CZ293299A3 - Zesítěné vinylpolymery s adsorpčním účinkem na kyseliny žlučové, jejich monomery, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Zesítěné vinylpolymery s adsorpčním účinkem na kyseliny žlučové, jejich monomery, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293299A3 CZ293299A3 CZ992932A CZ293299A CZ293299A3 CZ 293299 A3 CZ293299 A3 CZ 293299A3 CZ 992932 A CZ992932 A CZ 992932A CZ 293299 A CZ293299 A CZ 293299A CZ 293299 A3 CZ293299 A3 CZ 293299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- stirred
- water
- solution
- yield
- Prior art date
Links
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims description 39
- 239000000178 monomer Substances 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 13
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 52
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 50
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 abstract description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LBSPZZSGTIBOFG-UHFFFAOYSA-N bis[2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)propan-2-yl]diazene;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CCNC=1C(C)(C)N=NC(C)(C)C1=NCCN1 LBSPZZSGTIBOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 19
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 13
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 11
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- -1 quaternary ammonium ions Chemical class 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 8
- GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N Dimethylaminopropyl Methacrylamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=O)C(C)=C GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 1,12-dibromododecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCBr ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLCAEMBIQVZWIF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-methylhex-2-enamide Chemical compound CN(C)CCCC=C(C)C(N)=O FLCAEMBIQVZWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYXZMSRRJOYLLO-UHFFFAOYSA-N 7alpha-Hydroxycholesterol Natural products OC1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 OYXZMSRRJOYLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 108010068815 steroid hormone 7-alpha-hydroxylase Proteins 0.000 description 5
- RWTFQMCKUUGWLI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ylbenzene dihydrobromide Chemical compound FC(C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1)(F)F.Br.Br RWTFQMCKUUGWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUKIMAXMUXWYTA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl]benzene Chemical compound C=1C=C(CBr)C=CC=1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IUKIMAXMUXWYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- SAWCWRKKWROPRB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromohexane Chemical compound CCCCCC(Br)Br SAWCWRKKWROPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STBMZSJLFYGOJU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromooctane Chemical compound CCCCCCCC(Br)Br STBMZSJLFYGOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 1,8-dibromooctane Chemical compound BrCCCCCCCCBr DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYXZMSRRJOYLLO-RVOWOUOISA-N 7alpha-hydroxycholesterol Chemical compound C([C@H]1O)=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 OYXZMSRRJOYLLO-RVOWOUOISA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 3
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCUQJELQVHGIJS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Br)Br LCUQJELQVHGIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRYOXBGZFTRGB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Br)Br MYRYOXBGZFTRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDENLXLNLFKRAR-UHFFFAOYSA-N 1,14-dibromotetradecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCCCBr SDENLXLNLFKRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHAZAOZCQDUFE-UHFFFAOYSA-N 1,18-dibromooctadecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WXHAZAOZCQDUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONRJEJPAECRJSJ-UHFFFAOYSA-N 1,30-dibromotriacontane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCBr ONRJEJPAECRJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXHBPCOAOCVHLK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-[2-[2-(dibromomethyl)phenyl]-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl]benzene Chemical compound C=1C=CC=C(C(Br)Br)C=1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(CBr)C=C1 BXHBPCOAOCVHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYXZMSRRJOYLLO-KGZHIOMZSA-N 7beta-hydroxycholesterol Chemical compound C([C@@H]1O)=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 OYXZMSRRJOYLLO-KGZHIOMZSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 2
- 108070000005 Bile acid receptors Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFGWNRQUSZGHBQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Br)Br DFGWNRQUSZGHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFBUFWEFKVFFR-UHFFFAOYSA-N 1,16-dibromohexadecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCCCCCBr OTFBUFWEFKVFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBRJEAWYCNGOSP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCC(Br)CBr HBRJEAWYCNGOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGKJDVBWSEQHQ-UHFFFAOYSA-N 1,20-dibromoicosane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCBr AYGKJDVBWSEQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQFGMXNLOQCOC-UHFFFAOYSA-N 1,24-dibromotetracosane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCBr TUQFGMXNLOQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=C(CBr)C=C1 RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- OWEIAGSMFHSSES-UHFFFAOYSA-N 1-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(C)C=C1 OWEIAGSMFHSSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIVBDNBKHTJBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCC(O)Br VYIVBDNBKHTJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUXXCHAGQCBNTI-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,2-n,2-n-tetramethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)C(C)CN(C)C JUXXCHAGQCBNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGVRBYZUNMWIW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]prop-2-enamide Chemical compound CN1CCN(CC1)CCCNC(C(=C)C)=O DSGVRBYZUNMWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQHFMGRRVQFNA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C=C UFQHFMGRRVQFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNANWRPJAJQLPW-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC.Br.Br Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC.Br.Br UNANWRPJAJQLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCUIKOXSSRUTO-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC.Br.Br Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC.Br.Br KQCUIKOXSSRUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- HWMVXEKEEAIYGB-UHFFFAOYSA-K Isocitric acid, DL- Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O HWMVXEKEEAIYGB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- NVBNXMILSFTKHF-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C[NH+](C)C.CCCC=C(C)C(N)=O Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCCC=C(C)C(N)=O NVBNXMILSFTKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020974 cholesterol intake Nutrition 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAKXQFKNPUPMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,10,16-trihydroxyhexadecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCC(O)C(O)CCCCCCO COAKXQFKNPUPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylnicotinamide Chemical compound OCNC(=O)C1=CC=CN=C1 JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005422 hydroxymethylnicotinamide Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012557 regeneration buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[3-(2-methylprop-2-enoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)C UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F271/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of nitrogen-containing monomers as defined in group C08F26/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
- C08F20/10—Esters
- C08F20/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
- C08F20/36—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate containing oxygen in addition to the carboxy oxygen, e.g. 2-N-morpholinoethyl (meth)acrylate or 2-isocyanatoethyl (meth)acrylate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
- C08F22/10—Esters
- C08F22/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols, e.g. ethylene glycol dimethacrylate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
- C08F22/36—Amides or imides
- C08F22/38—Amides
- C08F22/385—Monomers containing two or more (meth)acrylamide groups, e.g. N,N'-methylenebisacrylamide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Zesítěné vinylpolymery s adsorpčním účinkem na kyseliny žlučové, jejich monomery, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použiití
Oblast techniky
Vynález se týká kvarterními amoniovými solemi zesítěných vinylpolymerů s adsorpčním účinkem na kyseliny žlučové, jejich monomerů, způsobu jejich výroby, léčiv pro snížení zpětné resorpcre kyseliny žlučové ve střevech s cílem snížení hladiny sérového cholesterolu v krvi tyto látky obsahujících a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Kyseliny žlučové, popřípadě jejich soli, jsou přírodní detergenty a mají důležitou fyziologickou funkci při trávení tuků a při resorpci tuků. Jako konečné produkty látkové výměny cholesterolu se syntetisují v játrech, ukládají se ve žlučníku a odtud se jako součást žluči převádějí do střeva, kde plní svoji fyziologickou funkci. Větší část (85 až 90 %) vylučovaných žlučových kyselin (asi 16 g/den) se přes enterohepatický oběh výhodně v terminálním ileu opět ze střevní stěny resorbuje a transportuje se zpět do jater, tedy se recykluje. Pouze 10 až 15 % žlučových kyselin se vylučuje stolicí. V játrech se může přes regulační oběhový systém vyrovnat snížení množství žlučových kyselin dodatečnou syntesou žlučových kyselin z cholesterolu až do určitého stupně. Sníženi hladiny jaterního cholesterolu vede ke zvýšení přijímání cholesterolu z krevního séra • ·
a snižuje tím hladinu cholesterolu v krevním séru. Konečně se tedy může podchycením zpětné resorpce žlučových kyselin pomocí vhodných inhibitorů nebo adsorberů žlučových kyselin ve střevech potlačit enterohepatický oběh a tím snížit hladinu sérového cholesterolu v krvi.
Příliš vysoká hladina sérového cholesterolu platí v medicíně za nebezpečnou, neboř vede k atherosklerose a tím k risiku srdečního infarktu. Proto existuje mnoho terapií pro ošetření hypercholesterinemie. Jedna z těchto terapií je potlačení enterohepatického oběhu. Pomocí této terapie se mohou ošetřovat dále všechna onemocnění, u nichž se jeví žádoucí inhibice zpětné resorpce žlučových kyselin v tenkém střevě.
Neresorbovatelné adsorbéry žlučových kyselin se už dlouhou dobu terapeuticky využívají pro vázání žlučových kyselin. Obzvláště se k tomu používají nerozpustné, většinou zesítěné polymery, které obsahují kvarternisovaná dusíková centra a působí podobně jako aniontoměniče. V US 5 607 669 jsou takové polymery popsané. Tyto polymery vážou část ve střevě se nacházejících aniontů žlučových kyselin přes převážně iontové vzájemné působení a transportují je ze střeva pryč. Komerční produkty tohoto typu obsahují například účinné látky cholestyramin a colestipol. Používají se například pro terapii hypercholesterinemie.
Vedle polymerních adsorbérů žlučových kyselin byl také sledován účinek inhibitorů resorpce kyselin žlučových (receptorblokátory). Zde se blokují místa receptorů žlučových kyselin v terminálním ileu molekulami, které mohou s receptory vstupovat do vzájemného působení analogicky jako žlučové kyseliny, ale na rozdíl od žlučových kyselin se nere-
• · · • 4 4 • · 4
4 · · · • 4 · · • 4 ·· sorbujί. Touto blokádou receptorů se nemohou již žlučové kyseliny resorbovat a vylučují se potom stolicí. Příklady polymernich blokátorů receptorů žlučových kyselin jsou uvedené například v EP-A-0 549 967. Zde jsou popsané polymery a oligomery žlučových kyselin, ve kterých jsou molekuly kyselin žlučových laterárně vázané na hlavní řetězec polymeru.
Známé sloučeniny vykazují následující nevýhody .
Všechny dosud na trhu se vyskytující polymerní adsorbéry žlučových kyselin mají nevýhodu ve vysokém dávkování (10 až 30 g/den, doporučená dávka cholestyraminu je například 12 g/den). Vysoká denní dávka je u dosud známých polymerů způsobena nepatrnou vazebnou schopností, popřípadě částečným zpětným uvolňováním adsorbovaných žlučových kyselin v isotoním střevním mediu. Kompilance u pacientů je, vzhledem k zápachu rybinou a nepříjemné pískovité chuti, jakož i pískovité konsistenci prášku adsorbéru (například cholestyraminu) nepatrná. Dosavadní aplikační forma je problematická, neboť se práškovitý adsorbér nerozpouští ve vodě, ale může se pouze rozmíchat do formy suspense. Pro zlepšení kompilance se musí přidávat v množství více než 50 % chuťová a zápach zlepšující additiva, čímž se denní dávka adsorbérového medikamentu dále zvyšuje. Dosud známé adsorbéry k tomu nepůsobí dostatečně selektivně a vážou rovněž vitaminy (například vitamin K) a jiné fyziologicky důležité látky, takže může docházet k projevům nedostatku těchto látek, například k avitaminosám. Chybí kromě toho tlumící účinek na látkovou výměnu cholesterolu střevních bakterií.
U všech dosud známých nízkomolekulárních inhibitorů • · resorpce je nebezpečí cytotoxických vedlejších účinků resorpcí ve střevech. Tak nemohou být vyloučeny pinocytosy a jiné transportní mechanismy pro resorpci těchto nízkomolekulárních inhibitorů. Nesystemický účinek nemůže být garantován.
Jako nepřijatelný vedlejší efekt se může u dosud známých inhibitorů resorpce žlučových kyselin vyskytovat, vzhledem ke zvýšení koncentrace žlučových kyselin ve střevech, způsobené blokádou receptorů, diarrho.
Polymery, vhodné jako iontoměniče, popřípadě látky poskytující fluoridové ionty, které obsahují kvartérní amoniové ionty, jsou známé například z US 5 118 717 a VO 96/22761 .
Úkolem předloženého vynálezu je vyrobení nesystemicky působící polymerní účinné látky pro přerušení enterohepatického oběhu, které by neměly výše uváděné nevýhody.
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol byl vyřešen tak, že molekuly žlučových kyselin a/nebo nízkomolekulární molekuly inhibitoru resorpce žlučových kyselin jsou vázány kovalentně nebo přes molekulu spaceru pevně na molekulu polymeru, takže nejsou samy resorbovatelné, ale je ještě zachován jejich resorpci inhibující účinek. Tímto způsobem mohou být vyloučeny částečně se vyskytující systemické cytotoxické vedlejší účinky nízkomolekulárních inhibitorů resorpce, které mohou být způsobeny jejich vlastní resorpci. Polymer sám je příliš veliký, než aby se mohl ještě resorbovat. Polymer • · • · obsahuje ještě dodatečně centra adsorbéru žlučových kyselin, například kvarternisovaná dusíková centra, v molekule. Tato snižuj í blokádou receptorů zvýšenou koncentraci žlučových kyselin ve střevech tím, že vážou a adsorbují žlučové kyseliny .
Polymery tohoto typu mají tedy duální účinek. Působí jednak přes kovalentně pevně vázané receptory blokující jednotky jako polymerní inhibitory resorpce žlučových kyselin a jednak jako adsorbéry žlučových kyselin.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou polymery, které j sou vystavěné ze sloučenin obecného vzorce II , přičemž se číselné hodnoty vztahují na jednotlivé monomery a při použití směsí monomerů se udávají střední hodnoty pro polymer, které nemusí být celými čísly,
ve kterém
A značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy,
G a E značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo skupinu NH , výhodně oba značí skupinu NH , • · 4 · · · · · · · · • * 4 · 44 4 4 4 4 • · 4 4 · · ·· ······
4 4 4 4 4 4 · • 444 ·· 4 4 44 44 d a a značí nezávisle na sobě celé číslo oba značí stejné číslo, až 10 výhodně
R a R značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, přičemž oba máji výhodně stejný význam,
T značí alkylenovou skupinu se 2 až 200 uhlíkovými atomy, která může být přerušena fenylenovou skupinou, skupinami vzorců
nebo 1 až 10 ne bezprostředně sousedícími kyslíkovými atomy nebo skupinami N+R3R4 , ve kterých R3 a R4 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy,přičemž výhodně jsou stejného druhu,
Ί • · ··
99
9 9 9 9 9 • 9 9 9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 přičemž Τ v jednotlivých polymerovaných monomerních stavebních jednotkách obecného vzorce II nemusí být uvnitř molekuly konstantní, ale mohou se pohybovat uvnitř uvedeného rozsahu, takže polymer může tedy být vystavěn z jednoho nebo více různých monomerů obecného vzorce II a
X“ značí aniont kyseliny, nebo sloučenin obecného vzorce III
O _ Ri Ri '(CH2)d-i/ V-T—N \_/ + <
N—(CH2)a
(III)
X'
X* ve kterém mají A, G, d, a, R3 a T výše uvedený význam.
Výhodné jsou sloučeniny s jedním nebo více, výhodně se všemi následujícími znaky :
Polymer může být vystavěn z jednoho nebo více druhů monomerů, takže například v polymeru značí d a a střední hodnoty a počet skupin -N+R3R^ ve zbytku T může představovat střední hodnotu. Ve zbytku T se může vyskytovat například 0 až 10 přerušení v jednotlivých monomerech, takže se pro polymer vyskytuje střední hodnota. Následující výhodné hodnoty se týkají monomerů. Pro směsi monomerů a polymery z toho nevyplývají celá čísla.
- A značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně vodíkový atom nebo alkylo0 0 • 0
0000
00 vou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště výhodně vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
- d a a jsou celá čísla 2 až 5 , výhodně 2 nebo 3 ,
2
- R a R znáči alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu a
- X značí halogenid, výhodně chlorid nebo bromid.
Výhodně je T zvolený ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 4 až 50 uhlíkovými atomy, výhodně alkylenovou skupinu se 6 až 30 uhlíkovými atomy, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 22 uhlíkovými atomy, která je přerušena fenylenovou skupinou, skupinami
h3c ch3 ΐχί —CH—CHh3c ch3
CI o
-ο-ϋnebo skupinami
····
·· ·· ·· ·φ • · * · · ·· · • · ·· 9 9 9 9
99 99 999 999
9 9 9 9 9
99 ·« «·
CP, C?a přičemž fenylenové skupiny jsou výhodně 1,4-fenylenové skupiny a přičemž výhodně leží přerušení zhruba ve středu alkylenové skupiny, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 4 až 18 uhlíkovými atomy, která je přerušená 1 až 7 ne bezprostředně sousedícími kyslíkovými atomy, výhodně obsahující jednotky -CH2-CH2-O- a lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 20 až 140 uhlíkovými atomy, která je přerušená 2 až 8 ne bezprostředně sousedícími skupinami -N+R^R^ , kde R^ a R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu.
Obzvláště je T zvolený ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 6 až 30 uhlíkovými atomy, ·· ·· ·« · · · · · 9 9 9 9 • 4 · · ·« ····
9 99 99 99 999 999 • 9 9 9 9 9 9 9 *·· * ........
skupinu
OH OH —(CK;)—CK-Cfi—<C!«— kde nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 4 až 10 , specielně 6 až 8,
OH OH
-(CH2^-Čh-CH-(CH2)— kde nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 4 až 10 , specielně 6 až 8,
kde nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 4 až 10 , specielně 6 až 8,
99 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 9999
9 99 99 99 999999
9999 9 9
99 99 99 99 99
9999
kde ni a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 6 až 12 , specielně 7 až 9 ,
R3 —(CH^-tCH^-V-ÍCHjfeR4 R4 x* X kde R3 a R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, specielně methylovou nebo ethylovou skupinu, X značí halogenid, specielně chlorid nebo bromid, nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 6 až 16 , specielně 8 až 12 a n3 značí celá čísla 2 až 6 , specielně 3 až 5 , ._R3
--
kde R3 a R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, specielně methylovou nebo ethylovou skupinu, X značí halogenid, specielně chlorid nebo bromid, nl značí celá čísla 8 až 16 , specielně 12 až 16 a n4 značí střední hodnotu 1 až 10 , výhodně 2 až 7 , obzvláště výhodně 2 až 5 a specielně 3 až 4 nebo
9999 »· 99 99 99 • · · · · 9 · 9 9 9 9 • · · 9 99 9 9 9 9 • · · · · · ·· 999 ··· • · 9 9 9 9 · ·
999 9 99 99 99 99
-ch2—ch2—0-ch2—ch2—
Π4 kde n4 značí střední hodnotu 1 až 6 , výhodně 2 až 5 a specielně 3 až 4 .
Sloučeniny obecného vzorce II a/nebo III se výhodně vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce IV nebo VI
q NR’R2 ^(CK2)í
O (TV)
R>
o '—z (VI) se sloučeninami obecného vzorce V (V) ϊ o ve kterých mají A, G, d, R , R a T výše uvedený význam a
X značí atom halogenu.
Zesítěné polymery podle předloženého vynálezu jsou vystavěny z monomerních základních stavebních jednotek Al, A2 a A3 , jejichž množství dává dohromady 100 % hmotnostních :
al
0,5 až 100 % hmotnostních difunkčních základních sta13 vebních jednotek obecného vzorce II a/nebo III, které byly popsané výše, nebo jejich směsí jako komponenta
Al , až 99,5 % hmotnostních monomerů, zvolených ze skupiny sloučenin vzorců φφ φφ • · «φ »φ φφ
ΦΦ · · 1» · · « · Φ Φ • · φ φ φφ φφφφ • φ φ » · · φ · ΦΦΦΦ·* • · Φ 9 · Φ Φ φ
ΦΦΦ Φ ΦΦ >Φ ΦΦ ΦΦ a2
A'
R5 nebo
X* nebo nebo /v ,N*Ri'BAR3- xnebo NRVRt nebo
N+R1'R2'R3· xnebo ve kterých má A’ význam uvedený výše pro A , G’ má význam uvedený výše pro G ,d’ má význam uvedený výše pro d , R má význam uvedený výše pro R , R má význam uvedený výše pro R , R má význam uvedený výše pro R a r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, omzvláště methylovou a ethylovou skupinu a skupinu • · · ·
nebo jejich směsí, jako je například kyselina (meth)akrylová, (meth)akrylamid nebo polyvinylamin, jako komponenta A2 a a3 0 až 99,5 % hmotnostníchdalších kopolymerovatelných základních stavebních jednotek, jako jsou vinylické monomery nebo olefiny, jako komponenta A3 .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také zesítěné vinylové polymery obecného vzorce I
• ·· · ve kterém
(CH2)a
Haf +' 1
R—N~R
CH,
I 2
F
I
Hal* ^H2 R—N—R1 ,b (CH2)d
A, B a D značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo skupinu CH-j(CH2)f , přičemž značí číslo 0 až 8 ,
E a G značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo skupinu NH , • · • · • ··
F značí lineární nebo rozvětvené alkylenové jednotky s g uhlíkovými atomy jako , fenylenovou skupinu
O nebo skupiny
OH OH 0 0
II II (CH2)g CH CH {CH2)g . —(Ch^)^——CH—,
cf3
cf3 cf3 g značí číslo 0 až 36 , r značí číslo 0 až 36 ,
Q značí vazbu nebo skupinu -CH-CH2-K17 • 9 · · ·
K značí skupinu NH, CH2NH nebo CH^H^NH ,
L značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, o
R a R značí nezávisle na sobě alkyiovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,
R3 a R4 značí nezávisle na sobě aminoskupinu nebo skupiny NHR5 , NR5R6 , +NH3C1 , +NH2R5C1 , +NHR5R6C1 , +nr5r6r7ci_ , (ch2)wnh2 , (ch2)wnhr5 , (ch2)wnr5r6 , (CH2)w+NH3C1 , (ch2)w +nh2r5ci- , (CH2)w +NHR5R6C1- , (CH2)w +NR5R6R7C1 , -COOR8 , -CONHR8 ,
značí číslo 1 až 18 , • 4 • « 4 · 44 ·· • 4 · 4 4 4 ·
44 4444
44 444 444 » 4 4 4 4 4 • 4 44 44 44 r5 , ( R7 ? r9 a jjlO značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 14 uhlíkovými atomy, o S S
R značí aminoskupinu nebo skupiny NHR , NRJR° , +nh3ci~ , +NH2R5C1 , +NHR5R6C1 , +NR5R6R7C1“ , (CH2)wNH2 , (CH2)wNHR5 , (CH2)wNR5R6 , (CH2)w+NH3C1~, (CH2)w +NH2r5C1“ - (CH2)w +NHR5R6C1 nebo (CH2)w +Nr5r6r7C1“ , a a d značí nezávisle na sobě číslo 2 až 10 , b značí číslo 0 až 3 , x značí číslo 2 až 22 ,
| Hal’ | značí | Cl-, Br“ | nebo J“ | > | ||
| k a q | značí | nezávisle | na sobě | číslo | 0,005 | až 1 a |
| man | značí | nezávisle | na sobě | číslo | 0 až 0 | ,995 . |
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A, B a D značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo skupinu CH3(CH2).£ , přičemž f značí číslo 0 až 8 , obzvláště výhodně vodíkový atom a methylovou skupinu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí E a G skupinu NH .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí F skupinu (CH2)g , fenylenovou skupinu nebo skupiny CH2-0-[-(CH2)2-]r~CH2 , ' ’·.......····------------.....-····.....-.......-·-· -.........
• · · ··*· ··· • · · · ·· · · · • · ·· ·· · · ··· ·· · · · · 9 9
9 9 9 9 9 9 · · 9 9
OH OH
— < CH2 )fl—CH—CH—( CH2 )g— . — ( CH2 )g—ch—CH—( CH2 )g- ,
cf3 c·
CF3
-(CH,)- ;
ve kterých značí g číslo 8 až 24 a r číslo 0 až 18, obzváště výhodně (CH2)g , kde g značí číslo 8 až 22 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém Q značí vazbu nebo skupinu -CH-CH2-NH- , výhodně
I ch3 vazbu.
• 4 • 4 44 44 44
4 4 4 4 4 4
44 44··
44 444 444
4 4 4 4
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve i 9 kterém R a R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, obzvláště výhodně methylovou skupinu.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^ a R^ značí nezávisle na sobě skupiny NH2 , +NH3C1“ , CH2-NH2 , CH2-+NH3C1” , -COONHR8,
přičemž R8 značí skupinu (CH2)W+N(CH3)3C1 čí číslo 1 až 8 , obzvláště výhodně skupinu kde w zna0· · ···· · · · ♦ • · · · ·· · · · · • ·· · • · • 9 · · · · * ··· ···
Λ. Λ Λ Λ Λ · ·
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém a a d značí číslo 3 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém k značí číslo 0,1 až 1 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém q značí číslo 0,1 až 1 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém m značí číslo 0 až 0,8 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém n značí číslo 0 až 0,8 , obzvláště 0 .
Suma k + q + m + n musí být 1 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém jsou následující kombinace symbolů :
A, B a D značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo skupinu , f značí číslo 0 až 8 ,
E a G značí skupinu NH ,
F značí skupinu (CH2)e , značí fenylenovou skupinu nebo ···· ·* • ♦· ·· ·· • · « · • 9 9 9 • ··
9
99 skupiny CH2-0-[-(CH2)2-]r-CH2 ,
X
OH OH O O li II
- ( CH2 )g — CH- CH—( CH2 )g— . - ( CH2 )g— CH— CH—{ CHj )g~ , •(CH,)
(ch2) — cf3
cf3 g značí číslo 8 až 34 , r značí číslo 0 až 18 ,
Q značí vazbu nebo skupinu -CH-CH2-NH- , ch3
R1 a R2 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 a R^ značí nezávisle na sobě skupiny NH2 , +NH3C1
CH2-NH2 , CH2-+NH3ď , -COONHR8, • · · · ·· • · to ·· ·· • ·· · · ·· to to · ·· ···· ·· ·· ·· ······ • · « · · · ·· ·· ·· ··
r8 značí skupinu (CH2)w +N(CHj)^Cl
| w | značí | číslo | 1 až 8 , |
| a a | d značí | . číslo | ' 3 , |
| b | značí | číslo | 1 , |
| Hal' | značí | Cl , | Br, J“ , |
| k | značí | číslo | 0,1 až 1 |
| q | značí | číslo | 0,1 až 1 , |
| m | značí | číslo | 0 až 0,8 |
| n | značí | číslo | 0 až 0,8 |
| přičšemž suma k + | q + m + n |
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného ve kterém jsou následující kombinace symbolů :
vzorce I <» • · · ·· ·· > · » · • · ·
A, B a D značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methylovou skupinu ,
E a G značí skupinu NH ,
F značí skupinu (CTL·) ,
O g značí číslo 8 až 22 ,
Q značí vazbu ,
R a R značí methylovou ,
R^ a R^ značí skupinu
| a a d | značí čísle | • 3 , |
| b | značí číslo | 1 , |
| Hal | značí Cl, | Br, |
| k | značí číslo | 0,1 až 1 , |
| q | značí číslo | 0,1 až 1 , |
| m | značí číslo | 0 až 0,8 a |
| n | značí číslo | 0 , |
přičšemž suma k+q+m+n=l .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby polymerů podle předloženého vynálezu, při kterém se odpovídající bis(meth)akrylát-monomer nebo bis(meth)akrylamid-monomer, který obsahuje alespoň jedno kvartérní amonium-centrum, radikálově buď homopolymeruje nebo kopolymeruje s ji«0 9 9 • 9 9 · 0 0 9 0 0 »000 0000
00 00 00 000 «0«
0 0 0 0 0 0
00 00 00 00
0 0 0nými vinylickými monomery, jako allylaminhydrochlorid nebo jiné uváděné monomery, ve vodném mediu za přítomnosti ve vodě rozpustného radikálového iniciátoru.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby polymerů podle předloženého vynálezu, při kterém se odpovídající bis(meth)akrylát-monomer nebo bis(meth)akrylamíd-monomer, který obsahuje alespoň jedno kvartérní amonium-centrum, nechá reagovat Michaelovou adicí s amoniové skupiny obsahujícím vinylickým polymerem, jako je polyvinylamin, v basickém prostředí.
