CN1517395A - 茴香烯的羟丙基－β－环糊精包合物及其制剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种茴香烯的羟丙基－β－环糊精包合物及其制剂和制备方法，它是由下述原料按重量比组成：茴香烯：羟丙基－β－环糊精＝1∶1－100；通过将溶于有机溶媒的茴香烯加入到含羟丙基－β－环糊精的水溶液中，经搅拌后，冷冻干燥形成易溶于水的包合物；包合后水溶液，经除热原和0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥制成注射用冻干粉针；其包合物加入辅料，制成舌下片等。
Description
所属技术领域
本发明涉及茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法，该包和物可用来注射、口服，具有升高白细胞的作用。
背景技术
茴香烯是自木兰科植物八角茴香Illicium verum Hook.f.或伞形科植物茴香Foeniculum vulgare Mill.或唇形科植物罗勒Ocimumbasilicum L.等植物提取的植物有效成分，英文名为anethol，化学名为1-甲氧基-4-丙烯基苯，分子式为C10H12O，茴香烯也可称为茴香脑、茴香醚，茴香烯具有升高白细胞作用，用于癌症患者放化疗，也可作为胃胀气药及驱风药使用，也用于香料使用，以茴香烯制成的茴香烯胶丸已广泛应用于临床上，临床应用中取得了较好的疗效。在德国有茴香烯的乳注射液产品。茴香烯的制备方法已有文献报道，在中国专利CN1077217曾有描述，一般从上述植物中提取精制，或从八角茴香油中直接分离。
茴香烯为脂溶性成分，难溶于水，临床上一般制成软胶囊应用，通常生物利用度较低，影响了疗效。茴香烯乳注射剂，采用肌注给药，提高了生物利用度，但该制剂稳定性较差，易分层，颗粒大，给临床应用带来潜在的危险。检索国内外其他文献及专利，曾有欧洲专利EP0139545描述茴香烯乳剂制备方法，中国专利CN1249909曾用α、β、γ环糊精包合茴香烯，用于香料，以解决茴香烯挥发损失的问题，未发现有关于茴香烯采用羟丙基-β-环糊精对茴香烯进行包合的专利及文献。
发明内容
本发明针对上述存在的问题而提供一种茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物及冻干粉针制剂和制备方法以及其他制剂制备方法。该方法利用环糊精包合作用，将茴香烯包合，形成稳定的包合物，使其易溶于水。
本发明中的茴香烯可以是茴香烯的单体成分，也可以是以茴香烯为主要成分的混合物，即茴香烯超过80％，含有一些茴香醛、茴香酸、茴香酮、蒎烯、水芹烯、柠檬烯等的茴香油。
羟丙基-β-环糊精(HPCD)为β-环糊精的衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，极易溶于水，包合量大，无溶血反应，毒性低，可应用于注射剂，也可用于口服。由于茴香烯为具有较小分子量的苯环分子，分析羟丙基-β-环糊精容易将其包合。经试验，茴香烯与羟丙基-β-环糊精(HPCD)按一定的重量比包合后，溶解度可达到10％以上，由不溶于水达到易溶于水，稳定性也有较大提高。经冷冻干燥后，由液体状态变成固体状态。
本发明的技术方案如下：
它是由下述原料按重量比组成：
茴香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100
本发明的制备方法为：
选择茴香烯或茴香烯混合物，将按上述重量比的茴香烯溶于适量的有机溶媒中，一般为甲醇、乙醇、丙酮等，加入量(茴香烯或茴香烯混合物的重量∶有机溶媒的体积)约为1∶1-5或更多范围内；将按上述重量比的羟丙基-β-环糊精(HPCD)溶于蒸馏水中，水加入量按HPCD计算(HPCD的重量∶水的体积)，在1∶5-50范围内；将含HPCD的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加茴香烯溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，在洁净度百级车间中，使用0.45μm或0.22μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物。得到的包合物也可以采用乙醚洗涤，以除掉未包合的茴香烯。
本发明的包合物也可以采用其它方法制备，如超声波法，即将上述含茴香烯溶液加到HPCD溶液后，置于超声波发生器中，如超声波清洗机，振荡机等中，进行超声振荡10-30分钟代替上述搅拌，也可得到包合物。或采用研磨法，即将茴香烯溶液加入HPCD中，加入适量水研均，低温干燥得包合物。其干燥方法，也可以采用喷雾干燥方法制备。
本发明中的包合物中茴香烯与HPCD重量比为1∶1-100，其中以1∶1-5比例溶解度较大，包合率较高，含量最高，羟丙基-β-环糊精用量最少。而两者重量比为1∶1时，即有包合物形成，其中以1∶5包合率、含量最为适宜，包合率可达95％以上，含量为20％。
按本发明得到的包合物特征为含有茴香烯和羟丙基-β-环糊精化学成分，且易溶于水。其薄层色谱图谱，包括茴香烯，茴香烯包合物醇提取物，茴香烯包和物醚提取物样品，经展开后斑点显示，茴香烯与茴香烯包合物醇提取物斑点(化学成分)完全一致，而茴香烯包合物醚提取物未显示上述斑点成分，说明茴香烯与HPCD形成了包合物，且包合物中含有茴香烯所有成分；其红外光谱(IR谱)茴香烯包合物IR谱不同于羟丙基-β-环糊精及茴香烯和茴香烯与HPCD混和物IR谱；其DSC差热扫描图谱，茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物与茴香烯的HPCD混合物和茴香烯及HPCD明显不同；相溶解度法证实，随着HPCD浓度提高，茴香烯溶解度增大。
本发明的包合物，在百级净化车间，经过超滤除热源和无菌过滤(0.22μm)，经过冷冻干燥后，可制成冻干粉针。本发明的包合物，可加入适量的辅料，制备片剂，胶囊等。本发明的包合物中羟丙基-β-环糊精可以采用β-环糊精替代，制成口服的片剂、胶囊等。
本发明优点在于提供了一种易溶于水的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，同时可提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的茴香烯及冻干粉针制备方法。其制剂极易溶于水，稳定性好，没有溶血反应，无刺激，不过敏，在临床上使用很方便。
本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其一采用薄层色谱法测定其包合物是否形成。其方法为取茴香烯乙醇溶液(1→1ml)，茴香烯包合物乙醇溶液(1→1ml)，茴香烯包合物石油醚溶液(1→3ml)，照薄层色谱法(中国药典一部2000版附录VI B)分别点样1-5μl，在硅胶G-CMC板上展开，展开剂为石油醚-丙酮-乙酸乙酯(19∶1∶1)，显色剂为间苯三酚盐酸试液(中国药典一部2000版八角茴香标准)，结果，薄层色谱图显示茴香烯与茴香烯包合物乙醇溶液斑点完全一致，而茴香烯石油醚溶液无斑点，说明茴香烯HPCD形成了包合物。其二对茴香烯包合物，茴香烯与HPCD混和物和HPCD，茴香烯做了红外光谱(IR谱)，采用溴化钾压片法，茴香烯采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，进行上述IR谱比较，发现茴香烯包合物IR谱不同于茴香烯与HPCD混合物IR谱，说明形成了茴香烯HPCD的包合物。其三对上述样品做了差热扫描分析DSC，发现茴香烯包合物DSC谱不同于茴香烯与HPCD混合物DSC谱，判断形成了包合物。其四，采用相溶解度法测定其包合物形成，其方法为取0.1g茴香烯，加入至不同浓度的HPCD溶液中，搅拌24小时，0.45μm滤膜过滤，石油醚洗去未包合油类，采用GC气相色谱法，以茴香烯为对照品，测定其浓度，以茴香烯浓度对HPCD浓度做图，得溶解度曲线，曲线显示，随着HPCD的浓度加大，茴香烯浓度增高，证明形成了包合物。
茴香烯中的茴香烯含量分析测定方法采用气相色谱法，以茴香烯为对照品，以外标法测定，其测定条件为聚乙二醇20M(PEG20M)为固定相，涂布浓度为10％，Chromosorb WAW担体，60-80目，玻璃柱，柱温140℃，理论板数按茴香烯峰计算不低于1000。
具体实施方式
实施例1
取茴香烯1g，溶于5ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精5g，溶于200ml注射用水中，将茴香烯乙醇溶液逐滴加入HPCD溶液中，室温磁力搅拌3小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤冷冻，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了茴香烯与羟丙基-β-环糊精包合物。气相色谱测定，包合率为95％。
实施例2
将例1得到的包合物粉末，用乙醚洗涤，挥尽乙醚得白色包合物粉末。
实施例3
其它同例1，将磁力搅拌法改为超声振荡法，室温，振荡20分钟，将包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，包合率为87％。
实施例4
其它同例1，将磁力搅拌法改为研磨法，研均后，乙醚洗，挥尽乙醚，低温减压干燥，得白色粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，包合率为66％。
实施例5
将例1得到的滤液，进行喷雾干燥，得到包合物。
实施例6
自例1，包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用茴香烯冻干粉针。
实施例7
将例6中磁力搅拌法改为超声振荡20分钟，其它同例6。
实施例8
将例6中超滤除热原法改为活性炭法，其它同例6。
实施例9
将例1中羟丙基-β-环糊精5g改为1g，其他同例1，经气相色谱测定，包合率为75％。
实施例10
将例1中羟丙基-β-环糊精5g改为100g，其他同例1，经气相色谱测定，包合率为99％，含量1.0％。
实施例12
将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成速溶舌下片剂。
实施例13
将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成胶囊。
实施例14
将例1中羟丙基-β-环糊精替换为β-环糊精，其他同例1，制成包合物，加入适量的辅料，制成片剂、胶囊。
Claims (9)
1、一种茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成：茴香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100；通过将溶于有机溶媒的茴香烯加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物；所述的茴香烯可以是单体成分，也可以是以茴香烯为主要成分的混合物；所述的有机溶媒为乙醇，也可以是甲醇、丙酮。
2、按权利要求1所述的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成：茴香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-5。
3、-种茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，它是由下述原料按重量比组成：茴香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100；按上述重量比将茴香烯溶于1-5倍的有机溶媒中，按上述重量比将羟丙基-β-环糊精溶于5-50的蒸馏水中，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加茴香烯溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物。
4、按权利要求3所述的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，也可以采用超声波法，即将上述含茴香烯溶液加到羟丙基-β-环糊精溶液后，置于超声波发生器中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到包合物。
5、按权利要求3所述的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，还可以采用研磨法，即将茴香烯溶液加入羟丙基-β-环糊精中，加入适量水研均，低温干燥得包合物。
6、按权利要求3所述的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物制剂的制备方法，所述的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，包合后溶液经微孔滤膜过滤，除热原之后，再经滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用茴香烯冻干粉针。
7、按权利要求1或2所述的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，将所述的包合物，加入辅料，制成速溶舌下片剂。
8、按权利要求1或2所述的茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，将所述的包合物，加入辅料，制成片剂、胶囊。
9、按权利要求7或8所述茴香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，所述的羟丙基-β-环糊精可以用β-环糊精替代。
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