CN1711083A - 口腔粘膜制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种口腔粘膜制剂及其制备方法，该口腔粘膜制剂含有式(I)的经取代的咪唑衍生物或其酸加成盐作为活性成分以及口腔粘膜制剂中常用的添加剂，其中Y是－CH2－或－CO－，R1是卤素或羟基，R2是H或卤素和R3是H或低级烷基。

Description

口腔粘膜制剂及其制备方法
发明领域
本发明涉及含有式(I)的经取代的咪唑衍生物或其酸加成盐作为活性成分的口腔粘膜制剂，
Figure A20038010288500041
其中Y是-CH2-或-CO-，R1是卤素或羟基，R2是H或卤素和R3是H或低级烷基。
本发明还涉及制备所述口腔粘膜制剂的方法。
发明背景
上述提及的式(I)化合物是高选择性和长效的α2-肾上腺素受体拮抗剂。该化合物在认知障碍的治疗中尤其有效。式(I)化合物及其制备记载于专利出版物EP0618906B1中。所述化合物的具体实例有4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑，即非哌咪唑(fipamezole)，和4-(5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑。
尽管式(I)化合物及其盐具有如此的优良性质，但当它们被制剂用于传统的口服给药即用于所述化合物给药的正常途径时也具有缺点。一个问题就是化合物在进入全身血液和治疗靶器官前在胃肠区域或其它身体系统内相当迅速地分解。这些依次显著降低了所述化合物的效果。
用狗进行的毒理学研究(参见实施例8)进一步表明了考虑心脏安全性是重要的，然而当非哌咪唑的全身浓度达到大约2000ng/ml时，高口服剂量的非哌咪唑能观察到QT延长。
发明目的和概述
本发明的一个目的是提供能安全和有效地给药式(I)化合物的制剂。
本发明的另一个目的是提供制备该制剂的方法。
因此，根据本发明的一个方面涉及口腔粘膜制剂，其含有式(I)的经取代的咪唑衍生物或其酸加成盐作为活性成分以及口腔粘膜制剂中常用的添加剂，
其中Y是-CH2-或-CO-，R1是卤素或羟基，R2是H或卤素和R3是H或低级烷基。
根据另一个方面，本发明涉及制备该口腔粘膜制剂的方法。
发明详述
令人惊奇的是，现在已发现式(I)化合物在胃肠区域内迅速分解和受损的心脏安全性问题可以通过将式(I)化合物制成口腔粘膜制剂来解决。所述制剂是有效并易于使用的，因此它们在实际给药至病人时具有优势。
能用于根据本发明的制剂中的适宜添加剂有辅料、expedients等等，包括溶剂、防腐剂、矫味剂、填充剂、胶凝剂和粘膜粘着聚合物。优选的溶剂为醇类，尤其是乙醇、水以及它们的混合物。优选的防腐剂为低级烷基对羟苯甲酸酯类，尤其是对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及它们的混合物。优选的矫味剂为阿斯巴甜(aspartame)、人造矫味剂如红醋栗502.009，以及它们的混合物。
在本文中，口腔粘膜制剂是指经由口腔粘膜给药的任何类型的制剂。所述制剂包括如喷雾剂、凝胶剂、粘膜粘着含片剂和糊剂、舌下片剂等等。该制剂优选为喷雾剂的形式。
在本文中，术语“卤素”是指F、Cl、Br和I，优选为F和Cl和最优选为F。
在本文中，术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃，优选具有1至4个碳原子和最优选具有1或2个碳原子。
在本文中，术语“酸加成盐”是指任何药学上可接受酸的加成盐，优选为盐酸盐。
在本文中，术语“通常用于口腔粘膜制剂中的添加剂”是指本领域技术人员公知的用于口腔粘膜制剂的任何添加剂。
特别优选的活性成分是非哌咪唑(JP-1730，4-(2-乙基-5-氟茚满-2基)-1H-咪唑盐酸盐)。含所述优选活性成分的制剂根据本发明通过以下制备：在室温，+15至+25℃下混合并溶解乙醇(96％)、纯水、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯和阿斯巴甜。随后在室温，+15至+25℃下加入并溶解4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑和人造矫味剂，如红醋栗502.009A。用纯水调混合物的体积，随后进行过滤并得到所需的喷雾制剂。
下述的实施例进一步例证了本发明，但并不期望作为对本发明范围的限制。
实施例1
含有4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(非哌咪唑)的喷雾制剂
非哌咪唑口腔粘膜喷雾剂
  成分   量/1ml   功用
  非哌咪唑   15.0mg   活性剂
  对羟苯甲酸甲酯   1.8mg   防腐剂
  对羟苯甲酸丙酯   0.2mg   防腐剂
  阿斯巴甜   0.5mg   矫味剂
  人造矫味剂*   0.4mg   矫味剂
  乙醇(96％)   0.416mg   溶剂
  纯水   加至1ml   溶剂
*人造矫味剂，如红醋栗502.009A，举例，但不仅限于此。
实施例2
含有4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(非哌咪唑)的喷雾制剂
非哌咪唑口腔粘膜喷雾剂
  成分   量/1ml   功用
  非哌咪唑   161.0mg   活性剂
  对羟苯甲酸甲酯   1.8mg   防腐剂
  对羟苯甲酸丙酯   0.2mg   防腐剂
  阿斯巴甜   0.5mg   矫味剂
人造矫味剂* 0.4mg 矫味剂
乙醇(96％) 0.416mg 溶剂
  纯水   加至1ml   溶剂
*人造矫味剂，如红醋栗502.009A，举例但不仅限于此。
实施例3
含4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(非哌咪唑)的喷雾制剂的制备
将416.0ml乙醇(96％)与450.0ml纯水混合形成均匀混合物。在室温，+15至+25℃下将1.80g对羟苯甲酸甲酯、0.20g对羟苯甲酸丙酯和0.5g阿斯巴甜加入混合物中并溶解。在室温，+15至+25℃下，将15.0g非哌咪唑、0.4g红醋栗矫味剂加入混合物中并溶解。用纯水将混合物体积调至1000.0ml。过滤溶液并得到所需的喷雾制剂。
实施例4
含30mg 4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(非哌咪唑)的口腔粘膜凝胶制剂的制备
组合物
  成分   量/单剂量
  1   非哌咪唑   30mg
  2   乙醇(96％)   250mg
  3   泊洛沙姆407   200mg
  4   液体矫味剂(人造)   0.5mg
  5   阿斯巴甜(甜味剂)   0.5mg
  6   纯水   519mg
  总计   1000mg
制备方法
将非哌咪唑(1)、乙醇(96％)(2)混合并溶解形成溶液A。将纯水(6)、泊洛沙姆407(3)、液体矫味剂(4)和阿斯巴甜(5)混合并溶解形成溶液B。将溶液A和溶液B冷却至大约+5℃，并一起混合以形成均匀的溶液。得到口腔粘膜凝胶制剂。
实施例5
含30mg 4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(非哌咪唑)的粘膜粘着含片的制备
组合物
  成分   量/单剂量
  1   非哌咪唑   30mg
  2   卡波姆934P   12.35mg
  3   羟丙甲基纤维素   49.4mg
  4   矫味剂(人造)   4mg
  5   阿斯巴甜(甜味剂)   4mg
  6   硬脂酸镁   0.25mg
  总计   100mg
制备方法
将非哌咪唑(1)、卡波姆934P(2)、羟丙甲基纤维素(3)、矫味剂(4)、阿斯巴甜(5)和硬脂酸镁(6)混合并形成均匀的混合物。将该混合物压成适宜尺寸的片剂。得到粘膜粘着含片。
实施例6
含30mg 4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(非哌咪唑)的舌下片剂的制备
组合物
  成分   量/单剂量
  1   非哌咪唑   30mg
  2   乳糖单水合物   30mg
  3   聚维酮   2.4mg
  4   微晶纤维素   10.8mg
  5   矫味剂   3.2mg
  6   阿斯巴甜(甜味剂)   3.2mg
  7   硬脂酸镁   0.4mg
  总计   80mg
制备方法
将非哌咪唑(1)、乳糖单水合物(2)、矫味剂(5)和阿斯巴甜(6)混合形成均匀的混合物。该混合物用10％聚维酮(3)水溶液制粒。颗粒在高剪切或低剪切混合机中成形。将成粒的混合物进行干燥。将干燥、成粒的混合物过筛以得到易流动的颗粒。将微晶纤维素(4)和硬脂酸镁(7)与颗粒混合。将最后所得到的混合物压成适宜尺寸的片剂。得到舌下片剂。
实施例7
非哌咪唑的口腔粘膜给药
研究非哌咪唑以溶液给药后在健康男性志愿者中的血浆水平。收集给药后24小时内的血液样品作药代动力学评估。用HPLC-MS/MS测定非哌咪唑在血浆中的浓度，计算药代动力学参数。用TopFit 2.0药代动力学程序计算非哌咪唑的药代动力学。从浓度对时间曲线图上读出Cmax和tmax值，从浓度半对数对时间曲线图(参见附图1)的末端部读出近似的消除相半衰期。直至最后一次收集到的可计算量非哌咪唑的浓度，计算得到的AUC值都为无穷大。所得结果列于表1中。
