CN1517091A - 黄体酮制剂及制备方法 - Google Patents

黄体酮制剂及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1517091A
CN1517091A CNA031108741A CN03110874A CN1517091A CN 1517091 A CN1517091 A CN 1517091A CN A031108741 A CNA031108741 A CN A031108741A CN 03110874 A CN03110874 A CN 03110874A CN 1517091 A CN1517091 A CN 1517091A
Authority
CN
China
Prior art keywords
progesterone
preparation
injection
solution
beta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA031108741A
Other languages
English (en)
Inventor
董英杰
艾莉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CNA031108741A priority Critical patent/CN1517091A/zh
Publication of CN1517091A publication Critical patent/CN1517091A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明的涉及一种黄体酮的制剂及制备方法，它由黄体酮的羟丙基－β－环糊精包合物组成，即由下述原料按重量比组成：黄体酮∶羟丙基－β－环糊精＝1∶1－100；通过将溶于有机溶媒的黄体酮加入到含羟丙基－β－环糊精的水溶液中，搅拌或超声后，经除热原和除菌过滤，得到注射用粉针或水针。该制剂无油针的疼痛反应及过敏现象，稳定性高，临床使用非常方便。形成的包合物也可加入其他辅料，制成舌下片剂。

Description

黄体酮制剂及制备方法
所属技术领域
本发明涉及黄体酮制剂及制备方法，该制剂为孕激素药，主要用于激素替代疗法，用于妇女更年期综合症，不育症等孕激素缺乏病症。
背景技术
黄体酮为天然孕激素，具有调节激素平衡作用，黄体酮原料药及制剂美国药典USP 24版已收载，中国药典2000版二部也收载了黄体酮原料药及黄体酮注射液。黄体酮在临床上应用广泛，主要用于激素替代疗法，用于妇女更年期综合症，不育症等孕激素缺乏病症，黄体酮目前有多种剂型，包括油注射液，栓剂，胶囊剂等。
黄体酮为脂溶性物质，不溶于水，临床上只能制备成油溶液注射剂，该注射液注射时疼痛反应较大，易过敏，给临床使用带来不便。检索国内外文献，发现与本发明相关的文献有Macus E.在Jof Parenteral science and technology vol.43，No.5/1989 231-239发表的The Potential Use of Cyclodextrins in ParenteralFormulation与Cavalli R，在Iht J Pharm 1999 May 10；182(1)：59-69发表的Solid lipid nanoparticles as carriersof hydrocortisone and progesterone complexes with beta-cyclodextrins。两篇文献均描述了黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，但未说明其详细制备过程及比例，也没有涉及到黄体酮冻干粉针的制备方法和处方。检索专利文献，未发现相关的国内外专利。
本发明针对上述存在的问题而提供一种黄体酮制剂及制备方法，既利用黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合，形成包合物，制备成粉针剂或水针剂，该粉针内溶物极易溶于水，无油针的疼痛反应及过敏现象，稳定性高，临床使用非常方便。
羟丙基-β-环糊精为β-环糊精的衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，极易溶于水，包合量大，无溶血反应，毒性低，可应用于注射剂。黄体酮分子量较小，羟丙基-β-环糊精可以将其完全包合，经过试验，羟丙基-β-环糊精与黄体酮形成了包合物，包合物极易溶于水，达到10％以上。
本发明的技术方案如下：
它是由下述原料按重量比组成：
黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100
本发明的制备方法为：
选择符合中国药典规定的黄体酮，将按上述重量比的黄体酮溶于适量的有机溶媒中，一般为甲醇、乙醇等，加入量(黄体酮的重量∶有机溶媒的体积)约为1∶1-5或更多范围内；将按上述重量比的羟丙基-β-环糊精(HPCD)溶于蒸馏水中，水加入量按HPCD计算(HPCD的重量∶水的体积)，在1∶5-50范围内。将含HPCD的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加黄体酮溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液在百级净化车间，经过超滤除热源和无菌过滤(0.22μm)，按剂量规格分装，经冷冻干燥后，可制成冻干粉针。本发明的包合物，也可以经过超滤除热源和无菌过滤(0.22μm)后，经分装灌封后，直接制备成水针；该包合物也可加入适量的辅料，制备成栓剂，凝胶剂、片剂，胶囊等。
本发明的制剂也可以采用其它方法制备，如超声波法，即将上述含黄体酮溶液加到HPCD溶液后，置于超声波发生器中，如超声波清洗机，振荡机等中，进行超声振荡5-30分钟代替上述搅拌，也可得到包合物。进而制备成制剂。
本发明中的包合物中黄体酮与HPCD重量比为1∶1-100，其中以1∶10-30比例溶解度、包合率、含量、羟丙基-β-环糊精用量是最适宜的。而两者重量比为1∶1时，即有包合物形成，但此时包合率较低，药物损失较大，其中以1∶10包合率和含量及环糊精用量是最优化的，包合率可达95％以上。
按本发明得到的黄体酮制剂特征为含有黄体酮成分和羟丙基-β-环糊精化学成分的包合物，是水溶性的或以水为溶剂的。该包合物薄层色谱图谱，包括黄体酮，黄体酮包合物醇提取物，黄体酮包合物醚提取物样品，经展开后斑点显示，黄体酮与黄体酮包合物醇提取物斑点完全相同，而黄体酮包合物醚提取物不含有上述斑点成分，说明黄体酮与HPCD形成了包合物；
本发明优点在于提供了一种易溶于水的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，同时可提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的黄体酮冻干粉针和水针的制备方法。
本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其一采用薄层色谱法测定其包合物是否形成。其方法为取黄体酮乙醇溶液(1→1ml)，黄体酮包合物乙醇溶液(1→1ml)，黄体酮包合物乙醚溶液(1→3ml)照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-乙酸乙酯(66∶33)为展开剂，展开后，凉干，置紫外光灯(254nm)下检视，结果，薄层色谱图显示黄体酮与黄体酮包合物乙醇溶液斑点完全一致，而黄体酮乙醚溶液无斑点，说明与HPCD形成了包合物。
其二，采用相溶解度法测定其包合物形成，其方法为取100mg黄体酮，加入至不同浓度的HPCD溶液中，搅拌24小时，0.45μm滤膜过滤，采用HPLC液相色谱法，以黄体酮为对照品，采用外标法测定其浓度，以黄体酮浓度对HPCD浓度做图，得溶解度曲线，曲线显示，随着HPCD的浓度加大，黄体酮浓度增高，证明形成了包合物。
实施例1
取黄体酮10g，溶于50ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精100g，溶于2000ml注射用水中，将黄体酮乙醇溶液逐滴加入HPCD溶液中，室温磁力搅拌3小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合物。液相色谱测定，包合率为95％，含量10％。
实施例2
取黄体酮1g，溶于5ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精100g，溶于500ml注射用水中，以下同例1，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合物。液相色谱测定，包合率为99％，含量1％。
实施例3
取黄体酮10g，溶于50ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精20g，溶于100ml注射用水中，以下同例1，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了黄体酮与羟丙基-β-环糊精包合物。液相色谱测定，包合率为58％。
实施例4
其它同例1，将磁力搅拌法改为超声振荡法，室温，振荡10分钟，将包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经液相色谱测定，包合率为90％。
实施例5
自例1，包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装约1000支或500支，冷冻干燥得到注射用黄体酮冻干粉针，每支含黄体酮10mg或20mg。
实施例6
自例1，包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间分装，分装约1000支或500支，每支含黄体酮10mg或20mg，无菌灌封，制备成黄体酮注射水针。
实施例7
将例5中超滤除热原方法改为活性炭法，其他同例5。
实施例8
自例5，将磁力搅拌法改为超声震荡10分钟，其他同例5。
实施例9
自例6，将磁力搅拌法改为超声震荡10分钟，其他同例6。
实施例10
将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成栓剂，舌下片剂和胶囊等。

Claims (6)

1、一种黄体酮的制剂，它是即由下述原料按重量比组成：黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100；通过将溶于有机溶媒的黄体酮加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，形成易溶于水的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，经除热原和除菌过滤，得到注射用粉针或水针；所述的有机溶媒为乙醇，也可以是甲醇、丙酮。
2、按权利要求1所述的黄体酮的制剂，它是由下述原料按重量比组成：黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶10-30。
3、一种黄体酮的制剂的制备方法，它是由下述原料按重量比组成：黄体酮∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100；按上述重量比将黄体酮溶于1-5倍的有机溶媒中，按上述重量比将羟丙基-β-环糊精溶于5-50的蒸馏水中，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加黄体酮溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用微孔滤膜过滤，除热原之后，再经滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用黄体酮冻干粉针；或得到的滤液无菌分装后，直接灌封，制备成水针。
4、按权利要求3所述的黄体酮的制剂的制备方法，也可以采用超声波法，即将上述含黄体酮溶液加到羟丙基-β-环糊精溶液后，置于超声波发生器中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到黄体酮的注射用粉针或水针。
5、按权利要求1或2所述的黄体酮的制剂，将所述的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，加入辅料，制成速溶舌下片剂。
6、按权利要求1或2所述的黄体酮的制剂，将所述的黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物，加入辅料，制成片剂、胶囊。
CNA031108741A 2003-01-16 2003-01-16 黄体酮制剂及制备方法 Pending CN1517091A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA031108741A CN1517091A (zh) 2003-01-16 2003-01-16 黄体酮制剂及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA031108741A CN1517091A (zh) 2003-01-16 2003-01-16 黄体酮制剂及制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1517091A true CN1517091A (zh) 2004-08-04

Family

ID=34283286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA031108741A Pending CN1517091A (zh) 2003-01-16 2003-01-16 黄体酮制剂及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1517091A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1637167A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-22 Altergon S.A. New injectable formulations containing progesterone
CN101152186B (zh) * 2007-09-05 2011-07-06 杭州平和安康医药科技有限公司 黄体酮注射液及其制备方法
CN102824629A (zh) * 2012-09-21 2012-12-19 林树芳 一种治疗白血病的免疫生血抗癌制剂及其制备方法
CN104010644A (zh) * 2011-10-07 2014-08-27 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 用于改善脑震荡相关后果的黄体酮的预防性应用和急性后应用
CN106727288A (zh) * 2016-11-10 2017-05-31 南京斯泰尔医药科技有限公司 水溶性黄体酮注射液组合物及制备方法
CN113520990A (zh) * 2021-07-01 2021-10-22 浙江仙琚制药股份有限公司 一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1637167A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-22 Altergon S.A. New injectable formulations containing progesterone
EP1637167A3 (en) * 2004-09-16 2006-04-05 Altergon S.A. New injectable formulations containing progesterone
EP1637167B1 (en) * 2004-09-16 2014-02-12 Altergon S.A. Injectable formulations containing a complex between progesterone and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
CN1748705B (zh) * 2004-09-16 2015-04-22 奥特昂股份有限公司 包含孕酮的新的可注射制剂
CN104857522A (zh) * 2004-09-16 2015-08-26 奥特昂股份有限公司 包含孕酮的新的可注射制剂
CN101152186B (zh) * 2007-09-05 2011-07-06 杭州平和安康医药科技有限公司 黄体酮注射液及其制备方法
CN104010644A (zh) * 2011-10-07 2014-08-27 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 用于改善脑震荡相关后果的黄体酮的预防性应用和急性后应用
CN102824629A (zh) * 2012-09-21 2012-12-19 林树芳 一种治疗白血病的免疫生血抗癌制剂及其制备方法
CN106727288A (zh) * 2016-11-10 2017-05-31 南京斯泰尔医药科技有限公司 水溶性黄体酮注射液组合物及制备方法
CN113520990A (zh) * 2021-07-01 2021-10-22 浙江仙琚制药股份有限公司 一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Eastburn et al. Applications of modified cyclodextrins
Bekers et al. Cyclodextrins in the pharmaceutical field
Breslow et al. Cholesterol recognition and binding by cyclodextrin dimers
Frijlink et al. The effect of parenterally administered cyclodextrins on cholesterol levels in the rat
Szejtli Past, present and futute of cyclodextrin research
Brewster et al. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers
Dua et al. Dissolution behavior of β-cyclodextrin molecular inclusion complexes of aceclofenac
Jansook et al. CDs as solubilizers: Effects of excipients and competing drugs
Legendre et al. Effects of β-cyclodextrins on skin: implications for the transdermal delivery of piribedil and a novel cognition enhancing-drug, S-9977
US7678776B2 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
JP5087086B2 (ja) シクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物及びその製造方法
Jain et al. Hygroscopicity, phase solubility and dissolution of various substituted sulfobutylether β-cyclodextrins (SBE) and danazol–SBE inclusion complexes
Fenyvesi et al. Methyl-beta-cyclodextrins: the role of number and types of substituents in solubilizing power
US20220363658A1 (en) Method for selective recovery of hydrophobic compounds
Mitchell et al. Cyclodextrin-based chiral stationary phases for liquid chromatography: a twenty-year overview
CN1517091A (zh) 黄体酮制剂及制备方法
Hanayama et al. Rim binding of cyclodextrins in size-sensitive guest recognition
Żukowski et al. Resolution of chiral barbiturates into enantiomers by reversed-phase high-performance liquid chromatography using methylated β-cyclodextrins
Dalmolin et al. Modified β-cyclodextrin/amlodipine inclusion complexes: preparation and application in aqueous systems
CN112972394B (zh) 一种姜黄素固体分散体及其机械力制备方法
Aramă et al. Synthesis and characterization of the inclusion complex between repaglinide and sulfobutylether-β-cyclodextrin (Captisol®)
Gazpio et al. HPLC and solubility study of the interaction between pindolol and cyclodextrins
Guo et al. Comparison of vancomycin-immobilized chiral stationary phase with its derivative for enantioseparation of drugs in high-performance liquid chromatography
Liu et al. Novel mixed hemimicelles based on nonionic surfactant–imidazolium ionic liquid and magnetic halloysite nanotubes as efficient approach for analytical determination
Chen et al. Enhanced aqueous solubility and bioavailability of capsaicin by the preparation of an inclusion complex

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication