DE19748712A1

DE19748712A1 - Aminophosphoniumgruppen enthaltende Polymere

Info

Publication number: DE19748712A1
Application number: DE19748712A
Authority: DE
Inventors: Adolf Heinz Dr Linkies; Sergej Dr Pasenok
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Priority date: 1997-11-04
Filing date: 1997-11-04
Publication date: 1999-05-06
Also published as: ZA989983B; AU1557899A; WO1999023123A1

Description

Die Erfindung betrifft Aminophosphoniumgruppen enthaltende Polymere, Ver fahren zu deren Herstellung, bei ihrer Herstellung eingesetzte Monomere und Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendungen der Polymere und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Polymere zeich nen sich dabei durch eine Gallensäure-Adsorberwirkung aus.

Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergentien und haben eine wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fett resorption. Als Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestand teile der Galle in den Darm abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der größte Teil (ca. 85-90%) der sezernierten Gallensäuren (ca. 16 g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im terminalen Ileum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäu ren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäure rückresorption durch geeignete Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und infolgedessen der Serum cholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterin spiegel gilt in der Medizin als bedenklich, weil er zu Atherosklerose führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt.

Es gibt viele Therapieansätze zur Behandlung der sogenannten Hypercholeste rinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünn darm wünschenswert erscheint. Zur Bindung von Gallensäuren werden seit geraumer Zeit nicht resorbierbare Polymere therapeutisch genutzt. Insbesonde re werden hierzu unlösliche zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die quaternisierte Stickstoffzentren enthalten. Polymere mit quaternisierten Phosphorzentren sind ebenfalls beschrieben. Derartige Verbindungen wirken ähnlich wie Anionenaustauscher. Sie binden einen Teil der im Darm vor kommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab.

In der US 5,427,777 sind beispielsweise verträgliche polymere Phosphonium salze beschrieben, in denen quaternisierte Phosphorzentren in einer Polymer matrix vorliegen. Die Phosphoratome sind an vier Alkylgruppen gebunden und durch Gegenionen neutralisiert. Als Anwendung wird die Behandlung der Hypercholesterinämie vorgeschlagen.

In der JP-A 56/122 803 sind Anionenaustauscherharze auf der Basis von Polyvinylchlorid beschrieben. Polyvinylchlorid wird mit Natriumazid und sodann mit einem Phosphin umgesetzt, so daß im Produkt Phosphinimin strukturen vorliegen.

Serum-Cholesterinspiegel senkende Copolymere von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-epoxypropan werden unter der Bezeichnung Colestipol vertrieben. Das Chlorid eines quartäre Ammoniumgruppen enthaltenden Styrol-Divinyl benzol-Copolymerisats, das als Anionenaustauscher zur Bindung von Gallen säuren bei Gallenstauung und Hypercholesterinämie wirksam ist, wird unter der Bezeichnung Cholestyramin vertrieben.

Die bekannten Verbindungen weisen Nachteile auf, die ihren Einsatz in der Therapie erschweren. Sie müssen in einer hohen Dosierung von etwa 10 bis 30 g pro Tag angewendet werden aufgrund der geringen Bindungsrate bzw. einer teilweisen Wiederfreisetzung der adsorbierten Gallensäuren im isotonen Darmmedium. Zudem weisen sie häufig einen fischartigen Geruch und einen sandartigen unangenehmen Geschmack verbunden mit einer sandigen Kon sistenz auf. Teilweise müssen mehr als 50 Gew.-% des eingesetzten Arznei mittels an geschmacks- und geruchsverbessernden Additiven zugesetzt werden. Hierdurch wird wiederum die Tagesdosis des Adsorbermedikaments erhöht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Polymeren, die gegenüber den bekannten Mitteln verbesserte Eigenschaften bei der Behandlung von Hypercholesterinämie aufweisen und die Nachteile der bekannten Präparate vermeiden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Bereitstellung eines Poly mers, enthaltend an das Polymer gebundene Reste der allgemeinen Formel (I)

in der
R¹ bis R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_2-12- Alkenyl, C_4-8-Cycloalkyl, C_6-12-Aryl, C_7-13-Aralkyl, oder R¹ und R², R³ und R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig vonein ander zusammen C_3-7-Alkylen, das durch -O-, -NH- oder -N(C_1-4-Alkyl)- unterbrochen sein kann,
Z NH, N(C_1-20-Alkyl), CH₂ oder CH(C_1-20-Alkyl),
X geradkettiges oder verzweigtes C_1-30-Alkylen, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene vorzugs weise Fluor ersetzt sein können, das durch 1 bis 3 nicht unmittelbar benachbarte Reste -O-, -S-, -COO-, -O-CO-, -NH-, -NR⁷-, -NH-CO-, -NR⁷-CO-, -NH-CO-NH-, -CO-NR⁷-, -CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-, -N⁺R⁷R⁸- B⁻, P⁺R⁷R⁸R⁹R^9a- B⁻ mit R⁷ bis R^9a unab hängig voneinander C_1-6-Alkyl, -C∼C-, oder -CH=CH-, Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, unterbrochen sein kann, bedeuten, und
B⁻ das Anion einer Säure ist.

Die Art des Polymers ist dabei in weiten Grenzen unkritisch. Das Polymer sollte physiologisch verträglich sein und im Magen oder Dünndarm während der normalen Verweilzeit nicht wesentlich verändert oder abgebaut werden. Zudem sollte das Polymer vorzugsweise wasserunlöslich oder schwer löslich sein, da dann sichergestellt ist, daß es in vollem Umfang wieder ausgeschie den wird.

