NO333977B1 - Oromukosalpreparat og fremgangsmåte for fremstilling derav. - Google Patents
Oromukosalpreparat og fremgangsmåte for fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO333977B1 NO333977B1 NO20052752A NO20052752A NO333977B1 NO 333977 B1 NO333977 B1 NO 333977B1 NO 20052752 A NO20052752 A NO 20052752A NO 20052752 A NO20052752 A NO 20052752A NO 333977 B1 NO333977 B1 NO 333977B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- preparation according
- mixture
- imidazole
- oromucosal
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- KXSUAWAUCNFBQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)-1h-imidazole Chemical group C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 KXSUAWAUCNFBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 9
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 claims description 6
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 5
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 229950010445 fipamezole Drugs 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- XAGTWPPXXHAZMK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 XAGTWPPXXHAZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2CC1C1=CNC=N1 SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- -1 fipamezole Chemical compound 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940041676 mucosal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Denne oppfinnelsen angår et oromukosalpreparat omfattende som en aktiv ingrediens et substituert imidazolderivat med formel (I)
hvor Y er -CH2- eller -CO-, Ri er halogen eller hydroksyl, R2er H eller halogen og R3er H eller C1-C6alkyl, eller et syreaddisjonssalt derav.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av det aktuelle oromukosalpreparatet.
BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN
Forbindelsene med den ovennevnte formel (I) er sterkt selektive og langtidsvirkende antagonister til ci2-adrenoseptorer. Forbindelsene er spesielt verdifulle ved behandling av kognitive forstyrrelser. Forbindelser med formel (I) og deres preparater er beskrevet i EP 0 618 906 Bl. Spesifikke eksempler på slike forbindelser er 4-(2-etyl-5-fluorindan-2-yl)-lH-imidazol, dvs. fipamezol, og 4-(5-fluorindan-2-yl)-lH-imidazol.
Selv om forbindelsene med formel (I) og deres salter har gode egenskaper i seg selv så har de ulemper når de formuleres for vanlig oral administrering, dvs. den vanlige administrerings-ruten for disse forbindelsene. Et problem er at forbindelsene forholdsvis raskt dekomponerer i det gastrointestinale området eller andre kroppssystemer før de oppnår tilgang til den systemiske blodstrømmen og de terapeutiske målorganene. Dette medfører i sin tur at effekten reduseres betydelig for de aktuelle forbindelsene.
Toksikologiske studier utført på hunder (se eksempel 8) har videre antydet at hjerte-sikkerhetsbetraktninger er viktige når QT-prolongering ble observert ved høye orale doser av fipamezol når den systemiske konsentrasjonen av fipamezol nådde omtrent 2000 ng/ml.
FORMÅL MED OG OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Ett formål med denne oppfinnelsen er å frembringe et preparat for administrering av forbindelser med formel (I) sikkert og effektivt.
Et annet formål med denne oppfinnelsen er å frembringe en fremgangsmåte for fremstilling av preparatet.
Slik er ett aspekt ved denne oppfinnelsen at den angår et oromucosalpreparat som omfatter som en aktiv ingrediens, et substituert imidazolderivat med formel (I) hvor Y er -CH2- eller -CO-, Ri er halogen eller hydroksyl, R2er H eller halogen og R3er H eller C1-C6alkyl, eller et syreaddisjonssalt derav, sammen med tilsetningsstoffer vanlig anvendt i oromukosalpreparater.
Ifølge et annet aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av oromukosalpreparatet.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det er nå overraskende blitt funnet ut at problemet med rask dekomponering i det gastrointestinale området og kompromittert hjertesikkerhet til forbindelsene med formel (I) kan forbedres ved å formulere forbindelsene med formel (I) til oromukosalpreparater. Slike preparater er effektive og lette å håndtere, og derfor har de fordeler når det gjelder praktisk administrering til pasienten.
Passende tilsetningsstoffer som kan anvendes i preparatet ifølge denne oppfinnelsen er adjuvanser, hjelpestoffer etc. inkludert løsemidler, konserveringsmidler, smaksstoffer, fyllstoffer, geldannende midler og slimhinneklebende polymerer. Foretrukne løsemidler er alkoholer, spesielt etanol, vann og blandinger av disse. Foretrukne konserveringsmidler er lavere alkylpara-hydroksybenzoater, spesielt metyl- og propylparahydroksybenzoater og blandinger av disse. Foretrukne smaksstoffer er aspartam, kunstige smaksstoffer, slik som solbær 502.009 og blandinger av disse.
I denne sammenhengen betyr oromukosalpreparatet et hvilket som helst preparat administrert via oral slimhinne. Slike preparater inkluderer for eksempel sprayer, geler, slimhinneadhesive bukkale tabletter og pastaer, sublingvale tabletter og lignende. Det foretrekkes at preparatet er på sprayform.
I denne sammenhengen betyr uttrykket halogen F, Cl, Br og I, foretrukket F og Cl, og mest foretrukket F.
I denne sammenhengen betyr uttrykket lavere alkyl et monoradikal som er en rett eller forgrenet, mettet hydrokarbonkjede som har fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinsvis 1 til 4 karbonatomer og mest foretrukket 1 eller 2 karbonatomer.
I denne sammenhengen betyr uttrykket et syreaddisjonssalt et addisjonssalt av en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel syre, fortrinnsvis saltsyre.
I denne sammenhengen betyr uttrykket et passende tilsetningsstoff som kan anvendes i oromucosalpreparatet et hvilket som helst tilsetningsstoff kjent av fagpersonen, som er anvendelige i oromucosalpreparater.
En spesielt foretrukket aktiv ingrediens er fipamezol (JP-1730,4-(2-etyl-5-fluorindan-2-yl)-lH-imidazolhydrogenklorid). Et preparat som inneholder denne foretrukne aktive
ingrediensen fremstilles ifølge oppfinnelsen ved blanding og oppløsning av etanol (96 %), renset vann, metylparahydroksybenzoat, propylparahydroksybenzoat og aspartam ved romtemperatur, ved +15 til +25 °C. Dette etterfølges av tilsetning og oppløsning av 4-(2-etyl-5-fluorindan-2-yl)-lH-imidazol og kunstig smaksstoff, slik som solbær 502.009A, ved romtemperatur, ved +15 til +25 °C. Volumet av blandingen justeres med renset vann, etterfulgt av filtrering og den ønskede sprayformuleringen gjenvinnes.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen, men det er ikke meningen at de skal begrense rammen av denne oppfinnelsen.
Eksempel 1
Spravpreparat inneholdende 4-( 2- etvl- 5- fluorindan- 2- vl>- lH- imidazol- hvdrogenklorid
( fipamezol)
Fipamezol-oromukosalspray
Eksempel 2
Spravpreparat inneholdende 4-( 2- etyl- 5- fluorindan- 2- vl>- lH- imidazol- hydrogenklorid
( fipamezol)
Fipamezol-oromukosalspray
Eksempel 3
Fremstilling av et spravpreparat inneholdende 4-( 2- etyl- 5- fluorindan- 2- vD- lH- imidazol-hydrogenklorid ( fipamezol)
416,0 ml etanol (96%) ble blandet med 450,0 ml renset vann for å danne en homogen blanding. 1,80 g metylparahydroksybenzoat, 0,20 g propylparahydroksybenzoat og 0,5 g aspartam ble tilsatt til blandingen og oppløst ved romtemperatur, ved +15 til +25 "C. 15,0 g fipamezol, 0,4 g solbærsmaksstoff ble tilsatt til blandingen og oppløst ved romtemperatur, ved +15 til +25 "C. Volumet av blandingen ble justert til 1 000,0 ml med renset vann. Løsningen ble filtrert, og det ønskede spravpreparat ble gjenvunnet.
Eksempel 4
Fremstilling av et oromukosalgelpreparat inneholdende 4-( 2- etvl- 5- fluorindan- 2- yl)- lH-imidazol- hydrogenklorid ( fipamezol) 30 mg
Preparat
Fremgangsmåte for fremstilling
Fipamezol (1) og etanol (96 %) (2) blandes og oppløses for å danne en løsning A. Rent vann (6), poloksamer 407 (3), flytende smakssetter (4) og aspartam (5) blandes og oppløses for å danne en løsning B. Løsning A og løsning B avkjøles til omtrent +5 "C og sammenblandes for å danne en homogen løsning. Oromukosalt gelpreparat gjenvinnes.
Eksempel 5
Fremstilling av et slimhinneadhesivt bukkalt tablettpreparat inneholdende 4-( 2- etyl- 5- fluorindan-2- vl)- lH- imidazol- hvdrogenklorid ( fipamezol") 30 mg
Preparat
Fremgangsmåte for fremstilling
Fipamezol (1), karbomer 934P (2), hydroksypropylmetylcellulose (3), smakssetter (4), aspartam (5) og magnesiumstearat blandes for å danne en homogen blanding. Blandingen presses til tabletter med en passende størrelse. Slimhinneadhesive, bukkale tabletter gjenvinnes.
Eksempel 6
Fremstilling av et sublingvalt tablettpreparat inneholdende 4-( 2- etvl- 5- fluorindan- 2- yi)- lH-imidazol- hydrogenklorid ( fipamezol) 30 mg
Preparat
Fremgangsmåte for fremstilling
Fipamezol (1), laktosemonohydrat (2), smakssetter (5) og aspartam (6) oppløses for å danne en homogen blanding. Blandingen granuleres med 10% vannløsning av povidon (3). Partikler formes i enten høyskjærs- eller lavskjærsblander. Den granulerte blandingen får tørke. Tørr, granulert blanding sendes gjennom en sikt for å oppnå frittflytande partikler. Mikro-krystallinsk cellulose (4) og magnesiumstearat (7) blandes med granulatet. Sluttblandingen sammenpresses til tabletter med passende størrelse. Sublingvale tabletter gjenvinnes.
Eksempel 7
Slimhinneavlevering av fipamezol
Plasmanivåene til fipamezol ble studert hos friske mannlige frivillige etter oral administrering av legemidlet som en løsning. Blodprøver for farmakokinetisk evaluering ble oppsamlet i 24 timer etter legemiddeladministreringen. Konsentrasjonen til fipamezol i plasma ble målt med HPLC-MS/MS, og de farmakokinetiske parameterne ble beregnet. De farmakokinetiske dataene til fipamezol ble vurdert med "TopFit 2.0" farmakokinetisk program. Cmaks.- og Tmaks.-verdiene ble lest ut fra konsentrasjonen vs. tidskurvene, og den oppståtte eliminasjonsfase-halveringstiden fra terminaldelen til den semilogaritmiske konsentrasjonen vs. tidskurven (se figur 1). AUC-verdier ble beregnet både til uendelig og opp til den siste oppsamlingstiden med kvantifiserbar fipamezolkonsentrasjon. Resultatene er gitt i tabell 1.
konsentrasjon i serum; ti/2ei, tydelig eliminasjonsfasehalveringstid; AUCo-inf, område under legemiddelkonsentrasjonen i serum vs. tidskurven fra tid 0 til uendelig.
Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjons-tidsplot etterfulgt av enhetsdoseadministrering av 30 mg fipamezol via en oral slimhinnespray og en slimhinnetablett på en semilogaritmisk skala vist i figur 1.
Eksempel 8
Hjertesikkerhet
Hjertesikkerheten ble studert hos hunder ved en 30-dagers hundetoksikologisk studie ved å anvende oral dosering og hundetoksikologistudier ved å anvende bukkal dosering.
I den 30-døgns hundetoksikologiske studie ble fipamezol administrert oralt ved doser på 1, 5,10 og 15 mg/kg/døgn i 30 døgn, noe som resulterte i en maksimal systemisk fipamezolkonsentrasjon på henholdsvis omtrent 200, 1 000, 2 000 og 3 300 ng/ml. Disse in vz'vo-resultatene hos hunder antydet at QT-forlenging ble observert når den systemiske konsentrasjonen til fipamezol nådde omtrent 2 000 ng/ml.
I en annen toksikologisk studie ble fire hannhunder gitt fipamezol i bukkale spraydoser på 1, 5 og 10 mg/kg ved et sekvensielt doseringsregimé med 5 til 15 døgn mellom dosene. Blodtrykk (systolisk, diastolisk og gjennomsnittlig), hjerterytme og ECG ble målt før og opp til 12 døgn etter dosering. Ved 30 minutter etter dosering med 5 og 10 mg/kg ble signifikante kortvarige økninger i absolutte verdier for blodtrykk og hjerterytme observert. Ingen ECG-endringer (P-bølgeamplitude, P- bølgevarighet, P-Q-intervall, QRS-intervall eller Q-T [Q-Tcv, QTc] -intervall) var tydelig etter fipamezoldosering ved hvert dosenivå.
En ytterligere toksikologisk studie ved anvendelse av bukkal levering til hunder ved dosenivåer på 1, 5 og 10 mg/kg/døgn i opp til 4 uker viste ingen tydelige endringer i ECG. Maksimale systemiske konsentrasjoner til fipamezol etter dosering på den første dagen i denne studien var omtrent 800, 2 000 og 3 300 ng/ml.
Claims (10)
1. Oromucosalpreparat,
karakterisert vedat det inneholder som en aktiv ingrediens et substituert imidazolderivat med formel (I)
hvor Y er -CH2- eller -CO-, Ri er halogen eller hydroksyl, R2er H eller halogen og R3er H eller C1-C6alkyl, eller et syreaddisjonssalt derav, sammen med tilsetningsstoffer vanlig anvendt i oromukosalpreparater.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor den aktive ingrediensen er 4-(2-etyl-5-fluorindan-2-yl)-lH-imidazol eller dets syresalt, fortrinsvis saltsyre.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor tilsetningsstoffene er valgt fra løsemidler, konserveringsmidler, smaksstoffer og blandinger av disse.
4. Preparat ifølge krav 3, hvor løsemiddelet er valgt fra etanol, vann og en blanding av disse.
5. Preparat ifølge krav 3 eller 4, hvor konserveringsmiddelet er valgt fra metylparahydroksybenzoat, propylparahydroksy-benzoat og en blanding av disse.
6. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, hvor smaksstoffet er valgt fra aspartam, solbær og en blanding av disse.
7. Preparat ifølge krav 1, omfattende de følgende komponentene: (a) 4-(2-etyl-5-fluorindan-2-yl)-lH-imidazol eller dets syresalt, foretrukket hydrogenklorid, (b) etanol og vann, (c) metylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat, og (d) aspartam og solbær.
8. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor preparatet er i sprayform, gelform, en slimhinneadhesiv bukkal tablett eller pasta, eller en sublingval tablett.
9. Preparat ifølge krav 8, hvor preparatet er i sprayform.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge krav 7,
karakterisert vedat det omfatter blanding og oppløsning av etanol (96 %), renset vann, metylparahydroksybenzoat, propylparahydroksybenzoat og aspartam ved romtemperatur, ved +15 til +25 °C, etterfulgt av tilsetning og oppløsning av 4-(2-etyl-5-fluorindan-2-yl)-lH-imidazolhydrogenklorid og kunstig smaksstoff, fortrinnsvis solbær 502.009A, ved romtemperatur, ved +15 til +25 °C, justering av volumet til blandingen med renset vann, etterfulgt av filtrering og gjenvinning av den ønskede sprayformulering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20022007A FI20022007A0 (fi) | 2002-11-08 | 2002-11-08 | Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| PCT/FI2003/000850 WO2004041271A1 (en) | 2002-11-08 | 2003-11-10 | Oromucosal formulation and process for preparing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20052752D0 NO20052752D0 (no) | 2005-06-07 |
| NO20052752L NO20052752L (no) | 2005-06-07 |
| NO333977B1 true NO333977B1 (no) | 2013-11-04 |
Family
ID=8564916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20052752A NO333977B1 (no) | 2002-11-08 | 2005-06-07 | Oromukosalpreparat og fremgangsmåte for fremstilling derav. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8653122B2 (no) |
| EP (1) | EP1560581B1 (no) |