Výroba monomerů se může kromě toho výhodně provádět následujícím způsobem :
Výroba monomerů :
1. Monomer s koncovou dialkylaminoskupinou, například dimethylaminoalkylester nebo dimethylaminoalkylamid kyseliny akrylové se nechá reagovat s 1-omega-dihalogenidem, přičemž vzniká kvartérní amonium-centrum ,
2. 1-omega-dihalogensloučenina se nechá reagovat se sekundárním aminem, popřípadě jeho solí, za přítomnosti hydridu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Vhodnou volbou vzájemného poměru komponent se podaří cílená výroba 1-omega-dihalogensloučenin s přídavným dialkylamonium-centrem v řetězci. Při tom se vyrobí směsi různých délek řetězce, které se mohou vyskytovat podle požadavků. Výhodně se mohou ale tyto směsi dále zpracovávat jako takové na bisakryláty obec -ného vzorce II .
• « · * *· ·· • 9 ♦ · · » * 9999
9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 » 9 9 9 · ·
999 9 99 99 9» 99 ··«·
3. Monomery se steroidními skupinami se mohou vyrobit analogicky jako je popsáno v EP-A-0 549 967 .
4. Reakci tetramethylpropylendiaminu s 1-omega-dihalogenidy se dají vyrobit analogicky jako v odstavci 2. 1-omega-dihalogenidy, které nesou v řetězci kvartérni amoniumcentra, vázaná přes propylenovou skupinu.
5. Dvojnásobnou alkylací s 1,3-diketony s 1-omega-dihalogensloučeninami se dají získat 1-omega-dihalogenidy, které nesou dvě dodatečné acylové skupiny na tom samém uhlíkovém atomu v řetězci.
Výroba polymerů :
Polymerace se provádí pomocí obvyklých metod, jaké jsou například popsané v Houben-Veyl. může se provádět termicky, startovaná radikály, kationicky nebo anionicky nebo Michaelovou adici. Výhodně se polymerace provádí radikálově. Jako rozpouštědla se při tom mohou použít rozpouštědla, obvyklá pro polymeraci. Jako rozpouštědlo se může použít také voda, když jsou výchozí látky ve vodě rozpustné. Polymerace samotná se provádí při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Zpracování získaného polymeru se může provádět filtrací nebo v případě ve vodě botnavých nebo ve vodě rozpustných polymerů ultrafiltrací. Sušení se provádí pomocí vhodných postupů, například lyofilisací.
Všeobecně se dají 1-omega-bis(meth)akrylátové a/nebo 1-omega-bis(meth)akrylamidové monomery, které nesou v řetězci jedno nebo více kvarterních amonium-center, homopolymerovat nebo s komonomery kopolymerovat ve vodném nebo alkoholickém prostředí při nízkých teplotách (například při
4 4 4
4 «
4 4
4
4 teplotě 45 °C) se vhodnými ve vodě nebo v alkoholech rozpustnými radikálovými startéry (například VA-044 firmy Vako), přičemž se získají gely, které se mohou zpracovat pomocí obvyklých metod. Mícháním s vhodnými roztoky solí se dají vyměnit anionty podle potřeby.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále léčiva, obsahující alespoň jeden polymer podle předloženého vynálezu a popřípadě jednu nebo více obsah lipidů snížíjících látek, obvyklé nosné látky, pomocné prostředky a/nebo přísady.
Vynález se dále týká způsobu výroby takovýchto léčiv smícháním komponent.
Dále se vynález týká použití polymerů podle předloženého vynálezu jako léčiv, obzvláště jako antihyperlipidemik.
Také je předmětem předloženého vynálezu použití polymerů podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv, popřípadě farmaceutických přípravků pro ošetření poruch látkové výměny lipidů a hyperlipidemie, pro na koncentraci závislou redukci sorpce žlučových kyselin v gastrointestinálním traktu, pro nesystemické snížení zvýšených hodnot sérového cholesterolu a krevního tuku a pro prevenci arteriosklerotických onemocněni .
Vynález se také týká směsí výše uvedených polymerů s jinými polymery a/nebo biologicky aktivními látkami.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k bližšímu objasnění vynálezu, bez toho, že by byl vynález na tyto v příkladech uváděné produkty a formy provedení omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad la
48,8 g (30,5 ml; 0,20 mol) 1,6-dibromhexanu , 76,0 g (80,8 ml; 0,45 mol) N-[3-dimethylamino)propyl]methakrylamidu a 1,0 g hydrochinonu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml methylalkoholu a tento roztok se míchá po dobu 96 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs ochladí na teplotu pod 7 °C a nakape se do acetonu o tepotě 5 °C . Vzniklá krystalická sraženina se ve vakuu odfiltruje, míchá se v ledové lázni po dobu jedné hodiny v 500 ml studeného acetonu a potom se znovu odfiltruje. Výtěžek : 110,6 g .
1H NMR (D20): δ- 1,42 ppm (m, 4H, CH2), 1,76 (m, 4H, CH2), 1,95 {br. s, 6H, AllylCH3), 2,05 (m, 4H, CH2), 3,09 (s, 12H, CH3), 3,26-3,42 (m, 12H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H).
Příklad lb
1. (NH4)2S20g; 65 °C; voda
2. změna iontů Br-/Cl-
L_ -iq
-h__^ch2^-n+ I cr 1 cr
K roztoku 3,0 g sloučeniny z příkladu la ve 12 ml vody se pod dusíkovou atmosférou přidá 45 mg amoniumperoxidsulfátu a nepatrné množství chloridu železnatého a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. potom se přidá dalších 45 mg amoniumperoxidsulfátu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 65 °C , přičemž se získá bezbarvá gelovitá látka. Tato se odsaje a protlačí se přes síto s velikostí ok 200 pm, načež se míchá ve 150 ml vody po dobu 30 minut. Polymer se ve vakuu odfiltruje a promyje se nejprve nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vodou. Suší se po dobu 18 hodin při teplotě 40 °C v susarne
Výtěžek : 2,1 g .
Elementární analysa: vypočteno: C 58,1% zjištěno: C 58,3%
H 9,8% H 9,7%
N 11,3% N 11,4%
Cl 14,3% Cl 14,0%
0· 00 00 00 • · · · · 0 0 0 0 • ···· 0 0 0 0
00 00 00 000 000
0 0 0 0 0 0
00 00 00 00
00 0
Příklad 2a
tepl. místnosti, MeOH/DMF (1:1)
300 g (0,10 mol) 1,10-dibromdekanu (firma Acros Chimica) , 34,0 g (0,20 mol) N-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu a 0,60 g (5,4 mmol) hydrochinonu se rozpustí ve směsi 37,5 ml dimethylformamidu a 37,5 ml methylalkoholu a tento roztok se míchá po dobu 14 dnů při teplotě místnosti v temnotě. Potom se reakční směs ochladí na teplotu pod 5 °C a nakape se do ledového acetonu. Vzniklá krystalická sraženina se ve vakuu odfiltruje a promyje se 500 ml ledového acetonu.
Výtěžek : 58,5 g .
lad
1. VA-044-iniciátor, 60 °C, voda
2. změna iontů Br“/Cl_ • · • · • 9 · · · ···· • 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9
99 99 9 9 99 ····
3i :
• · ·
K roztoku 49,4 g (77,27 mmol) sloučeniny z příkladu 2a ve 200 ml vody se přidá 490 mg (1 % hmotnostní) radikálového iniciátoru VA-044 (2,2’-azo-bis[2-(2’-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid, firma Vako) , reakční směs se odplyní po dobu jedné hodiny v ultrazvukové lázni, načež se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 5 hodin při teplotě 45 °C a potom po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C .
Potom se přidá ještě 167 mg VA-044 , rozpuštěných v malém množství odplyněné vody a směs se míchá po dobu 9 hodin při teplotě 60 °C . Vzhledem k tomu, že podle DC-kontroly může být dokázán ještě monomer, přidá se znovu 350 mg VA-044 v malém množství odplyněné vody a reakční směs se míchá celkem 35 hodin při teplotě 60 °C , přičemž se získá bezbarvá gelovitá látka. Tato se ve vakuu odfiltruje a promyje se malým množstvím vody. Polymer se pro výměnu iontů (bromid - chlorid) třikrát rozmíchá s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a ve vakuu se odfiltruje a promyje se vodou. Polymer se nakonec suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C až do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 45,1 g .
Elementární analysa: vypočteno: C 61,0% H 10,2% zjištěno: C 61,1% H 10,0%
N 10,2% N 10,3%
Cl 12,9% Cl 12,5% • 4 4«
4 4 4 4
4 4 4
444 444
Příklad 3a
+ Br—(CH2)— Br +
tepl. místnosti v MeOH/DMF (1:1)
PBr’ I
N-(CH2)—N
25,0 g (75 mmol) 1,12-dibromdodekanu , 28,1 g (165 mmol) N-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu a 500 mg hydrochinonu se rozpustí ve směsi 20 ml dimethylformamidu a 20 ml methylalkoholu a tento roztok se v temnu míchá po dobu 14 dnů při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí na teplotu pod 5 °C a nakape se do 1,5 1 ledového acetonu. Tato směs se míchá ještě po dobu 2 hodin v ledové lázni, vzniklá krystalická sraženina se ve vakuu odfiltruje a promyje se studeným acetonem.
Výtěžek : 46,6 g .
1H NMR (D20): δ= 1,32 ppm (m, 4H, CH2), 1,72 (m, 4H, CH2), 1,95 (br. s, 6H, AllylCH3). 2,03 (m, 4H, CH2), 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 24H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyi-H).
4 4 · 44 44
44 4 4 44 4
4444 4444
44 44 44 444 444
4 4 4 4 · ·
44 44 44 44
Příklad 3b
1. VA-044-inic.; 50 °C; voda
2. změna iontů Br/Cl
K roztoku 39,6 g (60,23 mmol) sloučeniny z příkladu 3a ve 160 ml vody se přidá 396 mg (1,0 % hmotnostních) radikálového iniciátoru VA-044 (firma Vako) a tato směs se po dobu jedné hodiny odplyňuje na ultrazvukové lázni a potom se do roztoku po dobu jedné hodiny zavádí dusík, načež se míchá po dobu 5 hodin pod dusíkovou atmosférou při teplotě 45 °C . Potom se opět přidá 396 mg VA-044, rozpuštěných v malém množství odplyněné vody a míchá se při teplotě 50 °C . Již po 30 minutách stoupne viskosita roztoku tak silně, že se pro zředění musí přidat 200 ml odplyněné vody. Potom se vsázka míchá po dobu dalších 9 hodin při teplotě 50 °C . Vzhledem k tomu, že podle DC-kontroly může být dokázán ještě monomer, přidá se znovu 100 mg VA-044 , rozpuštěných v malém množství odplyněné vody a reakční směs se míchá celkem 28 hodin při teplotě 50 °C , přičemž se získá bezbarvá gelovitá látka. Tato se homogenisuje, ve vakuu se • · · · ·· ·· » · · · » · · * •98 9 99 odfiltruje a promyje se malým množstvím vody. Polymer se suší při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Surový výtěžek činí 36,2 g. Polymer se pro výměnu iontů (bromid - chlorid) třikrát rozmíchá s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a ve vakuu se odfiltruje a promyje se vodou. Polymer se nakonec suší ve vakuové sušárně při teplotě nosti.
Výtěžek : 33,1 g .
°C až do konstantní hmotElementární analysa:
vypočteno: C 62,2% H 10,4% N 9,7% Cl 12,2% zjištěno: C 62,3% H 10,5% N 9,7% Cl 12,0%
Příklad 4a
Er—(CH2)—Br +
tepl. místnosti MeOH/DMF (1:1)
680 mg 1,16-dibromhexadekanu, 605 mg N-[3-(dimethylamino) propyl ] methakrylamidu a 10 mg hydrochinonu se rozpustí ve směsi 5 ml dimethylformamidu a 5 ml methylalkoholu a roztok se míchá po dobu 7 dnů za temna při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí na teplotu pod 5 °C a nakape se do 750 ml ledového acetonu. Vzniklá
9· ·· ·· • · · · · • 9 ·· · • · • * ···· • · 9 · · • 9 99 99 krystalická sraženina se ve vakuu odfiltruje a promyje se studeným acetonem.
Výtěžek : 1,06 g .
1H NMR (D20): δ= 1,32 ppm (m, 4H, CH2), 1,72 (m, 4H, CH2), 1,95 (br. s, 6H, AllylCH3), 2,03 (m, 4H, CH2). 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 32H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H; Vinyi-H), 5,74 (br. s, 2H, Vínyl-H).
