CN101057830A - 盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物及其制备方法 - Google Patents

盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物及其制备方法 Download PDF

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高永良
刘长瑜
李劲彤
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Abstract

本发明公开了盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物及其制备方法，属于药剂学领域。盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：为舌下喷雾剂，由以下重量百分比含量的组分制成：(1)盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐：0.1～30重量％；(2)吸收促进剂：0.5～10重量％；(3)渗透压调节剂：0.1～5重量％；(4)增稠剂：0.5～30重量％；(5)矫味剂：0.01～20重量％；(6)防腐剂：0.01～0.5重量％；(7)水：45～95重量％。本发明的优点是：顺应性好，特别对危重或昏迷的病人尤其适用，生物利用度高，疗效确切，用药非常方便。本发明口腔给药系统具有性能稳定，质量可控，对口腔粘膜无刺激性的特点。

Description

盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物及其制备方法，更确切的说是一种含有盐酸纳洛酮的舌下喷雾剂及其制备方法，属于药剂学领域。
背景技术
盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)为特异性吗啡受体拮抗剂，与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡呔，能竞争性地阻断并取代阿片样物质和受体的结合，清除阿片类药物中毒症状，并能迅速诱发阿片成瘾者的戒断症状。1961年blumberg报道，纳洛酮能拮抗羟二氢吗啡酮引起的小鼠镇痛和致死以及家兔的呼吸抑制作用，较烯丙吗啡(Nalorphine)强7-10倍，其结构式如下：
Figure A20071009906400041
分子式：C19H21NO4·HCL·2H2O          分子量：399.87
盐酸纳洛酮合成于1960年，美国1971年开始用于临床，1975年收载在美国药典。该药不仅临床用于麻醉药、镇痛药中毒的急救和阿片类药物依赖者的诊断，而且在基础医学研究方面还用于阿片受体、内源性阿片样物质和镇痛作用机制的研究。国内由军事医学科学院毒物药物研究所1985年首先合成，于1990年获得纳洛酮新药证书和生产文号，广泛用于麻醉过量、休克、酒精中毒、脑梗塞、心跳呼吸骤停和呼吸抑制等。纳洛酮起效迅速，疗效可靠，且副作用很少，但由于肝脏首过效应大，口服无效，目前临床上使用剂型有注射液和舌下片两种剂型，注射液供静脉和肌注使用，必需专业人员操作给药，又需特定的环境和器具，且病人要忍受一定的痛苦；口含片对于危重或昏迷的病人用药有一定的困难，且由于含化时唾液的流失而影响生物利用度。盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的研究专利已公开(公开号：CN1726915A)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服盐酸纳洛酮现有制剂的不足，开发一种通过舌下粘膜给药的舌下喷雾制剂。
本发明一方面涉及一种舌下给药系统，包括盐酸纳洛酮，吸收促进剂，渗透压调节剂，增稠剂，矫味剂，防腐剂，水或其他辅料。
本发明另一方面用于抗休克、手术中的麻醉过量、吗啡类药物中毒和毒品依赖者的诊断、酒精中毒、脑梗塞、心跳呼吸骤停、呼吸抑制、新生儿窒息、脑颅损伤等方面的应激性疾病的预防和治疗的舌下给药系统，其包括盐酸纳洛酮，吸收促进剂，渗透压调节剂，增稠剂，矫味剂，防腐剂，水或其他辅料。
盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，为舌下喷雾剂，由以下重量百分比含量的组分组成：
盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐：0.1～30重量％；
吸收促进剂：0.5～10重量％；
渗透压调节剂：0.1～5重量％；
增稠剂：0.5～30重量％；
矫味剂：0.01～20重量％；
防腐剂：0.01～0.5重量％；
水：45～95重量％。
所述盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐的重量百分比优选0.4～20重量％。
所述吸收促进剂选自丙二醇、异丙醇、月桂醇、十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜、环糊精及其衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精；麦芽糖基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精等，吐温-80、十二烷基硫酸钠、司盘-20中的一种或几种。
所述渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇或乳糖。
所述增稠剂为羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇类、聚丙烯酸、聚乙稀醇、聚乙烯吡咯烷酮或卡波普。
所述矫味剂为蔗糖、甜菊甙、糖精钠、丙三醇或薄荷醇。
所述防腐剂为对羟基苯甲酸类、苯甲酸钠及其盐类、山梨酸及其盐，三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、尼伯金乙酯或季铵化合物类阳离子表面活性剂。
所述给药系统或组合物包括盐酸纳洛酮0.8g，丙二醇1.0g，甘露醇5.0g，聚乙稀吡咯烷酮0.5g，蔗糖5.0g，尼伯金乙酯0.05g，加蒸馏水至100mL。
所述给药系统或组合物包括盐酸纳洛酮0.8g，二甲基-β-环糊精10g，氯化钠0.9g，卡波普1.0g，丙三醇5.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸馏水至100mL。
所述给药系统或组合物包括盐酸纳洛酮0.8g，羟丙基-β-环糊精2.5g，甘露醇5.0g，聚乙稀醇1.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸馏水至100mL。
盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物的制备方法：将盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐、吸收促进剂、渗透压调节剂、增稠剂、矫味剂和防腐剂按照上述重量百分比充分搅匀使全部溶解，用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装在喷雾泵中。在实际生产过程中，组分的质量以及最终溶液的体积均按比例放大。
盐酸纳洛酮舌下喷雾剂吸收迅速，生物利用度高，顺应性好，且制备工艺简单可行，适合工业化生产。口腔给药顺应性好，给药方便，口腔粘膜比鼻腔粘膜耐受强，抗机械刺激性。盐酸纳洛酮舌下喷雾剂为患者用药提供了一个新的选择。
本发明的优点是：本发明的舌下喷雾给药系统与注射液和舌下片等剂型相比，大大增加病人用药的顺应性，特别对危重或昏迷的病人尤其适用。同时，该给药系统生物利用度高，疗效确切，其剂量可根据需要进行调整，用药非常方便。该制剂有吸收迅速，可有效地避免该药物的肝脏首过效应，表现出生物利用度高，疗效确切的特点，其效果与注射剂可媲美，并避免了注射给药的不顺应性。本发明口腔给药系统具有性能稳定，质量可控，对口腔粘膜无刺激性的特点。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，并非对本发明的限定，依照本领域公知的现有技术，本发明的实施方式并不限于此，因此凡依照本发明公开内容所作出的本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1盐酸纳洛酮喷雾剂
成分                                    用量
盐酸纳洛酮                              0.1g
丙二醇                                  1.0g
甘露醇                                  5.0g
甲基-β-环糊精                          2.5g
聚乙烯吡咯烷酮                          0.5g
蔗糖                                  5.0g
尼泊金乙酯                            0.05g
制法：将上述量盐酸纳洛酮，丙二醇，甘露醇，甲基-β-环糊精，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖及尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装在喷雾泵中。
实施例2盐酸纳洛酮喷雾剂
成分                                  用量
盐酸纳洛酮                            0.4g
丙二醇                                1.0g
甘露醇                                5.0g
二甲基-β-环糊精                      10g
聚乙烯吡咯烷酮                        0.5g
蔗糖                                  5.0g
尼泊金乙酯                            0.05g
制法：将上述量盐酸纳洛酮，丙二醇，甘露醇，二甲基-β-环糊精，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖及尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装在喷雾泵中。
实施例3盐酸纳洛酮喷雾剂
成分                                  用量
盐酸纳洛酮                            0.8g
二甲基-β-环糊精                      10g
氯化钠                                0.9g
卡波普                                1.0g
丙三醇                                5.0g
薄荷醇                                0.1g
尼泊金乙酯                            0.05g
制法：将上述量盐酸纳洛酮，二甲基-β-环糊精，氯化钠，卡波普，丙三醇，薄荷醇及尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装在喷雾泵中。
实施例4盐酸纳洛酮喷雾剂
成分                                      用量
盐酸纳洛酮                                1.6g
羟丙基-β-环糊精                          2.5g
甘露醇                                    5.0g
聚乙烯醇                                  1.0g
薄荷醇                                    0.1g
尼泊金乙酯                                0.05g
制法：将上述量盐酸纳洛酮，羟丙基-β-环糊精，甘露醇，聚乙烯醇，薄荷醇及尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装在喷雾泵中。
实施例5盐酸纳洛酮喷雾剂
成分                                      用量
盐酸纳洛酮                                30g
丙二醇                                    1.0g
甘露醇                                    5.0g
聚乙烯吡咯烷酮                            0.5g
蔗糖                                      5.0g
尼泊金乙酯                                0.05g
制法：将上述量盐酸纳洛酮，丙二醇，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖及尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装在喷雾泵中。
实施例6比格犬舌下喷雾(实施例3)制剂给药药代动力学和绝对生物利用度
6条比格犬，雄性，体重10～12kg，采用双周期交叉自身对照实验设计，比较实施例3制剂舌下喷雾给药8mg/条及静脉给药8mg/条的药代动力学，计算绝对生物利用度。两种途径给药后分别于给药前(0min)和给药后2、5、10、20、30、60、120、240、360、480min时间点，于静脉取血3ml，3000×g离心分离血浆，纳曲酮为内标，采用Agilent 1100HPLC电化学检测器测定血药浓度，标曲线性范围在2.5ng/ml～500ng/ml，最低定量检测下线为2.5ng/ml，回收率为79.2％～91.3％，测定的日内日间精密度均在10％以内。具体测定结果见表1。
表1  比格犬盐酸纳洛酮舌下喷雾给药(8mg/条)及静脉给药(8mg/条)后不同时间点血药浓度(ng/ml)
 时间(min)                                舌下喷雾给药                                    静脉给药
  1   2   3   4   5   6   1   2   3   4   5   6
 2510203060120240360480   27.857.383.2136.3102.556.334.423.79.86.6   25.345.880.3124.4133.678.530.618.310.55.4   23.263.5104.5162.6123.666.338.423.212.16.9   16.942.183.2127.577.955.634.422.112.36.2   16.840.665.693.5129.068.132.419.211.34.9   21.842.371.3103.6121.362.136.318.710.64.2   336.7266.6221.3145.7100.856.733.518.910.86.7   378.9278.9200.7160.891.265.329.820.711.25.6   433.3323.4217.6155.6122.577.340.222.513.68.5   355.7255.4189.7133.298.066.936.723.111.75.9   310.5237.6171.2122.578.351.226.918.810.34.7   321.2244.5188.8138.496.949.628.516.79.43.9
计算以上血药浓度数据的主要药代动力学参数，并计算盐酸纳洛酮舌下喷雾给药的绝对生物利用度，数据列于表2。
表2  比格犬盐酸纳洛酮舌下喷雾给药(8mg/条)及静脉给药(8mg/条)后主要药代动力学参数及生物利用度
  药代参数      AUC(mg·min/L)          T1/2(min)        Cmax(ng/mL)      Tmax(min)
  静脉   舌喷   静脉   舌喷   静脉   舌喷   静脉   舌喷
  12345   17.8017.4821.3218.3715.02   14.8615.2116.9914.6014.19   153.1141.1150.6129.2137.7   148.1159.0148.7147.8138.6   -----   136.3133.6162.6127.5129.0   -----   2030202030
  6x±sd   15.2017.53±2.32   14.1315.00±1.06   126.5139.7±10.9   121.2143.9±12.9 --   121.3135.1±14.5 -- 25±5.5
  F(％)          86.18±6.50   -   - -   - -   -
结果表明：比格犬盐酸纳洛酮舌下喷雾给药(8mg/条)及静脉给药(8mg/条)后，其体内药代动力学过程均符合二房室模型，消除相半衰期很接近，分别为139.7±10.9min和143.9±12.9min。舌下喷雾给药吸收很快，2min即能达到较高的血药浓度，平均25min血药浓度能达峰。舌下喷雾给药制剂的绝对生物利用度平均可达到86.18％。
实施例5对阿片类药物中毒的解毒作用
32只日本大耳白兔，雌雄各半，体重2.5±0.2kg，分为实施例2，3，4制剂治疗给药组3组，和对照组共4组，对照组以盐酸双氢埃托啡肌注(50μg/kg)，观察中毒症状并记录死亡时间。3组治疗给药组分别予以实施例2，3，4制剂0.8mg/kg剂量，于盐酸双氢埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2min后舌下喷雾给药，观察药物急救效果。
结果表明：中毒对照组8只动物均于中毒后5～8min死亡，而治疗给药组3组动物无-只发生死亡，在给药后5～20min恢复正常活动。
以上结果表明：盐酸纳洛酮舌下喷雾给药，可以有效地治疗阿片类药物中毒，并且有吸收起效快、作用强，有确切的治疗作用等特点。

Claims (11)

1.盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：为舌下喷雾剂，由以下重量百分比含量的组分组成：
(1)盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐：0.1～30重量％；
(2)吸收促进剂：0.5～10重量％；
(3)渗透压调节剂：0.1～5重量％；
(4)增稠剂：0.5～30重量％；
(5)矫味剂：0.01～20重量％；
(6)防腐剂：0.01～0.5重量％；
(7)水：45～95重量％。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐的重量百分比为0.4～20重量％。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述吸收促进剂选自丙二醇、异丙醇、月桂醇、十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜、环糊精及其衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精；麦芽糖基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精等，吐温-80、十二烷基硫酸钠、司盘-20中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇或乳糖。
5.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述增稠剂为羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇类、聚丙烯酸、聚乙稀醇、聚乙烯吡咯烷酮或卡波普。
6.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述矫味剂为蔗糖、甜菊甙、糖精钠、丙三醇或薄荷醇。
7.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述防腐剂为对羟基苯甲酸类、苯甲酸钠及其盐类、山梨酸及其盐，三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、尼伯金乙酯或季铵化合物类阳离子表面活性剂。
8.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述给药系统或组合物包括盐酸纳洛酮0.8g，丙二醇1.0g，甘露醇5.0g，聚乙稀吡咯烷酮0.5g，蔗糖5.0g，尼伯金乙酯0.05g，加蒸馏水至100mL。
9.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述给药系统或组合物包括盐酸纳洛酮0.8g，二甲基-β-环糊精10g，氯化钠0.9g，卡波普1.0g，丙三醇5.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸馏水至100mL。
10.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物，其特征在于：所述给药系统或组合物包括盐酸纳洛酮0.8g，羟丙基-β-环糊精2.5g，甘露醇5.0g，聚乙稀醇1.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸馏水至100mL。
11.权利要求1-10中任何一项所述的盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物的制备方法：将盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐、吸收促进剂、渗透压调节剂、增稠剂、矫味剂和防腐剂按照权利要求1-10中任何一项所述的重量百分比充分搅匀使全部溶解，用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装在喷雾泵中。
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