Als geeignete Polymere kommen beispielsweise natürliche Polymere in Betracht, wie Polysaccharide, beispielsweise Stärke, Cellulose, Amylose, Pektine. Es kann sich auch um Proteine oder Polypeptide handeln wie Globulin, Keratin, Collagen, Casein. Die natürlichen Polymere können dabei chemisch modifiziert sein. So können Stärken beispielsweise in Form von Stärkeestern oder Stärkeethern vorliegen.

Es sind auch anorganische Polymere denkbar, wie Polyphosphazene oder Kieselgele.

Zudem können synthetische Polymere erfindungsgemäß eingesetzt werden. Hierzu zählen Polymere, die durch Polymerisation, Polyaddition oder Poly kondensation zugänglich sind. Beispiele geeigneter Stoffklassen sind Poly ester, Polyether, Polyamide, Polyimide, Polyharnstoffe, Polyurethane, Poly sulfide. Die Polymere können auch funktionelle Gruppen tragen, wie es bei spielsweise bei Polyalkoholen und Polycarbonsäuren der Fall ist.

Bevorzugt sind Polymere, die sich von ethylenisch ungesättigten Monomeren ableiten. Beispiele dafür sind Vinylverbindungen wie Polyvinylacetate, Poly vinylchloride, Polyvinylalkohole, Polyvinylamine, Polyvinylphosphonsäuren, Polyvinylsulfonsäuren, Polyacrylate, Polymethacrylate, Polyacrylamide, Poly methacrylamide oder Polystyrole.

Besonders bevorzugt sind Polymere auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäu re, deren Derivaten sowie Polymere auf Basis von Styrol. Die Polymere können dabei linear, verzweigt oder vernetzt sein. Vorzugsweise liegen sie dabei in einem solchen Polymerisatonsgrad oder Verzweigungs- bzw. Vernet zungsgrad vor, daß das Polymer nicht oder nur schwer in physiologischen Salzlösungen oder in Wasser löslich ist. Die Polymere können dabei als Homopolymere oder Copolymere vorliegen, die sich aus Copolymerisationen, Copolyadditionen und Copolykondensationen ableiten. Die Reste der all gemeinen Formel (I) können dabei durch geeignete Umsetzungen funktio nalisierter Verbindungen, die Reste der allgemeinen Formel (I) aufweisen, in die Polymere eingebracht werden. Zudem können die Reste der allgemeinen Formel (I) als funktionelle Gruppe von Monomeren vorliegen, die zum Polymer polymerisiert werden. Es kann sich dabei um Homopolymere dieser mit Resten der allgemeinen Formel (I) funktionalisierten Monomere oder um Copolymere handeln, in denen nichtfunktionalisierte Comonomere oder weitere Monomere eingesetzt werden, die eine ähnliche oder geringere Gallensäure bindende Potenz besitzen. Vorzugsweise weist das Polymer einen hohen Gehalt an Gallensäure bindenden Resten der allgemeinen Formel (I) auf. Besitzen die Comonomere ebenfalls eine Gallensäure bindende Potenz, so kann die Zusammensetzung des Copolymers in weiten Grenzen schwan ken. Vorzugsweise ist der eingesetzte Monomertyp dabei gleich bzw. ähn lich, d. h. es werden vorzugsweise von Acrylsäure, Methacrylsäure oder Styrol abgeleitete Monomere eingesetzt. Comonomere, die ebenfalls Gallen säure bindende Gruppen enthalten, können beispielsweise als funktionelle Gruppen quartäre Ammoniumzentren mit hydrophoben Anteilen aufweisen. Die einsetzbaren Copolymere können Blockcopolymere oder statistische Copolymere sein. Ebenfalls können Pfropfcopolymere eingesetzt werden. Bei ethylenischen Monomeren können sich isotaktische, ataktische und synd iotaktische Polymere ergeben. Das Molekulargewicht der erfindungsgemäß eingesetzten Polymere kann in weiten Grenzen schwanken. Für lösliche Polymere liegt die Obergrenze des Molekulargewichtes (M_n) bei etwa 1 000 000, die Untergrenze bei etwa 1000. Bevorzugt sind Bereiche von 1000 bis 1 000 000 für M_n. Diese Werte gelten für wasserlösliche und bevorzugte schwer oder nicht wasserlösliche Polymere.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Polymere mit Tetrakrisdialkylami nophosphoniumgruppen ein ausgezeichnetes Bindeverhalten gegenüber Gallen säuren aufweisen. Dieses Bindevermögen macht die Polymere zur Herstellung von Arzneimitteln einsetzbar, die zur Behandlung der Hypercholesterinämie dienen.

Im folgenden werden unterschiedliche Herstellungsverfahren für die bevorzug ten Tetrakrisdialkylaminophosphoniumgruppen aufweisenden Polymere angege ben.

Beispielsweise kann man, wie bereits vorstehend ausgeführt, Polymere mit reaktiven Gruppen wie Polychlormethylstyrol mit Tris(dialkylamino)imino phosphoranen zu den gewünschten Produkten umsetzen. Dabei bilden sich Strukturen der allgemeinen Formel (I), indem die Gruppe Z an eine reaktive Gruppe des Polymers gebunden wird. Die Abgangsgruppe des Polymers ist vorzugsweise ein Halogenatom, Tosylat oder ähnliches, das an eine Methy lengruppe gebunden ist. Die Umsetzung ist dabei mit allen geeigneten Polymeren möglich, die eine derartige Austrittsgruppe tragen. Man kann auch bereits fertig ausgebildete Tetrakrisdialkylaminophosphoniumgruppen an ein Polymer binden, wenn eine der Alkylgruppen in einem der Dialkylami noreste eine dafür notwendige geeignete funktionelle Gruppe trägt. Beispiels weise kann eine derartige Alkylgruppe ein Halogenid oder Tosylat tragen.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Polymere Grundbausteine, die sich von Monomeren der allgemeinen Formel (II) ableiten.

in der R¹ bis R⁶, Z, X und B⁻ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
Y eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NR¹²-CO-, -NH-, -CO-NR⁷-, -CO-NH-, -CO-NR¹²-, oder -N(C_1-6-Alkyl)-CO- und
R¹⁰, R¹² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten.

Die Polymerisation folgt dabei nach üblichen Methoden, wie sie beispiels weise in Houben-Weyl beschrieben sind. Sie kann thermisch, durch Radikal starter, kationisch oder anionisch eingeleitet werden. Vorzugsweise wird die Polymerisation radikalisch durchgeführt. Als Lösungsmittel können dabei die für Polymerisationen üblichen Lösungsmittel eingesetzt werden. Auch Wasser kann als Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn die Ausgangsstoffe wasser löslich sind. Bei der radikalischen Polymerisation empfehlen sich Azoini tiatioren wie 2,2-Azobis(2-(2-imidazolin-2-yl)propan)dihydrochlorid, die bei der Spaltung wasserlösliche ungiftige Bruchstücke liefern.

Die Polymerisation selbst erfolgt bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen. Zum reibungslosen Ablauf der Polymerisation sollte diese unter Schutzgas durchgeführt werden.

Für die Herstellung von Copolymeren gilt Entsprechendes. Geeignete vinyli sche Comonomere sind beispielsweise Acrylate, Methacrylate, Styrol, sub stituierte Styrole, Acrylnitril, Methacrylnitril, Maleinsäureanhydrid, Vinyl acetat, Vinylformamid, Vinylpyrrolidon, Vinylimidazol, Vinylpyridin, Allyl ammoniumverbindungen, Vinylsulfonsäuren Vinylphosphonsäuren, Diallylam moniumverbindungen, N,N-Diallylvinylamine und andere derartige Monomere. Auch die Verwendung von vernetzenden Monomeren, die mindestens zwei polymerisierbare Gruppen aufweisen, ist möglich. Auf diese Weise sind insbesondere schwer oder nicht wasserlösliche Polymere erhältlich.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Polymere kann durch Filtration oder im Falle von wasserlöslichen Produkten durch Ultrafiltration erfolgen. Die Trocknung erfolgt durch geeignete Verfahren wie Gefriertrocknung.

Zur Herstellung der polymerisierbaren Monomere eignen sich eine Vielzahl von Reaktionen. So lassen sich Imino-tris-dialkylaminophosphorane mit Alkyl halogeniden zu Tetrakisdialkylaminophosphoniumsalzen alkylieren, siehe R. Schwesinger, J. Willaredt, H. Schlemper, M. Keller, P. Schmidt, H. Fritz, Chem. Ber. 1994, 127, 2435-2454. Beispielsweise kann man Alkylierungs mittel mit einer olefinischen Gruppe wie Vinylbenzylchloride oder Allylhalo genide mit Tris(dialkylamino)iminophosphoranen umsetzen:

Die Alkylierungsreaktion kann auch mit Di- oder Polyhalogenalkanen vor genommen werden, wobei nur ein Halogenatom zur Reaktion gebracht wird und eines oder mehrere der verbleibenden Halogenatome mit einem ge eigneten olefinischen Partner verknüpft werden. Eine derartige Umsetzung kann beispielsweise wie folgt erfolgen:

Es ist auch möglich, schon bei der Herstellung der Tris(dialkylami no)phosphorane aus Phosphorpentachlorid und Aminen eine oder mehrere polymerisierbare Gruppen einzuführen. Dabei kann durch Umsetzung von Phosphorpentachlorid und Dialkylaminen zunächst ein Trisdialkylamino phosphordichlorid hergestellt werden. Dieses kann sodann durch Umsetzung mit einem primären Amin, das im Rest eine polymerisierbare Einheit ent hält, zu den Tris(dialkylamino)iminophosphoranen umgesetzt werden.

Setzt man anstelle von Phosphorpentachlorid Phosphorigsäuretrisdialkylamide ein, so kann man zu den Resten der allgemeinen Formel (I) gelangen, in denen Z eine Methylengruppe oder CH(C_1-20-Alkyl) ist. Eine beispielhafte Umsetzung ist:

Nachstehend werden geeignete Umsetzungen anhand der Reste der allgemei nen Formel (I) erläutert. Die Synthese kann dabei von Monomervorläufern der allgemeinen Formel (III)

ausgehen, in der R¹ bis R⁶, Z und B⁻ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Tosylat, Mesylat, Triflat, oder ein anderes geeignetes Perfluoralkylsulfonat, vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom ist. Diese Monomervorläufer sind herstellbar, insbesondere wenn Z N(C_1-20-Alkyl) bedeutet, durch Umsetzung von Ver bindungen der allgemeinen Formel (IV)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel B-(C_1-30-Alkylen)-B, wobei R¹ bis R⁶ und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind, wie vorstehend beschrieben, durch Umset zung von Phosphorpentachlorid mit den Aminen R¹R²NH, R³R⁴NH bzw. R⁵R⁶NH und anschließende Umsetzung mit H₂N(C_1-20-Alkyl) zugänglich.

Aus den Monomervorläufern der allgemeinen Formel (IV) können die Grundbausteine der allgemeinen Formel (II)

in der R¹ bis R⁶, Z, X und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
-Y- eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-COO-, -NH-CO-, -CO-NR⁷-, -CO-NH-, -NR⁷-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-, -NR⁷- mit R⁷ C_1-6-Alkyl, oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopenthylen, die substituiert sein können, und
R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten, hergestellt werden.

Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

B-X-Y-CR¹⁰=CH₂ (V)

umgesetzt, wobei R¹ bis R⁶, R¹⁰, X, Y, B die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Vorzugsweise weisen die Reste der allgemeinen Formel (I) dabei folgende Merkmale bzw. folgende Bedeutungen für die Reste auf:

- R¹ bis R⁶ sind unabhängig voneinander C_1-6-Alkylreste;
- Z ist N(C_1-20-Alkyl) oder NH;
- X ist C_1-20-Alkylen, das durch 1 bis 3 der Reste -NH-, -N⁺R⁷R⁸-B- mit R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl unterbrochen ist;
- B⁻ ist Halogenid.

Vorzugsweise weisen die Reste der allgemeinen Formel (I) alle der vor stehenden Merkmale auf.

Die vorstehend angegebenen Alkyl- und Alkenylreste können linear oder verzweigt sein. Vorzugsweise handelt es sich um lineare Alkyl- und Alken ylreste.

Besonders bevorzugt sind R¹ bis R⁶ die gleichen C_1-6-Alkylreste, insbesonde re Methyl- oder Ethylreste. Z ist vorzugsweise ein N(C_1-6-Alkyl) oder N(C_10-15-Alkyl), besonders bevorzugt ein N(C_1-2-Alkyl) oder N(C_11-14-Alkyl).

X ist vorzugsweise ein C_1-20-Alkylenrest, der durch eine Phenylengruppe oder einen Rest -N⁺R⁷R⁸- B⁻ mit R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander C_1-4- Alkyl, besonders bevorzugt C_1-2-Alkyl, unterbrochen ist.

Ein ebenfalls besonders bevorzugter Rest X ist (C_1-20-Alkylen)-N⁺R⁷R⁸-(C_1-10-Alkylen) B⁺ mit R⁷ = R⁸ = Methyl oder Ethyl. C_1-20-Alkylen ist dabei vorzugsweise C_4-16-, insbesondere C_4-12-Alkylen. C_1-10-Alkylen ist dabei vorzugsweise C_1-5-Alkylen, besonders bevorzugt C_1-3-Alkylen.

B ist vorzugsweise Chlor oder Brom, B Bromid oder Chlorid.

Y in der allgemeinen Formel (II) ist vorzugsweise O-CO oder NH-CO. R¹⁰ ist dabei vorzugsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl. Es handelt sich somit bei den Grundbausteinen der allgemeinen Formel (II) besonders bevorzugt um Methacrylamide.

Monomere der allgemeinen Formel (II), in der Z N(C_1-20-Alkyl) und X (C_1-20-Alkylen)-N⁺R⁷R⁸ -(C_1-10-Alkylen) B⁻ ist, werden vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wie sie vor stehend angegeben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel B-(C_1-20- Alkylen)-B und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der allgemei nen Formel (VI)

R⁸R⁷N-(C_1-10-Alkylen)-Y-CR¹⁰=CH₂ (VI)

wobei R¹ bis R¹⁰, Y und B die angegebene Bedeutung haben, hergestellt.

Die vorstehend beschriebenen Polymere können als Katalysatoren, insbesonde re Phasentransferkatalysatoren, Adsorbermaterialien, Ionenaustauscher, Mem branen, Formulierungshilfsstoffe, Detergentien, Pflanzenschutzmittel, Bohr spülmittel, Hairconditioner, Filmbildner, Konservierungsstoffe, Lebensmittel zusatzstoffe oder Textilhilfsmittel eingesetzt werden.

So können sie beispielsweise in der Halex-Reaktion, bei der ein mäßig aktiviertes aromatisches Chlor gegen Fluor ausgetauscht wird, Verwendung finden. Eine derartige Umsetzung ist beispielsweise die Umsetzung von p- Chlorbenzaldehyd zu p-Fluorbenzaldehyd.

Insbesondere werden die Polymere jedoch zur Herstellung von pharmazeuti schen Zusammensetzungen eingesetzt. Derartige pharmazeutische Zusammen setzungen enthalten neben den vorstehenden Polymeren in der Regel übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe. Bei diesen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und Zusatzstoffen handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche Stoffe.

Insbesondere werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behand lung von Hypercholesterinämie und allgemeiner zur Beeinflussung des entero hepatischen Kreislaufes der Gallensäuren eingesetzt. Weitere Einsatzgebiete der pharmazeutischen Zusammensetzung sind die Beeinflussung der Lipidre sorption, die Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels, die Hemmung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt und die Prävention arte riosklerotischer Erscheinungen.

Insbesondere werden die Polymere zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können zudem weitere Lipidsenker enthalten. Sie können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten bzw. Aufschlämmungen.

Die Messung der Adsorptionsaktivität der erfindungsgemäßen Polymere in bezug auf Gallensäure kann in einem in vitro Modell vorgenommen werden. Dazu wird die Substanz in einer wäßrigen Salzlösung, die den Verhältnissen im Dünndarm nahekommt, mit Glyko- und Taurocholsäure für eine bestimm te Zeit gerührt oder geschüttelt, und nach Filtration oder Zentrifugation werden die in der Lösung verbliebenen Mengen an Gallensäuren mittels HPLC bestimmt. Durch Rühren des Rückstandes mit wäßriger Salzlösung und Bestimmung der freigesetzten Gallensauren in der Salzlösung mittels HPLC wird die Festigkeit der Adsorption bestimmt.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

BEISPIELE

Beispiel 1

5,0 g (17,2 mMol) Tris(diethylamino)ethyliminophosphoran und 3,1 g (20 mMol) Vinylbenzylchlorid(Gemisch der 3- und 4-Isomeren im Verhältnis 7/3) werden in 20 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag werden nochmals 1 g Benzylverbindung und etwas Hydro chinon zugegeben. Es wird weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat und viel Hexan gerührt. Der Überstand wird abdekantiert und das Öl noch 2-mal mit viel Hexan ausgerührt. Der dunkle Sirup wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 6 g (Öl)
¹H-NMR: (DMSO D6) δ = 7,2-7,6 (m, 4H, Aromat), 6,6-6,8 (m, 1H, Olefin), 5,8-5,9 (m, 1H, Olefin), 5,2-5,4 (m, 1H, Olefin), 4,2-4,4 (m, 2H, CH₂-Aromat), 3,0-3,2 (m, 14H, N-CH₂), 1,0-1,2 (m, 21H, CH₃) ppm.
³¹P-NMR: (DMSO D6) = 45 ppm (bs).

6,0 g Öl aus Stufe 1 werden in 40 ml Wasser gelöst und bei 45°C ge rührt. Dann werden 200 mg 2,2'-Azobis(2(2-imidazolin-2-yl)propan)-dihydro chlorid zugegeben. Nach 2 Stunden wird auf 50°C erwärmt, und weitere 200 mg Initiator werden zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird auf 60°C erwärmt, und weitere 200 mg Initiator werden zugegeben. 4 Stunden später wird abgekühlt und eine Ultrafiltration durchgeführt, bis im Permeat kein Edukt mehr nachzuweisen ist. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,4 g
³¹P-NMR: (DMSO D6) = 45 ppm (bs).

Beispiel 2

6,6 g (32,6 mMol) Tris(diethylamino)ethyliminophosphoran und 32,8 g (100 mMol) Dibromdodecan werden in 10 ml Acetonitril gelöst. Es wird 6 Stunden bei 50-60°C und dann 9 Stunden bei 80°C gerührt. Das Acetoni tril wird abdestilliert und der Rückstand mit Hexan verrührt. Der unlösliche Rückstand wird mit 20 ml DMF und 6,8 g (40 mMol) N-(3-N, N-Dimethyl aminopropyl)methacrylamid versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei 60-70°C wird das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird 2-mal mit Ether und 6-mal mit Essigsäureethylester verrührt. Nach Trocknen im Vakuum werden 10 g Sirup erhalten. Nach einer Säulenchromatographie erhält man 6 g Produkt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,1 (m, 1H, NH), 5,4 und 5,8 (2s, 2H, Olefin. H), 3,0-3,6 (3 m, 6H, CH₂-N), 3,2 (s, 6H, N-CH₃, 3,2 (m, 16H, N-CH₂), 2,0 (s, 3H, CH₃), 1,2-2,1 (4m, 43H, aliphat. CH₂) ppm
³¹P-NMR (CDCl₃) δ = 45 ppm (bs).

4,5 g von Stufe 1 werden in 30 ml H₂O gelöst und bei 70-80°C durch portionsweise Zugabe von 200 mg 2,2'-Azobis(2(2-imidazolin-2-yl)propan)di hydrochlorid innerhalb von 4 Stunden polymerisiert. Nach Zugabe von 50 ml Kochsalzlösung wird ultrafiltriert bis der Test auf Chlorid im Eluat negativ ausfällt. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.
1,7 g.

Beispiel 3

70 g (210 mMol) Dibromdodecan und 13,3 g (70 mMol) Tris(dimethylami no)methyliminophosphoran werden in 70 ml Acetonitril gelöst und auf 50°C geheizt. Nach 6 Stunden Rührzeit wird abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingeengt und in 150 ml Wasser gelöst. Es wird 3-mal mit Hexan extrahiert. Das Hexan wird verworfen. Die wäßrige Phase wird 5-mal mit Dichlormethan extrahiert. Das Methylenchlorid wird mit Natri umsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 35 g
¹H-NMR (DMSO D6) δ = 3,4 (t, 2H, CH₂-Br), 3,0 (m, 2H, N-CH₂), 3,8-3,9 (2d, 21H, N-CH₃), 1,2-1,8 (4m, 20H, aliphat, CH₂) ppm.

2,0 g (3,8 Mol) des Produktes werden in 20 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 0,65 g (3,8 mMol) N-(3-N, N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird auf 80°C geheizt. Nach 8 Stunden Rührzeit werden nochmals 0,65 g (3,8 mMol) Amid zugegeben. Es wird 4 Stunden bei 100°C und 4 Stunden bei 120°C gerührt. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destilla tionsrückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 200 ml Aceton langsam eingerührt. Weitere 500 ml Hexan werden zugegeben. Nach 30 Minuten Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert und verworfen, der Rückstand in 20 ml Dichlormethan gelöst und nochmals gefällt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und 10-mal mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird verworfen. Die wäßrige Phase wird durch Chromatographle über eine XAD-16-Säule (Rohm & Haas) gereinigt. Zum Eluieren benutzt man zunächst Wasser, dem man steigende Mengen Isopropanol zusetzt.
Ausbeute: 1,0 g
¹H-NMR (D₂O) δ = 5,5 und 5,8 (2s, 2H, Olefin H), 2,9-3,4 (3m, 8H, N-CH₂), 3,1 (s, 6H, N-CH₃), 2,7-2,8 (2d, 21H, N-CH₃), 1,9 (s, 3H, CH₃, 1,3-2,1 (4m, 22H, aliphat. CH₂) ppm.

Die Substanz wird wie in Beispiel 2 beschrieben polymerisiert und gereinigt.
Ausbeute: 0,8 g
Das Produkt ist löslich in H₂O.
¹H-NMR (D₂O) δ = 3,2-3,4 3,0-3,2, 2,8-3,0 (3m, 14H, N-CH₂ und N-CH₃), 2,6-2,8 (2d, 12H, N-CH₃), 0,9-2,0 (5m, 27H, aliphat. H) ppm.
³¹P-NMR (D₂O) δ = 44 ppm
Analysenwerte für C₂₈ H₆₃ N₆ P O Cl₂ + 4H₂O
berechnet:
C 49,9; H 10,6; N 12,5; P 4,6%;
gefunden:
C 49,3; H 9,7; N 12,3; P 4,9%.

Beispiel 4

17,3 g Phosphorpentachlorid werden in 80 ml Dichlormethan suspendiert. Bei -30°C werden 22,5 g Dimethylamin (flüssig) vorsichtig zugetropft. Nach 2 Stunden ist die Zugabe beendet und die Mischung wieder dünnflüssig. Nach 30 Minuten Nachrührzeit läßt man auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 Stunde werden 46,3 g Dodecylamin in 50 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die Temperatur steigt auf 40°C an. Nach 1 Stunde werden 57 g 50%ige Natronlauge zugetropft. Nach dem Abkühlen wird die Methylenchloridphase abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird 2-mal mit Di chlormethan extrahiert. Nach dem Einengen erhält man 74 g Rohprodukt. Es wird in 50 ml 50%ige Natronlauge gegeben und 3-mal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und bei 0,1 mm destilliert. Bei ca. 148-170°C erhält man 17,6 g farbloses Produkt.

14,6 g werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt. Dann werden bei -60°C 44,3 g Dibromdodecan in Portionen zugegeben. Dann läßt man auf Raumtempera tur kommen. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur gießt man in 1 l Hexan und decantiert vom Rückstand. Der Rückstand wird mehrfach mit Hexan digeriert und getrocknet. 25 g Ausbeute.

Der gesamte Rückstand wird in 80 ml DMF gelöst und mit 6,5 g N-(3(Di methylamino)propyl)methacrylamid 8 Stunden bei 70°C gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und in 1 l Hexan eingerührt. Das ausgefällte Produkt wird über eine XAD-16-Säule (Rohm & Haas) gereinigt. Eluent: Wasser, das allmählich mit Isopropanol bis zum Verhältnis 7 : 3 verdünnt wird. Die Produktfraktionen werden eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 25,5 g Öl.
¹H NMR: (CDCl₃ δ = 8,2 (t, 1H, NH), 5,4 und 6,0 (2s, 2H, Olefin. H), 3,3 (s, 6H, CH₃-N) 3,0, 3,5 und 3,7 (3m, 10H, CH₂-N), 2,8 (2d, 18H, CH₃-N), 2,0 (s, 3H, CH₃), 1,2-2,3 (5m, 42H, aliphat. CH₂), 0,9 (t, 3H, CH₃) ppm.

Beispiel 5

10 g Acrylat aus Beispiel 4 in 50 ml Wasser werden wie in Beispiel 2 beschrieben bei 50-60°C mit 2 Portionen Starter von jeweils 100 mg poly merisiert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 6,4 g
Die Substanz ist wasserlöslich.
Analysenwerte für C₃₉ H₈₅ N₆ O P Cl₂ + 6H₂O
berechnet:
C 54,2; H 11,5; N 9,7; P 3,6%;
gefunden:
C 54,8; H 11,3; N 9,8; P 3,5%.

Beispiel 6

21 g Phosphorpentachlorid werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert. Bei -25°C werden 25 g Dimethylaminhydrochlorid portionsweise zugegeben. Bei -30°C werden anschließend 83 ml Triethylamin vorsichtig zugetropft. Nach 2 Stunden ist die Zugabe beendet und die Mischung wieder dünnflüssig. Nach 30 Minuten Nachrührzeit läßt man auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 Stunde werden 19 g Dodecylamin und 33 ml Triethylamin zusammen gelöst in 50 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die Temperatur steigt auf 40°C an. Nach 1 Stunde werden 57 g 50%ige Na tronlauge zugetropft. Nach dem Abkühlen wird die Methylenchloridphase abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Einengen wird in 40%ige Natronlauge gegeben und 3-mal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und bei 0,1 mm destilliert. Bei ca. 148-153°C erhält man 26 g farbloses Pro dukt.