1. VA-044.inic.;60 °C; voda v 2. výměna iontů Br”/Cí-
lí dusíkem nasycenému roztoku 300 mg sloučeniny z příkladu 4a v 5,0 ml vody se při teplotě 60 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 25 mg radikálového iniciátoru VA-044 (firmy Vako) a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 60 °C . Vzniklá bílá gelovitá látka se homogeni36 • tototo ·· ·· ·· ·· • ···· ···· • ···· ···· • ·· ·· ·· ··· ··· • · · · · · · • ·· ·· ·· ·· suje v ultraturraxu (IKA) a potom se převede do ultrafiltrační buňky (membrána 5 kDalton). Polymer se pro výměnu iontů (bromid - chlorid) dvakrát ultrafiltruje v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného a potom ve vodě, načež se lyofilisuje až do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 282 mg .
Elementární analysa: vypočteno: C 64,2% zjištěno: C 62,0%
H 10,8% H 11,0%
N 8,8% N 8,6%
Cl 11,2% Cl 11,0%
Příklad
5a
O
10,9 g (41,4 mmol) a,a’-dibrom-p-xylenu (Aldrich) , 14,1 g (82,7 mmol) N-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu a 280 mg hydrochinonu se rozpustí ve 250 ml dimethylf ormamidu a roztok se míchá za temna při teplotě místnosti po dobu 14 dnů. Vzhledem k tomu, že při následující DC-kontrole byl ještě dokazatelný edukt, míchá se ještě směs další 4 týdny. Potom se směs ochladí na teplotu pod 5 °C a nakape se do 1,5 1 ledového acetonu. Tato směs se potom míchá po dobu jedné hodiny v ledové lázni, vzniklá sraženina • ···· ·· ftft ·· ftft ftft · ft··· ···· • · ftftftft ftftft· • · ftft ftft ftft ······ ·· ···· · · • ftftft ftft ftft ftft ftft se ve vakuu odfiltruje a promyje se studeným acetonem.
Výtěžek : 22,0 g .
1H NMR (D20): δ= 1,95 ppm (br. s, 6H, Allyl-CH3), 2,19 (m, 4H, CH2), 3,12 (s, 12H, CH3), 3,30-3,45 (m, 8H, Alkylen-CH2), 4,60 (s, 4H, Aryl-CH2), 5,50 (br. s, 2H, VinylH). 5,72 (br. s, 2H, Vinyl-H), 7,69 (s, 4H, Aryl-H). ;
Ke směsi 1,42 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody se přidá 0,86 g (15 mmol) allylaminu (firma Riedel-de Haen). Potom se přidá 9,13 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu 5a a 160 mg radikálového iniciátoru VA-044 (firma Vako). Reakční směs se odplyní a potom se pod dusíkovou atmosférou míchá po dobu 7 hodin při teplotě • 99 · • 9 • 9
9 9 9
9 9 9
999 999
°C , přičemž se získá gelovitá látka. Tato se homogenisuje, ve vakuu se odfiltruje a promyje se nejprve nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vodou. Polymer se suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C až do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 6,7 g .
Elementární analysa:
vypočteno: C 60,6% H 8,6% N 10,9% Cl 13,8% zjištěno: C 60,5% H 8,8% N 10,7% Cl 13,4%
Příklad
6a
O °C; 7 dnů MeOH/DMF (1:1)
1,72 gibrom-tetraethylenglykolu (vyrobeného bromací tetraethylenglykolu tetrabrommethanem za přítomnosti trifenylfosfinu), 1,71 g N-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu a 290 mg hydrochinonu se rozpustí ve směsi 7,5 ml dimethylformamidu a 7,5 ml methylalkoholu a tento roztok se míchá po dobu 7 dnů za temna při teplotě 35 °C . potom se reakční směs ochladí na teplotu pod 5 °C a nakape se do ledové směsi acetonu a diethyletheru (1 : 1). Vznik39 ·«··
lá krystalická sraženina se ve vakuu odfiltruje, promyje se studeným acetonem a usuší se.
Výtěžek : 2,60 g .
Příklad 6b
1. VA-044-inic.; 60 °C; voda * 2. výměna iontů Br“/Cl~
K dusíkem nasycenému roztoku 250 mg sloučeniny 6a v 5,0 ml vody se při teplotě 60 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 20 mg radikálového iniciátoru VA-044 (firma Vako) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C . Vzniklá gelovitá látka se převede do ultrafiltrační buňky (membrána 5000 Á) , načež se polymer pro výměnu iontů (bromid - chlorid) dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a jednou vodou. Retentát se vysuší lyofilisací. Výtěžek : 226 mg .
·· ·♦ ·· »· • · · · · · · • · · · ·· ·«<· • · ······ ·♦· ··· • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· • ·«·
Elementární analysa vypočteno: C 56,5% zjištěno: C 56,2%
H 8,8% N 9,4% H 9,1% N 9,1%
Cl 11,9% Cl 11,6%
Příklad 7a
°C; 7 dnů MeOH/DMF (1:1) ▼
1,56 g a,omega-dibrom-pentaethylenglykolu (vyrobeného bromací tetraethylenglykolu tetrabrommethanem za přítomnosti trifenylfosfinu), 1,37 g N-[3-(dimethylamino)propyljmethakrylamidu a 100 mg hydrochinonu se rozpustí ve směsí 7,5 ml dimethylformamidu a 7,5 ml methylalkoholu a tento roztok se za temna míchá po dobu 7 dnů při teplotě 35 °C . Potom se reakční směs ochladí na teplotu pod 5 °C a nakape se do ledové směsi acetonu a diethyletheru (1 : 1). Vzniklá krystalická sraženina se ve vakuu odfiltruje, promyje se studeným acetonem a usuší se.
Výtěžek : 1,82 g .
·# β· ·· « 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
99 99 99 99
Příklad 7b
Κ dusíkem nasycenému roztoku 300 mg sloučeniny 7a v 5,0 ml vody se při teplotě 60 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 25 mg radikálového iniciátoru VA-044 (firma Vako) a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 60 °C . Vzniklá gelovitá látka se převede do ultrafiltrační buňky (membrána 5000 Á) , načež se polymer pro výměnu iontů (bromid - chlorid) dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a jednou vodou. Retentát se vysuší lyofilisací.
Výtěžek : 282 mg .
Elementární analysa vypočteno: C 56,3% zjištěno: C 56,2%
H 8,8% H 8,9%
N 8,8% N 8,6%
Cl 11,1% Cl 10,8% • · · · · ···· • 0 0 00 0000 0 0« 00 00 000 000 · 0 0 · · 0
00 00 00 00
Příklad 8
1. 30 °C; 18 h; MeOH
2. výměna iontů Br'/Cl
K roztoku 1,0 g (23 mmol) polyvinylaminu v 15 ml methylalkoholu se přidá roztok 6,2 g (11 mmol) sloučeniny z příkladu la v 50 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 30 °C . Směs se potom zředí 50 ml vody a míchá se po dobu 30 minut. Vzniklý polymer se ve vakuu odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se lyofilisací.
Výtěžek : 4,3 g .
Elementární analysa: vypočteno: C 56,5% zjištěno: C 56,5%
H 11,0% H 11,1%
N 25,4% N 25,9% »
9· ··
Elementární analysa odpovídá stupni zesítění
1. tepl. míst.; 18 h; MeOH T 2. výměna iontů Br-/Cl-
K roztoku 0,50 g (11,5 mmol) polyvinylamiu v 7,5 ml methylalkoholu se přidá roztok 3,84 g (5,8 mmol) sloučeniny z příkladu 3a ve 20 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Methylalkohol se potom na rotační odparce oddestiluje a přidá se 200 ml vody. Polymer se vyčistí dvojnásobnou ultrafiltrací (membrána 5000 Á) v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného a ve vodě a potom se lyofilisuje.
Výtěžek : 2,76 g .
· » 44
4 4
4 4
Elementární analysa:
vypočteno: C 57,8% H 11,2% N 24,9% zjištěno: C 57,6% H 11,3% N 16,0%
Elementární analysa odpovídá stupni zesítění 40 % .
Přiklad
1. tepl. míst.; 18 h; MeOH
2. výměna iontů Br-Cl”
m:k»94:6 , cr
K roztoku 1,00 g (23,0 mmol) polyvinylamiu v 15 ml methylalkoholu se přidá roztok 1,54 g (2,3 mmol) sloučeniny z příkladu 3a v 10 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Methylalkohol se potom na rotační odparce oddestiluje a přidá se 200 ml vody. Polymer se vyčistí dvojnásobnou ultrafiltrací (membrána 5000 Á) v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného a ve vodě a potom se lyofilisuje.
• · > 4 • · • ·
Výtěžek : 2,21 g .
Elementární analysa: z příkladu 3a = 94 : vypočteno: C 56,4% zjištěno: C 56,2% (počítáno pro poměr vinylamin : slouč. 6)
H 11,6% N 30,2% Cl 1,2%
H 11,6% N 31,2% Cl 0,8%
Příklad 11
♦ xHCJ
1. VA-044-inic.; 60 °C; 18 h
2. výměna iontů Br-/Cl-
342 mg (469 pmol) sloučeniny z příkladu 7a a 107 mg (1870 μπιοί) allylaminu se rozpustí v 7,5 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové, roztok ae nasytí dusíkem a pod dusíkovou atmosférou se směs zahřívá na teplotu 60 °C . Potom se přidá 22 mg radikálového iniciátoru VA-044 a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C . Zís» 4 4 <
» 4 4 «
4 4 4 « » 4 4 4 4 ► 4 4 4
4 4 4 kaná směs se homogenisuje, polymer se čistí dvojnásobnou ultrafiltrací (membrána 5000 Á) v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného a ve vodě a potom se lyofilisuje.
Výtěžek : 319 mg .
| Elementární | analysa: | (počítáno | pro | poměr |
| příkladu 7a | : allylamin = 1 : | 4) | ||
| vypočteno: | C 61,7% | H 9,8% | N | 21,3% |
| zj ištěno: | C 61,5% | H 9,8% | N | 21,2% |
Příklad 12a
OH
12,3 g (30 mmol) kyseliny cholové (Aldrich) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, přidá se 73,2 g (300 mmol) 1,6-dibromhexanu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. V průběhu 6 hodin se po částech přidá
10,2 g (180 mmol) práškovitého hydroxidu draselného a míchá se ještě po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se vzniklá sraženina odsaje a promyje se tetrahydrofuranem. Filtrát se zahustí a přebytečný dibromhexan se ve vakuu oddestiluje, načež se vazký zbytek čistí pomocí sloupcové chromatografie (ethylacetát —> ethylacetát/methylalkohol 9 : 1).
Výtěžek : 6 g .
• · · ·
Β · ♦ «
Β · ··
Β · · <
• · ·· • 9 · <
• · ·
999 ··« ·· ··
46a 1Η NMR: (COCJ3) d = 0,6S ppm (s, 3H, Choiat-CH3); 0,89 (br. m, 6H, Cholat-CH3); 0,99 (d, J= 6.0Hz, 3H, Cb3CH); 1,0-2,4 (m, aiiphat. Cholat-CH); 1,3-1,8 (br. m, 2H, CHNH-CHj); 2,6-2,9 (br. m, 3H); 3,42 (d, J= 6.0Hz, 2H); 3,84 (br. s, 1H, CHOH); 3,96 (br. s, 1H, CHOH 4,06 (d, J= 6.0Hz, 2H).
MS: Cl (Ammcniak): m/z(%]= 590 (M+NH4 81 Br-isotop, 95); 588 (M+NH4 79Br-lsotop, 100).
Příklad 12b
O • · · • · 4 · · · 4
4 4 4 4 •«•4 44 44
44
4 4 4
4 4 «
444 444
4 • 4 44
251 mg (0,44 mmol) 3-(6-bromhexyloxy)-cholátu (příklad 12a) se rozpustí ve 2 ml methylalkoholu a přidá se 75 mg (0,44 mmol) 3-(N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem a potom se přes noc nechá stát. Potom se rozpouštědlo odtáhne a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému methylalkohol —> methylalkohol/voda/kyselina octová (99 : 0,5 : 0,5) . Získá se takto 165 mg surového produktu, který se dále čistí přes slabě kyselý iontoměnič.
Výtěžek : 80 mg .
1H NMR: (CDCl3) d - 0,67 (s, 3H, Cholat-CH3), 0,87 (s, 3H, Cholat-CH3), 0.S9 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH3CH), 1,0-2,4 (m, aliphat. CH), 3,1-4,1 (mehrere m, CfciOH, CH2O u.a.), 3,15 (s, 6H, N-CH3), 3,86 (s), 5,35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5,85 (br. s, 1H, Vinyl-H).
• · · · • · • to toto toto • >··· · · · · « · · ·· ···· • · to ·· · · to · to · to · b ···· · · ·· ·· ·· toto · ·
Příklad 12c
Br' ,N <CH2)— N
Br
OH
1. VA-044-inic.; 60 °C; 18 h 4 2. výměna iontů Br_/Cl“
N —(CH2)~-N^
m:k = 1:1 • · · · ♦ 0 • · · · 0 ·
0 0 00 0 • 0 0 0 « 0
0 0 0 <0 0 0 · 0
0
0
0 · •
000 • · *
100 mg (150 mmol) sloučeniny z příkladu 12b a 903 mg (1350 mmol) sloučeniny z příkladu 3a se rozpustí ve směsi ze 7,5 ml vody a 7,5 ml methylalkoholu a tento roztok se nasytí dusíkem a potom se zahřeje na teplotu 60 °C. Potom se pod dusíkovou atmosférou přidá 40 mg radikálového iniciátoru VA-044 a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Vzniklý gel se převede do ultrafiltrační buňky (membrána 5000 Á) . Polymer se pro výměnu iontů (bromid - chlorid) promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a jednou vodou a retentát se lyofilisuj e.
Výtěžek : 912 mg .
Elementár: vypočteno zj ištěno:
í analysa: C 62,6% C 62,4%
H 10,4% H 10,6%
N 10,1% N 10,0%
Cl 11,5% Cl 11,1%
Příklad
O
·» • · ·
99
9 9
9 9 ► 99
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
100 mg (150 mmol) sloučeniny z příkladu 12b a 816 mg (1350 mmol) sloučeniny z příkladu 5a se rozpustí v 15 ml směsi methylalkoholu a vody (1:1), načež se přidá 40 mg radikálového iniciátoru VA-044 (Vako) . Reakční směs se odplyní a pod dusíkovou atmosférou se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C . Vzniklá gelovitá látka se převede do ultrafiltrační buňky (membrána 5000 Á) . Polymer se pro výměnu iontů (bromid - chlorid) promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a jednou vodou a retentát se lyofilisuje.
Výtěžek : 849 mg .
Elementární analysa vypočteno: C 61,5% zjištěno: C 61,0%
H 8,8% H 8,7%
N 11,2% N 11,1%
Cl 12,9% Cl 13,1% • · · · • · ·· ·· 9 9 • · 8 • 9 8 • 8 9 8 «·
88
Příklad 14
O
O
1. AIBN; 65 °C; 3 h
2. výměna iontů Br~Cl
θ' ^NH O^^NH
HN^O χ cr / cr —Ντ~ — N—xCH2>—N— cr m;k= 4:1
V 70 ml isopropylalkoholu se při teplotě 60 °C rozpustí 4,9 g (8 mmol) sloučeniny z příkladu la a k tomuto roztoku se přidá směs 7,0 g (32 mmol, 16,7 ml) 50% vodného roztoku [3-(methakryloylamino)propyl]trimethylamoniumchloridu (firma Aldrich) v 70 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se odplyní. Potom se pod dusíkovou atmosférou přidá 35 mg azobisisobutyronitrilu (AIBN) a roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 65 °C . Vzniklý gel se smísí s 500 ml vody a směs se pro botnání nechá stát po dobu 21 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 1500 ml isopropylalkoholu a míchá se po dobu 4 hodin, přičemž se polymer vysráží a po stání přes noc se kapalina oddekantuje. Vysrážený polymer se míchá nejprve s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se 100 ml vody a 800 ml • ···
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 »· · Φ 9 9 • 9 · 9 9 9 99 99999«
9 999« 9 * «999 «9 «9 99 99 isopropylalkoholu vždy po dobu 2 hodin, načež se kapalina oddekantuje, K polymeru se potom přidá 1500 ml isopropylalkoholu a znovu se míchá po dobu 2 hodin, načež se polymer ve vakuu odfiltruje a usuší.
Výtěžek : 11,2 g .
Příklad 15
xHO
1. VA-044-inic.; 60 °C; 24 h
2. výměna iontů Br_/Cl
m:k= 1:1
Ke 3 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se přidá 57 mg (1 mmol) allylaminu (firma Riedel-de Haen) a potom 668 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu 3a a 2,4 mg radikálového iniciátoru VA-044 (firma Vako) . Tato směs se odplyní a potom se pod dusíkovou atmosférou míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C . Získá se takto gelovitá látka, která se převede do ultrafiltrační buňky (membrána 5000 Á). Polymer se pro výměnu iontů (bromid - chlorid) promyje dvakrát
nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a jednou vodou a retentát se lyofilisuje.
Výtěžek : 636 mg .
Elementární analysa:
vypočteno: C 62,2% H 10,5% N 11,0% zjištěno: C
62,1% H 11,1% N 14,9%
Příklad 18
O
O
H
OH
OH
1. VA-044-inic.; 50 °C; EtOH
2. výměna iontů Br/Cl • ♦· ·
* 9 99 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · ·· · 9 9 9 • · · 99 99 999999
9 9 9 9 9 9 • 99 99 99 99
Ve 2 ml ethylaloholu se rozpustí 490 mg (732 mmol) sloučeniny z příkladu 3a a 100 mg (183 mmol) cholát obsahujícího komonomeru I (syntesa popsaná v EP 548 793) a potom se přidají 4,4 mg radikálového iniciátoru VA-044 (firma Vako) . Tato směs se odplyní a pod dusíkovou atmosférou se míchá po dobu 36 hodin při teplotě 50 °C . Vznikne takto gelovitá látka, která se homogenisuje pomocí ultraturraxu. Potom se přidá dalších 1,1 mg VA-044 , směs se opět odplyní a pod dusíkovou atmosférou se míchá po dobu dalších 10 hodin při teplotě 50 °C , načež se gel převede do ultrafiltrační buňky (membrána 5000 Á). Polymer se pro výměnu iontů (bromid - chlorid) promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a jednou vodou a retentát se lyofilisuje.
Výtěžek : 530 mg .
9 » · · · 9 9 9 9 9 • · · · ·· · · · · • 9 99 99 99 999999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999
| Elementární analysa: | |||
| vypočteno: C zjištěno: C | 63,8% 62,4% | H 10,4% H 10,4% | N 8,2% N 8,2% |
| Příklad | 17 | ||
| 1,18-dibromoktadekan |
Er
Sr
2,4 g (100 mmol) ve 100 ml absolutního diethyletheru se při teplotě 0 °C až 5 °C míchá pod dusíkovou atmosférou se 107 g (440 mmol) dibromhexanu. Po 2 až 3 hodinách se hořčík rozpustí a ke směsi se přidají 4 ml (0,04 mmol) 0,1 N roztoku dilithiumtetrachlorokuprátu v tetrahydrofuranu a potom se přikape 300 ml absolutního tetrahydrofuranu tak, aby se při exotermní reakci udržela teplota chlazením v rozmezí 10 °C až 15 °C . Potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C až 10 °C a po dobu 23 hodin při teplotě místnosti, načež se sraženina odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá v horkém heptanu, odsaje se a zahuštěný filtrát se destiluj e.
T.v. : 200 °C při 1,5 kPa,
t.t. : 62 °C ,
Výtěžek : 7,0 g - 34,0 % (vztaženo na hořčík).
1H-NMR : (CDC13) 8 = 1,2 - 1,5 (více m, 28 H, alifat. CH2),
1,8 - 1,9 (m, 4 H, alifat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
• ·· · • 4 4· ·· ·· ···· 444 4
4 4 ·· 4 444 · · 44 44 444 444
4 4 4 4 4 4
Příklad 18
1,24-dibromtetraeikosan
Br
Br
Postupuje se stejně jako je uvedeno v příkladě 17 za použití 1,8-dibromoktanu. Pro zpracování se po filtraci vsázky nejprve oddestiluje 1,8-dibromoktan, zbytek se vyvaří s 250 ml heptanu a za horka se přefiltruje. Produkt se krystalisuje z heptanu a po vícenásobné krystalisaci z heptanu se získá 11,5 g (46,4 % ) produktu (vztaženo na hořčík).
T.t. : 72 až 75 °C (voskovitá látka).
4H-NMR : (CDCl^) δ = 1,2 - 1,5 (více m, 40 H, alifat. CH2) ,
1,8 - 1,9 (m, 4 H, alifat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Příklad 19
1,30-dibromtriakontan
Br
Br
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 18 T.t. : 78 °C , výtěžek : 12,5 g = 56,8 % (vztaženo na hořčík).
«9 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9 99 99
9999
9 9
9 9
999
999 1H-NMR : (CDC13) δ = 1,2 - 1,5 (více m, 52 H, alifat. CH2),
1,8 - 1,9 (m, 4 H, alifat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Příklad 20
1,18-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]oktadekan-dibromid
7,0 g (17 mmol) 1,18-dibromoktadekanu a 5,8 g (34 mmol) amidu kyseliny dimethylaminopropylmethakrylové se míchá po dobu 2,5 hodin ve 120 ml dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 80 °C až 90 °C , načež se dimethylformamid oddestiluje a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Tento roztok se vmíchá do 1000 ml hexanu a čirá kapalina se po jedné hodině vypustí. Získaný zbytek se přesráží ještě jednou, jak je výše popsáno.
Výtěžek ; 11,7 g = 91 % .
(D20) δ = 1,2-1,5 (m, 28 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aiiphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3),
3,2-3,4 (mehrera m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
• 4« 4
4 4 4 44 44 • 4444 4444 • 44 44 4444
44 44 44 444444
4 4 4 4 4 4
Příklad 21
1,14-di-[N,N-dimethylN-(3-methakrylamidopropyl)amonium]tetradekan-dibromid
Br
Br
22,6 g (63,5 mmol) 1,14-dibromtetradekanu a 25,4 g (140 mmol) amidu kyseliny dimethylaminopropylmethakrylové se společně s 0,5 g hydrochinonu nechá stát za temna po dobu 2 týdnů v 50 ml dimethylformamidu a 30 ml methylalkiholu, načež se přídavkem diethyletheru a isohexanu produkt vysráží. Roztok nad sraženinou se vypustí a získaný zbytek se rozmíchá s acetonem, přičemž krystalisuje. Produkt se získá po odsátí a promytí acetonem.
Výtěžek : 39,8 g = 90,1 % (vztaženo na 1,14-dibromtetradekan) 1H-NMR: (D2C) δ = 1,2-1,4 (m, 20 H, aiiphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacryiat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3),
3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyi-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
• * · ·
4
44 44
44 4 4 44 4
4 44 4 4 4 4
44 44 444 444
4 4 4 4 4
44 44 ·4
Příklad 22
1,16-di-[Ν,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]hexadekan-dibromid
2,9 g (7,5 mmol) dibromhexadekanu a 2,6 g (15 mmol) amidu kyseliny dimethylaminopropylmethakrylové se míchá v 80 ml dimethylformamidu po dobu 27 hodin při teplotě v rozmezí 40 °C až 50 °C . Zpracování se provádí stejně, jako je popsáno v příkladě 21 .
Výtěžek : 4,8 g = 87,3 % .
(D20) δ = 1,2-1,4 (m, 24 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Příklad 23
1,20-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]eikosan-dibromid • · · 4 4 4 4 4 4 4 4
4 44 44 4444
4 «4 44 44 444444 •
4444
O
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 21 , přičemž se použije 1,20-dibromeikosan. Reakční doba činí 30 hodin při teplotě 70 °C až 80 °C .
Výtěžek : 2,0 g = 95,2 % .
1H-NMR: (D20) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aiiphat CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aiiphat CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aiiphat. CH2), 1,S5 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3),
3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aiiphat CHj/N-CHj), 5,50 (m, 1 H, Vinyi-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Příklad 24
1,24-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]tetraeikosan-dibromid
Φ ··*· φφ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φ· φφ
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 21 , přičemž se použije 1,24-dibromtetraeikosan. Reakční doba činí 18 hodin při teplotě 50 °C až 60 °C .
Výtěžek : 12,1 g = 91,7 % .
1H-NMR: (D20) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aiiphat CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aiiphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aiiphat. CH2). 1,95 (s, 6 H, Meihacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3),
3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aiiphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyi-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Příklad 25
1,30-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]triakontan-dibromid
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 21 , přičemž se použije 1,30-dibromtriakontan. Reakční doba činí 30 hodin při teplotě 80 °C . Potom se roztok ochladí na teplotu 0 °C , přičemž produkt vykrystalisuje, odsaje se a promyje se malým množstvím dimethylformamidu.
Výtěžek : 15,2 g = 77 % .
*H-NMR: (D2O) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aiiphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aiiphat CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aiiphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3),
3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aiiphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
.··«
Příklad
Br
Br
-jq o ' N-H H-N^c 1 cr I cr g (14,4 mmol) l,14-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]tetradekan-dibromidu se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 40 ml vody a po přídavku 0,15 g 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se za míchání zahřeje na teplotu v rozmezí 50 °C až 60 °C .
Po 1 až 2 hodinách se přidá ještě jednou ke vsázce 0,05 g iniciátoru a míchá se dokud veškerý edukt nezpolymeruje. Potom se ke směsi přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a produkt se odsaje. Tento se pomocí ultrafiltrace (membrána 5000 Á) promyje do nepřítomnosti chloridových iontů.Lyofilisací se získá 8 g čistého polymeru, který je nerozpustný ve vodě.
Příklad
1. VA-044-inic.; 60 °C; voda
2. výměna iontů Br“/Cl_ v
0 ···· 00 00 00 0 · 0 000· 0
0 0 0 00 ·
0 00 00 00 00
0000 0 · 0000 00 00 00 00
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 26 za použití 1,16-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]hexadekan-dibromidu.
Výtěžek : 8,4 g = 95,2 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
Příklad
O O
1. VA-044-inic.; 60 °C; voda
2. výměna iontů Br-/Cl”
• · · · • · ·· ·· ·· • · · ···· · · · · • *5 » · · · · · · · • · <· · ·· ·· ······ • 9 · · · · · · * · · w «· ·· · » φ ·
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 26 za použití 1,18-di-[Ν,Ν-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]oktadekan-dibromidu.
Výtěžek : 5,0 g = 96,1 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
Příklad 29
1. VA-044-inic.; 60 °C; voda
2. výměna iontů Br”/Cl~ v
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 26 za použití 1,20-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]eikosan-dibromidu.
Výtěžek : 1,8 g = 95,3 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
···· ·· · · • · · · • * · ·· • · · · · • · • ·
Příklad 30
1. VA-044-inic.; 60 °C; voda
2. výměna iontů Br-/Cl“
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 26 za použití 1,24-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]tetraeikosan-dibromidu.
Výtěžek : 5,9 g = 81 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
Příklad 31
O
1. VA-044-inic.; 60 °C; voda
2. výměna iontů Br/Cl- • · · · • ·
L_
O
Ή. -Μ,
H-N^O ~ΐ~ • cr I cr
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 26 za použití 1,30-di- [N,N-dimethyl-N- (3-methakrylainidopropyl) amonium]triakontan-dibromidu.
Výtěžek : 12,5 g = 83,4 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
Příklad 32
K 8,4 g (10 mmol) 1,24-di-[Ν,Ν-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]tetraeikosan-dibromidu v 50 ml vody se přidá pod dusíkovou atmosférou 3,4 g (10 mmol) 50% roztoku amidchloridu kyseliny N-(trimethylamoniumpropyl-methakrylové a 0,25 g 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin67 ··· 9 9 ·· 99 99 • 9 · 9 · 9999 • 9999 9999
99 99 99 999 999 « 9 9 9 9 9 9 «9 99 99 99
-2-yl)propan]dihydrochloridu a za míchání se při teplotě 60 °C polymeruje, dokud oba edukty nezreagují. Po 2 hodinách se přidá 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a produkt se odsaje. Potom se polymer pomocí ultrafiltrace (membrána 5000 Á) zbaví chloridových iontů.
Výtěžek : 10,2 g = 100 % .
Produkt j e nerozpustný ve vodě.
Příklad 33
πΓ •ω
(¾. h I
α α'
3,6 g (4,4 mmol) l,24-di-[N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium]tetraeikosan-dibromidu ve 25 ml vody a 10 ml methylalkoholu se pod dusíkovou atmosférou smísí se 3,6 g (36,4 mmol) methylesteru kyseliny methakrylové. Při teplotě 60 °C se přidá za míchání 0,15 g 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu a reakční směs se míchá při teplotě 60 °C , dokud edukty nezreagují. Zpracování se provádí stejně jako je popsáno v příkladě 32 .
Výtěžek : 5,9 g = 80,5 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
• » • · · • ·· • · · • ·
··· ··· • · ·· ··
Příklad 34
1,7,8,16-tetrahydroxy-hexadekan-7,8-ethylenketal
Hq
g (105,3 mmol) ethylesteru kyseliny 9,10,16-trihydroxyhexadekanové se ve 200 ml 2,2-dimethoxypropanu míchá s 1/2 kapkou koncentrované kyseliny sírové tak dlouho, dokud edukt nezreaguje (DC: ethylacetát/isohexan 3:7) .
Potom se směs vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění zbyde 44,5 g acetalu, který se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu, při teplotě 25 °C se přikape za lehkého chlazení 41 g (132 mmol) roztoku natriumbismethoxyethylaluminiumhydridu v toluenu (Aldride, Red-Al) a míchá se po dobu 2 hodin. Vsázka se potom vlije na led a tetrahydrofuran se ve vakuu oddestiluje. Zbytek se okyselí ledovou kyselinou octovou, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu as 5 ml ledové kyseliny octové a 5 ml vody se tak dlouho mísí s methylalkoholem, dokud nevznikne čirý roztok. Potom se roztok míchá tak dlouho, dokud chromatografie na tenké vrstvě (ethylacetát /isohexan 3:7) nevykazuje jednotný produkt, načež se vsázka vlije do. 0,5 N hydroxidu sodného, extrahuje se et• 0
0 0 0 0 0 ·
00 0 00 0
00 000 000
0 0 0 0
00 00 '0 hylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Výtěžek : 34 g = 98,0 % světle žluté olejovité kapaliny.
1H-NMR: (CDCi3) δ = 1,2-1,6 (mehrere m, 30 H, aliphat. CH2 und Acatal-CH3), 3,54-3,64 (m, 2 H, CH-O), 3,63 (2 t, 4 H, CH2-O) ppm.
Příklad 35
1,16-dibrom-7,8-dihydroxy-hexadekan-7,8-ethylenketal
g (100 mmol) 1,7,8,16-tetrahydroxy-hexadekan-7,8-ethylenketalu (příklad 34) se rozpustí společně s 83 g (250 mmol) tetrabrommethanu ve 350 ml acetonitrilu, načež se při teplotě 0 °C až 5 °C přidá po částech 79 g (300 mmol) trifenylfosfinu v průběhu 2 až 3 hodin a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Průběh reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (silikagel; isohexan/ethylacetát 9:1). Když edukt zmizí, vsázka se přefiltruje a zbytek se promyje ethylesterem kyseliny octové. Filtrát se potom zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do okamžiku, kdy již • · · 9
9
99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9 • · * · · · 9 · ······ • · · · 9 · · ·
999 9 99 99 99 99 roztok nereaguje kysele. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný sirupovitý zbytek se čistí na silikagelu (isohexan/ethylacetát 9:1).
Výtěžek : 43,3 g = 94,9 % .
1H-NMR: (CDCI^f δ = 1,2-1,6 (mehrere m, 26 H, aiiphat. CH2 und Acatal-CH3), 1,85 (m, 4 H, Br-CH2-CH2-), 3,4 (2 t, 4 H, Br-CH2), 3,54-3,62 (m, 2 H, CH-O) ppm.
Příklad 36
g (94,2 mmol) 1,16-dibrom-7,8-dihydroxy-hexadekan-7,8-ethylenketalu (příklad 35) se ve 100 ml dimethylformamidu míchá se 34 g (200 mmol) amidu kyseliny dimethylaminopropylmethakrylové a 1 g hydrochinonu za temna. Reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě • · · · · · · · · * ···· « · · · • · · · · · · ··· · · · • · » · · · · • * · · · · · * · (silikagel; isohexan/ethylacetát 9:1a n-butanol/ledová kyselina octová/voda 10 : 4 : 1) . Když edukt odreaguje a je přítomen prakticky jednotný konečný produkt, vlije se vsázka za míchání do 21 ethylesteru kyseliny octové a dekantuje se. Získaný sirupovitý zbytek se třikrát rozmíchá s ethylesterem kyseliny octové a dekantuje se.
Výtěžek : 75 g .
1H-NMR: (D2O) d= 1,3-1,8 (mehrere m, 28 H, aliphat. CH2 und Acstal-CH3) 1.S5 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 1,95-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,8 (m, 2 H, CH-O), 5,5 (m, 1 H, VinylH), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Příklad 37
g (31 mmol) monomeru z příkladu 36 se rozpustí ve 180 ml methylalkoholu a pod dusíkovou atmosférou se zahřeje na teplotu 50 °C . Po 30 minutách se přidá 0,75 g 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu a když vsázka ztuhne, přidá se ještě 50 ml vody a homoge72 ···· ·· ·· ·· ·· • · to · · ·· · • · ·· · · · · to ·· to· ··· «·· • · · to · · ·· ·· ·· ·· nisuje se ultramíchačkou. Potom se směs zahřívá ještě po dobu 2 hodin na teplotu 60 °C , načež se rozmíchá se 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a přefiltruje se. Filtrát se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vodou do nepřítomnosti chloridových iontů a usuší se.
Výtěžek : 22,0 g = 88 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
Příklad 38
g (31 mmol) monomeru z příkladu 36 se rozpustí v 500 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a po 24 hodinách se roztok ve vakuu zahustí (pro kontrolu reakce se zhotoví NMR v D20 ; nesmí být již patrné žádné acetalické protony). Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 1 N hydroxidu sodného na 7 a potom se směs pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 60 °C . Po 30 minutách se polymeruje a čistí stejně, jako je popsáno v příkladě 21 .
Výtěžek : 16,4 g = 78,3 % .
04
0 0 0
0 0 0
400 400
0
00
04 0
444 4
4 4 4
4 44
0· 4 4
0 0 4
00
Produkt je nerozpustný ve vodě.
Příklad 39
2,2-di-(4-brommethylfenyl)hexafluorpropan
26,5 g (80 mmol) 2,2-di-(4-methylfenyl)hexafluorpropanu se rozpustí v 300 ml tetrachlormethanu, zahřeje se k varu a ozáří se UV-lampou. Během 1,5 hodiny se přikape
27,2 g (170 mmol) bromu ve 100 ml tetrachlormethanu a reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se organická fáze odkyselí pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozpustí ve 400 ml horkého heptanu, po ochlazení se odsaje od čistého 2-(4-brommethylfenyl)-2-(dibrommethylfenyl)hexafluorpropanu a filtrát se zahustí na polovinu. Po ochlazení se znovu odsaje od 2-(4-brommethylfenyl)-2-(dibrommethylf enyl) hexaf luorpropanu. Zahuštěný filtrát obsahuje nečistý 2,2-di-(4-brommethylfenyl)hexafluorpropan, který je dostatečně čistý pro další zpracování.
Výtěžek : 16,4 g .
1H-NMR : (CDC13) δ = 4,8 (s, 4 H, Br-CH2-), 7,32 - 7,44 (m,
H, Aromát) ppm .
>»· ·· ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 • · · · ·· · · ······ • · · 9 · · · · ·♦· · ·· 99 99 99
Příklad 40
2,2-di-[4-(N,N-dimethyl-N-(2-akryloxyethyl)amonium)methyl]fenyl-hexafluorpropan-dibromid
12,3 g (25 mmol) 2,2-di-(4-brommethylfenyl)hexafluorpropanu (surový produkt, příklad 39) se společně se
7,2 g (50 mmol) dimethylaminoethylakrylátu míchá ve 100 ml dimethylformamidu po dobu 30 hodin, načež se dimethylformamid ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se se rozpustí v malém množství methylenchloridu. Roztok se vmíchá do 1,51 methylenchloridu, přičemž se vysráží olejovitá kapalina, která pozvolna tuhne. Pevný zbytek se oddělí, rozmělní se, rozmíchá se s methylenchloridem, odsaje a usuší.
Výtěžek : 11,4 g = 92 % .
’Η-NMR: (DjO) δ = 3,2 (». 12 H, N-CH3), 3,8-3,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 4,7 (3,4 H, CH2-N), 4,7-4,8 (ta 4 H, aliphat. CH2). 6,04-6,86 (m, 6 H. Vinyl-H), 7,64-7,74 (m, 8 H, Aromát) ppm.
**>·
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 99 9 9 9 9
99 99 99 999 999 • · · · · · 9
99 99 99 99
Příklad 41
2,2-di-[4-(Ν,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium)methyl]fenyl-hexafluorpropan-dibromid
9,8 g (20 mmol) 2,2-di-(4-brommethylfenyl)hexafluorpropanu (surový produkt, příklad 39) se společně se 6,8 g (40 mmol) amidu kyseliny 3-dimethylaminopropylmethakrylové nechá stát po dobu 70 hodin ve 100 ml methylalkoholu při teplotě místnosti, načež se dimethylformamid ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se se rozpustí v malém množství methylalkoholu. Tento roztok se vmíchá do 1000 ml methylenchloridu a vzniklá emulse se ve vakuu zahustí na objem 300 ml. Potom se nechá usadit a oddekantuje se sirupovitý zbytek. Vícenásobným opakováním čistící operace se získá čistý produkt.
Výtěžek : 9,6 G = 91 % .
1H-NMR: (D20) δ = 1,9 (s, 6 H, Methacryl-CH3), 2,14-2,28 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,1-3,2 (s, 12 H, N-CH3), 3,26-3,38 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,40-3,48 (m, 4 H, aliphat, €H2), 4,6 (s, 4 H, CHrN), 5,6 u. 5,72 (m, 2 H, Vinyl-H), 7,55-7,65 (m, 8 H, Aromát) ppm.
• 4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
44
4 4 4
4 44
4 4 4 4
4 4 4
44
Příklad 42
I 0 •yU~-o·
-C|
Ci f3c
Br Br g (9 mmol) 2,2-di-[4-(N,N-dimethyl-N-(2-akryloxyethyl)amonium)methyl]fenyl-hexafluorpropan-dibromidu (příklad 40) v 50 ml vody se pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 60 °C a přídavkem 0,14 g 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se spustí polymerace. Během krátké doby již není vsázka míchatelná, načež se přidá ještě 20 ml vody, 0,07 g polymeračního iniciátoru a celá vsázka se homogenisuje pomocí ultramíchadla. Po dalších 2 hodinách se při teplotě 60 °C rozmíchá se 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, odsaje se, promyje se ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vodou do nepřítomnosti chloridů.
Výtěžek : 6,7 g = 95,7 % .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
4444
4
Er Er
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 42 za použití 2,2-di-[4-(N,N-dimethyl-N-(3-methakrylamidopropyl)amonium)methyl]fenyl-hexafluorpropan-dibromidu.
Výtěžek : 95,7 % . .
Produkt je nerozpustný ve vodě.
Příklad
44a
Br—
iCH2) 12
Br g (152,3 mmol) 1,2-dibromdodekanu a 2,9 g (35 mmol) dimethylaminhydrochloridu se předloží do 15 ml absolutního dimethylformamidu a 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a po částech se přidá 2,1 g (70 mmol) hydridu sodného (80% v oleji). Po 24 hodinách se přidá dalších 0,9 g (11 mmol) dimethylaminhydrochloridu a po částech • · · · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · 4 4 44 ·· ···· • · ·· ·· ·· ······ ·· ···· · · ··· · ·· ·· ·· ··
0,7 g (23 mmol) hydridu sodného (80% v oleji). Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu 5 hodin při teplotě v rozmezí 50 °C až 60 °C , načež se vlije do směsi ledu a koncentrované kyseliny bromovodíkové a několikrát se extrahuje hexanem. Hexanová fáze obsahuje po zahuštění 23 g = 46 % 1,12-dibromdodekanu. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát dichlormethanem. Po vysušení a zahuštění extraktů se získá 30 g surového produktu, který se usuší za vakua olejové vývěvy. Aby se odstranilo zbytkové množství dimethylformamidu, vytřepe se třikrát diethyletherem a potom se ochladí na teplotu -50 °C, přičemž se etherové fáze vypustí. Po sušení při teplotě 50 °C za vakua olejové vývěvy se získá 24 g produktu. Pro další čištění se použije sloupcová chromatografie na silikagelu s elučním systémem ethylacetát a později aceton/dichlormethan/methylalkohol/ethylacetát/voda/ledová kyselina octová (9 : 6 : 2 : 2 : 2 : 1).
Frakce 1 : η = 1 ; 4,5 g ‘H-NMR:( DMSO) δ» 3,5( t, 4H, CHrBr ),3,2-3,3 (m, 4H,N-CH2); 3,0(s, 6H, N-CH3),1,8 (m, 4H,aliph. CH2), 1,6-1,7 (m, 4H, aliphatCH, ),1,2-1,4 (m, 32 H, aliph.CH,) ppm.
Frakce 2 : n = 2 ; 2,7 g *H-NMR:( DMSO) δ» 3,5( t, 4H, CHrBr ),3,2-3,3 (m, SH, N-0H2); 3,0 (s, 12H,
N-CHj ),1,8 (m, 4H, aliph. CH2), 1,6-1,7 (m, 8H. aliphatCH, ),1,2-1,4 (m, 48 H, alipLCHj) ppm.
Frakce 3 : n = 3 ; 1,8 g *H-NMR:( DMSO) δ- 3,5( t, 4H, CH,-Br\3,2-3,3 (m,12H, N-CH2); 3,0(s, 1 SH,
N-CH3 ),1,8 (m, 4H, aliph. CH2), 1,6-1,7 (m,12H, aiiphatCH2 ),1,2-1,4 (m, 64 H, aliph. CH2 ) ppm.
• Ml • 9
9« 9« «9 • · · 9 9 9999
99 9« «999
9 9 9 9 «9 ·«· «·· « · « 9 9 9 9 • · 99 99 «9 99
Příklad 44b
10,5 g asi 17 mmol) frakce 1 z příkladu 44a, 8,5 g (50 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu a 0,5 g hydrochinonu se předloží do 40 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti a po dobu 35 hodin při teplotě 50 °C . Dimethylformamid se potom ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se pětkrát rozmíchá se vždy 250 ml acetonu. Získaný vazký hnědý zbytek se potom suší ve vakuu.
Výtěžek : 12 g .
Produkt se ve vodě pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 50 °C , přičemž přejde do roztoku. Přídavkem 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a provádí se obvyklou metodou. Potom se přimíchá nasycený roztok chloridu sodného, sraženina se tototo· *· toto toto toto • toto · to to to · • » » · · · ···· • · · · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ··» · ·· ·· toto ·· odsaje, promyje se do nepřítomnosti chloridových iontů a ultrafiltruje se. Získaný zbytek se potom lyofilisuje. Výtěžek : 10,6 g .
Elementární analysa pro C44H9QN5O2CI3+2H2O vypočteno: C 61,2% H 11,0% N 8,1% zjištěno: C 61,1% H 10,4% N 8,0%
Příklad 44c
6,3 g (6,9 mmol) frakce 2 z příkladu 44a, 3,4 g (20 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu a 0,3 g hydrochinonu se předloží do 25 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti a po dobu 35 hodin při teplotě 50 °C . Dimethylformamid se potom ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se několikrát
»·β·
•9 • * · · ·· ··
rozmíchá s acetonem, rozpustí se v methylalkoholu a vysráží se acetonem a isohexanem. Získaná sraženina se potom suší ve vakuu.
Výtěžek : 4,1 g .
Produkt se ve vodě pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 50 °C , přičemž přejde do roztoku. Přídavkem 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a provádí se obvyklou metodou. Na konci vznikne gelovitá hmota, ke které se přimíchá nasycený roztok chloridu sodného. Tato gelovitá hmota se promyje do nepřítomnosti chloridových iontů a získaný zbytek se potom lyofilisuj e.
Výtěžek : 3,0 g .
Elementární analysa pro C^gH-^QNgC^Cl^+SP^O vypočteno: C 61,9% H 11,3% N 7,4% zjištěno: C 62,1% H 11,1% N 7,7%
Příklad 44d
Br— { CH2 )
N— ( CH2)
Br /CH2J 3
Br Br
IH
3Br í CH2) 3 [H :O • · ··· ··· • · o · · ·
4,9 g (4 mmol) frakce 3 z příkladu 44a, 2 g (12 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu a 0,3 g hydrochinonu se předloží do 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti a po dobu 40 hodin při teplotě 50 °C . Dimethylformamid se potom ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se několikrát rozmíchá s acetonem a suší ve vakuu.
Výtěžek : 4,3 g .
Produkt se ve vodě pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 50 °C , přičemž přejde do roztoku. Přídavkem 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a provádí se obvyklou metodou. Na konci zrnitý produkt, ke kterému se přimíchá nasycený roztok chloridu sodného. Tento produkt se ultrafiltruje do nepřítomnosti chloridových iontů a získaný zbytek se potom lyofilisuj e.
Výtěžek : 2,84 g .
• · ·· ·« ·* » · · » · ·
Elementární analysa pro C72H150N7°2C15+2H2° vypočteno: C 63,6% H 11,4% N 7,2% zjištěno: C 63,5% H 11,1% N 6,8%
Příklad 45a
Br— (CH2) —Br 4- NH 12 I
Br—(CH2)
N--ÍCH2) —Br i 12 n Br g (88 mmol) dibromdodekanu a 3,6 g (44 mmol) dimethylaminhydrochloridu se při teplotě místnosti předloží do 60 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se po částech
1,4 g hydridu sodného (80% v oleji) při teplotě 35 °C a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů pří teplotě 30 °C . Dimethylformamid se potom ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se extrahuje hexanem. Po zahuštění hexanového extraktu se získá zpět nezreagovaný 1,12-dibromdodekan. Potom se extrahuje dichlormethanem, dichlormethan se oddestiluje a získá se 23,5 g zbytku.
13,5 g dichlormethanového zbytku se chromatografuje na silikagelu (eluent : acetonúdichlormethan/methylalkohol/ethylacetát/voda/ledová kyselina octová 9:6:2:2:2:
1).
Z vyhodnocení poměru Cí^-Br-protonů k N-CH^-protonům vyplývá pro n střední hodnota 2 .
• · · • · · • · » · · 4 «Φ *·
Příklad 45b
Br— ( CH2 Ι-τΝ— ( CH2 ) --Br
-N-1CH2)—
Sr Br ( CH2)
-N-I CH2)· π Br
-N —
CH2)
η,
2i L
N-( CH2) -f-N·
12!
CH2)·
Br 3r n Br
-1 ní < CH21 , i J NH
O
-i —N-i CH2)
I CH2)3 i
NH ^h=o m
12! I Cl* C!
N-i CH2) li—r-N12 ( CH2) n Cl
NH /=<
TV10 g směsi z příkladu 45a, 4,3 g (25 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu a 0,5 g hydrochinonu se předloží do 40 ml dimethylformamidu, načež se reakční směs míchá po dobu 4 dnů při teplotě 25 °C a po dobu 4 dnů při teplotě 45 °C . Dimethylformamid se potom ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se několikrát rozmíchá s acetonem. Vazký hnědý zbytek (8 g) se ve vodě pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 50 °C , přičemž přejde do roztoku. Přídavkem 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a provádí se obvyklou metodou. Potom se přimíchá nasycený roztok chloridu sodného. Získaná sraženina se odsaje, promyje se do ···· · · · · ·· · · • · « · · ft · · · ft ftft·· ftftftft • ft · · · ft ftft · · · · nepřítomnosti chloridových iontů a gelovitá hmota se potom lyofilisuje.
Výtěžek : 4,9 g .
Elementární vypočteno: zj istěno:
analysa pro £58^120^602^1-4+5^20 C 61,9% H 11,3% N 7,4%
C 59,9% H 10,8% N 7,2%
Příklad 46a
Er— { CH2) — Sr + NH 14
Br(CH2) ——N—HCH2) —Br 14
25,65 g (72 mmol) 1,14-dibromtetradekanu a 1,96 g (24 mmol) dimethylaminhydrochloridu se při teplotě 40 °C předloží do 60 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se po částech 1,5 g (50 mmol) hydridu sodného (80% v oleji) při teplotě 30 °C a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 45 °C . Dimethylformamid se potom ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vlije do 200 ml 2 N kyseliny bromovodíkové a extrahuje se několikrát hexanem. Po zahuštění hexanového extraktu se získá zpět nezreagovaný dibromtetradekan. Potom se několikrát extrahuje dichlormethanem, dichlormethan se oddestiluje a po vysušení zbytku se získá 14,9 g produktu *H-NMR:( DMSO) S- 3,3( t,4H,CH,-Br ).3,2-3,3 (m,3H,N-CH2); 3,0(s, 12H, N-CH3 ),1,8 (m, 4H.aliph. CH2), 1.6-1,7 ( rn.8Haliphat.CH! ),1,2-1,4 (m,60 H,aliph.CH2) ppm.
·· ·· ·· 9* • · · «999
Β · 9· 9 9 9 9 » 99 99 999 999
Β · · 9 9 9
99 99 9« • ·
Ze vzájemného poměru protonů vyplývá pro n střední hodnota 2 .
Příklad 46b
| — | ||
| L | I. | L |
| -l CH2) N — | -f CH2 l—Br -—N— | r ( CH2) N — |
| 14 | | 14 I | 14 | |
| - | n | - |
Br Br ,Br
CH2)-N n Br (CH2)3
CH2
14,9 g (17,8 mmol) produktu z příkladu 46a, 8,5 g (50 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu a 0,6 g hydrochinonu se předloží do 0,6 g hydrochinonu a reakční směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 55 °C . Dimethylformamid se ve vakuu oddestiluje, vazký hnědý zbytek se několikrát rozmíchá s acetonem a aceton se vypustí. Získaný zbytek se suší za vakua olejové vývěvy.
Výtěžek : 14,5 g .
*H-NMR:( DMSO) δ- 8,2(ζ2Η,ΝΗ),5,7 (5,7,s,2H,01efm-H ),5,4(s, 2H, Olefm-H),3,l-3,4 (m, 20H,N-CH2 ),3,0(2 s,24 H,N-CH3),1,9( s, 6H, C-CH3), l,6(m;16H,aliphat-H),l,2-Í,4 (m,64 H,aliph.CH2) ppm.
Ze vzájemného poměru protonů vyplývá pro n střední hodnota 2 .
• ·· · ·· ··
I 4 · · » · 4 ·
4 4 · · 4 • 4 • 4 4 4
Příklad
46c —Ni CH2J
I ý
I CH2)-N '
Br Br
—N( CH2 1
NH
I CH2)-ΜΗ
Cl Cl π Cl
CH2)-N— ( CH2) ml vody za50 °C . Přídav14,5 g produktu z příkladu 46b se v hřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu kem 200 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace. Po 20 minutách se přidá ještě 200 mg polymeračního iniciátoru a po dalších 20 minutách je reakční směs hustá. Nyní se přidá dalších 200 mg polymeračního iniciátoru, směs se zředí vodou a homogenisuje se ultramíchadlem. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 60 °C se směs vmíchá do 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sraženina se odsaje, promyje se do nepřítomnosti chloridových iontů a usuší se.
Výtěžek : 10,7 g .
Elementární analysa pro ^^7132^6^2^^7^2^ vypočteno: C 62,4% H 11,5% N 6,8% zjištěno: C 62,1% H 11,2% N 6,9%
0000
Br— l CH2 )—N
I
Příklad 47a • 4 04 04 ··
00 0 440 0
0 40 0 0 0 4
40 04 400000 • 0 0 0 0 ·
000· ·0 ·0
Br' Br f CH 2) —Br
O g (200 mmol) dibromoktanu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a po přídavku 5,2 g (40 mmol)
Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyl-l,3-propandiaminu v průběhu 30 minut při teplotě 50 °C vznikne bílá sraženina. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě 50 °C je reakce podle DC kontroly ukončená. Vzniklá sraženina se odsaje a vypustí a dimethylformamd se oddestiluje za vakua olejové vývěvy. Zbytek po destilaci se rozpustí ve vodě a dvakrát se extrahuje hexanem. Zahuštěním hexanové fáze se získá zpět 33 g dibromoktanu a vodná fáze se lyofilisuje. Vazký zbytek se rozmíchá s dichlormethanem, tento roztok se zbaví nerozpustného zbytku a po zahuštění se získá 20 g surového produktu. Tento se rozpustí v malém množství dichlormethanu, rozmíchá se ve 100 ml ethylesteru kyseliny octové a získaná sraženina se usuší za vakua olejové vývěvy.
Výtěžek : 15 g = 56 % .
*H-NMR:(D20) δ -3,5 (t,4H, CH2-Br ),3,4( m, 8H, N-CH2 ),3,1 (s, 12H, N-CH3), 2,3 (m, 2H,aliphat. CH2 ),1,7-1,9 (2 m, 8H, aliphat. CH2), 1,4 (m, 16 H, aliphat.CH2 ) ppm.
Příklad 47b
Br— ( CH2)—N 'ÍM—( CH 2)-Br
-N-(CH2)—N 1 8 'N—( CH 2}—Ns I
Br Br { CH2)
I 3
Br Er
Br Br { CH2)
I ;
NH ···· ·· » 4 » 4 • * ·· ·· > · · · ft · · · • · · 99 9
9
99 g (22 mmol) produktu z příkladu 47a se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a po přídavku 7,5 g (44 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu se směs zahřeje na teplotu 50 °C . Po desetihodinovém míchání při teplotě 50 °C se reakce po DC-kontrole ukončí. Dimethylformamid se oddestiluje za vakua olejové vývěvy a získaný destilační zbytek se čtyřikrát rozmíchá s 500 ml dichlormethanu. Po době míchání 15 minut se čirá kapalina oddekantuje a získaný zbytek se suší za valua olejové vývěvy.
Výtěžek : 21 g .
’Η-NMR :(D20) δ = 5,7 (s, 2H, Olefin-H ),5,5 (s, 2 H, Olefín-H ),3,2-3,5 (2 m, 20H, NCH2),3,lund3,2 (2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m, 4H, aliphaí.H),2,0 (m, 4H, aliphaí.H),l,9 (s, 6H, CCH3),2,8 und 1,4 (2 m, 24 H, alíphat.H )ppm.
