JPH0665372A - ポリアスパルタミド誘導体 - Google Patents

ポリアスパルタミド誘導体

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JPH0665372A
JPH0665372A JP4337736A JP33773692A JPH0665372A JP H0665372 A JPH0665372 A JP H0665372A JP 4337736 A JP4337736 A JP 4337736A JP 33773692 A JP33773692 A JP 33773692A JP H0665372 A JPH0665372 A JP H0665372A
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acid
iii
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JP4337736A
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Volker Krone
フオルカー・クローネ
Axel Walch
アクセル・ヴアルヒ
Stefan Dr Muellner
シユテフアン・ミユルナー
Ernold Granzer
エアノルト・グランツアー
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ 【化１】 （式中、ＲI、ＲII、ＲIII、ＲIV、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよ
びｖは本明細書で定義した意味を有する）のα−または
β−結合ポリアスパルタミド誘導体に関する。 【効果】 これらの化合物は胆汁酸を吸着し、製剤とし
て使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は胆汁酸を負荷した水に可溶性およ
び不溶性のポリアスパルタミド、ポリアスパルタミド誘
導体、これらの製造法および製剤としてのこれらの使用
に関する。
【０００２】胆汁酸は脂肪消化において、例えば膵リパ
ーゼの補因子のような重要な生理学的機能を有する。コ
レステロール代謝の最終生成物として、それらは肝臓で
合成され、胆嚢に蓄えられ、ここから収縮により小腸に
放出され、そこでその生理学的作用を示す。
【０００３】分泌した胆汁酸の大部分は腸肝循環によっ
て再生し、そして小腸の腸間膜静脈および門脈系を経て
再び肝臓に戻る。能動および受動輸送プロセスは共に腸
での再吸収において役割を果す。腸肝循環において、胆
汁酸は遊離酸としてだけでなく、グリシンおよびタウリ
ンとの抱合体の形態で存在する。
【０００４】これまでに、胆汁酸を非吸収性で不溶性の
塩基性架橋ポリマー（イオン交換樹脂＝「樹脂」）と結
合させることが知られていた。治療の対象は腸、特に小
腸における胆汁酸の再吸収の抑制が望ましいと考えられ
るすべての疾患を包含するものとみなされる。例えば、
回腸切除術後の胆汁性下痢または増加したコレステロー
ル血中濃度はこの方法で治療される。コレステロール血
中濃度が高くなった場合、腸肝循環に介在することによ
りこの濃度を低下させることができる。腸肝循環におい
て見られる胆汁酸プールの減少の結果として、肝臓中の
コレステロールからの胆汁酸の相当する新たな合成が行
われる。肝臓中のコレステロール必要量を補うために、
血液循環に存在するＬＤＬ（低密度リポタンパク質）−
コレステロールすなわち増加した数で作用するようにな
る肝ＬＤＬ受容体の力を借りる。このようにして達成さ
れたＬＤＬ異化作用の促進は血中のアテローム形成性コ
レステロール含量の減少による効果を有する。今日ま
で、この重合体の不溶性イオン交換樹脂は胆汁酸分泌の
増加とそれによって生ずるコレステロール濃度の低下に
関して腸肝循環に影響を与える唯一の可能性を示してい
た。
【０００５】今般、架橋イオン交換樹脂をベースとした
製剤が種々の難点を有することがわかった。製剤として
使用される「樹脂」の場合、特に非常に高い一日量を維
持する必要がある。例えばコレスチラミン（第４アンモ
ニウム基を含む）の場合１２〜１４ｇ（最大用量３２
ｇ）にもなり、そしてコレスチポル（第２および第３ア
ミノ基を含む）の場合、１５〜３０ｇである。
【０００６】さらなる難点は味やにおい、およびこのよ
うに投与量の多いことが患者の応諾をむずかしくしてい
るということである。その上、慣用の「樹脂」は副作用
を示すということが知られている。このような副作用は
選択性の欠如（例えばビタミン欠乏症）によるものであ
り、同時に投与される薬物の投与量においてもまた考慮
されなければならないし、更にまた胆汁酸の排出過多に
もより、これは様々な程度の様々な胃腸疾患（便秘、脂
肪便）をひき起こす。
【０００７】両方の製剤に関して、他の脂質低下剤例え
ば繊維物、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、プロブ
コールとの組み合せの結果として治療上の重要性が開示
されており〔例えばM.N. CayenのPharmac. Ther., ２
９, １８７（１９８５年）および１９８８年１０月９〜
１３日にローマで開催された第８回アテローム性動脈硬
化症国際シンポジウムの要綱５４４頁，６０８頁，７１
０頁を参照〕、そこではまた達成された効果が重症の高
脂血症の治療を可能にしている。したがって、作用の原
理とすれば、現在使用されている製剤の難点のない適当
な物質を見い出すことが有意義である。これらの製剤、
特にコレスチポルの次の特性は改良の価値があるものと
考えられる： １．等張液中、中性pHでは比較的低い結合率しか得られ
ないがために必要とされる高い一日量および吸着した胆
汁酸の（部分的）再放出。 ２．ケノデオキシコール酸に関しては減少する傾向があ
りそれに伴なって胆石症の増加する危険性がある、胆汁
の胆汁酸組成における質的変化。
【０００８】３．腸内細菌のコレステロール代謝に及ぼ
すダンピング効果の不足。 ４．ビタミンと製剤の過剰に高い結合率はそれらの物質
を置換し、血中濃度をチェックする必要があるものとし
うる。 ５．これまで、その投与形態は不十分なものであると考
えられていた。
【０００９】本発明の目的は濃度依存法で胆汁酸を結合
するという可能性および共に吸収されないため腸肝循環
に入っていかない胆汁酸それ自体を結合する化合物を提
供することである。本発明の化合物はまた中性pHで胆汁
酸について高い結合率をもつべきであり、同時にこれら
が生理学的条件下で再び放出されず、従って吸収される
ことはないということを保証するものであるべきであ
る。
【００１０】さらに、これらの化合物は公知の「樹脂」
の現存する不利益がまったく無いか、またはせめて知ら
れた程度までは有するべきではない。
【００１１】本発明の目的は、式Ｉ
【化２】 〔式中、ＲI、ＲII、ＲIIIおよびＲIVは同一または異な
ってＨあるいは式II −Ａ−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2) II （式中、Ａは２〜１５個、好ましくは２〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状、好ましくは直鎖状の
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であ
り、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素または（Ｃ1
〜Ｃ18）−アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
ルである）の基、式III −Ａ−ＯＣＯＲ3 III （式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＲ3は２〜８個
の炭素原子を有する、そのカルボキシル基により結合さ
れた天然もしくは合成脂肪酸、ジカルボン酸またはジカ
ルボン酸エステルもしくはアミドである）の基または式
IV −Ａ−ＯＨ IV （式中、Ａは上記の意味を有する）の基であり、ｒは０
〜０.５であり、ｓは０.１〜０.９であり、ｔは０.９〜
０.１であり、ｕは０〜０.５であり、そしてｖは０〜
０.５である〕のα−またはβ−結合ポリアスパルタミ
ド誘導体を提供することにより解決される。
【００１２】ｒまたはｕが０であるか、もしくはｒとｕ
の合計が０である場合が特に好ましい。好ましくは、Ｒ
Iは式IIの基であり、ＲIIおよびＲIIIは式IIIの基であ
り、そして適当する場合、ＲIVは式IVの基である。本発
明の特に好ましい化合物はＲIIおよびＲIIIが異なる式I
IIの基を有するものである。
【００１３】ジカルボン酸誘導体は、スクシノイルオキ
シブチルおよび−ヘキシル基を含む。生理学的に許容し
うる芳香族カルボン酸基例えばケイ皮酸またはジヒドロ
ケイ皮酸もまた使用することができる。
【００１４】ジカルボン酸エステル中のエステル成分を
表わすアルコールのうち、次のものが使用される：飽和
および不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルコール例えば
ヘキサノール、オクタノール、デカノール、ドデカノー
ル、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカ
ノールなど。同様に、これらのアルコールはまたさらに
ＯＨ基を有することができるものと理解されるべきであ
り、例えば１,２−ヘキサンジオール、１,２−ドデカン
ジオールまたは１,２−ヘキサデカンジオールである。
【００１５】本発明の化合物は一般に１０3〜１０6、好
ましくは１０4〜１０5の分子量を有する。アスパルタミ
ド単位に基づいて、達成される基ＲI、ＲII、ＲIII、Ｒ
IVの置換の程度は使用される基および選択される反応条
件に依存する。最終的には、本発明の化合物の薬理作用
が最適に達成されるように設定される。一般に、ＲIお
よびＲIIの置換度ＤＳは０.１〜１.０、好ましくは０.
２〜０.８である。ＲIIIの場合、その値は０.１〜０.５
が好ましい。
【００１６】式IIおよびIIIの化合物を用いてポリアス
パルタミドを誘導化するとポリマーが親油性になる。こ
の親油性化により胆汁酸は特に生理学的pHにおいて吸着
的にかなりの程度ポリマーにしっかりと結合される。こ
の場合、結合は胆汁酸分子とポリアスパルタミド分子間
のイオン的および構造的相互作用からなる。
【００１７】胆汁酸は生理学的pHにおいてイオン化また
はプロトン化される。その程度までイオン的相互作用が
ある。構造的相互作用は胆汁酸が親油性化されたポリア
スパルタミド分子によって空間的に取り囲まれるという
ことに基づく。従って、これは封入化合物の場合であ
る。
【００１８】従って基本的には、ポリアスパルタミド誘
導体（アミノ酸、アミノアルコキシ基）をイオン化し、
そしてこれらを親油性化する（脂肪酸、アルコール）こ
とは共に可能であり、吸着的作用を高めることができ
る。同様に、ポリアスパルタミドのための誘導化剤とし
て胆汁酸を使用することができ、またその誘導体を胆汁
酸のための吸着体として使用することができる。この場
合、共有結合した胆汁酸についての置換度は０.０１〜
１、好ましくは０.３〜０.８である。
【００１９】天然アミノ酸の例としては、グリシン、Ｌ
−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−セリン、
Ｌ−スレオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ア
スパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−フェニルアラニン、
Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファンを挙
げることができる。好ましい合成アミノ酸は天然アミノ
酸、ホモアミノ酸、イソアミノ酸、γ−アミノ酪酸、α
−アミノ酪酸などのエナンチオマー混合物である。
【００２０】好ましい脂肪酸は飽和または不飽和の直鎖
状または分枝鎖状カルボン酸例えばカプロン酸、ヘプタ
ン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカ
ン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、オレイン酸、
リノール酸、リノレン酸、２−メチルヘキサン酸などで
ある。
【００２１】親油性化のために例えば次のアルコールが
使用される：飽和および不飽和の直鎖状または分枝鎖状
アルコール例えばヘキサノール、オクタノール、デカノ
ール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノ
ール、オクタデカノールなど。同様に、これらのアルコ
ールはまたさらにＯＨ基を有することができるものと理
解されるべきであり、例えば１,２−ヘキサンジオー
ル、１,２−ドデカンジオールまたは１,２−ヘキサデカ
ンジオールである。
【００２２】式 Ａ−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2) の次のアミノアルキ
ル基が使用される：２−アミノエタノール、３−アミノ
プロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメチル−またはＮ,Ｎ−ジエチ
ル−２−アミノエタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチル−または
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−アミノプロパノール、４−アミ
ノブタノール、６−アミノヘキサノール、４−アミノ酪
酸、６−アミノカプロン酸など。
【００２３】次の胆汁酸を本発明のポリアスパルタミド
に結合させることができる：コール酸、デオキシコール
酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオ
キシコール酸並びにこれらの相当するタウリンおよびグ
リシン抱合体。
【００２４】本発明の化合物の使用により、腸肝循環に
介在する市販の「樹脂」の上記した欠点を完全に取り除
くことができる。本発明の化合物を用いて小腸での胆汁
酸再吸収を阻害することにより、腸肝循環における胆汁
酸濃度は血清中のコレステロール濃度の低下が起こるよ
うな実質的により効果的な方法で低減される。本発明の
化合物を使用する場合、本発明の化合物と結合する胆汁
酸が極端に安定であるため、ビタミン欠乏症は他の製剤
の吸収に及ぼす影響または腸内寄生菌に対する負の作用
とちょうど同じ位ほとんど見られない。
【００２５】本発明の化合物を使用すれば、樹脂の慣用
の投与量を相当減少することができる。推奨投与量は
０.５〜１０ｇ／ｋｇ／日である。従って、知られた副
作用（便秘、脂肪便）は観察されていない。すなわち一
方でポリアスパルタミドのほとんど天然の構造により、
そして他方でいわゆる安定物質の消化に及ぼす知られた
正の効果により脂肪消化に悪い影響を及ぼさない。
【００２６】本発明化合物の胆汁酸に対する親和性が高
いため、「樹脂」の高い一日量と比較して、投与量の問
題さらにその結果としての応諾の問題はもはや生じな
い。その上、本発明のポリアスパルタミドが水溶性であ
り、そのため例えば香味増進剤、乳化剤、甘味料などの
ような添加剤は製剤化のために必要でないという事実に
より応諾は改善される。
【００２７】ポリスクシンイミド（＝ポリ無水アスパラ
ギン酸）の製造はＥＰ−Ａ−０,４３９,８４６（米国特
許出願第６５１,２９５号に対応する）から公知であ
る。本発明はさらに本発明のポリアスパルタミド誘導体
と構造的相互作用の結果としてポリアスパルタミド誘導
体に吸着的に結合される少なくとも１つの胆汁酸との抱
合体に関する。
【００２８】本発明はさらに製剤の製造のための本発明
の複合体の使用に関する。本化合物は薬理学的に許容し
うる有機溶媒例えばエタノールまたはグリセロールのよ
うな一価または多価アルコール；トリアセチン；例えば
ジエチレングリコールジメチルエーテルのような油また
は例えばポリエチレングリコールのようなポリエーテル
中で、あるいは他の薬理学的に許容しうるポリマー支持
体例えばポリビニルピロリドン、または他の薬学的に許
容しうる添加剤例えばスターチ、シクロデキストリンま
たはポリサッカリドの存在下で溶解、懸濁または混合さ
れる。本発明の化合物はまた他の製剤と組合せて投与す
ることができる。
【００２９】本発明の抱合体は種々の投与形態で、好ま
しくは錠剤、カプセル剤または溶液（例えば食料品また
はフルーツジュースが含まれる）の形態で経口的に投与
される。
【００３０】本発明のポリアスパルタミドは例えば血
漿、血清、尿、胆汁などのような生物学的液から胆汁酸
を群−選択的に濃縮するための分析法において更に使用
することができる。
【００３１】吸着体能力の測定 本発明の化合物の吸着体能力のインビトロ試験のため
に、次の胆汁酸：１５.１mgのコール酸、１３.８mgのデ
オキシコール酸、１３.８mgのケノデオキシコール酸、
１３.２mgのリトコール酸、１７.１mgのグリココール
酸、１５.８mgのグリコデオキシコール酸、１６.６mgの
グリコケノデオキシコール酸および１６.０mgのグリコ
リトコール酸を７００μｌのメタノール中に溶解し、
０.９２mlのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ、pH７.２）と混合
し、そして５mgの本発明の化合物とともに振盪用水浴
中、３７℃で２４時間インキュベートした。次に、混合
物をビスキングタイプ（Visking type）の透析用チュー
ブに注ぎ込み、そしてリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ、pH７.
２）を用いて室温で７２時間透析した。胆汁酸結合は外
部の溶媒の分析により、例えば次の方法により測定され
る。
【００３２】１） ケイ光検出を伴なうＨＰＬＣ 装置：３個のポンプおよび混合室からなるKontron社製
ＨＰＬＣユニット、オートサンプラー、ＵＶ検出器、お
よびＭＴＺソフトウェアを有する分析ユニット。Merck
社および日立社製ケイ光検出器。サンプルは光および熱
感受性であるため、オートサンプラーは約５℃に冷却さ
れる。 移動相：溶離液Ａ：Millipore水（登録商標名、イン−
ハウスユニット)、溶離液Ｂ：アセトニトリル／メタノ
ール（６０：３０） カラム：LiChrospher 100 RP−18(登録商標名、２５m
m、５μm、Merck社製） プレカラム：LiChrospher 60 RP−セレクトＢ（４mm、
５μm、Merck社製) 流速：１.３ml／分 検出：励起：３４０nm、発光：４１０nm グラジエント： ０.００分 ６６％ Ｂ ７.５０分 ６６％ Ｂ ８.００分 ７６％ Ｂ １２.５０分 ７６％ Ｂ １３.００分 ８３％ Ｂ ２５.００分 ８３％ Ｂ ２５.５０分 ９１％ Ｂ ４０.００分 ９１％ Ｂ
【００３３】２） 全胆汁酸の酵素的測定 次の混合物のそれぞれ９００μｌをエッペンドルフ管に
加える：６mlの二リン酸四ナトリウム緩衝剤（０.１
Ｍ、pH８.９）、２mlのＮＡＤ溶液（４mg／ml 水）、２
０mlのMillipore水。この中に３０mlのサンプルおよび
３０μｌの酵素溶液をピペットで加える。
【００３４】酵素溶液：３−α−ヒドロキシステロイド
デヒドロゲナーゼ（０.５ユニット／ml）。これらのバ
ッチを混合し、室温で２時間インキュベートする。次に
１mlの使い捨てキュベット管に移し、光度計により３４
０nmで測定する。緑色が干渉するため、胆汁酸サンプル
についての使用だけに限定される。
【００３５】３） ＵＶ検出を伴うＨＰＬＣ 装置：３個のポンプおよび混合室からなるKontron社製
ＨＰＬＣユニット、オートサンプラー、ＵＶ検出器、お
よびＭＴＺソフトウエアを有する分析ユニット。 移動相：溶離液Ａ：リン酸でpH４.０に調整したカルバ
ミン酸アンモニウム緩衝剤（０.０１９Ｍ）、溶離液
Ｂ：アセトニトリル カラム：LiChrospher 100 RP−18（２５mm、５μm、Mer
ck社製）。 プレカラム：LiChrospher 60 RP−セレクトＢ（４mm、
５μm、Merck社製）。 流速： グラジエント： ０.００分 ０.８ml／分 ２０.００分 ０.８ml／分 ２３.００分 １.３ml／分 ５１.００分 １.３ml／分 検出：２００nm（製造のためには更に２５４nm） グラジエント： ０.００分 ３２％ Ｂ ８.００分 ３５％ Ｂ １７.００分 ３８％ Ｂ ２０.００分 ４０％ Ｂ ２４.００分 ４０％ Ｂ ３０.００分 ５０％ Ｂ ４５.００分 ６０％ Ｂ
【００３６】次の結果が得られた。それらを図１に示
す。図１はＣ（コール酸）、ＣＤＣ（ケノデオキシコー
ル酸）、ＤＣ（デオキシコール酸）およびＬＣ（リトコ
ール酸）に関して本発明のポリアスパルタミド誘導体の
吸着特性を示す。これらの化合物は次のようにして製造
した。
【００３７】
【実施例】
〔実施例１〕 ポリ−α,β−（ヒドロキシエチル）−
Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,β−（ジメチルアミノ
エチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（４０：６０）の製
造 １０ｇ（１０３ミリモル）のポリ無水アスパラギン酸
〔Ｍv（粘度平均分子量）＝２５,０００〕を好ましくは
緩やかに加温しながら８０mlのＤＭＦ（無水）中に溶解
した。最初に、２０mlのＤＭＦ中で希釈された２.５ｇ
（４１ミリモル）の新たに蒸留したジメチルアミノエチ
ルアミンをこの溶液に滴加し、１ｇの無水２−ヒドロキ
シピリジンを加え、そして混合物を室温で１日撹拌し
た。次に、８.８ｇ（１００ミリモル）のアミノエタノ
ールを加えた。さらに１日撹拌した後、混合物を２時間
５０℃まで加温し、そしてＤＭＦを回転式エバポレータ
ーにより４０℃で蒸発させた。残留物を水に溶解し、１
０,０００膜を通して限外濾過した。滞留物を凍結乾燥
し、そして得られたコポリマーの組成をＮＭＲ分光学に
よりチェックした。収量：９.５ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ／ＣＦ3ＣＯＯＤ
中）： ａ） 一重線、２.７９ppm、−Ｎ(ＣＨ3)2 ｂ） 幅広いシグナル，２.６６ppm，ＣＨ2（主鎖） ｃ） 幅広いシグナル，３.１４ppmおよび３.４６ppm，
４Ｈ，ＣＨ2（側鎖） ｄ） 幅広いシグナル，４.２ppmおよび４.５５ppm付
近，１Ｈ，ＣＨ（主鎖)
【００３８】〔実施例２〕 ポリ−α,β−（ヒドロキ
シエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,β−（ジ
メチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（７
５：２５）の製造 １５ｇ（１５５ミリモル）のポリ無水アスパラギン酸
〔Ｍv＝１９,０００）を好ましくは緩やかに加温しなが
ら８０mlのＤＭＦ（無水）に溶解した。最初に、２０ml
のＤＭＦ中で希釈された３.４０ｇ（３９ミリモル）の
新たに蒸留したジメチルアミノエチルアミンをこの溶液
に滴加し、１ｇの無水２−ヒドロキシピリジンを加え、
そして混合物を室温で１日撹拌した。次に、１０ｇ（１
６４ミリモル）のアミノエタノールを加えた。さらに１
日撹拌した後、混合物を２時間５０℃まで加温し、無水
アセトン中で沈殿を繰り返した。収量：２４ｇ。
【００３９】〔実施例３〕 ポリ無水アスパラギン酸−
コ−α,β−（ジヒドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパル
タミド−コ−α,β−（ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ
−アスパルタミド（１５：２０：６５）の製造 １０ｇ（１０３ミリモル）のポリ無水アスパラギン酸を
好ましくは緩やかに加温しながら８０mlのＤＭＦ（無
水）に溶解し、１ｇのヒドロキシピリジンを加えた。次
に、２０mlのＤＭＦ中に溶解した５.９ｇ（６７ミリモ
ル）のジメチルアミノエチルアミンを滴加し、そして混
合物を室温で１日撹拌した。次に、１０mlのＤＭＦ中で
希釈した１.２５ｇ（２０.６ミリモル）のアミノエタノ
ールを加えた。同様に、室温で１日撹拌した後、混合物
を６０℃で３時間加温して反応を完了させ、無水アセト
ン中で沈殿を繰り返した。
【００４０】〔実施例４〕 ポリ無水アスパラギン酸−
コ−α,β−（パルミトイルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−ア
スパルタミド−コ−α,β−（ジメチルアミノエチル）
−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（１５：２０：６５）の製造 実施例３で得られたポリ無水アスパラギン酸−コ−α,
β−（ヒドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−
コ−α,β−（ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパ
ルタミド（１５：２０：６５）１０ｇを１００mlの無水
でアミンを含まないＤＭＦに溶解し、１０ml塩化パルミ
トイルをゆっくりと加えた。次に、スパチュラの先ひと
すくい（a spatula tipful）のＤＭＡＰを含む１０mlの
ピリジンを滴加し、混合物を一晩撹拌した。次に、反応
を完了させるために、混合物を６０℃で２時間加温し
た。バッチを無水アセトン中で繰り返し沈殿させ、真空
乾燥した。
【００４１】〔実施例５〕 ポリ−α,β−（パルミト
イルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,
β−（ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミ
ド（４０：６０）の製造 実施例１で得られたポリ−α,β−（パルミトイルオキ
シエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,β−（ジ
メチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（４
０：６０）１０ｇを１００mlの無水でアミンを含まない
ＤＭＦに溶解し、１５mlの塩化パルミトイルを加えた。
１５mlのピリジンを滴加し、そしてスパチュラの先ひと
すくいのＤＭＡＰを加えた。混合物を一晩撹拌し、２時
間６０℃まで加温して反応を完了させた。初め不均質の
反応混合物もこの間に透明になった。次に、それをアセ
トン中で沈殿させ、沈殿物を乾燥し、加温しながら水に
溶解し（濁った）、そして濾過した後、１０,０００膜
を通して限外濾過し、その滞留物を凍結乾燥した。収
量：１０.７ｇ。
【００４２】〔実施例６〕 ポリ−α,β−（パルミト
イルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,
β−（３−ブトキシカルボニル）プロピオニルオキシエ
チル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,β−（ジメチ
ルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（１５：６
０：２５）の製造 ５ｇのポリ−α,β−（ヒドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−ア
スパルタミド−コ−α,β−（ジメチルアミノエチル）
−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（７５：２５）を６０mlの乾
燥ＤＭＦに溶解した。１.２５ｇ（１.４ml）の塩化パル
ミトイルおよび３.５ｇの塩化３−ブトキシカルボニル
プロパノイルを滴加ロートに秤り込み、乾燥ＤＭＦで１
０mlとした。溶液をゆっくりと滴加した。次に、２mlの
ピリジンを３mlのＤＭＦに溶解し、同様にゆっくりと反
応混合物に滴加した。３時間後、酸塩化物およびピリジ
ンの添加操作を繰り返し、バッチをさらに５日間にわた
って撹拌した。次に、バッチをジイソプロピルエーテル
中で沈殿させ、その残留物を乾燥し、水に溶解した。そ
れを１０,０００膜を通して限外濾過し、その滞留物を
凍結乾燥した。その組成はＮＭＲ分光学によりチェック
する必要がある。これを行なうために、次のシグナルが
使用される：1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：０.８５ppm付近の幅広い三重
線，パルミトイルおよびブチル基のＣＨ3；１.０５およ
び２ppm間の幅広いシグナル，ブトキシ部分の１価のＣ
Ｈ2基およびパルミトイル基の１３個のＣＨ2基（ブトキ
シカルボニルプロピオニルオキシエチル基とパルミトイ
ル基の比はこれから計算可能である）；３ppmにおける
一重線，（ＣＨ3）Ｎ−（エステル基とアミノ基の比は
これからわかる）。
【００４３】〔実施例７〕 ポリ−α,β−（パルミト
イルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,
β−（３−ブトキシカルボニル）プロピオニルオキシエ
チル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,β−（ジメチ
ルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド−コ−α,β
−（ヒドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（１
５：５０：２５：１０）の製造 ５ｇのポリ−α,β−（ヒドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−ア
スパルタミド−コ−α,β−（ジメチルアミノエチル）
−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（７５：２５）を６０mlの乾
燥ＤＭＦに溶解した。１.２５ｇ（１.４ml）の塩化パル
ミトイルおよび３.５ｇの塩化３−ブトキシカルボニル
プロパノイルを滴加ロートに秤り込み、乾燥ＤＭＦで１
０mlとした。溶液をゆっくりと滴加した。次に、２mlの
ピリジンを３mlのＤＭＦと混合し、同様にゆっくりと反
応混合物に滴加した。一晩撹拌した後、バッチをジイソ
プロピルエーテル中で沈殿させ、その残留物を乾燥し、
水に溶解した。溶液を１０,０００膜を通して限外濾過
し、その滞留物を凍結乾燥した。分析は実施例６と同様
にして行なった。実施例６と比較して、反応は実質的に
不完全であり、約１０％のエステル化されていないヒド
ロキシル基を含む生成物が得られた。
【００４４】〔実施例８〕 α,β−ポリ（２−ジメチ
ルアミノエチル）−コ−（パルミトイルオキシエチル）
−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（８０：２０）の製造 実施例５と同様にして製造を行なった。収量：１０.２
ｇ。
【００４５】〔実施例９〕 α,β−ポリ（２−ジメチ
ルアミノエチル）−コ−（パルミトイルオキシエチル）
−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（４０：６０）の製造 実施例５と同様にして製造を行なった。収量：１０.６
ｇ。
【００４６】〔実施例１０〕 α,β−ポリ（２−ジメ
チルアミノエチル）−コ−（パルミトイルオキシエチ
ル）−Ｄ,Ｌ−アスパルタミド（２０：８０）の製造 実施例５と同様にして製造を行なった。収量：１０.５
ｇ。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｃ（コール酸）、ＣＤＣ（ケノデオキシコール
酸）、ＤＣ（デオキシコール酸）およびＬＣ（リトコー
ル酸）に関する本発明のポリアスパルタミド誘導体の吸
着特性を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユテフアン・ミユルナー ドイツ連邦共和国デー−6203ホーホハイ ム・アム・マイン．フリードリヒ−エーベ ルト−シユトラーセ43 (72)発明者 エアノルト・グランツアー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．フアルケンシユタイナーシユ トラーセ24

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、ＲI、ＲII、ＲIIIおよびＲIVは同一または異な
    ってＨあるいは式II −Ａ−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2) II （式中、Ａは２〜１５個、好ましくは２〜６個の炭素原
    子を有する直鎖状または分枝鎖状、好ましくは直鎖状の
    アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であ
    り、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ
    18）−アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルで
    ある）の基、式III −Ａ−ＯＣＯＲ3 III （式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＲ3は２〜８個
    の炭素原子を有する、そのカルボキシル基により結合さ
    れた天然もしくは合成脂肪酸、ジカルボン酸またはジカ
    ルボン酸エステルもしくはアミドである）の基または式
    IV −Ａ−ＯＨ IV （式中、Ａは上記の意味を有する）の基であり、 ｒは０〜０.５であり、 ｓは０.１〜０.９であり、 ｔは０.９〜０.１であり、 ｕは０〜０.５であり、そしてｖは０〜０.５である〕の
    α−またはβ−結合ポリアスパルタミド誘導体。
  2. 【請求項２】 ｒとｕの合計もしくはｒまたはｕが０で
    ある請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＲIが式IIの基であり、そしてＲII、Ｒ
    IIIおよびＲIVが式IIIおよびIVの基である請求項１また
    は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＲIIおよびＲIIIが式IIIの種々の基であ
    る請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 分子量が１０3〜１０6、好ましくは１０
    4〜１０5である請求項１〜４の何れかの項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 置換度ＤＳが０.１〜１.０である請求項
    １〜５の何れかの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れかの項記載の化合物
    および少なくとも１つの胆汁酸からなる抱合体。
  8. 【請求項８】 請求項７記載の抱合体および賦形剤から
    なる製剤。
  9. 【請求項９】 請求項８記載の製剤を適当な投与形態に
    変換することからなる製剤の製造法。
  10. 【請求項１０】 脂質低下剤としての請求項７記載の抱
    合体の使用。
  11. 【請求項１１】 食料品およびフルーツジュースでの請
    求項７記載の抱合体の使用。
  12. 【請求項１２】 生物学的液から胆汁酸を群−選択的に
    濃縮するための請求項１〜６の何れかの項記載の化合物
    の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH073010A (ja) * 1993-04-23 1995-01-06 Rhone Poulenc Chim ポリアンヒドロアスパラギン酸及びその生分解性水解物

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2134787T3 (es) * 1991-12-20 1999-10-16 Hoechst Ag Derivados de poliaspartamida como agentes de adsorcion para acidos biliares, derivados de poliaspartamida cargados con acidos biliares, y procedimiento para su preparacion, asi como su utilizacion como medicamentos.
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
IL143949A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
EA004877B1 (ru) 1998-12-23 2004-08-26 Джи.Ди.Сирл Ллс Сочетания ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и агентов, секвестрирующих желчные кислоты, для сердечно-сосудистых показаний
ATE242007T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
PT1140188E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores do transporte de acidos biliares do ileo e de inibidores da proteina de transferencia de esteres de colesterilo para doencas cardiovasculares.
DK1140185T3 (da) 1998-12-23 2003-09-29 Searle Llc Kombinationer af cholesterylestertransferhæmmere og galdesyre kompleksdannende forbindelser til hjertekar indikationer
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
EP1140189B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 G.D. Searle LLC. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
EP1286984A2 (en) 2000-03-10 2003-03-05 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2003014193A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 The Procter & Gamble Company Polyaspartate derivatives for use in detergent compositions
BR0213501A (pt) 2001-11-02 2004-08-24 Searle Llc Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato
EP1465885A4 (en) 2002-01-17 2005-04-27 Pharmacia Corp NOVEL ALKYL / ARYL HYDROXY OR CETOTHIEPINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF BILIARY ACID TRANSPORT OF THE ILEAL TYPE AND ABSORPTION OF TAUROCHOLATE
FR2837710B1 (fr) * 2002-03-26 2005-07-08 Innovations Pharma Ag Composition topique a base de resines echangeuses d'ions, notamment pour le traitement des erythemes
CN108264639B (zh) * 2017-12-20 2020-08-07 湖北工业大学 一种温度pH双重响应性肉桂酸-聚天冬酰胺扼合物及其水相交联方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB747901A (en) * 1953-07-01 1956-04-18 Courtaulds Ltd Improvements in and relating to the treatment of synthetic polypeptides
GB1024393A (en) * 1963-03-30 1966-03-30 Asahi Chemical Ind Process for polymerizing n-carboxy-ª‡-amino acid anhydrides
GB1202765A (en) * 1967-07-20 1970-08-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR THE POLYMERIZATION OF alpha-AMINO ACID-N-CARBOXY ANHYDRIDES
US3846380A (en) * 1972-10-31 1974-11-05 M Teranishi Polyamino acid derivatives and compositions containing same
GB1506217A (en) * 1975-08-26 1978-04-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oral antilipemic composition
US4363797A (en) * 1977-09-14 1982-12-14 Societe Anonyme Dite: L'oreal Polyaspartic acid derivatives, their preparation and their use in cosmetic composition
FR2424293A1 (fr) * 1978-04-27 1979-11-23 Oreal Nouveau procede de preparation de l'acide polydehydroaspartique
JPS6086124A (ja) * 1983-10-17 1985-05-15 Nitto Boseki Co Ltd 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法
DE3626672A1 (de) * 1986-08-07 1988-02-11 Bayer Ag Polyasparaginamidsaeure
DE3700128A1 (de) * 1987-01-03 1988-07-14 Hoechst Ag Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
JP2909500B2 (ja) * 1989-03-23 1999-06-23 ベルレックス、ラボラトリーズ、レンコーポレイテッド 水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミド
US5516758A (en) * 1989-03-23 1996-05-14 Berlex Laboratories, Inc. Polyamides bearing functionalized side chains useful as water soluble hypolipidemic agents
DE4002736A1 (de) * 1990-01-31 1991-08-01 Hoechst Ag Biologisch abbaubare polymere, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
US5190982A (en) * 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
CA2040996A1 (en) * 1990-05-02 1991-11-03 Robert L. Albright Composition and method for controlling cholesterol
US5057597A (en) * 1990-07-03 1991-10-15 Koskan Larry P Process for the manufacture of anhydro polyamino acids and polyamino acids
ES2134787T3 (es) * 1991-12-20 1999-10-16 Hoechst Ag Derivados de poliaspartamida como agentes de adsorcion para acidos biliares, derivados de poliaspartamida cargados con acidos biliares, y procedimiento para su preparacion, asi como su utilizacion como medicamentos.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH073010A (ja) * 1993-04-23 1995-01-06 Rhone Poulenc Chim ポリアンヒドロアスパラギン酸及びその生分解性水解物

Also Published As

Publication number Publication date
NO924921L (no) 1993-06-21
EP0548794A2 (de) 1993-06-30
FI925734A0 (fi) 1992-12-17
CA2085782A1 (en) 1993-06-21
DE59209709D1 (de) 1999-07-15
FI925734A (fi) 1993-06-21
EP0548794A3 (en) 1994-11-23
DK0548794T3 (da) 1999-12-06
GR3030882T3 (en) 1999-11-30
US5714138A (en) 1998-02-03
ATE180968T1 (de) 1999-06-15
ES2134787T3 (es) 1999-10-16
NO924921D0 (no) 1992-12-18
US6036948A (en) 2000-03-14
NO302482B1 (no) 1998-03-09
EP0548794B1 (de) 1999-06-09

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