表1.30mg剂量水平的非哌咪唑的平均(SD)药代动力学参数。所给的tmax值为中间值和范围。
  30mg-剂量   Cmax(ng/ml)   tmax(h)a   t1/2el(h)   AUC0-inf(ng*h/ml)
  口服   1.59(0.38)   1.0(0.75-2.0)   3.10(2.23)   7.65(2.99)
  口腔粘膜，片剂   31.74(13.50)   0.85(0.43)   3.10(1.00)   115.6(41.10)
  口腔粘膜，喷雾剂   49.2(11.0)   0.7(0.5-1.0)   2.10(0.20)   157.1(24.7)
Cmax，血浆中的最大药物浓度；tmax，达到血浆中最大药物浓度的时间；t1/2el，明显的消除相半衰期；AUC0-inf，药物浓度对时间曲线图上时间从0到无穷大的曲线下面积。
附图1图示了单剂量30mg非派咪唑经由口服、口腔粘膜喷雾剂和口腔粘膜片剂给药后的半对数标度的平均血浆浓度对时间曲线图。
实施例8
心脏安全性
在狗中研究心脏安全性，使用口服给药进行30天狗毒理学研究和使用含化给药进行狗毒理学研究。
在30天狗毒理学研究中，将非哌咪唑以1、5、10和15mg/kg/天的剂量口服给药30天，所得到的全身最大非哌咪唑浓度分别为大约200、1000、2000和3300ng/ml。在狗中所得到的这些体内结果表明当非哌咪唑的全身浓度达到2000ng/ml时能观察到QT延长。
在另一个毒理学研究中，四只雄性狗通过口腔喷雾被相继给予1、5和10mg/kg剂量的非哌咪唑，每次给药之间相隔5至15天。在给药之前直至给药后12小时内监测血压(收缩压、舒张压和平均值)、心率和ECGs在以5和10mg/kg的剂量给药后30分钟，观察到血压和心率绝对值的显著瞬间升高。在非派咪唑每个给药水平的给药后没有明显的ECG变化(P波幅，P波持续期，P-Q间期，QRS间期或Q-T[Q-Tcv，QTc]间期)。
另一个毒理学研究，通过含化给药以1、5和10mg/kg/天的剂量给药4个星期，也没有显示出ECG的明显变化。在该研究中，第一天给药后的非哌咪唑的最大全身浓度为大约800、2000和3300ng/ml。

Claims (10)

1.一种口腔粘膜制剂，其含有式(I)的经取代的咪唑衍生物或其酸加成盐作为活性成分以及口腔粘膜制剂中常用的添加剂，
其中Y是-CH2-或-CO-，R1是卤素或羟基，R2是H或卤素和R3是H或低级烷基。
2.根据权利要求1的制剂，其中活性成分是4-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑或其酸盐，优选为盐酸盐。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中添加剂选自溶剂、防腐剂、矫味剂以及它们的混合物。
4.根据权利要求3的制剂，其中溶剂选自乙醇、水以及它们的混合物。
5.根据权利要求3或4的制剂，其中防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯以及它们的混合物。
6.根据权利要求3至5任一项的制剂，其中矫味剂选自阿斯巴甜、红醋栗以及它们的混合物。
7.根据权利要求1的制剂，其含有如下成分：(a)4-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑或其酸盐，优选为盐酸盐，(b)乙醇和水，(c)对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，和(d)阿斯巴甜和红醋栗。
8.根据前述任一权利要求的制剂，其中制剂为喷雾剂、凝胶剂、粘膜粘着含片或糊剂，或舌下片剂的形式。
9.根据权利要求8的制剂，其中制剂为喷雾剂形式。
10.根据权利要求7的制剂的制备方法，包括在室温，+15至+25℃下混合并溶解乙醇(96％)、纯水、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯和阿斯巴甜；随后在室温，+15至+25℃下加入并溶解4-(2-乙基-5-氟茚满-2-基)-1H-咪唑盐酸盐和人造矫味剂，优选红醋栗502.009A；用纯水调混合物的体积，随后进行过滤并得到所需的喷雾制剂。
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