26 g werden in 90 ml Acetonitril vorgelegt. Dann werden bei Raumtempe ratur 59 g Dibromhexan in Portionen zugegeben. Nach 8 Stunden bei 60-70°C wird das Acetonitril abdestilliert und der Rückstand mit Hexan ge rührt. Anschließend decantiert man vom Rückstand. Der Rückstand wird mehrfach mit Hexan digeriert und getrocknet. 40 g Ausbeute.

Der gesamte Rückstand wird in 150 ml DMF gelöst und mit 15 g N-(3(Dimethylamino)propyl)methacrylamid und 1 g Hydrochinon 8 Stunden bei 70°C gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rück stand wird mit Diisopropylether gerührt. Das ausgefällte Produkt wird mehr fach mit Diisopropylether gerührt, bis es fest wird.
Ausbeute: 37 g.

Die Verbindung läßt sich aus Ethylacetat/Aceton umkristallisieren.

Beispiel 7

11 g Acrylat aus Beispiel 6 in 80 ml Wasser werden wie in Beispiel 2 beschrieben bei 50-60°C mit 2 Portionen Starter von jeweils 150 mg poly merisiert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 6 g
Analysenwerte für C₃₂ H₆₇ N₆ O P Cl₂ + 3H₂O
berechnet:
C 54,3; H 10,4; N 11,9;
gefunden:
C 54,7; H 10,2; N 11,5;
¹H NMR: (CDCl₃ δ = 8,2 (t, 1H, NH), 5,4 und 6,0 (2s, 2H, Olefin. H), 3,3 (s, 6H, CH₃-N) 3,0, 3,5 und 3,7 (3m, 10H, CH₂-N), 2,8 (2d, 18H, CH₃-N), 2,0 (s, 3H, CH₃), 1,2-2,3 (5m, 42H, aliphat. CH₂), 0,9 (t, 3H, CH₃) ppm.

Beispiel 8 Herstellung von 4-Fluorbenzaldehyd aus 4-Chlorbenzaldehyd

In einem 500 ml Vierhalskolben, der mit Thermometer, Ankerrührer und Rückflußkühler mit Blasenzähler bestückt ist, werden 140 g 4-Chlorbenzalde hyd, 58 g Kaliumfluorid und 5 g Katalysator (Verbindung aus Beispiel 1) vorgelegt. Anschließend erhitzt man unter Rühren auf 190°C und läßt über 20 Stunden reagieren. Nach Beendigung der Umsetzung läßt man abkühlen, löst das Reaktionsgemisch in Chlorbenzol, filtriert unlösliche Bestandteile ab und reinigt das Produkt durch fraktionierte Destillation unter reduziertem Druck.
Ausbeute: 65%
Selektivität: 85%

Vergleichsbeispiel V8

Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, jedoch ohne Katalysatorzusatz.
Ausbeute: 48%
Selektivität: 55%

Beispiel 9 Herstellung von 4-Fluornitrobenzol aus 4-Chlornitrobenzol

In einem 500 ml Vierhalskolben, der mit Thermometer, Ankerrührer und Rückflußkühler mit Blasenzähler bestückt ist, werden 157 g 4-Chlornitroben zol, 58 g Kaliumfluorid, 8 g Katalysator (Verbindung aus Beispiel 1) in 30 ml Sulfolan 20 Stunden bei 180°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion läßt man abkühlen und reinigt wie in Beispiel 9 beschrieben.
Ausbeute: 80%
Selektivität: 85%

Vergleichsbeispiel V9

Man arbeitet wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ohne Zusatz von Kataly sator.
Ausbeute: 62%
Selektivität: 81%

Gallensäureadsorption Versuchsbedingungen 1: Herstellung der Salz-Lösung

a) Stammlösung:

NaCl 160 g

KCl 4 g

Na₂HPO₄, 2H₂O 28 g

KH₂PO₄ 4 g

auf 1 l H₂O

b) Gebrauchslösung-Standard
Die Stammlösung wird 1 : 20 mit Wasser verdünnt und die Gallensäuresalze werden zugegeben.
Gallensäuresalze: 8 mmol/l
Na-Glycocholat/Na-Taurocholat = 2/1

Na-Glycocholat (bCA)	2,60 g/l (5,33 mmol/l)
Na-Taurocholat (TCA)	1,43 g/l (2,67 mmol/l)
NaCl	8,00 g/l (137 mmol/l)
KCl	0,20 g/l (2,7 mmol/l)
Na₂HPO₄, 2H₂O	1,40 g/l (8,0 mmol/l)
KH₂PO₄	0,20 g/l (1,45 mmol/l)

2: Adsorption

Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so daß man eine Konzentration von 5 mg Polymer/ml Standard hat.
(10 mg/2 ml).

Die Lösungen werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungen filtriert (0,2 µm)
Vergleich: Colestyramin
Der pH-Wert vom Filtrat wird überprüft.

3: HPLC-Messung

Säule: RP 18 Licrospher 5 µm (250 × 4 mm)
Eluent: 900 ml Acetonitril
1100 ml H₂

O
6,8 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
Durchfluß: 1 ml/min
Dedektion: 210 nm
Injektionvolume: 5 µl
Retentionszeit: GCA 4 min
TCA 5 min
Standard und Proben werden 3-mal eingespritzt.

4: Berechnung

Gallensäuredesorption Versuchsbedingungen 1: Gebrauchslösungen

a:Standardlösung: wie bei der Adsorptionsbestimmung
b: Salzlösung: Standardlösung ohne Gallensäuren

2: Durchführung

Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so daß man eine Konzentration von 5 mg Probe/ml Standardlösung hat.
(50 mg/10 ml).

Diese Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wird sie filtriert über Membranfiltration (0,45 µm).
A: Filtrat: Adsorptionsbestimmung
B: Filterkuchen
Filter mit Filterkuchen in ein Glasgefäß geben.
Gleiche Volumina Salzlösung wie Standardlösung zugeben.
2 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
Danach filtrieren über Membranfiltration.
a: Filtrat: Desorptionsbestimmung
b: Filterkuchen: Vorgang wiederholen wie B.

Manche Polymerproben lassen sich schwer filtrieren oder kleben an der Wand. In diesem Fall wird die Lösung bei 4500 U/min zentrifugiert anstatt filtriert.

3: Gallensäurebestimmung

GCA und TCA Nachweis über HPLC Messung (siehe Adsorptionsbestimmung)

4: Adsorption

5: Desorption

Bei diesen Messungen ergaben sich folgende Werte:

Claims

1. Polymer, enthaltend an das Polymer gebundene Reste der allgemeinen Formel (I)
in der
R¹ bis R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_2-12- Alkenyl, C_4-8-Cycloalkyl, C_6-12-Aryl, C_7-13-Aralkyl, oder R¹ und R², R³ und R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig vonein ander zusammen C_3-7-Alkylen, das durch -O-, -NH- oder -N(C_1-4-Alkyl)- unterbrochen sein kann,
Z NH, N(C_1-20-Alkyl), CH₂ oder CH(C_1-20-Alkyl),
X geradkettiges oder verzweigtes C_1-30-Alkylen, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sein können, das durch 1 bis 3 nicht unmittelbar benachbarte Reste -O-, -S-, -COO-, -O-CO-, -NH-, -NR⁷-, -NH-CO-, -NR⁷-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-, -CO-NR⁷-, -CO-NH-, -N⁺R⁷R⁸- B⁻, -P⁺R⁷R⁸R⁹R^9a B⁻ mit R⁷ bis R^9a unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl, -C∼C- oder -CH=CH-, Phenylen, Cyclo hexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, unterbrochen sein kann, bedeuten, und
B⁻ das Anion einer Säure ist.

2. Polymer nach Anspruch 1 mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

- R¹ bis R⁶ sind unabhängig voneinander C_1-6-Alkylreste;
- Z ist N(C_1-20-Alkyl) oder NH;
- X ist C_1-20-Alkylen, das durch 1 bis 3 nicht benachbarte Reste -NH-, oder -N⁺R⁷R⁸- B⁻ mit R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl unterbrochen ist;
- B⁻ ist Halogenid;
- das Polymer ist unter physiologischen Bedingungen schwer oder nicht wasserlöslich.

3. Polymer, enthaltend Grundbausteine, die sich von Monomeren der allgemeinen Formel (II) ableiten
in der
R¹ bis R⁶, Z, X und B⁻ die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeu tung haben,
-Y- eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NR⁷-CO-, -CO-NR⁷-, -CO-NH-, -NH-CO-NH, -O-CO-NH-, -NH-, -NR⁷- mit R⁷ C_1-6-Alkyl oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können und
R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist.

4. Monomer der allgemeinen Formel (II), wie sie in Anspruch 3 definiert ist.

5. Monomervorläufer der allgemeinen Formel (III)
in der
R¹ bis R⁶, Z und B^- die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung haben und B ein Halogenatom ist.

6. Verfahren zur Herstellung von Monomervorläufern der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 5, wobei Z N(C_1-20-Alkyl) bedeutet, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel B-(C_1-30-Alkylen)-B.

7. Verfahren zur Herstellung von Monomeren der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 3, wobei Z N(C_1-20-Alkyl) bedeutet, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
B-X-Y -CR¹⁰=CH₂ (V)
wobei B ein Halogenatom ist.

8. Verfahren zur Herstellung von Monomeren der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 4, wobei Z N(C_1-20-Alkyl) und X (C_1-20-Alkylen)- N⁺R⁷R⁸-(C_1-10-Alkylen) B⁻ ist,
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel B-(C_1-20-Alkylen)-B und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
R⁸R⁷N-(C_1-10-Alkylen)-Y-CR¹⁰=CH₂ (VI)
wobei B ein Halogenatom ist.

9. Verwendung von Polymeren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Katalysatoren, Adsorbermaterialien, Ionenaustauscher, Membranen, Formulierungshilfsstoffe, Detergentien, Pflanzenschutzmittel, Bohrspül mittel, Hairconditioner, Filmbildner, Konservierungsstoffe, Lebensmittel zusatzstoffe oder Textilhilfsmittel.

10. Verwendung von Polymeren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 3 neben üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen.

12. Verwendung von Polymeren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie.