CN107496355B - 一种盐酸环苯扎林舌下喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸环苯扎林舌下喷雾剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明的盐酸环苯扎林舌下喷雾剂优选包含盐酸环苯扎林‑DM‑β‑环糊精包合物15份，维生素7份，阿斯巴甜3份，薄荷香精4份，山梨酸0.3份，pH调节剂适量，蒸馏水105份，本发明采用DM‑β‑环糊精作为包合材料对盐酸环苯扎林进行包合制备舌下喷雾剂，给药方便，作用迅速，并且给药量少，患者适用性性强，质量稳定，效果显著。

Description

一种盐酸环苯扎林舌下喷雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸环苯扎林舌下喷雾剂及其制备方法。

背景技术

在生活节奏越来越快的现代社会，腰酸背痛是常见的疾病之一，人们一般都以休息的方式对待，然而休息并不能解决根本问题，疼痛症状会日益加重，直到痛到让你根本无法工作，不但花费大比医疗费用，而且长期和大量的误工会影响社会生产总值。

急性疼痛指疼痛时间少于3个月的后背、下背疼痛，最初的感觉为肌肉痉挛，肌肉酸痛，局部活动受限，症状一般持续几周，影响日常生活质量和工作效率，如果治疗不当，会逐渐转化为慢性疼痛，进一步恶化，情况会更加严重。因为肌肉的协调失常，常造成脊柱功能恶化，而且时间可能极为漫长而不易被人警觉，一开始不一定会痛，常常只有不正常的位移感觉，也因不易察觉，当机体感觉有疼痛症状时，往往已经是积劳成疾的地步，大多已经有一定的伤害产生。而且如果继续忽略病情，耽误治疗，初期的病理变化进一步发展，可能会造成严重的脊柱损害(椎间盘突出、脊柱滑脱、椎间板退化)和骨盆腔疾病等严重的后果，影响站立和活动，被迫长期卧床。

目前，中国繁荣的经济发展前景同时带动了意识形态领域的进展，健康已经成为一种时尚，腰酸腿痛已经不在单纯是劳累的代名词，更多的人将其列入就医的原因之一，希望通过有效的药物或者治疗缓解症状，提高生活质量，同时防患与未然，告别亚健康状态，保持健康的体质。而目前医疗市场并未适应这种新的趋势，对于背痛的治疗还限于休息和物理治疗的范畴，开发确切疗效的中枢性肌肉松弛性药物有较好前景。

盐酸环苯扎林(Cyclobenzaprine hydrochloride)，化学名为5-(3-二甲氨基亚丙基)-二苯并[a，e]环庚三烯盐酸盐，结构式如下所示：

盐酸环苯扎林最早由Merk公司研制开发，1978年，盐酸环苯扎林片在美国上市，规格为5mg、10mg，用于缓解急性疼痛性肌肉骨骼疾病伴随的肌肉痉挛，目前仍是美国最常用的肌肉松弛剂之一，在国内尚未上市。盐酸环苯扎林缓释剂于2007年8月首次获美国FDA批准上市，为美国FDA批准的唯一一个每日给药一次的肌松药，作为休息和理疗的辅助治疗，用于缓解急性、疼痛性肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛及其伴随的疼痛、触痛和活动受限等症状或体征，临床应用多年，安全有效。

本发明即是为了弥补现有技术的不足，提供一种新型的盐酸环苯扎林制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的、安全有效、质量稳定、适应性强、效果显著的盐酸环苯扎林舌下喷雾剂及其制备方法。

本发明解决该技术问题的技术方案是：

一种盐酸环苯扎林舌下喷雾剂，由包括以下重量份的组分制备而成：盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物，维生素C，阿斯巴甜，薄荷香精，山梨酸，pH调节剂适量，蒸馏水。

所述组分的重量份为：盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物10-20份，维生素5-10份，阿斯巴甜1-5份，薄荷香精2-8份，山梨酸0.1-0.5份，pH调节剂适量，蒸馏水90-120份。

优选的，所述组分的重量份优选为：盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物12-18份，维生素6-8份，阿斯巴甜2-4份，薄荷香精3-5份，山梨酸0.2-0.4份，pH调节剂适量，蒸馏水100-110份。进一步优选的：盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物15份，维生素7份，阿斯巴甜3份，薄荷香精4份，山梨酸0.3份，pH调节剂适量，蒸馏水105份。

所述盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物中盐酸环苯扎林：DM-β-环糊精的质量比为1:2-4，优选为1:3。

所述盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物是通过以下方法制备而成的：称取适量DM-β-环糊精加入适量蒸馏水使其溶解完全，在30-40℃加热搅拌条件下加入丙酮溶解的所述质量比的盐酸环苯扎林，搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。所述加热温度优选为35℃。

本发明同时提供了一种盐酸环苯扎林舌下喷雾剂的制备方法，其操作步骤为：将盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入维生素C、阿斯巴甜、薄荷香精和山梨酸，溶解混合均匀，用pH调节剂调节pH范围为4-5，即得。所述pH优选为4.5。

本发明取得了如下的有益效果：

本发明提供了一种盐酸环苯扎林的全新剂型，采用DM-β-环糊精作为包合材料对盐酸环苯扎林进行包合制备舌下喷雾剂，给药方便，作用迅速，并且给药量少，患者适用性性强，质量稳定，效果显著。

附图说明

图1是实施例8中盐酸环苯扎林舌下喷雾剂镇痛效果时效试验。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物1的制备

称取适量DM-β-环糊精加入适量蒸馏水使其溶解完全，在30℃加热搅拌条件下加入丙酮溶解的与DM-β-环糊精的质量比为1:2的盐酸环苯扎林，搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。

实施例2盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物2的制备

称取适量DM-β-环糊精加入适量蒸馏水使其溶解完全，在35℃加热搅拌条件下加入丙酮溶解的与DM-β-环糊精的质量比1:3的盐酸环苯扎林，搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。

实施例3盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物3的制备

称取适量DM-β-环糊精加入适量蒸馏水使其溶解完全，在40℃加热搅拌条件下加入丙酮溶解的与DM-β-环糊精的质量比1:4的盐酸环苯扎林，搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。

实施例4

按如下配比称取各组分：实施例2的盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物100g，维生素50g，阿斯巴甜20g，薄荷香精30g，山梨酸3g，pH调节剂适量，蒸馏水900g。将盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入维生素、阿斯巴甜、薄荷香精和山梨酸，溶解混合均匀，用pH调节剂调节pH至4-5范围内，即得。

实施例5

按如下配比称取各组分：实施例2的盐酸环苯扎林DM-β-环糊精包合物150g，维生素70g，阿斯巴甜30g，薄荷香精40g，山梨酸3g，pH调节剂适量，蒸馏水1050g。将盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入维生素、阿斯巴甜、薄荷香精和山梨酸，溶解混合均匀，用pH调节剂调节pH至4-5范围内，即得。

实施例6

按如下配比称取各组分：实施例2的盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物180g，维生素80g，阿斯巴甜40g，薄荷香精50g，山梨酸4g，pH调节剂适量，蒸馏水1100g。将盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入维生素、阿斯巴甜、薄荷香精和山梨酸，溶解混合均匀，用pH调节剂调节pH至4-5范围内，即得。

实验例7稳定性实验

1.影响因素试验

加速稳定性试验

将实施例5的舌下喷雾剂灌封于5mL安瓿中，置于低温(-20℃)、光照(4500Lx)、高温(60℃)环境中，分别于第5、10天取样，进行稳定性试验各考察指标的检测考察，结果见表1所示。

表1盐酸环苯扎林舌下喷雾剂影响因素试验结果

结果表明：盐酸环苯扎林舌下喷雾剂在低温(-20℃)、光照(4500Lx)、高温(60℃)条件下放置10天，检测各项质量指标，与0天比较，除高温(60℃)有关物质略有增加以及盐酸环苯扎林的含量有所下降外，其他各项质量指标均无明显变化。

2.加速试验

将实施例5所得盐酸环苯扎林舌下喷雾剂置于40℃、RH75％的恒温、恒湿箱中6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，测定性状、含量、有关物质等各项质量指标，结果见表2。

表2盐酸环苯扎林舌下喷雾剂加速试验结果

时间(月)	性状	pH	含量(％)	有关物质(％)	每喷主药含量(％)
						0	无色澄明	4.50	101.11	0.21	100.11
1	无色澄明	4.51	100.11	0.20	100.44
						2	无色澄明	4.52	100.45	0.46	100.12
3	无色澄明	4.48	100.44	0.56	100.18
						6	无色澄明	4.49	100.25	0.58	100.15

结果表明：盐酸环苯扎林舌下喷雾剂在40℃、RH75％的条件下放置6个月，与0个月比较，除有关物质略有增加外，其他各项质量指标均无明显变化，质量稳定可靠，符合规定。

3.长期试验

将实施例5的盐酸环苯扎林舌下喷雾剂置于25℃、RH60％的环境中，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月取样，检查性状、pH值，含量、有关物质等各项质量指标，结果见表3。

表3盐酸环苯扎林舌下喷雾剂长期试验结果

时间(月)	性状	pH	含量(％)	有关物质(％)	每喷主药含量(％)
						0	无色澄明	4.50	101.11	0.21	100.31
3	无色澄明	4.52	101.43	0.22	101.22
						6	无色澄明	4.51	101.23	0.25	101.21
9	无色澄明	4.50	100.12	0.22	100.20
						12	无色澄明	4.49	100.13	0.36	100.21
18	无色澄明	4.48	100.31	0.33	100.20
						24	无色澄明	4.48	101.21	0.44	101.12
36	无色澄明	4.46	100.13	0.55	100.15

结果表明：盐酸环苯扎林舌下喷雾剂在25℃、RH60％环境中放置36个月，除了有关物质稍有增加以外，各项指标与0月比较均无明显变化，质量稳定可靠，符合规定。

实施例8盐酸环苯扎林舌下喷雾剂镇痛效果时效试验

采用小鼠热板法进行试验，实验原理为将小鼠置于(55±1)℃热板测痛仪上，立即记时，至第一次出现舔后足或跺后足时止，所得时间为基础痛阈。选择基础痛阈大于5秒并小于30秒的动物用于实验，以60秒不出现舔后足或跺后足为镇痛百分之百。以给药前后自身比较计算可能最大镇痛百分率(possible maximal analgesic％,PMAP)。

将20只昆明种雌性小鼠，随机分为2组，每组10只，分别用盐酸环苯扎林舌下喷雾剂和市售片剂两种剂型以0.2mg·kg^-1的给药量给药，给药后在15、30、45、60、90、120、240min测定痛阈，考察两种剂型对小鼠镇痛作用的时效关系，结果如图1所示。

结果显示，对于相同的给药剂量，盐酸环苯扎林舌下喷雾剂的最强镇痛作用时间为30min，而片剂为2h，且舌下喷雾剂的镇痛效果远高于片剂，取得了快速起效其效果优异的预料不到的技术效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (1)

1.一种盐酸环苯扎林舌下喷雾剂的制备方法，其特征在于，按如下配比称取各组分：盐酸环苯扎林DM-β-环糊精包合物150g，维生素C 70g，阿斯巴甜30g，薄荷香精40g，山梨酸3g，pH调节剂适量，蒸馏水1050g；将盐酸环苯扎林-DM-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入维生素、阿斯巴甜、薄荷香精和山梨酸，溶解混合均匀，用pH调节剂调节pH至4-5范围内，即得；所述的盐酸环苯扎林DM-β-环糊精包合物的制备方法是：称取适量DM-β-环糊精加入适量蒸馏水使其溶解完全，在35℃加热搅拌条件下加入丙酮溶解的与DM-β-环糊精的质量比1:3的盐酸环苯扎林，搅拌适当时间使其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。

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