| JP (1) | JP4739758B2 (no) |
| KR (1) | KR20050072820A (no) |
| CN (1) | CN1711083B (no) |
| AU (1) | AU2003276317B2 (no) |
| BR (1) | BR0316071A (no) |
| CA (1) | CA2505139C (no) |
| DE (1) | DE60311134T2 (no) |
| DK (1) | DK1560581T3 (no) |
| ES (1) | ES2280846T3 (no) |
| FI (1) | FI20022007A0 (no) |
| IL (1) | IL167889A (no) |
| MX (1) | MXPA05004842A (no) |
| NO (1) | NO333977B1 (no) |
| NZ (1) | NZ539690A (no) |
| PL (1) | PL211756B1 (no) |
| PT (1) | PT1560581E (no) |
| RU (1) | RU2336875C2 (no) |
| WO (1) | WO2004041271A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9251593B2 (en) | 2003-03-27 | 2016-02-02 | Koninklijke Philips N.V. | Medical imaging system and a method for segmenting an object of interest |
| CA2597956C (en) * | 2005-02-17 | 2013-07-09 | Velcera Pharmaceuticals | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| NO852655L (no) | 1985-06-05 | 1986-12-08 | Bio Data Corp | Fremgangsmaate ved fremstilling av koaguleringsreagens for blodplasma i mikrokonsentrert tablettform. |
| US4855326A (en) | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| EP0737473A1 (en) | 1989-10-02 | 1996-10-16 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form |
| GB2244431A (en) * | 1990-05-31 | 1991-12-04 | Farmos Oy | Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders |
| US5541211A (en) | 1991-06-18 | 1996-07-30 | Orion-Yhtyma Oy | Administration of atipamezole to elicit a yohimbine-like alpha-adrenoreceptor antagonistic noradrenergic transmission |
| GB9127050D0 (en) | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| KR100256147B1 (ko) | 1991-12-24 | 2000-08-01 | 오노다 마사요시 | 구강내 붕해성 제제 및 이의 제조방법 |
| US5298261A (en) | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| CA2258159C (en) | 1996-06-14 | 2006-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Intraorally rapidly disintegrable tablet |
| DE19646392A1 (de) | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
| FR2773489B1 (fr) * | 1998-01-15 | 2001-03-23 | Immunotech Sa | Nouvelle composition destinee a la voie oromuqueuse notamment pernasale |
| FR2781152B1 (fr) | 1998-07-20 | 2001-07-06 | Permatec Tech Ag | Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation |
| JP2000095674A (ja) | 1998-09-22 | 2000-04-04 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置 |
| US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| TW592709B (en) * | 1999-04-29 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prucalopride oral solution |
| GB9910505D0 (en) | 1999-05-06 | 1999-07-07 | Electrosols Ltd | A method and apparatus for manufacturing consumable tablets |
| US6284270B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
| FR2798289B1 (fr) | 1999-09-15 | 2004-12-31 | Cll Pharma | Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation |
| US6375982B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
| DE60134659D1 (de) | 2000-11-14 | 2008-08-14 | Orion Corp | Vorbeugung der entwicklung von dyskinesie |
| US6982286B2 (en) * | 2001-07-12 | 2006-01-03 | Biotie Therapies Corp. | Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases |
| EP1463490B1 (en) | 2001-10-12 | 2011-12-14 | MonoSolRX, LLC | Glucan based film delivery systems |
-
2002
- 2002-11-08 FI FI20022007A patent/FI20022007A0/fi unknown
-
2003
- 2003-11-10 RU RU2005117615/15A patent/RU2336875C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 DK DK03810489T patent/DK1560581T3/da active
- 2003-11-10 PT PT03810489T patent/PT1560581E/pt unknown
- 2003-11-10 BR BR0316071-8A patent/BR0316071A/pt active Search and Examination
- 2003-11-10 CN CN2003801028856A patent/CN1711083B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 MX MXPA05004842A patent/MXPA05004842A/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 EP EP03810489A patent/EP1560581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 DE DE60311134T patent/DE60311134T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 JP JP2004549237A patent/JP4739758B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 PL PL376772A patent/PL211756B1/pl unknown
- 2003-11-10 KR KR1020057008255A patent/KR20050072820A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 AU AU2003276317A patent/AU2003276317B2/en not_active Ceased
- 2003-11-10 ES ES03810489T patent/ES2280846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 US US10/534,091 patent/US8653122B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 CA CA2505139A patent/CA2505139C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 WO PCT/FI2003/000850 patent/WO2004041271A1/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-06 IL IL167889A patent/IL167889A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-28 NZ NZ539690A patent/NZ539690A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-07 NO NO20052752A patent/NO333977B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60311134D1 (de) | 2007-02-22 |
| PL376772A1 (pl) | 2006-01-09 |
| CA2505139A1 (en) | 2004-05-21 |
| BR0316071A (pt) | 2005-09-27 |
| MXPA05004842A (es) | 2005-07-22 |
| IL167889A (en) | 2009-07-20 |
| ES2280846T3 (es) | 2007-09-16 |
| WO2004041271A1 (en) | 2004-05-21 |
| DK1560581T3 (da) | 2007-05-14 |
| KR20050072820A (ko) | 2005-07-12 |
| JP2006506411A (ja) | 2006-02-23 |
| AU2003276317B2 (en) | 2008-08-28 |
| PL211756B1 (pl) | 2012-06-29 |
| PT1560581E (pt) | 2007-03-30 |
| FI20022007A0 (fi) | 2002-11-08 |
| AU2003276317A1 (en) | 2004-06-07 |
| NZ539690A (en) | 2006-11-30 |
| CN1711083B (zh) | 2010-05-12 |
| DE60311134T2 (de) | 2007-10-31 |
| US8653122B2 (en) | 2014-02-18 |
| CA2505139C (en) | 2012-02-28 |
| EP1560581B1 (en) | 2007-01-10 |
| NO20052752D0 (no) | 2005-06-07 |
| JP4739758B2 (ja) | 2011-08-03 |
| NO20052752L (no) | 2005-06-07 |
| RU2005117615A (ru) | 2006-01-20 |
| CN1711083A (zh) | 2005-12-21 |
| US20060052429A1 (en) | 2006-03-09 |
| EP1560581A1 (en) | 2005-08-10 |
| RU2336875C2 (ru) | 2008-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5671560B2 (ja) | 固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体 | |
| JPH07309761A (ja) | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 | |
| WO2001016106A1 (en) | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity | |
| EP2415472A1 (en) | Solid pharmaceutical composition containing amorphous body of solifenacin | |
| CA2321369C (en) | Dosing regimens for lasofoxifene | |
| WO2011136751A2 (en) | Water soluble pharmaceutical composition | |
| NO333977B1 (no) | Oromukosalpreparat og fremgangsmåte for fremstilling derav. | |
| CN101715448B (zh) | 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途 | |
| AU747108B2 (en) | (E)-3-{1-N-butyl- 5-{2-(2-carboxyphenyl)methoxy- 4-chlorophenyl}-1H- pyrazol-4-yl}-2-{(5- methoxy-2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)methyl}- prop-2-enoic acid monoargininyl salt | |
| US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
| JP2017210422A (ja) | 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法 | |
| US6784315B2 (en) | Stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
| CA1328613C (en) | Hypotensive agent comprising 4' ethyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenone | |
| JP2006506411A5 (no) | ||
| JPH0696527B2 (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
| JPS6058726B2 (ja) | プリン誘導体を有効成分として含有する抗アレルギ−，鎮痛，鎮静剤 | |
| KR910004481B1 (ko) | 용출성이 개량된 제제 조성물 | |
| JP2020203955A (ja) | 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法 | |
| WO2020003107A1 (en) | Low dose oral pharmaceutical composition of pirfenidone or salt thereof | |
| JPH05170741A (ja) | トロンボキサンａ▲２▼拮抗剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |