JP2000517356A - 併発胆汁酸吸着作用を有する高分子量胆汁酸吸収阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 併発胆汁酸吸着作用を有する高分子量胆汁酸再吸収阻害剤を開示し、さらに当該阻害剤の製造法、これらの化合物を含有する薬剤およびそれらの使用を開示する。式Ｉの単位を有するビニルコポリマー(Ｒ¹〜Ｒ⁵、ｄ、ｅ、ｆ、Ｈ、Ｌ、Ａ、Ｙ、ＺおよびＢは明細書中にその意味が示されている)、およびその調製法が記載されている。該化合物は脂質代謝異常の治療に適切である。

Description

【発明の詳細な説明】 併発胆汁酸吸着作用を有する高分子量胆汁酸吸収阻害剤 本発明は胆汁酸吸収阻害作用および併発胆汁酸吸着作用を有するポリマー、そ の製造法および該ポリマーの薬剤としての使用に関する。 胆汁酸およびその塩類は天然の洗浄剤で、脂肪の消化および吸収に重要な生理 的機能を有する。胆汁酸及びその塩類はコレステロール代謝の最終生成物として 肝臓内で合成され、胆嚢に貯蔵され、さらに胆汁の一成分としてそこから腸内に 放出されて、そこで生理的作用を示す。分泌胆汁酸（約１６ｇ／日）の大部分( 約８５−９０％)は腸肝循環によって腸壁から主に末端回腸にもう一度吸収され て、再び肝臓に輸送、すなわちリサイクルされる。胆汁酸のわずか１０−１５％ が糞便とともに排出される。肝臓において、胆汁酸の量の減少をコレステロール からの胆汁酸の新規合成による制御ループシステム（Ｒｅｇｅｌｋｒｅｉｓｓｙ ｓｔｅｍ）によってある程度まで補うことができる。肝臓のコレステロールレベ ルの低下は血清からのコレステロール吸収の増加をもたらし、血清中のコレステ ロールレベルを減少させる。最終的に、適切な阻害剤または胆汁酸吸着剤による 胆汁酸再吸収の抑制によって腸肝循環は腸内で遮断され、その結果血液中の血清 コレステロールレベルが低下することがある。過大の血清コレステロールレベル はアテローム性動脈硬化をもたらし、したがって心筋梗塞の恐れを増すので医学 では重症と認められている。したがって高コレステロール血症の処置には多くの 治療法がある。該方法の一つは腸肝循環の遮断である。この方法を用いると、さ らに小腸内における胆汁酸再吸収の抑制が望ましいと思われるすべての疾病を治 療することができる。 先行技術には下記事項が記載されている。 ａ）高分子量胆汁酸吸着剤： かなり長い間胆汁酸の結合用として非吸收性ポリマーが治療のために用いられ ている。とくに第四級窒素中心を含有しアニオン交換体様の作用する不溶性の、 通常架橋したポリマーがこの目的に使用されている。該ポリマーは主にイオン相 互作用によって腸内で生成する胆汁酸アニオンの一部と結合して、それを腸から 移送させる。この種の市販品は、たとえば活性化合物のコレスチラミンやコレス チポールを含有する。これらはたとえば高コレステロール血症の治療に用いられ る。 ｂ）胆汁酸吸収阻害剤（レセプター遮断剤）： 高分子量胆汁酸吸着剤のほかに、活性胆汁酸吸収阻害法も行われている。この 場合に胆汁酸と同様にレセプターとの相互作用が可能ではあるが胆汁酸とは異な り吸収されない分子によって回腸内の胆汁酸レセプター部位を遮断する。このレ セプター遮断の結果として、胆汁酸はもはや吸収されることができず、したがっ て糞便とともに排出される。高分子量胆汁酸レセプター遮断剤の例はＥＰ０ ５ ４９９６７号に見られる。該特許明細書中には胆汁酸分子がポリマー主鎖に側鎖 で結合している胆汁酸ポリマーおよびオリゴマーが記載されている。 先行技術に記載されている化合物は下記の欠点を有する。 ａ）高分子量胆汁酸吸着剤： １．今日まで市販されているすべての高分子量胆汁酸吸着剤の欠点は高投与量 （１０−３０ｇ／日；コレスチラミンの場合に推奨投与量は、たとえば１２ｇ／ 日）である。今日まで知られているポリマーの場合に、日々の高投与量は低結合 速度または等浸透圧腸内媒質中に吸着された胆汁酸の部分放出に起因すると考え ることができる。 ２．吸着剤（たとえばコレスチラミン）粉末の魚臭ならびに不快な砂のような 味及び砂のようなコンシステンシーによる患者の低コンプライアンス。吸着剤粉 末は水に溶解せずに懸濁できるだけであるので現在の投与形態には問題が多い。 コンプライアンスを改善するために、場合によっては５０％を上回る味および臭 気改良添加剤を加えなければならず、その結果として吸着剤薬剤の日々の投与量 はさらに増大する。 ３．今日まで公知の吸着剤は十分に選択的に作用しないばかりでなく、またビ タミン類（たとえばビタミンＫ）や他の生理的に重要な物質とも結合せず、した がって欠乏兆候（たとえばビタミン欠乏症）を生じることがある。 ４．腸内細菌のコレステロール代謝に対するダンピング作用が不足する。 ｂ）胆汁酸吸収阻害剤： １．今日まで公知のすべての低分子量吸収阻害剤に関しては、腸内での吸収に よる細胞障害性副作用の恐れがある。したがってこれら低分子量阻害剤を吸収さ せるためのピノサイトーシスや他の輸送機構を除くことができない。非全身性作 用は保証できない。 ２．今日まで公知の胆汁酸吸収阻害剤の場合に生じることがある不快な副作用 は、レセプター遮断によって生じる腸内胆汁酸濃度の増大が理由の下痢である。 本発明の目的： 本発明の目的は、腸肝循環を遮断するために、もはや前記の欠点を有しない全 身的には作用しない高分子量活性化合物を調製することであった。 この目的は胆汁酸分子または低分子量胆汁酸吸収阻害剤分子を、もはやそれ自 身吸収可能ではないが、その吸収阻害作用はまだ保持されているように共有結合 、またはスペーサー基を介してポリマー分子に強固に結合させることによって達 成される。このようにして、ある場合に発生し、またその吸収によって生じるこ とがある低分子量吸収阻害剤の全身性細胞障害性副作用が避けられる。ポリマー は一部でも大き過ぎて吸収できない。さらにポリマーは分子中に胆汁酸吸着中心 、たとえば第四級窒素中心を含有する。これらは、胆汁酸アニオンとの結合及び 吸着により、レセプター遮断によって高められる腸内の胆汁酸濃度を低下させる 。したがってこの種のポリマーは二つの作用を有する。一方では強固に共有結合 されたレセプター遮断剤単位により高分子量胆汁酸吸収阻害剤として働き、他方 では胆汁酸吸着剤として働く。 したがって本発明は式Ｉの単位からなるビニルコポリマーおよび生理学的に許容可能なその塩類に関する。 式中 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ は水素またはＣＨ３； Ｒ⁴、Ｒ⁵ は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシル； ｄ は０．０１〜１．００； ｅ は０〜０．９９； ｆ は０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−⁺ＮＨ₂Ｃｌ^-−、−⁺ＮＨ（ＣＨ₃） Ｃｌ^-−、−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−、−ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n −、−ＮＨ−［(ＣＨ₂)_n−Ｏ−］_m−（ＣＨ₂）_p−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n− ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＨ（ ＣＨ₂）_m−Ｎ−（ＣＨ₃）₂ ⁺Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_m−、−ＮＨ−［ＣＨ₂−ＣＨ （ＣＨ₃）−Ｏ−］_m−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ（ ＣＨ₃）₂ ⁺Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n− ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＣＯ−Ｎ Ｈ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−ＮＨ−［(ＣＨ₂）_n− Ｏ−］_m−（ＣＨ₂）_p−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）n−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ Ｈ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−ＮＨ−［ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−］ _m−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m −⁺Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p−ＣＯ−、−Ａｒ−、−Ａｒ−ＣＯ−、−Ａｒ−ＣＨ₂−、−Ａｒ−ＣＨ ₂−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−Ａｒ−ＣＯ−、−（Ｃ₁− Ｃ₁₂）−アルキレン−、 Ｈ は結合、−ＣＨ₂−、−Ａｒ−、−Ａｒ−ＣＨ₂−、 （ここでＡｒはフェニレン、ナフチレンである）； ｍ は１〜１８； ｎ は１〜１８； ｐ は１〜１８； Ａ は−Ｏ−、−ＮＨ−、結合； Ｂ は−ＯＨ−、−ＯＮａ−、−ＯＫ、−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ(ＣＨ₃)₂ 、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＳＯ₃Ｎａ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＮａ、−ＮＨ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ−、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル、 −ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−ＯＭ ｅ、 Ｒ⁷ は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−ＮＨ₂； Ｙ は−ＮＨ₂、−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−ＮＨ−Ｒ⁹、−⁺ＮＨ₂Ｒ⁹Ｃｌ^-−、−ＮＲ ⁹Ｒ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＨ₂−、 −（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキ レン−ＮＨＲ⁹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈ ）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−ア ルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ− ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＲ⁹、− ＣＯ−ＯＲ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹ Ｃｌ^-、−フェニル、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ₂、− フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ−Ｒ⁹、−フェニレン−（Ｃ₀ −Ｃ₆）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆)−アルキレ ン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）− アルキレン−ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＯＨ、 −Ｏ−Ｒ⁹、−ＣＯＮＨ₂、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アル キル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｏ−ＣＯ− （Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、Ｚ は−ＮＨ₂、−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−ＮＨ−Ｒ⁹、−⁺ＮＨ₂Ｒ⁹Ｃｌ^-−、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−（Ｃ₁１−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＨ₂− 、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アル キレン−ＮＨＲ⁹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ｃ₁−Ｃ ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）− アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ −ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＲ⁹、 −ＣＯ−ＯＲ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−フェニル、−フェニレン −（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ₂、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アル キレン−ＮＨ−Ｒ⁹、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン −ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ−（ Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁹ 、−ＣＯＮＨ₂、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、− Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁− Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、 または下記： からなる群から選ばれる架橋剤； Ｘ はＯ、−ＮＨ−； Ｒ⁹、Ｒ¹⁰ は（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニル； Ｒ¹¹ はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニ ル； ここで基Ｌ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなければな らない。 式Ｉの好ましい化合物及び生理学的に許容可能なその塩類は下記の定義を有す るものである。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ が水素またはＣＨ₃； Ｒ⁴、Ｒ⁵ が水素； ｄ が０．０１〜１．００； ｅ が０〜０．９９； ｆ が０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、−ＮＨ−（(Ｃ₁−Ｃ ₃)−アルキレン−Ｏ−）_1-18−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、−ＣＯ−ＮＨ− 、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−； Ｈ は結合、−ＣＨ₂−； Ａ は−Ｏ−、結合、−ＮＨ−； Ｂ は−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＯＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、 Ｙ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−（ Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ ₂−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−Ｎ Ｈ−ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−プロピレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、 −ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰； Ｚ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン −⁺Ｎ−（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＣＨ₂ −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ^{1 1}Ｃｌ^-、または下記： からなる群から選ばれる架橋剤； Ｘ は−Ｏ−、−ＮＨ−； Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニル 、ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなけれ ばならない。 式Ｉのとくに好ましい化合物及び生理学的に許容可能なその塩類は下記の定義 を有するものである。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ が水素； Ｒ⁴、Ｒ⁵ が水素； ｄ が０．０１〜１．００； ｅ が０〜０．９９； ｆ が０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ が−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、 −ＣＯ−、−ＮＨ−、 −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−； Ｈ が結合、−ＣＨ₂−； Ａ が−Ｏ−、−ＮＨ−、結合； Ｂ が−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃； Ｙ が−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ（ＣＨ₃ ）₃Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキレン−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−Ｎ(ＣＨ₃)_、ＣＨ₂−ＮＨ₂、 −ＣＨ₂−ＮＨＲ⁹； Ｚ が−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ−（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ−（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−プロピレン−⁺ Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-； ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなければ ならない。 生理学的に許容可能な酸付加塩は“Ｇｅｒｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ”（第９版 １９８６年、ｏｆｆｉｃｉａｌ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｄｅｕｔｓｃｈ ｅｒ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）第１９頁の定 義による水に易溶性、可溶性及び難溶性化合物を意味するものと理解されたい。 該化合物の塩酸塩及び硫酸塩が好ましい。 アンモニウム中心は正に帯電した窒素原子（第四級化）を意味するものと理解 されたい。 さらに本発明は式Ｉの単位からなるポリマーの調製法に関する。 ポリマー調製法の一般的説明： コーレート含有モノマーの合成は実施例に記載するように行った。 方法１： リンカーのコール酸への結合及び続くアミノ基含有ポリマーとのポリマー類似反 応（ｐｏｌｙｍｅｒ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ） コール酸をまず塩基性媒質中でメタンスルホニルクロリドでメシル化する。メ シル基は良好な脱離剤で、求核置換反応によって、たとえばトリエチレングリコ ール単位の側鎖付加を可能にする。ついでトリエチレングリコール単位の遊離ヒ ドロキシル基をトシルクロリドとの反応によって選択的に活性化する。このよう にして生成したトシル脱離基はアミノ基含有ポリマー、たとえばポリアリルアミ ンまたはポリビニルアミンとのポリマー類似反応を可能にする（実施例１ｄ）。 置換度はポリアミン対コール酸誘導体の比の変更によって調節することができる 。 方法２： コール酸アミドエーテル類の調製ならびに続くリンカーの結合およびアミノ基含 有ポリマーとのポリマー類似反応 コール酸をまずｐ−ニトロフェノールを用いて活性エステルに転化させる。次 いで２−メトキシエチルアミンとの反応によってアミドエーテルを得る(実施例 ３ｂ)。これを方法１に記載したようにリンカーによってアミノ基含有ポリマー に結合させる。 方法３： アクリル置換コール酸誘導体とビニルモノマーとのラジカル共重合 ラジカル共重合によってアクリル置換コール酸誘導体をビニル（好ましくはア クリル）モノマーと反応させる（実施例５参照）。コーレート基中にまだ存在す るかも知れないエステル基は塩基性条件で選択的に加水分解させることができる 。 方法４： メシル置換コール酸とアミノ基含有ポリマーとのポリマー類似反応 ｐＨ＝８−１０におけるポリマー類似反応でコール酸メシレートをアミノ基含 有ポリマー、たとえばポリアミン類と直接反応させることができる。この場合に 置換ポリアミン類を使用することもできる(実施例６、１７)。 方法５： コール酸とジブロモアルカン類との反応によるリンカー基の導入及び続くアミノ 基含有ポリマーとのポリマー類似反応 この方法では、塩基性媒質のＴＨＦ中でコール酸とジブロモアルカン類、たと えばジブロモヘキサンとの直接反応が達成される(実施例７ａ、１５)。この場合 に大過剰のジブロモアルカンが重要である。ついで得られたオメガブロモアルコ キシコール酸をアミノ基含有ポリマー、たとえばポリアミン類とのポリマー類似 反応で本発明によるポリマーに転化させる(実施例７ｂ、１２、１３、１５)。 方法６： リンカー基中にカチオン中心を有するコール酸誘導体の合成及び続く得られたモ ノマーの単独または共重合 メンシュトキン反応で３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）メタクリルア ミドをブロモ−またはメシル置換コール酸誘導体と反応させる。この場合に３− アミノ基が第四級化されて極めて水に可溶のアクリレート置換コール酸誘導体が 生成する(実施例８、９ａ)。これをラジカル条件下で単独重合または他のビニル コモノマーと共重合させることができる(実施例９)。 方法７： アクリル置換コール酸とアリルアミン（塩酸塩）または他のビニル重合可能なア ミンとのラジカル共重合 ラジカル条件下で重合させることができるアリルアミン（塩酸塩）及他のビニ ル性アミン類をアクリル置換コール酸誘導体と直接重合させることができる(実 施例１１、１６)。 方法８： アクリル置換コーレートのアミノ基含有ポリマーへのポリマー類似ミカエル付加 反応 この反応では、ミカエル付加反応においてｐＨ＝９−１０のアルコール溶液中 でアクリル置換コール酸誘導体をアミノ基含有ポリマー、たとえばポリアミン類 と反応させる。 本発明は、本発明による活性化合物の１種以上、また適切にはさらに低脂血症 薬剤をも含む医薬品にも関する。 本発明による活性化合物は低脂血症薬剤として用いるのに適当である。 本発明による活性化合物は、たとえば医薬品、食品添加物、配合助剤、洗浄剤 、胆汁酸の脂肝循環に影響を与える薬剤、脂質吸収に影響を与える薬剤、血清コ レステロールレベルに影響を与える薬剤、胃腸管中の胆汁酸吸収の濃度依存抑制 を行う薬剤または動脈硬化症状を抑制する薬剤として用いられる。 実験の部： 実施例１： ａ）実施例１ａ：コール酸メシレート： ２００ｍｌのピリジン中の４０．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）のコール酸に０℃に おいて２０分の間に９．２ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド を滴下した。混合物をまず０℃で１５分間撹拌した後室温で５時間撹拌した。一 夜間放置後混合物を１０００ｍｌの氷水／２００ｍｌの濃硫酸の混合物中に注入 してさらに１０分間撹拌した。得られた沈殿を吸引濾過して水洗した。ついで沈 殿をメチレンクロリドに溶解してその溶液を水で抽出した。硫酸ナトリウムを用 いて有機相を乾燥して蒸発させた。定量的に生成物（実施例１ａ）が得られ、さ らに精製を行わずに以後の工程に使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６９ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９１(ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９９(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，０．９−２．６( ｍ，２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)，２．９９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＳＯ₃)；３．８７(ｂｒ． ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；４．５０(ｍ， １Ｈ，ＣＨＯＳＯ₂)． 実施例１ｂ： トリエチレングリコールとコール酸との付加物： ６．１ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の実施例１ａを２５ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）の トリエチレングリコールに懸濁させ、短時間１００℃に加熱して溶解させた。４ ．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の酸化マグネシウムを加えて混合物を１００℃で５時 間撹拌した。一夜間放置後１００ｍｌのメチレンクロリドを加え、得られた沈殿 を吸引濾過してメチレンクロリドで洗った。有機相を２００ｍｌの２Ｎ塩酸水溶 液 で抽出した後濃縮した。粗製物収量：７．２ｇ。粗製物をシリカゲルを用いるク ロマトグラフィー（勾配 酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：１）によ って精製した。生成物画分を超音波撹拌を行いながらメチレンクロリドで沈殿さ せて、沈殿を濾別した。濾液は純粋な実施例１ｂを含有した。濃縮後の収量：実 施例１ｂ １．７ｇ(２５％)。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６９ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９１(ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９９(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，０．８−２．４( ｍ，２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)；３．５−３．７５(ｍ，１３Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂− ＯおよびＣＨＲ₂ＯＣＨ₂)；３．８５(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；３．９７(ｂ ｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)． 実施例１ｃ： ３０ｍｌのジクロロメタン中に６００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の実施例１ｂお よび１４０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム粉末を含んだ液に２０ｍｌ のジクロロメタンに溶解した２４８ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のトシルクロリドを ０℃において３０分の間に少量ずつ加えた。ＴＬＣ検査がまだ完全な反応を示さ なかったのでさらに１００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム粉末を加え た。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。得られた沈殿を濾別した。濾液を濃 縮した。粗製物収量：１．３ｇ。粗製物を少量のジクロロメタンに溶解し、シリ カゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１） によって精製した。収量：５４０ｍｇ(７０％)。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６８ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９０(ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９８(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，０．６−２．５( ｍ，２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)；２．４４(ｓ，３Ｈ，Ｔｓ−ＣＨ₃)；３．５−３．７ ５(ｍ，１２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｏ)；３．８４(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ) ；３．９７(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．１５(ｍ，１Ｈ，ＣＨＲ₂ＯＣＨ₂) ；７．３４(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ)，７．７９(Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ，アリールＨ)． 実施例１ｄ： ２００ｍｇのポリビニルアミンを２０ｍｌの水に溶解してｐＨ＝１０に調節し た。２０ｍｌのエタノールに溶解した６６ｍｇ（２ｍｏｌ％）の１ｃを加えてｐ Ｈ＝１０に再び調節した。混合物を５０℃で６時間撹拌するとｐＨはｐＨ＝８に 変わった。ｐＨを再度ｐＨ＝１０に調節して混合物を一夜間室温に放置した。生 成物１ｄをエタノール：水＝１：１を用いる限外濾過（膜５０００Å）により精 製し、残留物の凍結乾燥によって単離した。収量：１８０ｍｇ。¹Ｈ ＮＭＲ分 析の結果、ポリビニルアミンの置換度はｎ＝１％を示した。¹ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)：δ＝０．５７ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ₃)； ０．７９(ｂｒ．ｍ，６Ｈ，コーレート−ＣＨ₃およびＣＨ ₃ＣＨ)；１．０−１． ６(ｍ，脂肪族コーレートＣＨ)；１．６−２．５(ｍ，ＣＨ ₂−ＣＨＮＨおよび脂 肪族コーレートＣＨ)；３．３−３．５(Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｏ)；３．５−４． ０(ｂｒ．ｓ，ＣＨＮＨ−ＣＨ₂)；４．０−４．４(ｍ，ＣＨＯＨおよびＣＨＲ₂ ＯＣＨ₂)． 実施例２： ２０ｍｌのエタノールに１００ｍｇのポリビニルアミンを溶解した液に０．７ ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて混合物を４０−５０℃に加温した。６ 時間の間に４９６ｍｇの実施例１ｃを少しずつ加えた。ｐＨをｐＨ＝９に保って 、混合物を室温で３日間放置した。エタノール：水＝１：１を用いる限外濾過（ 膜５０００Å）によって生成物２を精製して、残留物の凍結乾燥によって単離し た。収量：１７０ｍｇ。¹Ｈ ＮＭＲ分析の結果ポリビニルアミンの置換度はｎ ＝５％を示した。¹ Ｈ ＮＭＲ：実施例１ｄと同様。 実施例３： 実施例３ａ： ２０ｇ（４９ｍｍｏｌ）のコール酸を３００ｍｌのＴＨＦに溶解して、１０． ２ｇ（７３ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェノールおよびスパチュラの先端に盛った ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を０℃に冷却した後、５ ０ｍｌのＴＨＦに溶解した１３．２ｇ（６４ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカル ボジイミドを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後室温で４時間撹拌する と沈殿が生じた。これを濾別した。濾液を容積の半分に濃縮して、濁りが出始め るまでペンタンで処理した。混合物をさらに１時間撹拌して生成した沈殿を濾別 した。沈殿を合わせトルエンで洗って乾燥した。収量：１１．５ｇ。濾液を合わ せて蒸発乾固し、残留物を１００ｍｌのＴＨＦに溶解した。溶液を再び濁りが出 始めるまでペンタンで処理し、さらに１時間撹拌した。得られた沈殿を再び濾別 した。収量：４．５ｇ。実施例３ａの総収量：１６．０ｇ(６２％)。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．７０ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９０(ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃)；１．０６(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，０．９−２．８( ｍ，２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)；３．４７(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；３．８５(ｂ ｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；３．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；７．２８( ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ)，８．２６(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，アリー ルＨ)． 実施例３ｂ： はじめにエタノール１００ｍｌと水１００ｍｌの混合物中に７５０ｍｇ（１０ ｍｍｏｌ）の２-メトキシエチルアミンを入れ、５．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）の実 施例３ａを少しずつ加え、水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１０−１１に保 った。濁っている混合物を４０−５０℃で４時間撹拌した後３日間室温に放置し た。混合物を濾過して濾液を５０ｍｌの容量に濃縮した。塩酸を加えてｐＨをｐ Ｈ＝１に調節した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出した後ジクロロメタン で２回抽出した。エーテル抽出物は捨てた。ジクロロメタン相を合わせて硫酸ナ トリウムで乾燥後蒸発させた。収量：実施例３ｂ ４．４ｇ(９４％)。¹ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６８ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９９(ｓ，３ Ｈ，ＣＨ₃)；１．００(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，０．９−２．４(ｍ， ２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)；３．３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)；３．４５(ｍ，５Ｈ，ＣＨ ＯＨおよびＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｏ)；３．８４(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ) ；３．９６(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；６．２０(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ)． 実施例３ｃ： ４．１ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の実施例３ｂを２０ｍｌのピリジンに溶解した。 ０℃において０．９２ｍｌのメタンスルホニルクロリドを加えて混合物を０℃で ３０分間及び室温で１時間撹拌した。混合物を氷で処理した。ついで２０ｍｌの 濃硫酸を徐々に撹拌しながら入れた。混合物をさらに５分間撹拌した。得られた 沈殿を濾別し、水洗した後ジクロロメタンに溶解した。この溶液を水で抽出した 。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後蒸発させた。 粗製物収量：４．７ｇ。粗製物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル）で精製した。収量：実施例３ｃ ２．９ｇ(５４％)。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６９ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９１(ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃)；１．００(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，０．９−２．４( ｍ，２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)；２．９９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ＳＯ₃)；３．３６(ｓ，３ Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)；３．４５(ｍ，４Ｈ，ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｏ)；３．８６(ｂｒ ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；３．９９(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．５０(ｂｒ ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＳＯ₂)；６．０５(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ)． 実施例３ｄ： ５ｍｌのジクロロメタン中に２．９ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の実施例３ｃおよび １２．０ｇ（８０ｍｍｏｌ）のトリエチレングリコールを溶解した液に１ｍｌの トリエチルアミンを加えた。メチレンクロリドを留去した後混合物を１００℃に 加熱した。２ｍｌのトリエチルアミンを加えて混合物を１００℃で５時間撹拌し た。次に再び１ｍｌのトリエチルアミンを加えて混合物を１００℃でさらに８時 間撹拌した。混合物を室温で１週間放置した後ジクロロメタンに溶解した。この 溶液を５０ｍｌの氷水／濃硫酸（１：１）混合物中に注入した。この混合物をジ クロロメタンで３回抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発 させた。粗製物収量：２．５ｇ。粗製物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィ ー（勾配 酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製した。 収量：実施例３ｄ ０．９ｇ(３０％)。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤ₃ＯＤ)δ＝０．７０ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９１(ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃)；１．０２(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，０．８−２．５( ｍ，２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)；３．２５−３．３５(ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ −Ｏ)；３．３４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)；３．４１−３．４６(ｍ，２Ｈ，ＮＨ− ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ)；３．５０−３．６７(ｍ，１３Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏお よびＣＨＲ₂ＯＣＨ₂)；３．７９(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；３．９５(ｂｒ． ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)． 実施例３ｅ： ９００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の実施例１ｄを３０ｍｌのジクロロメタンに溶 解した。０℃においてこの溶液に３４３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエン スルホニルクロリドおよび１４０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム粉末 を加えた。この混合物を撹拌しながら室温に温めた。室温で３０分間撹拌後１０ ０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム粉末を再び加えて混合物をさらに２ 時間撹拌した。沈殿を濾別した。濾液を蒸発させた。粗製物収量：１．２ｇ。シ リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（勾配 ジクロロメタン→ジクロロ メタン：メタノール＝９５：５）によって純粋な実施例３ｅを得た。収量：３ｅ ８７０ｍｇ(７７％)。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６９ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９０(ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃)；０．９８(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ)，１．０−２．４( ｍ，２４Ｈ，脂肪族ＣＨ)；２．４５(ｓ，３Ｈ，Ｔｓ−ＣＨ₃)；３．３６(ｓ， ３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)；３．４−３．６５(ｍ，１３Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｏ，ＮＨ −ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−ＯおよびＣＨＲ₂ＯＣＨ₂)；３．７０(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ， Ｔｓ−Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂)；３．８４(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；３．９７(ｂ ｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．１６(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂ )；（脱落）１Ｈ，ＣＨＲ₂ＯＣＨ₂)；７．３５(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，アリー ルＨ)，７．８０(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ)． 実施例３ｆ： ２０ｍｌの水と２０ｍｌのエタノールとの混合物に１５０ｍｇのポリビニルア ミンを溶解した。ｐＨ＝１０に調節した。４０−５０℃で１３１ｍｇ（５ｍｏｌ ％）の実施例３ｅを少しずつ添加した。溶液を室温で４時間撹拌した後３時間還 流下で加熱した。さらに３日間放置した後も実施例３ｅはまだ検知可能であった 。 混合物をｐＨ＝１２に調節した後さらに７時間還流下で加熱した。冷却後限外濾 過（膜５０００Å；エタノール／水＝１：１）に次いで凍結乾燥によって高分子 量生成物を単離した。収量：実施例３ｆ １８０ｍｇ。¹Ｈ ＮＭＲ分析の結果 約ｎ＝１％の置換度を示した。¹ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)：δ＝０．７３ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ₃)；０． ９６(ｂｒ．ｍ，６Ｈ，コーレートＣＨ₃)；０．９９(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ ，ＣＨ ₃ＣＨ)；１．０−２．４(ｍ，脂肪族コーレートＣＨ)：１．３−１．８( ｂｒ．ｍ，２Ｈ，ＣＨＮＨ−ＣＨ ₂)；２．９4-3．１６(ｂｒ．ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ Ｈ−ＣＨ₂)；３．３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)；３．４−３．９(Ｏ−ＣＨ ₂，Ｎ− ＣＨ ₂，Ｏ−ＣＨ)；３．９１(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．０８(ｂｒ．ｓ ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)． 実施例４： ２０ｍｌの水と２０ｍｌのエタノールとの混合物に１００ｍｇのポリビニルア ミンを溶解した。ｐＨ＝１０に調節した。４０−５０℃で３５０ｍｇ（２０ｍｏ ｌ％）の実施例３ｅを少しずつ加えた。溶液を室温で４時間撹拌後、３時間還流 下で加熱した。さらに３日間放置後もまだ実施例３ｅは検知可能であった。混合 物をｐＨ＝１２に調節した後さらに７時間還流下で加熱した。冷却後限外濾過（ 膜５０００Å；エタノール／水＝１：１）に続く凍結乾燥によって高分子量生成 物を単離した。収量：実施例３ｆ １７０ｍｇ。¹Ｈ ＮＭＲ分析の結果約ｎ＝ ５％の置換度を示した。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)ｄ＝０．７３ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ₃)；０． ９６(ｂｒ．ｍ，６Ｈ，コーレートＣＨ₃)；０．９９(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ ，ＣＨ ₃ＣＨ)；１．０−２．４(ｍ，脂肪族コーレートＣＨ)；１．３−１．８( ｂｒ．ｍ，２Ｈ，ＣＨＮＨ−ＣＨ ₂)；２．９４−３．１６(ｂｒ．ｍ，１Ｈ，ＣＨ ＮＨ−ＣＨ₂)；３．３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)；３．５−３．８５(Ｏ−ＣＨ ₂ ，Ｎ−ＣＨ ₂，Ｏ−ＣＨ)；３．８９(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．０５(ｂ ｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)． 実施例５： ２ｍｌのエタノール中に３４４ｍｇのコモノマーＩ（特許ＥＰ５４８７９３に 記載されたとおりに合成）を溶解した液に１３２ｍｇの３−メタクリロイルアミ ドプロピルトリメチルアンモニウムクロリドを加えた。混合物中に窒素を４５分 間通じた。ついで窒素雰囲気中で６６２μｇのＴｒｉｇｏｎｏｘ６２（ｔ−ブチ ルペルオキシジエチルアセテート；ＡＫＺＯ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）またはジベ ンゾイルペルオキシドを加えた。空気を排除しながら混合物を７５℃で２７時間 撹拌した。出発物質がまだ検出可能であったので、窒素雰囲気中で６８７μｇの ＶＡ−０４４（２，２’−アゾビス−［２−(２’−シアノ吉草酸)］；濃度７５ ％水溶液；Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を加えた。混合物を４５−５０℃ で２０時間撹拌した。次いで濃度２０％の水酸化ナトリウム水溶液を５ｍｌ加え て混合物を４５℃で１８時間撹拌した。ついで１５０ｍｌの水を加えた。稀塩酸 を加えてｐＨを＝７に調節した。次ぎに限外濾過（膜５０００Å；メタノール／ 水＝１：２）によって実施例５を単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)δ＝０．７３ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ₃)；０． ９６(ｂｒ．ｍ，６Ｈ，コーレートＣＨ₃)；０．９９(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ ，ＣＨ ₃ＣＨ)；１．０−２．４(ｍ，脂肪族コーレートＣＨ)；１．３−１．８( ｂｒ．ｍ，２Ｈ，ＣＨＮＨ−ＣＨ ₂)；２．９４−３．１６(ｂｒ．ｍ，１Ｈ，ＣＨ ＮＨ−ＣＨ₂)；３．３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)；３．５−３．８５(Ｏ−ＣＨ ₂ 、Ｎ−ＣＨ ₂、Ｏ−ＣＨ)；３．８９(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．０５(ｂ ｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)． 比率：５７：４３ 実施例６： １０ｍｌの水と１０ｍｌのメタノールとの混合物中に６００ｍｇのトリメチル アンモニウムドデシル置換ポリビニルアミン（置換度２０％）を溶解した。混合 物を４５−５０℃に温めた。次いで２３９ｍｇ（１０ｍｏｌ％）の３−メシルコ ール酸（実施例１ａ）を添加し、水酸化ナトリウム希薄溶液を加えてｐＨを８− １０に保った。この透明溶液を４５−５０℃で１５時間撹拌した。生成物をメタ ノール／水＝１：１中で限外濾過（膜５０００Å）により精製し、凍結乾燥によ って単離した。収量：５５０ｍｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)δ＝０．８−２．２(ｍ)，２．２５−４．２(ｍ)，３．０ ４(ｓ，Ｎ−ＣＨ ₃)．置換度は前記の通りである。 実施例７： 実施例７ａ： １２．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のコール酸を２００ｍｌのＴＨＦに溶解した。次 いで７３．２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の１，６−ジブロモヘキサンを加えて混合物 を還流下で加熱した。次に６時間の間に１０．２ｇ（１８０ｍｍｏｌ）の水酸化 カリウム粉末を少しずつ加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。冷却後得られ た沈殿を吸引濾過してＴＨＦで洗った。濾液を濃縮した。過剰のジブロモヘキサ ンを真空で留去した。粘稠な残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→ 酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製した。収量：６ｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６８ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ₃)； ０．８９(ｂｒ．ｍ，６Ｈ，コーレートＣＨ₃)；０．９９(ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ)；１．０−２．４(ｍ，脂肪族コーレートＣＨ)；１．３ −１．８(ｂｒ．ｍ，２Ｈ，ＣＨＮＨ−ＣＨ ₂)；２．６−２．９(ｂｒ．ｍ，３Ｈ )；３．４２(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)；３．８４(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ )；３．９６(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ)；４．０６(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ )． ＭＳ：Ｃｌ(アンモニア)：ｍ／ｅ［％］＝５９０(⁸¹Ｂｒ同位元素のＭ＋ＮＨ₄， ９５)；５８８(⁷⁹Ｂｒ同位元素のＭ＋ＮＨ₄，１００)． 実施例７ｂ： １０ｇのポリアリルアミン塩酸塩を１００ｍｌの水に溶解し、水酸化ナトリウ ム希薄溶液を用いてｐＨをｐＨ＝１０に調節した。５０−６０℃において３時間 の間に３．１ｇの実施例７ａを加えると、そのたびに一時的な濁りを生じた。水 酸化ナトリウム希薄溶液を加えてｐＨ＝９．５−１０に保った。混合物を６０℃ で４時間撹拌した。生成物をメタノール／水＝１：１の中での限外濾過に続く凍 結乾燥によって精製した。収量：７．４ｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)δ＝０．７２(ｂｒ．ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，０． ９２(ｂｒ．ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，０．９５−２．２(ｍ，脂肪族ＣＨ) ，２．７２(ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂−ＮＨ₂)，２．９−４．２(ｍ，ＣＨＯＨ， とりわけＣＨ₂Ｏ)．コーレートの置換度：２％。 実施例８： ２３３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−（２−メシル）エトキシコール酸を１ ｍｌのメタノールに溶解し、ついで７５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−メタクリルアミドを加えた。２０分後沈殿が生 じた。混合物を５０℃で１４日間撹拌した。溶剤を留去し残留物をシリカゲルを 用いて３回クロマトグラフィー（メタノール→メタノール／水／酢酸＝１０：０ ．５：０．０５）を行った。５０ｍｇの生成物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤ₃ＯＤ)δ＝０．７１(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，０．９ ４(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，１．０１(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，コーレート ＣＨ ₃ＣＨ)，１．０−２．５(ｍ，脂肪族ＣＨ)，２．８０(ｓ，３Ｈ，メシレー トアニオン)，３．０−４．０(種々のｍ，ＣＨＯＨ，とりわけＣＨ₂Ｏ)，３．１ ６(ｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃)，５．４０(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ビニルＨ)，５．７４(ｂ ｒ．ｓ，１Ｈ，ビニルＨ)． ＭＳ：ｍ／ｅ［％］＝６０５(Ｍ⁺)． 実施例９： 実施例９ａ： ２５１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−（６−ブロモヘキシルオキシ）コーレ ートを２ｍｌのメタノールに溶解して７５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−メタクリルアミドを加えた。混合物を６時間 還流下で加熱した後一夜間放置した。溶剤を留去して残留物をシリカゲルを用い てクロマトグラフィー（メタノール→メタノール／水／酢酸＝９９：０．５：０ ． ５）を行った。１６０ｍｇの粗製物が得られ、それを弱酸性イオン交換体によっ てさらに精製した。収量：８０ｍｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６７(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，０．８ ７(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，０．９９(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，コーレート ＣＨ ₃ＣＨ)，１．０−２．４(ｍ，脂肪族ＣＨ)，３．１−４．１(いくつかのｍ ，ＣＨＯＨ，とりわけＣＨ₂Ｏ)，３．１５(ｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃)，３．８６(ｓ )，５．３５(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ビニルＨ)，５．８５(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ビニルＨ )． 実施例９ｂ： ３ｍｌの水に５５ｍｇ（７７μｍｏｌ）の実施例９ａ及び１７ｍｇ（７７μｍ ｏｌ）のトリメチルアンモニウムプロピルメタクリレートクロリドを溶解した液 に０．５２ｍｇの遊離基開始剤ＶＡ ０４４（Ｗａｋｏ）を加えた。混合物を脱 気した後４５℃で７０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を１０ｍｌの水 に溶解して限外濾過（膜５０００Å）により精製した。凍結乾燥後６６ｍｇの実 施例９ｂが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ₃)δ＝０．６７(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，０．８ ７(ｓ，３Ｈ，コーレートＣＨ ₃)，０．９９(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，コーレート ＣＨ ₃ＣＨ)，１．０−２．４(ｍ，脂肪族ＣＨ)，３．１−４．１(いくつかのｍ ，ＣＨＯＨ，とりわけＣＨ₂Ｏ)，３．１５(ｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃)，３．８６(ｓ )，５．３５(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ビニルＨ)，５．８５(ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ビニルＨ )． 実施例９ｃ： ３．５ｍｌのメタノール中に７４１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の実施例９ａを溶 解した液に３０分間窒素ガスを通じた。ついで溶液を６０℃に温めた。１０ｍｇ の遊離基開始剤ＶＡ ０４４（Ｗａｋｏ）を加えた。次いで窒素雰囲気中で混合 物を６０℃で４時問撹拌した。ついでそれを水で希釈して限外濾過（膜５０００ Å）によって精製した。対イオンＢｒ^-→Ｃｌ^-の交換のために希薄ＮａＣｌ水溶 液で２回、さらに水で２回洗った。凍結乾燥後４５６ｍｇが得られた。 元素分析： 計算値： Ｃ ６６．４％ Ｈ １０．４％ Ｎ １４．３％ Ｃｌ ５．３％ 実測値： Ｃ ６６．２％ Ｈ １０．５％ Ｎ １４．２％ Ｃｌ ５．２％ 実施例１０： ３８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＮ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル ）メタクリルアミド及び２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のコモノマーＩを１． ３ ９ｍｌのエタノールに溶解した。４５分間撹拌しながら混合物中に窒素を通じた 。次いで０．６６ｍｇのＶＡ ０４４開始剤を加えた。混合物を４５−５０℃で ２７時間撹拌した。冷却後、水中での限外濾過（５０００Åの膜）に続く凍結乾 燥によって生成したコポリマーを単離した。収量：１９６ｍｇ。 実施例１１： ３ｍｌのエタノール中に８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＩを溶解した液に室 温で１８１ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）のアリルアミンを加えた。混合物中に１時 間窒素を通じた。次いで１．１４ｍｇ（１ｍｏｌ％）のＶＡ ０４４開始剤を加 えた。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を５ｍｌの 濃度２０％の水酸化ナトリウム水溶液中で７０℃で４時間撹拌した。溶液をｐＨ ＝７に調節した。水中での限外濾過（５０００Åの膜）に続く凍結乾燥によって 生成物を単離した。収量：１０６ｍｇ。 実施例１２： １００ｍｌの水中に５．００ｇ（４３ｍｍｏｌ）のＩを溶解した液に１．７４ ｇの水酸化ナトリウム粉末を加えた。ついで６０ｍｌのメタノール中に１．９８ ｇのIIを溶解した液を加えた。混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水で ２ｌの容量に希釈した。ｐＨをｐＨ＝７に調節した。水中での限外濾過（５００ ０Åの膜）に続く凍結乾燥によって生成物を単離した。収量：５．６３ｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)：ｌ：ｍ：ｎ＝０．７９：０．２０：０．０１ 実施例１３： １００ｍｌの水中に５．００ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）のＩを溶解した液に室温 で２．２２ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム粉末を添加した。ついで ７５ｍｌのメタノールに２．５４ｇのIIを溶解した液を加えた。混合物を６０℃ で８時間撹拌した。混合物を水で２ｌの容量に希釈した。ｐＨをｐＨ＝７に調節 した。水中での限外濾過（５０００Åの膜）に続く凍結乾燥によって生成物を単 離した。収量：５．５０ｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)：ｌ：ｍ：ｎ＝０．７９：０．２０：０．０１ 実施例１４： ５ｍｌのエタノール中に１０７ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のポリビニルアミンを 溶解した液に室温で２７４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＩを加えた。溶液のｐＨ をｐＨ＝９−１０に調節して、混合物を室温で１週間撹拌した。混合物を容積の 四分の一に濃縮して１０ｍｌの濃度１０％の水酸化ナトリウム水溶液で処理した 。それを室温で２日間撹拌した後ｐＨをｐＨ＝７に調節した。 水中での限外濾過（５０００Åの膜）に続く凍結乾燥によって生成物を単離し た。収量：９０ｍｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)：ｍ：ｎ＝０．９９：０．０１ 実施例１５： 実施例１５ａ： １００ｍｌのＴＨＦに４．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のコール酸を溶解した。次い で９．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の１，１０−ジブロモデカンを加えて混合物を還流 下で加熱した。つぎに５時間の間に３．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム 粉末を少しずつ加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。冷却後、生成した沈殿 を吸引濾過してＴＨＦで洗った。濾液を濃縮した。過剰のドブロモデカンを真空 で留去した。粘稠な残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって 精製した。収量：０．８１ｇ。 実施例１５ｂ： １．５ｇのポリアリルアミン塩酸塩を１５ｍｌの水および１０ｍｌのメタノー ルに溶解し、水酸化ナトリウム希薄溶液を用いてｐＨをｐＨ＝１０に調節した。 ５０−６０℃において２時間の間に０．５ｇ（５ｍｏｌ％）の実施例１５ａを加 えると、一時的な濁りが生じた。水酸化ナトリウム希薄溶液を加えてｐＨをｐＨ ＝９．５−１０に保った。混合物を６０℃で５時間撹拌した。生成物をエタノー ル／水＝１：１中、ついで水中での限外濾過（３０００Åの膜）に続く凍結乾燥 によって精製した。収量：０．９５ｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)コーレートの置換度：１％。 実施例１６： ２ｍｌのエタノール中に６３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のメチル３-アクリロ イルコーレートを溶解した液に３０分間窒素を通じた。ついで２５０ｍｇ（２． ６０ｍｍｏｌ）のＮ−ビニルイミダゾール（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ）及び８． ９ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＶＡ ０４４開始剤を加えた。窒素雰囲気中で 混合物を４５−４８℃に温め、この温度で２日間撹拌した。粘稠な物質が得られ た。これを１０ｍｌのメタノールに溶解した。ついで３ｍｌの２０％濃度の水酸 化ナトリウム水溶液を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ｐＨをｐＨ＝ ７に調節した。水中での限外濾過（５０００Åの膜）に続く凍結乾燥によって生 成物を単離した。収量：２００ｍｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)コーレートの置換度：３％。 実施例１７： 水１０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌの混合物中に５００ｍｇのポリビニルア ミンを溶解した。４０−５０℃において５７ｍｇの３−メシルコール酸を少しず つ加えた。ｐＨを９から１０に保った。混合物を４０−５０℃で９時間撹拌した 。ついで２００ｍｌのエタノール：水＝１：１を加えた。水中での限外濾過（５ ０００Åの膜）に続く凍結乾燥によって生成物を単離した。収量：５００ｍｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)コーレートの置換度：１％。 実施例１８： ２．１ｍｌのエタノール中に３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のメチル３−ア クリロイルコーレートを溶解して脱気した液に１３９ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ） の３−メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリドおよび４．１ ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のＶＡ ０４４開始剤を加えた。混合物を窒素雰囲 気中において４５−４８℃で２日間撹拌した。ＴＬＣ検査によってもはやモノマ ーは検知できなかった。ｐＨをｐＨ＝７に調節して５０ｍｌの水を加えた。水中 での限外濾過（５０００Åの膜）に続く凍結乾燥によって生成物を単離した。 収量：３７０ｍｇ。この生成物に１０ｍｌのＴＨＦと１ｍｌの２０％濃度の水酸 化ナトリウム溶液を加えた。混合物を５０℃に温めた。均一溶液が得られなかっ たのでＴＨＦを真空で留去した。１００ｍｌの水を加えて混合物を室温で一夜間 撹拌した。ｐＨをｐＨ＝７に調節した。次いで限外濾過（５０００Åの膜；メタ ノール／水＝１：１）に続く凍結乾燥によって実施例１８を単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ：(Ｄ₂Ｏ)：比率:７０：３０。 ウシ胆汁検定吸着試験において、ポリマーの胆汁酸を吸着する能力を測定する 。 ウシ胆汁検定吸着試験： 試料は次ぎのように調製した。 まず下記の塩類を後記の濃度で含有する水溶液を調製する。 ＮａＣｌ ９０ｍｍｏｌ／ｌ ＫＣｌ ６ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ₂ ３ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＨＣＯ₃ １０ｍｍｏｌ／ｌ タウロコール酸ナトリウム １．３８ｇ／ｌ グリココール酸ナトリウム ２．４９ｇ／ｌ 溶液のｐＨをｐＨ＝７．０±０．２に調節する。 上記溶液を１０ｍｌ取って試料容器に加える。ついで２０ｍｇのポリマー（実 施例１ないし１８）を加える。混合物を緩やかに２時間撹拌した後遠心分離（５ ０００ｒｐｍ）にかける。上澄み液から分析用に３０μｌの試料を採って次ぎに 述べるように分析する。 蛍光検出器つきＨＰＬＣ 装置：Ｋｏｎｔｒｏｎ製ＨＰＬＣ装置で、３個のポンプ及び混合チャンバー、オ ートサンプラー、ＵＶ検出器ならびにＭＴ２ソフトウエアを有する分析装 置からなる。 Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ製蛍光検出器、 試料は光および温度に敏感であるのでオートサンプラーは約５℃に冷却す る。 溶離液Ｂ：アセトニトリル／メタノール６０：３０ ｒｃｋ製 プレカラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ６０ＲＰ−ｓｅｌｅｃｔＢ，４ｍｍ，５μ ｍ Ｍｅｒｃｋ製 流量：１．３ｍｌ／分 検出：励起：３４０ｎｍ 発光：４１０ｎｍ 勾配：０．００分 ６６％Ｂ ７．５０分 ６６％Ｂ ８．００分 ７６％Ｂ １２．５０分 ７６％Ｂ １３．００分 ８３％Ｂ ２５．００分 ８３％Ｂ ２５．５０分 ９１％Ｂ ４０．００分 ９１％Ｂ 総胆汁酸の酵素分析 − 下記混合物の各９００μｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ容器に加える： ６ｍｌの二リン酸四ナトリウム緩衝液０．１Ｍ、ｐＨ８．９ ２ｍｌのＮＡＤ溶液（４ｍｇ／ｍｌの水）、 ２０ｍｌのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ｗａｔｅｒ − ３０μｌの試料（濃度：水１ｍｌ当たりポリマー２ｍｇ）および３０μｌの 酵素溶液をピペットで注入。 − 酵素溶液：３−アルファヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ ０．５単位／ｍｌ − バッチを混合して室温で２時間温置する。 − ついで１ｍｌの使い捨てキュベットに移し光度計で３４０ｎｍにおいて測定 を行う。 酵素試験の結果ＵＶ検出器つきＨＰＬＣ 装置：Ｋｏｎｔｒｏｎ製ＨＰＬＣ装置で、３個のポンプおよび混合チャンバー、 オートサンプラー、ＵＶ検出器ならびにＭＴ２ソフトウエアつき分析装置 からなる。 移動層：溶離液Ａ；カルバミン酸アンモニウム緩衝液０．０１９Ｍで、リン酸に よりｐＨ４．０に調整 溶離液Ｂ：アセトニトリル カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ１００ＲＰ−８、２５ｍｍ，５μｍ Ｍｅｒｃ ｋ製 プレカラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ６０ＲＰ−ｓｅｌｅｃｔＢ，４ｍｍ，５μ ｍ Ｍｅｒｃｋ製 流量： 勾配： ０．００分 ０．８ｍｌ／分 ２０．００分 ０．８ｍｌ／分 ２３．００分 １．３ｍｌ／分 ５１．００分 １．３ｍｌ／分 検出： ２００ｎｍ（配合物によってはさらに２５４ｎｍ） 勾配： ０．００分 ３２％Ｂ ８．００分 ３５％Ｂ １７．００分 ３８％Ｂ ２０．００分 ４０％Ｂ ２４．００分 ４０％Ｂ ３０．００分 ５０％Ｂ ４５．００分 ６０％Ｂ 胆汁酸の結合［％］ コレスチラミン 実施例 実施例 ＃６ ＃１７ タウロコーレート（ＴＣ） ５２ ５７ ５７ グリココーレート（ＧＣ） ３４ ５０ ４８ タウロデオキシコーレート（ＴＤＣ） ８６ ９３ ８９ グリコデオキシコーレート（ＧＤＣ） ７４ ９０ ８８ タウロケノデオキシコーレート（ＴＣＤＣ） １００ １００ １００ グリコケノデオキシコーレート（ＧＣＤＣ） ７７ ８９ ８４ 「ラットの腸における生体内灌流」試験はポリマーが回腸領域で胆汁酸の再 吸収を阻止する能力を調査する。 ラットの腸における生体内灌流： 生体内調査はＦ．Ｇ．Ｊ．Ｐｏｅｌｍａら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７８( ４)， ２８５−８９，１９８９）が述べたように行った−ただし試験法の修正を必要と した。 本調査ではタウロコーレートとタウロコール酸、およびコーレートとコール酸 は同意義に使用する。 胆汁管へのカニューレ挿入 胆汁管を露出させてカテーテルを接続する（ＰＥ５０，Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ ｄｔ）をその端部に取り付ける。一定時間間隔で胆汁をこのピペットに集めて重 量を測定したＥｐｐｅｎｄｏｒｆ反応容器に満たす。実験終了時に胆汁のみなら ず媒質試料をも秤量し、試料の一部をシンチレーションカウンターで測定にかけ る。このために、１０μｌの試料を１０ｍｌのＱｕｉｃｋｓｚｉｎｔ２１２（Ｚ ｉｎｓｓｅｒ ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ａｍ Ｍａｉｎ，Ｇｅｒｍａｎ ｙ）とともにＳａｒｓｔｅｄｔ試料容器（５８×２２ｍｍ）にピペットで秤取し て、３０分の減衰時間後Ｂｅｃｋｍａｎ２８００β−カウンターで計測した。 １．トレーサーとして³Ｈ−タウロコーレートまたは¹⁴Ｃ−タウロコーレートを 用いた１０ｍＭのタウロコーレートとともに本発明による化合物（実施例１ない し１８）を腸セグメントに注入し、ぜん動ポンプを用いて灌流液を２時間循環さ せた。腸（媒質）内のトレーサーの減少または胆汁液（胆汁）中のトレーサーの 出現をシンチレーション測定およびＨＰＬＣを利用して測定した。本発明による 化合物を含まないトレーサー入り１０ｍＭのタウロコーレートを対照として注入 して腸および胆汁液中の変化を調べた。 ２．腸における生体内灌流 使用した実験動物は企業内（Ｈｏｅｃｈｓｔ ａｎｉｍａｌ ｈｕｓｂａｎｄ ｒｙ）で飼育した平均体重が２３０−２９０ｇのＷｉｓｔａｒ系ラットである。 この実験動物は麻酔（ウレタン １ｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）前に絶食させない。麻 酔開始後、動物を温度調整（３７℃一定）作業台（Ｍｅｄａｘ）に固定し、腹部 の毛を剃った後、長さ約７ｃｍの切り込みを入れて動物の腹壁を切り開く。次い でＬｕｅｒアダプター（Ｈｏｅｃｈｓｔ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉ ｃｓ）を回盲弁から約８ｃｍの小腸下部と結合させて、連続する小腸をここで結 紮する。次に小腸の始端から１３−１４ｃｍのところで小腸の他の接続および結 紮を行う。この小腸セグメントの内容物は３７℃の温かい等浸透圧食塩水溶液で 注意して洗う。実験溶液は後にこのセグメント（空腸出口／回腸入口）に注入す る。２ｍｌの導入液（１０ｍＭのタウロコーレート、濃度０．９％リン酸塩緩衝 化食塩水１ｌ中０．１ｍｍｏｌ濃度のポリマー（実施例１ないし１８）、および リン酸塩緩衝化等浸透圧食塩水溶液に溶解したトレーサー：３．５μＣｉ ［³ Ｈ(Ｇ)］−タウロコール酸，ＮＥＴ−３２２，Ｌｏｔ２５３３−０８１，ＤｕＰ ｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒ ＧｍｂＨ,Ｄｒｅｉｅｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ） からまずポンプチュービングに満たす(シリコーンチュービングＡ，０．５ｍｍ Ｄｅｓａｇａ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｏｒｄｅｒ Ｎｏ．１ ３２０２０)。ついで２個のＬｕｅｒアダプターを用いてポンプチュービングを 腸セグメントに結合して三方タップ（Ｐｈａｒｍａｓｅａｌ Ｋ７５ａ）および ２ｍｌの使い捨てシリンジ（Ｃｈｉｒａｎａ）によって残留液を注入する。その 後直ちにぜん動ポンプ（ＬＫＢ Ｍｕｌｔｉｐｅｒｐｅｘ２１１５）に切替えて 媒質を０．２５ｍｌ／分の流量でリサイクルさせる。回路に組み込まれた注入管 からＨａｍｉｌｔｏｎシリンジおよびカニューラ（Ｔｅｒｍｏ０．４×２０）に よって一定間隔で活性（腸内の放射能の低下＝吸収速度）測定用試料を取出す。 低重合体または高分子量の胆汁酸の長時間作用を実証するために、この特別な 実験計画では第１の注入の間には阻害剤とともに放射性トレーサーの流出（腸） および流入（胆汁）を試験し、また第２の注入の間には阻害剤なしで試験する。 コレスチラミン： 吸収を２５％阻害 実施例６： 吸収を３６％阻害 実施例７ｂ： 吸収を５０％阻害 実施例１５ｂ： 吸収を６０％阻害 試験の評価 ウシ胆汁検定吸着試験は、本発明によるポリマーがＥＰ ０ ５４９ ９６７ による実施例１５の物質よりも胆汁酸を吸着する能力が著しく大きいことを示す 。本発明によるポリマーの胆汁酸を吸着する能力はコレスチラミンの能力に類似 する。 「ラットの腸における生体内灌流」という試験方法において、本発明によるポ リマーは３６％ないし６０％の吸収阻害作用を示す。対照的にコレスチラミンは ２５％という小さな吸収阻害作用を示す。本発明によるポリマーは胆汁酸を吸着 する大きな能力に加えて、それ自体胆汁酸レセプターに容易に結合され、したが って吸収阻害作用を示すので、それゆえ本発明のポリマーはコレスチラミンより もさらに優れている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月２日（１９９８．１０．２） 【補正内容】 １．式Ｉの単位からなるビニルコポリマー および生理学的に許容可能なその塩類。 式中 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ は水素またはＣＨ₃； Ｒ⁴、Ｒ⁵ は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシル； ｄ は０．０１〜１．００； ｅ は０〜０．９９； ｆ は０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−⁺ＮＨ₂Ｃｌ^-−、−⁺ＮＨ（ＣＨ₃） Ｃｌ^-、−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n− 、−ＮＨ−［(ＣＨ₂)_n−Ｏ−］_m−（ＣＨ₂）_p−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−Ｃ Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ Ｈ）_m−Ｎ−（ＣＨ₃）₂ ⁺Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_m−、−ＮＨ−［ＣＨ₂−ＣＨ（Ｃ Ｈ₃）−Ｏ−］_m−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＮＨ−（Ｃ Ｈ₂）_m−Ｎ（ＣＨ₃）₂ ⁺Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ− （ＣＨ₂）_n−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）− 、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−ＮＨ−［ (ＣＨ₂)_n−Ｏ−］_m−（ＣＨ₂）_p−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−、 −ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−ＮＨ−［ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−Ｏ−］_m−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−⁺Ｎ（ ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｃ Ｏ−、−Ａｒ−、−Ａｒ−ＣＯ−、−Ａｒ−ＣＨ₂−、−Ａｒ−ＣＨ₂−⁺Ｎ （ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−Ａｒ−ＣＯ−、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂） −アルキレン−、 −ＮＨ−Ａｒ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ａｒ−ＣＨ₂−、 −ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ−ＣＯ−； Ｈ は結合、−ＣＨ₂−、−Ａｒ−、−Ａｒ−ＣＨ₂−、 （ここでＡｒはフェニレン、ナフチレンである）； ｍ は１〜１８； ｎ は１〜１８； ｐ は１〜１８； Ａ は−Ｏ−、−ＮＨ−、結合； Ｂ は−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＯＫ、−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃)₂、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＳＯ₃Ｎａ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＮａ、−ＮＨ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル、− ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−ＯＭｅ 、Ｒ⁷ は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−ＮＨ₂； Ｙ は−ＮＨ₂、−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−ＮＨ−Ｒ⁹、−⁺ＮＨ₂Ｒ⁹Ｃｌ^-−、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−（Ｃ₁−Ｃ¹⁸）−アルキレン−ＮＨ₂−、 −（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキ レン−ＮＨＲ⁹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈ ）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−ア ルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ− ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ− （Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−フェニル、−フェニ レン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ₂、−フェニレシ−（Ｃ₀−Ｃ₆）− アルキレン−ＮＨ−Ｒ⁹、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、 −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＨＲ⁹、−Ｎ Ｈ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−ア ルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）− アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｏ−Ｃ Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、Ｚ は−ＮＨ₂、−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-、−ＮＨ−Ｒ⁹、−⁺ＮＨ₂Ｒ⁹Ｃｌ^-−、−ＮＲ⁹Ｒ ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＨ₂−、− （Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレ ン−ＮＨＲ⁹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレンン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈ ）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−ア ルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ− ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＲ⁹、− ＣＯ−ＯＲ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹ Ｃｌ^-、−フェニル、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ₂、− フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ−Ｒ⁹、−フェニレン−（Ｃ₀ −Ｃ₆）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレ ン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ１₂）−アルキル、− ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−ア ル キレン −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^- 、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁹、−ＣＯＮＨ₂、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−（Ｃ_{1 1}−Ｃ₁₂）−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ ¹⁰、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-； または下記： からなる群から選ばれる架橋剤； Ｘ はＯ、−ＮＨ−； Ｒ⁹、Ｒ¹⁰ は（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニル； Ｒ¹¹ はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニル； ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなければ ならない。 ２．式Ｉにおいて下記の定義を有する請求項１記載の化合物。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ は水素またはＣＨ₃； Ｒ⁴、Ｒ⁵ は水素； ｄ は０．０１〜１．００； ｅ は０〜０．９９； ｆ は０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、−ＮＨ−（(Ｃ₁ −Ｃ₃)−アルキレン−Ｏ−）_1-18−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−、−ＣＯ− ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、 Ｈ は結合、−ＣＨ₂−； Ａ は−Ｏ−、結合、−ＮＨ−； Ｂ は−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＯＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、 Ｙ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−（ Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ ₂−ＮＨ−Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁹Ｒ¹⁰− ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ −ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−プロピレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、 −ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰； Ｚ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｒ ⁹、−ＣＨ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＨ₂−ＮＨ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、または下記： からなる群から選ばれる架橋剤； Ｘ は−Ｏ−、−ＮＨ−； Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹ は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェ ニル、 ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなければ ならない。 ３．式Ｉにおいて下記の定義を有する請求項１または２記載の化合物。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ は水素； Ｒ⁴、Ｒ⁵ は水素； ｄ は０．０１〜０．５； ｅ は０〜０．９９； ｆ は０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、 −ＣＯ−、−ＮＨ−、 −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−； Ｈ は結合、−ＣＨ₂−； Ａ は−Ｏ−、−ＮＨ−、結合； Ｂ は−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃； Ｙ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ（ＣＨ₃ ）₃Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキレン−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂− ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨＲ⁹； Ｚ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ−（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ−（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−プロピレン−⁺ Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-； ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなければ ならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 Ｃ０８Ｆ 12/00 Ｃ０８Ｆ 12/00 20/54 20/54 26/00 26/00 (72)発明者 ヴェス，ギュンター ドイツ連邦共和国デー―63526 ハーナウ ―エルレンゼー，ランゲンゼルボルダー・ ヴェーク 35

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの単位からなるビニルコポリマー および生理学的に許容可能なその塩類。 式中 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素またはＣＨ₃； Ｒ⁴、Ｒ⁵ は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシル； ｄ は０．０１〜１．００； ｅ は０〜０．９９； ｆ は０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−⁺ＮＨ₂Ｃｌ^-−、−⁺ＮＨ（ＣＨ₃） Ｃｌ^-−、−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n− 、−ＮＨ−［(ＣＨ₂)_n−Ｏ−］_m−（ＣＨ₂）_p−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−Ｃ Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ Ｈ₂）_m−Ｎ−（ＣＨ₃）₂ ⁺Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_m−、−ＮＨ−［ＣＨ₂−ＣＨ（ ＣＨ₃）−Ｏ−］_m−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ（ＣＨ ₃）₂ ⁺Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ −、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃） −、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−ＮＨ− ［(ＣＨ₂)_n−Ｏ−］_m−（ＣＨ₂）_p−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ− 、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−ＮＨ−［ＣＨ₂−ＣＨ（Ｃ Ｈ₃）−Ｏ−］_m−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−⁺ Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_p −ＣＯ−、−Ａｒ−、−Ａｒ−ＣＯ−、−Ａｒ−ＣＨ₂−、−Ａｒ−ＣＨ₂− ⁺Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＯ−Ａｒ−ＣＯ−、−（Ｃ₁−Ｃ_{1 2}）−アルキレン−、 −ＮＨ−Ａｒ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ａｒ−ＣＨ₂−、 −ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ−ＣＯ−； Ｈ は結合、−ＣＨ₂−、−Ａｒ−、−Ａｒ−ＣＨ₂−、 （ここでＡｒはフェニレン、ナフチレンである）； ｍ は１〜１８； ｎ は１〜１８； ｐ は１〜１８； Ａ は−Ｏ−、−ＮＨ−、結合； Ｂ は−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＯＫ、−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＳＯ₃Ｎａ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＮａ、−ＮＨ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル、− ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−ＯＭｅ 、Ｒ⁷ は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−ＮＨ₂； Ｙ は−ＮＨ₂、−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-、−ＮＨ−Ｒ⁹、−⁺ＮＨ₂Ｒ⁹Ｃｌ^-、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-−、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＨ₂−、− （Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン −ＮＨＲ⁹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈） −アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アル キル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ−Ｃ Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＲ⁹、−Ｃ Ｏ−ＯＲ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃ ｌ^-、−フェニル、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ₂、−フ ェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ−Ｒ⁹、−フェニレン−（Ｃ₀− Ｃ₆）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン −⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＮＨ−（Ｃ¹−Ｃ₁₈）−ア ルキレン−ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、− ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＯＨ、− Ｏ−Ｒ⁹、−ＣＯＮＨ₂、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキ ル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｏ−ＣＯ−（ Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、Ｚ は−ＮＨ₂、−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−ＮＨ−Ｒ⁹、−⁺ＮＨ₂Ｒ⁹Ｃｌ^-−、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＨ₂−、−（ Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＨ₃Ｃｌ^-−、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−Ｎ ＨＲ⁹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ｃ₁−Ｃ₁₈)−アルキレ ン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル、−ＮＨ− ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂） −アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯ−ＯＲ⁹、−ＣＯ−Ｎ Ｈ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹ Ｃｌ^-、−フェニル、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ₂、−フェ ニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ−Ｒ⁹、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆） −アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ_{1 8} ）−アルキレン−ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯＯＨ、−Ｏ −Ｒ⁹、−ＣＯＮＨ₂、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、− Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂ ）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-； または下記： からなる群から選ばれる架橋剤； Ｘ は０、−ＮＨ−； Ｒ⁹、Ｒ¹⁰ は（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニル； Ｒ¹¹ はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニル； ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなければ ならない。 ２．式Ｉにおいて下記の定義を有する請求項１記載の化合物。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ は水素またはＣＨ₃； Ｒ⁴、Ｒ⁵ は水素； ｄ は０．０１〜１．００； ｅ は０〜０．９９； ｆ は０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、−ＮＨ−（(Ｃ₁−Ｃ₃ )−アルキレン−Ｏ−）_1-18−（Ｃ−Ｃ₃）−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ− 、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、 Ｈ は結合、−ＣＨ₂−； Ａ は−Ｏ−、結合、−ＮＨ−； Ｂ は−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＯＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、 Ｙ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＮＨ−（ Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ ₂−ＮＨ−Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ^{1 0}、−ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ⁺、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁹、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＣＯ−Ｎ Ｈ−プロピレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁹、−ＣＯ−ＮＨ −プロピレン−⁺ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、 −ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰； Ｚ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｒ ⁹、−ＣＨ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｃｌ^-、または下記： からなる群から選ばれる架橋剤； Ｘ は−Ｏ−、−ＮＨ−； Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、−フェニル、−ＣＨ₂−フェニル 、ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなけれ ばならない。 ３．式Ｉにおいて下記の定義を有する請求項１または２記載の化合物。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ は水素； Ｒ⁴、Ｒ⁵ は水素； ｄ は０．０１〜０．５； ｅ は０〜０．９９； ｆ は０〜０．９９； （ここでｄ＋ｅ＋ｆは１に等しくなければならない）； Ｌ は−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−、 −ＣＯ−、−ＮＨ−、 −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−； Ｈ は結合、−ＣＨ₂−； Ａ は−Ｏ−、−ＮＨ−、結合； Ｂ は−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃； Ｙ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ（ＣＨ₃ ）₃Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキレン−⁺Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ ^-、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−Ｎ(ＣＨ₃)、−ＣＨ₂−ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂−ＮＨＲ⁹； Ｚ は−ＮＨ₂、−ＮＨＲ⁹、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＲ⁹、−ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ−（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−ＣＨ₂−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ ₁₈）−アルキレン−⁺Ｎ−（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−ＣＯ−ＮＨ−プロピレン−⁺ Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-； ここで基Ｌ、ＹおよびＺの少なくとも１つはアンモニウム中心を含有しなければ ならない。 ４．請求項１〜３のいずれか１つの項記載の化合物の調製法であって、リンカ ーによってコール酸またはコール酸誘導体を結合させたポリビニルアミンをポリ ビニルアミンまたは置換ポリビニルアミンと共重合させることを含む方法。 ５．請求項１〜３のいずれか１つの項記載の化合物を１種以上含む薬剤。 ６．請求項１〜３のいずれか１つの項記載の１種以上の化合物および１種以上 の低脂血症用活性化合物を含む薬剤。 ７．低脂血症用薬剤として使用するための請求項１〜３のいずれか１つの項記 載の化合物。 ８．請求項１〜３のいずれか１つの項記載の１種以上の化合物を含む薬剤の製 造法。 ９．薬剤、医薬品、食品添加物、配合助剤または洗浄剤としての請求項１〜３ のいずれか１つの項記載の化合物の使用。 １０．胆汁酸の腸肝循環に影響を及ぼす薬剤を調製するための請求項１〜３の いずれか１つの項記載の化合物の使用。 １１．脂質吸収に影響を及ぼす薬剤を調製するための請求項１〜３のいずれか １つの項記載の化合物の使用。 １２．血清コレステロールレベルに影響を及ぼす薬剤を調製するための請求項 １〜３のいずれか１つの項記載の化合物の使用。 １３．胃腸管内の胆汁酸吸収の濃度依存性抑制を行う薬剤を調製するための請 求項１〜３のいずれか１つの項記載の化合物の使用。 １４．動脈硬化の徴候を予防する薬剤を調製するための請求項１〜３のいずれ か１つの項記載の化合物の使用。