37,6 år.
Hvert individ var tilsyneladende sundt, især hvad angår de renale, hepatiske og hæmatopoietiske funktioner.
Det eksperimentelle design bestod i randomiserede krydsede indgivelser, således at hvert individ fik begge præparationer i to behandlingssessioner med en 15 udvaskningsperiode på 7 dage mellem indgivelserne.
Præparationerne blev indgivet ad oral vej til individer der havde fastet i mindst 8 timer.
Til forudbestemte tidspunkter, tid 0 (inden behandling) og 5,10,15,30,45,60,90, 120, 240, 360 og 480 efter indgivelsen blev der fra hvert individ udtaget 7 ml 20 veneblod, som blev anbragt i reagensglas indeholdende heparin. Herefter blev der fremstillet plasma ved centrifugering, og det blev opbevaret ved -20 °C indtil analysen.
Den analytiske bestemmelse af (S)-ibuprofen i plasmaprøveme blev udført ved HPLC metoden med UV detektor som beskrevet i det følgende.
25 Kromatografiske betingelser
HPLC system (Jasco): pumpe 880-PU med detektor 875-UV udstyret med auto-sampler 851 AS
Søjle: Kiralt AGP, 100 x 4 mm, 5 pm (Chrom Tech) med en for-søjle DK 174687 B1 ΙΟ
Kiralt AGP 10x3 mm (Chrom Tech)
Mobil fase: (0,001 M N,N-dimethyloctylamin 0,02 M i natriumdihydrogen-phosphat) 99% acetonitril 1 %
5 pH 6,5 justeret med NaOH 6M
Flow: 1,2 ml/minut Bølgelængde: 230 nm
Propylparahydroxybenzoesyre blev anvendt som intern standard.
Procedure: 10 HCI 3N (150 pi), en opløsning (50 μ|) af intern standard (60 pg/ml af en blanding af CH3CN og phosphatpuffer 0,01 M pH 7,4) og phosphatpuffer 0,01 M pH 7,4 (31,25 pi) blev tilsat til plasma (250 μΙ). Cyclohexan (5 ml) blev tilsat, blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå centrifugeret ved 3500 o/min. En aliquot (3 ml) af den organiske fase blev udtaget, og ekstraktionen blev gentaget med yderli-15 gere cyclohexan (5 ml). De organiske faser blev opsamlet, og opløsningsmidlet blev inddampet under nitrogenflow. Remanensen blev taget op med phosphatpuffer 0,01 M pH 7,4(250 μΙ).
En prøve (50 μΙ) blev injiceret i HPLC-systemet.
Under de beskrevne operative betingelser var retentionstiderne (RT) følgende: 20 (R)-ibuprofen RT = 3,5 minutter (S)-ibuprofen RT = 4,8 minutter
Indre standard RT = 10,2 minutter
De opnåede resultater er rapporteret i tabel 1.
TABEL 1 11 DK 174687 B1
Gennemsnitsplasmakoncentrationer af (S)-ibuprofen (pg/ml) efter oral indgivelse af et præparat af (S)-ibuprofen ifølge den foreliggende opfindelse indeholdende 400 mg (S)-ibuprofen (Præparation A) og efter oral indgivelse af et præparat 5 indeholdende (S)-ibuprofen (400 mg) (Præparation B).
Tid Præparation A Præparation B
0 0 0 5 18,32 0,7 10 31,01 1,62 15 35,17 4,1 30 35,56 20,13 45 29,07 23,76 60 28,44 27,12 90 23,89 28,91 120 19,33 21,37 240 7,22 10,74 360 4,46 5,03 480 2,09 2,28 Følgende bioavailability-parametre blev beregnet: arealet under kurven for ibuprofen-koncentrationen i plasma fra t = 0 til t = 480 minutter (AUC0bs = AUCo_>48o) udtrykt som pg x min x ml'1 beregnet ifølge trapezmetoden (Gibaidi M. og Perrier D., Pharmacokinetics, side 293-296, 10 Marcel Dekker Inc. New York, 1975).
12 DK 174687 B1 arealet under kurven for ibuprofen-koncentration fra t = 0 til uendelig (AUCo->®) blev beregnet ved hjælp af følgende formel AUCo-w - AUCo->48o + AUC480 ->co hvori 5 AUC480-*·® = (S)-ibuprofen-plasmakoncentration efter 480 min/Ke og
Ke = eliminationskonstant den gennemsnitlige maksimumstid (tmax) udtrykt som minutter blev opnået ved gennemsnittet af de enkelte maksimumstider den gennemsnitlige maksimumskoncentration (Cmax) udtrykt som pg/ml blev 10 beregnet ved gennemsnittet af de enkelte Cmax-værdier lag-tiden (minutter) er tiden mellem lægemiddelindgivelsen og begyndelsen af lægemiddelabsorption.
Gennemsnitsværdierne for ovennævnte farmakokinetiske parametre er rapporteret i tabel 2.
15 TABEL 2
Gennemsnit af de farmakokinetiske parametre for (S)-ibuprofen beregnet efter oral indgivelse af et (S)-ibuprofenpræparat ifølge den foreliggende opfindelse og indeholdende 400 mg (S)-ibuprofen (Præparation A) og efter oral indgift af et (S)-ibuprofen præparat (400 mg) (Præparation B).
Parametre Præparation A Præparation B
tmax (min) 28,15 73,03
Cmax (pg/ml) 38,82 29,41 AUC0-*48o(pg x ml'1 xmin) 6088 5913 AUCo-*» (pg x ml'1 x min) 6537 6429
Lag-tid (min) 0,1 7,8 13 DK 174687 B1
De opnåede resultater viser, at de farmaceutiske sammensætninger ifølge den foreliggende opfindelse gør det muligt at opnå en bemærkelsesværdig fremskyndelse af absorptionen af den aktive bestanddel (lag-tid), og som følge deraf af starten på den analgetiske virkning (tmax). og at nå plasmakoncentrationsni-5 veauer, der er signifikant højere, hvad angår en sammensætning indeholdende den samme mængde (S)-ibuprofen (Cmax).
Eksempel 14
En vandig opløsning (100 ml) af et granulat fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og indeholdende 200 mg (S)-ibuprofen og arginin (Præparation C) og en vandig 10 opløsning (100 ml) indeholdende en ækvivalent mængde (S)-ibuprofen i form af argininsalt (Præparation D) blev indgivet i en enkelt dosis til seks individer. Hvert individ var tilsyneladende rask, især hvad angår de renale, hepatiske og hæ-matopoietiske funktioner.
Det eksperimentelle design bestod i randomiseret krydset indgivelse, således at 15 hvert individ fik begge præparater i to behandlingssessioner med en udvaskningsperiode på 7 dage mellem indgivelserne.
Præparaterne blev indgivet ad oral vej til individer, der havde fastet i mindst 8 timer.
Til forud fastsatte tidspunkter: tid 0 (inden behandling) og 5,10,15,30,45, 60,90, 20 120, 240, 360 og 480 efter indgivelsen, blev ca. 7 ml veneblod fra hvert individ udtaget og anbragt i reagensglas indeholdende heparin.
Herefter blev der ved centrifugering fremstillet plasma, som blev holdt ved -20 °C indtil analysen.
Den analytiske bestemmelse af (S)-ibuprofen i plasmaprøverne blev udført ved 25 HPLC-metoden med UV detektor som beskrevet i det følgende.
Kromatografiske betingelser:
HPLC-system (Jasco): pumpe 880-PU med detektor 875-UV udstyret med auto-sampler 851 AS
14 DK 174687 B1 Søjle: Kiralt AGP, 100 x 4 mm, 5 pm (Chrom Tech) med en forsøjle Kiralt AGP 10x3 mm (Chrom Tech)
Mobil fase: (0,001 M Ν,Ν-dimethyloctylamin 0,02 M i natriumdihydrogen-phosphat) 99% 5 acetonitril 1 %
pH 6,5 justeret med NaOH 6M
Flow: 1,2 ml/min Bølgelængde: 230 nm
Propylparahydroxybenzoesyre blev anvendt som intern standard.
10 Procedure: HCI 3N (150 pi), en opløsning (50 pi) af intern standard (60 pg/ml af en blanding CH3CN/phosphatpuffer 0,01 M pH 7,4) og phosphatpuffer 0,01 M pH 7,4 (31,25 pi) blev tilsat til plasma (250 μΙ). Cyclohexan (5 ml) blev tilsat, blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå centrifugeret ved 3500 o/min. En aliquot (3 ml) af 15 den organiske fase blev udtaget, og ekstraktionen blev gentaget med yderligere cyclohexan (5 ml). De organiske faser blev opsamlet, og opløsningsmidlet blev inddampet under nitrogenflow. Remanensen blev taget op med phosphatpuffer 0,01 M pH 7,4 (250 pi).
En prøve (50 μΙ) blev injiceret i HPLC-systemet.
20 Under de ovenfor beskrevne operative betingelser var retentionstiderne (RT) følgende: (R) -ibuprofen RT = 3,5 min (S) -ibuprofen RT = 4,8 min Intern standard RT = 10,2 min 25 De opnåede resultater er rapporteret i tabel 3.
TABEL 3 15 DK 174687 B1
Gennemsnitlige plasmakoncentrationer af (S)-ibuprofen (pg/ml) efter oral indgivelse af en sammensætning af (S)-ibuprofen ifølge den foreliggende opfindelse og indeholdende 200 mg (S)-ibuprofen (Præparation C), og efter oral indgivelse 5 af en sammensætning indeholdende en ækvivalent mængde (S)-ibuprofen i form af argininsalt (Præparation D).
Tid Præparation C Præparation D 0 0 0 5 9,88 8,71 10 17,40 14,80 15 22,00 21,60 30 21,10 23,20 45 18,90 19,10 60 16,70 14,30 90 14,80 11,70 120 11,00 10,90 240 5,81 4,31 360 2,34 2,00 480 1,69 1,09 Følgende bioavailability-parametre blev beregnet: arealet under kurven for ibuprofen-koncentrationen i plasma fra t = 0 til t = 10 480 min (AUC0bs = AUC^eo) udtrykt som pg x min x ml'1 blev beregnet ifølge trapezmetoden (Gibaldi M. og Perrier D., Pharmacokinetics, side 293-296, Marcel Dekker Inc. New York, 1975).
16 DK 174687 B1 arealet under kurven for ibuprofen-koncentration fra t = 0 til uendelig (AUCo->oo) blev beregnet ved hjælp af følgende formel AUCo->* = AUCo_*48o + AUC48o^co hvori 5 AUC480-XW = (S)-ibuprofen -plasmakoncentration efter 480 min/Ke og Ke = eliminationskonstant den gennemsnitlige maksimumstid (tmax) udtrykt som minutter blev opnået ved gennemsnittet af de enkelte maksimumstider den gennemsnitlige maksimumskoncentration (Cmax) udtrykt som pg/ml blev 10 beregnet ved gennemsnittet af de enkelte Cmax-værdier.
Gennemsnitsværdierne for ovennævnte farmakokinetiske parametre er rapporteret i tabei 4.
TABEL 4
Gennemsnittet af de farmakokinetiske parametre af (S)-ibuprofen beregnet efter 15 oral indgivelse af en (SHbuprofensammensætning ifølge den foreliggende opfindelse og indeholdende 200 mg (S)-ibuprofen (Præparation C), og efter oral indgivelse af en sammensætning indeholdende en ækvivalent mængde (S)-ibuprofen i form af argininsalt (Præparation D).
Parametre Præparation A Præparation B
tmax (min) 15 30
Cmax (pg/ml) 22,0 23,2 AUCo->.48o(pg x ml"1 x min) 3681 3281 AUCo-teo (pg x ml"1 x min) 3969 3444 20 De opnåede resultater viser, at de farmaceutiske sammensæninger ifølge den foreliggende opfindelse gør det muligt at opnå en bemærkelsesværdig fremskyndelse af indtræden af den analgetiske effekt (tmax).
Eksempel 15 17 DK 174687 B1
Antiinflammatorisk aktivitet
Den antiinflammatoriske aktivitet af en sammensætning fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (sammensætning A) og af en sammensætning indeholdende en 5 ækvivalent mængde (S)-ibuprofen i form af argininsalt (sammensætning R) blev vurderet.
Carrageenin-ødem-modellen hos rotten blev anvendt.
Det eksperimentelle design var som følger: - dyreart: Sprague Dawley rotte 10 - dyrenes antal og køn: 5, hanner - indgivelsesvej: oral, ved sondeernæring efter 16 timers fasteperiode - indgivelsesfrekvens: enkelt behandling - dosis: 5 mg/kg hvad angår (S)-ibuprofen - kontrol: carboxymethylcellulose 0,5% 15 Det eksperimentelle ødem blev induceret ved injektion af 0,1 ml 2% carragee-nin-opløsning i den plantare aponeurose i rottepoten. Sammensætning A, sammensætning R og carboxymethylcellulose blev indgivet samtidig med car-rageenin-injektionen.
Målinger af potevolumenet blev udført umiddelbart før carregeenininjektionen og .· 20 5,10,15, 30,45, 60, 75 og 90 minutter efter.
Den antiinflammatoriske virkning blev bedømt ved at vurdere de forskellige værdier for potevolumenet opnået ved at trække basalværdieme fra de absolutte værdier.
De opnåede resultater er rapporteret i tabel 5.
TABEL 5 18 DK 174687 B1
Gennemsnitsværdier for potevolumenet (ml) hos rotter behandlet oralt med en sammensætning ifølge den foreliggende opfindelse (sammensætning A), med en sammensætning indeholdende en ækvivalent mængde (S)-ibuprofen i form af 5 argininsalt (sammensætning R) og med carboxymethylcellulose (kontrol).
Indgivet dosis af (S)-ibuprofen: 5 mg/kg.
Tid Potevolumen (ml) (minutter) Sammensætning A Sammensætning R Kontrol 5 0,010 0,029 0,043 10 0,018 0,036 0,039 15 0,025 0,041 0,070 30 0,053 0,088 0,148 45 0,122 0,136 0,167 60 0,138 0,130 0,190 75 0,133 0,155 0,220 90 0,164 0,181 0,225
Ovenstående resultater viser, at sammensætning A såvel som sammensætning R var i stand til at reducere potevolumenet. Denne antiinflammatoriske virkning 10 viste sig at være signifikant mere markeret efter indgivelse af sammensætning A end efter indgivelse af sammensætning R især ved observationstidspunkterne mellem 5 og 30 minutter.
Claims (7)
1. Farmaceutisk sammensætning som er anvendelig ved fremstilling af farmaceutiske doseringsformer til oral anvendelse, kendetegnet ved at den består af en blanding af arginin og (S)-ibuprofen i et molart forhold mellem 1,1 og 1,9 og 5 med den forudsætning at den ikke indeholder hydrogencarbonat.
2. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1, kendetegnet ved at det molare forhold mellem arginin og (S)-ibuprofen er fra 1,1 til 1,5.
3. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1, kendetegnet ved at det molare forhold mellem arginin og (S)-ibuprofen er 1,1.
4. Farmaceutisk doseringsform som giver en betydelig fremskyndelse af ind træden af den analgetiske virkning efter oral indgivelse, kendetegnet ved at den indeholder en farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1.
5. Farmaceutisk doseringsform ifølge krav 4, kendetegnet ved at den tillige indeholder farmaceutisk acceptable excipienter.
6. Farmaceutisk doseringsform ifølge krav 4, kendetegnet ved at den til en enkelt dosis indeholder en mængde (S)-ibuprofen svarende til 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg eller 400 mg.
7. Farmaceutisk doseringsform ifølge krav 4, kendetegnet ved at den foreligger i form af tabletter, brusetabletter, bruse- eller vandopløselige granulater, pulvere, 20 sirupper eller opløsninger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI931325 | 1993-06-21 | ||
| IT93MI001325A IT1264856B1 (it) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK72594A DK72594A (da) | 1994-12-22 |
| DK174687B1 true DK174687B1 (da) | 2003-09-15 |
Family
ID=11366436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199400725A DK174687B1 (da) | 1993-06-21 | 1994-06-20 | Farmaceutisk sammensætning med analgetisk aktivitet til oral anvendelse og farmaceutisk doseringsform |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5500226A (da) |
| JP (1) | JPH07101855A (da) |
| BE (1) | BE1007194A3 (da) |
| CA (1) | CA2125643C (da) |
| CH (1) | CH687850A5 (da) |
| DE (1) | DE4420856A1 (da) |
| DK (1) | DK174687B1 (da) |
| ES (1) | ES2099021B1 (da) |
| FR (1) | FR2706892B1 (da) |
| GB (1) | GB2279250B (da) |
| HU (1) | HU211669A9 (da) |
| IT (1) | IT1264856B1 (da) |
| NL (1) | NL193820C (da) |
| NO (1) | NO310443B1 (da) |
| SE (1) | SE9402157L (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264856B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica |
| US5654334A (en) * | 1995-06-23 | 1997-08-05 | Oklahoma Medical Research Foundation | Analgesic use of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5707967A (en) * | 1995-10-27 | 1998-01-13 | Vanmoor; Arthur | Pain relief compositions |
| CA2266098A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Oklahoma Medical Research Foundation | Use of n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester and its derivatives in disease regression |
| AU3221599A (en) | 1998-04-03 | 1999-10-25 | Daily Wellness Company, The | Compositions comprising l-arginine, ginseng and gingko biloba for enhancing blood circulation |
| IT1301966B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| KR100523242B1 (ko) * | 2000-05-18 | 2005-10-24 | 한미약품 주식회사 | 이부프로펜을 함유하는 정제 조성물 |
| AU2002258013A1 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-28 | Fakhreddin Jamali | Animal model for evaluating analgesics |
| US6727286B2 (en) | 2001-11-02 | 2004-04-27 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid |
| US20050137262A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Hu Patrick C. | Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses |
| KR100678837B1 (ko) | 2005-01-03 | 2007-02-05 | 한미약품 주식회사 | 활성 성분으로 덱시부프로펜을 함유하는 시럽제 조성물 및그의 제조 방법 |
| KR100730393B1 (ko) | 2005-06-10 | 2007-06-20 | 한국콜마 주식회사 | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 약학 조성물의제조방법 |
| ES2303468B1 (es) * | 2007-01-22 | 2009-06-08 | Masterfarm, S.L | "una composicion farmaceutica pulverulenta que comprende ibuprofeno". |
| MX2010004974A (es) * | 2010-05-04 | 2011-11-23 | Senosiain S A De C V Lab | Combinacion de un aine y un aminoacido. |
| KR101890649B1 (ko) * | 2013-07-30 | 2018-09-28 | 라이온 가부시키가이샤 | 정제 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209667B (it) * | 1985-11-12 | 1989-08-30 | Zambon Spa | Composizione effeverscente adattivita' analgesica. |
| IT1197038B (it) * | 1986-08-01 | 1988-11-25 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica |
| DE3639038C2 (de) * | 1986-11-14 | 1997-02-06 | Helmut Dr Lukas | Verwendung von S-(+)-Ibuprofen zur schnellen Behandlung humaner Schmerzen |
| US4851444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-07-25 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US5262179A (en) * | 1989-09-13 | 1993-11-16 | Nicholas Kiwi Pty Ltd. | Non-effervescent ibuprofen compositions |
| DE69022678T2 (de) * | 1989-10-17 | 1996-03-21 | Merck & Co Inc | S(+)-Ibuprofen-L-Aminosäure und S(+)-Ibuprofen-D-Aminosäure als Analgetika mit grösserem pharmakologischem Potential. |
| IT1264856B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica |
-
1993
- 1993-06-21 IT IT93MI001325A patent/IT1264856B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-05-20 BE BE9400520A patent/BE1007194A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-30 CH CH01671/94A patent/CH687850A5/it not_active IP Right Cessation
- 1994-05-31 GB GB9410898A patent/GB2279250B/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-03 FR FR9406818A patent/FR2706892B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-07 US US08/255,776 patent/US5500226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 CA CA002125643A patent/CA2125643C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-15 DE DE4420856A patent/DE4420856A1/de not_active Ceased
- 1994-06-20 NL NL9401005A patent/NL193820C/nl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 NO NO19942343A patent/NO310443B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 DK DK199400725A patent/DK174687B1/da active
- 1994-06-20 ES ES09401335A patent/ES2099021B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-20 SE SE9402157A patent/SE9402157L/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-06-20 JP JP6136834A patent/JPH07101855A/ja active Pending
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00467P patent/HU211669A9/hu unknown
- 1995-10-27 US US08/549,206 patent/US5645857A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1007194A3 (fr) | 1995-04-18 |
| NO942343D0 (da) | 1994-06-20 |
| CA2125643C (en) | 2007-09-04 |
| HU211669A9 (en) | 1995-12-28 |
| NO310443B1 (no) | 2001-07-09 |
| CA2125643A1 (en) | 1994-12-22 |
| DE4420856A1 (de) | 1994-12-22 |
| SE9402157D0 (sv) | 1994-06-20 |
| CH687850A5 (it) | 1997-03-14 |
| GB2279250B (en) | 1998-02-25 |
| ITMI931325A0 (it) | 1993-06-21 |
| SE9402157L (sv) | 1994-12-22 |
| FR2706892B1 (da) | 1995-10-20 |
| NL9401005A (nl) | 1995-01-16 |
| NO942343L (no) | 1994-12-22 |
| ITMI931325A1 (it) | 1994-12-21 |
| JPH07101855A (ja) | 1995-04-18 |
| NL193820C (nl) | 2000-12-04 |
| US5500226A (en) | 1996-03-19 |
| US5645857A (en) | 1997-07-08 |
| DK72594A (da) | 1994-12-22 |
| NL193820B (nl) | 2000-08-01 |
| GB2279250A (en) | 1995-01-04 |
| ES2099021B1 (es) | 1998-01-16 |
| GB9410898D0 (en) | 1994-07-20 |
| FR2706892A1 (da) | 1994-12-30 |
| IT1264856B1 (it) | 1996-10-17 |
| ES2099021A1 (es) | 1997-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174687B1 (da) | Farmaceutisk sammensætning med analgetisk aktivitet til oral anvendelse og farmaceutisk doseringsform | |
| NL193307C (nl) | Bruispreparaat met analgetische werkzaamheid. | |
| EP1904067B1 (en) | Pharmaceutical formulation of carboxamide hiv integrase inhibitors containing a release rate controlling composition | |
| IE871745L (en) | Analgesic compositions | |
| NO326639B1 (no) | Farmasoytiske sammensetninger inneholdende et brusende syre-base par | |
| US11013736B2 (en) | Oral solid preparation and use thereof | |
| EP2493312A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor | |
| KR20190040184A (ko) | 2성분 조성물 | |
| WO2011136751A2 (en) | Water soluble pharmaceutical composition | |
| US20220409701A1 (en) | Process for producing a tablet comprising glp-1 peptides | |
| US11013707B2 (en) | Administration of oral methyldopa | |
| US12042491B1 (en) | Pharmaceutical formulations of quinolines | |
| NO333977B1 (no) | Oromukosalpreparat og fremgangsmåte for fremstilling derav. | |
| KR20110010318A (ko) | 애엽에 함유되어 있는 혈액응고 억제작용을 갖는 성분의 제거방법 | |
| KR100523242B1 (ko) | 이부프로펜을 함유하는 정제 조성물 | |
| KR101584919B1 (ko) | 암로디핀 경구 붕해형 정제용 조성물 및 이의 제조방법 |