Příklad
47c
L L —N- ( CH2J—N { CH2) I
Br
Br
Br
Br 'N— ICH 2)— N— 81 ( CH2I —N-ICH2)— N _ I 8 'N—(CH2)—N— o 1
NH ( CH2)
I 3
C!
Cl“
Cl
Cl“ { CH2) 1 3
NH °V21 g (21 mmol) akrylamidu z příkladu 47b se zahřívá pod dusíkovou atmosférou ve 150 ml vody na teplotu 170 °C. Přídavkem 160 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan] dihydrochloridu se nastartuje polymerace a po pěti minutách začne polymer vypadávat a vsázka se stane gelovitou a špatně míchatelnou. Po 30 minutách se přidá ještě 150 ml vody a 160 mg polymeračního iniciátoru a reakční směs se • 00 0
00 00 00 00 0 0000 0000 0 0 00 00 0000 0 0 00 00 00 000 000 00 0000 0 0 •000 00 00 00 00 homogenisuje pomocí ultramíchadla. Po dalších 4 hodinách míchání při teplotě 70 °C se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po 30 minutách se ke gelovitému roztoku přimíchá 500 ml acetonu. Zakalená kapalina se oddekantuje od vazké sraženiny, sraženina se smísí se 100 ml vody a opět se vysráží acetonem. Po čtyřnásobném opakování se gelovitý zbytek lyofilisuje.
Výtěžek : 5,8 g .
Příklad a
Br· { CH2)—Br 12
Br—
CH2)-N
N—ÍCH2)-Sr I 12
Br
Br
65,6 g (200 mmol) 1,12-dibromdodekanu se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a po přídavku 5,2 g (40 mmol) Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyl-l,3-propandiaminu se zahřeje na teplotu 60 až 70 °C . Po pětihodinovém míchání při teplotě 50 °C a stání přes noc je reakce podle DC kontroly ukončená. Dimethylformamid se z filtrátu oddestiluje za vakua olejové vývěvy oddestiluje a získaný destilační zbytek se rozmíchá s vodou a hexanem. Vodná fáze se třikrát extrahuje dichlormethanem (š fáze) a střední fáze se usuší za vakua olej ové vývěvy.
Výtěžek : 27,3 g .
1 H NMR(D20) δ = 3,3-3,6 (m, 12H, CH2-Br und N-CH2),3,2 (2s, N-CH3 ),2,2-2,3 ( m,2H,aliphat. CH2 ),1,6-1,9 (m, 8H, aliphat.H), 1,2-1,5( m, 32H,aliphat.H)ppm.
• ·· · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · • · · · ·· · · · · • · · · ·· · · «····· ·· · · · · · · ··· · 99 ·· ·· 99
Příklad 48 b
N-(CH2)-Sr i 12 —N-1 CH21-N
Br Br Br Sr í CH 2 )—N-
ICH2
13,7 g (17,5 mmol) produktu z příkladu 48a se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a po přídavku 11,9 g (70 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu se směs zahřeje na teplotu 60 °C . Po čtyřhodinovém míchání při teplotě 70 °C je reakce podle DC-kontroly ukončena. Dimethylf ormamid se za vakua olejové vývěvy oddestiluje, destilační zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a pomalu se vmíchá do asi 300 ml acetonu. Po 15 minutách míchání se přidá ještě 200 ml hexanu a směs se míchá dalších 10 minut. Čirá kapalina se oddekantuje a vypustí a získaný zbytek se suší za vakua olejové vývěvy.
Výtěžek : 14,0 g
1-H NMR (D,0) δ = 5,8 (s, 2H, Olefm-H ),5,5( s. 2H,Olefm-H ),3,2-3,5 (m, 20H, N0Ηη),3, lund 3,2 (2s, 24H, N-CH3),2,3 (m, 2H, aliph.H), 2,0 (m,4H,aliph.H),2,0 (s ,6H, C-CHj),l,7-l,9undl,3-l,5 (2m, 40H,aliphat.H)ppm.
Příklad 48c
-N-,CH2,-N 'N-ICH2Í-N-N- I CH21—N I 121
N— ( CH 2 3— N: i 12l
I CH2] i a
Br
Br
Br
Br ( CH21 I 3 NH
I CH2)
I 3
Cl c:
C!
C!
ICH2) 1 3
NH x
44 44 44 • 4 4 4444 4444
4 44 44 4444
4 · 4 44 44 444444
4444 4 4 • 44 4
12,2 g (10,8 mmol) produktu z příkladu 48b se rozpustí ve 180 ml vody a pod dusíkovou atmosférou se zahřeje na teplotu 70 °C . Přídavkem 150 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a po šesti minutách se vsázka stane gelovitou. Přidá se ještě 200 ml vody a 150 mg polymeračního iniciátoru a reakční směs se homogenisuje pomocí ultramíchadla. Po dalších 4 hodinách míchání při teplotě 70 °C se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po stání přes noc se tak dlouho ultrafiltruje, dokud není permeát prostý chloridu sodného. Retentát se potom lyofilisuj e.
Výtěžek : 6,3 g .
Příklad 49a
-N-(CH2)-N
CH2)T2NBr
Br
Er -1
Br” ‘N— ( CH 2 )-Sr I Π (CH2) 2
Br
Br
Br
13,7 g (17,5 mmol) produktu z příkladu 48a se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a po přídavku 10,0 g (70 mmol) N,N-dimethylaminoethylakrylátu se zahřeje na teplotu 60 °C . Po čtyřdenním míchání při teplotě 60 °C je reakce podle DC kontroly ukončená. Dimethylformamid se oddestiluje za vakua olejové vývěvy a získaný destilační zbytek se rozpustí ve 30 ml propylalkoholu a 30 ml dichlormethanu a pomalu se vmíchá do asi 500 ml acetonu. Po 15 minutách míchání se přidá ještě 300 ml hexanu a míchá se dalších 10 minut. Čirý roztok se oddekantuje a získaný zbytek se suší
9999
9 9 99
I 9 9 9 9 9 9 » 9 99 9 9 9 » 99 99 999 » 9 9 9 9 4 «9 99 99 99
999 za vakua olejové vývěvy. Výtěžek : 14,0 g .
l-H NMR (DjO) δ = 6,0-6,5 (m,6H, Olefín-H ),4,7( m,4H, O-CH2.), 3,8 (m, 4H,N-CH2)„3,4 (ra. 12H. N-CH2),3.lund 3,2(2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m,2H,aliph.H),/,7-l,9undl,3-l,5 (2m, 32H,aliphat.H)ppm.
Příklad
49b γ-(ΟΗ2^—N- (CH2)—Η*' _ i 12
ICH2)
I 2 °<
Br
Br'
Br
Br' (CH2 5 I 2 O (CH2)
I 2
Ψ |CH2)—N— { CHS)
Cl cf
Cl cf
13,7 g sloučeniny z příkladu 49a se pod dusíkovou atmosférou zahřívá ve 300 ml vody na teplotu 70 °C . Přídavkem 180 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a po 30 minutách se přidá se ještě 180 mg polymeračního iniciátoru. Po 60 minutách se přidá dalších 180 mg polymeračního iniciátoru a po 90 minutách dalších 250 mg polymeračního iniciátoru. Po dalších 4 hodinách míchání se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, čímž se roztok zakalí. Vsázka se po přídavku vody ultrafiltruje až do nepřítomnosti chloridu sodného. Permeát se lyofilisuje.
Výtěžek : 8,5 g .
Elementární analysa pro C41H92N4O4CI4+3H2O vypočteno: C 54,7 H 11,0 N 6,2 zjištěno: C 55,1 H 11,0 N 6,1 ·· • · · • to · • to · to «· • to·· • to · · • to ·· ·· ·· · • ·· · ♦ · ·· • toto
Příklad 50a r
Br— (CH2)~ Br + NH 12 k
Br— I CH2)
N-ÍCH2) k 12
Br n Br
32,8 g (100 mmol) 1,12-dibromdodekanu se v proudu dusíku za zahřívání na teplotu 30 °C rozpustí v 50 ml absolutního dimethylformamidu, za míchání se přidá 2,4 g (33 mmol) diethylaminu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místností. V průběhu jedné hodiny se po částech přidá 1,0 g (33 mmol) hydridu sodného (80% v oleji) a po stání přes noc se dimethylformamid odtáhne za vakua olejové vývěvy. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a silně se okyselí kyselinou bromovodíkovou. Kalný roztok se třikrát extrahuje hexanem (3 fáze : hexan-olej-voda) a hexanová fáze se vypustí. Střední a spodní fáze se třikrát extrahuje dichlormethanem a spojené methylenchloridové fáze se vysuší a zahustí. n má střední hodnotu 1 .
Výtěžek : 19,3 g .
1 H-NMR (DMSO) δ » 3,5 (t, 4H, CHrBr ),2,9-3.3 (3m, 16 H, N-CH2), 1,8 (m, 4H, aliphat CH2), 1,1-1,7 (4m, 72 H, aliphal.CH2, C-CH3 )ppm.
• · · 4 4 4
Příklad 50b
-N-I CH2 )
-Ň’-( CH2I » 4 · 4 » 4 · ·
444 ···
4
44
Br— ( CH2 ) —Ν— I CH2) ~Br
12) f 12 — n
I CH2)
Br Br π Br
CH2
-N-I CH2 ) l CH2 I I 2
12:
C |l.
N——i CH2)—Í-N12 cf Cl n Cl'
9,5 g (9,8 mol) produktu z příkladu 50a v 50 ml dimethylformamidu a po přídavku 2,8 g Ν,Ν-dimethylaminoethylakrylátu se zahřeje na teplotu 60 °C. Po třídenním míchání při teplotě 60 °C je reakce podle DC kontroly ukončená. Dimethylformamid se oddestiluje za vakua olejové vývěvy a získaný destilační zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a pomalu se vmíchá do asi 300 ml acetonu. Po 15 minutách míchání se přidá ještě 200 ml hexanu a míchá se dalších 10 minut. Čirý roztok se oddekantuje a vypustí a získaný zbytek se suší za vakua olejové vývěvy. Výtěžek : 8,1 g .
se rozpustí (19,6 mmol)
Produkt se rozpustí v 50 ml vody a pod dusíkovou • · · · • · • · ·· ·· · · ·
9 9 9 • · ♦ · ·
• 9 «
( • · • · • 9 9
9 9
999 999
9
99 atmosférou se zahřeje na teplotu 70 °C . Přídavkem 100 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a po 10 minutách reakční směs ztuhne na gel. Potom se přidá 150 ml vody a 100 mg polymeračního katalysátoru a reakční směs se homogenisuje pomocí ultramíchadla. Po dalších 4 hodinách míchání při teplotě 70 °C se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po stání přes noc se tak dlouho ultrafiltruje, dokud není permeát prostý NaCl . Retentát se lyofilisuje.
Výtěžek : 5,7 g .
Příklad 51a
81,6 g (300 mmol) 1,8-dibromoktanu se předloží do 150 ml toluenu a po přídavku 2,4 g tetrabutylamoniumchloridu (vakuově vysušeného) se zahřeje na teplotu 70 °C . Ve třech dávkách se nyní ve třicetiminutových odstupech přidá 7,5 g (75 mmol) acetylacetonu a 60 g uhličitanu draselného (vysušeného). Po pětihodinovém míchání při teplotě 70 °C je reakce podle DC kontroly ukončena. Ochlazená reakční směs se nyní smísí s vodou a dvakrát se extrahuje toluenem. Vysušená organická fáze se zahustí na rotační odparce a přebytečný dibromoktan se oddestiluje za vakua olejové vývěvy. Zbytek po destilaci (29 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití hexanu a později směsi hexan/dichlormethan 1:1.
Výtěžek : 9,2 g = 25 % .
• 4t· • 9 · • ·
0 9 ·· ··
I 9 9 9 » · · 9
999 999
9
99
H-NMR: (CDC! a) δ -3,4 (.,4 H, CH,-Br)Al (s, 6 Η, CH)CO), 1-1,8 (4 a, 28 H, alipha,. CH2 )ppm.
Příklad
51b
7,5 g (15,5 mmol) produktu z příkladu 51a se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a po přídavku 5,3 g (31 mmol) N-(3-Ν,N-dimethylaminopropyl)-methakrylamidu a směs se zahřeje na teplotu 70 °C . Po osmihodinovém míchání při teplotě 70 °C a šedesátihodinovém při teplotě místnosti je reakce podle DC kontroly ukončena. Dimethylformamid se oddestiluje za vakua olejové vývěvy, získaný zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a pomalu se vmíchá do asi 1 1 hexanu. Po míchání po dobu 1,5 hodiny se čirá kapalina oddekantuje a zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se. Výtěžek : 12,8 g .
‘H-NMR (D20) δ - 5,4 und 5,8 (2 s,4 H, olefin. H ),3,2-3,4 (m, 12H, N-CH2), 3,1 ( s, 12 H, N-CH3), 2,1 (s, 6 H, CH3-C0), 1,9 (s, 6H, CH3), 1,0 -2,0 (5 m, 32 H, aliphat. H )ppm.
• ««0
4« ♦» ·· ·· » 9 9 9 0 ·· 0 »0 0· · · 0 · » 0· »9 *t< ·· · »00· · 0 • 0 ·· 00 00
Příklad 51c
12,8 g (15,6 mmol) produktu z příkladu 51b se rozpustí ve 100 ml vody a pod dusíkovou atmosférou se zahřeje na teplotu 70 °C . Přídavkem 120 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a po 3 minutách se začne srážet polymer. Po jedné hodině se přidá ještě 120 mg polymeračního iniciátoru a reakční směs se homogenisuje pomocí ultramíchadla. Po dalších 4 hodinách míchání při teplotě 70 °C se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po stání přes noc se tak dlouho ultrafiltruje, dokud není permeát prostý NaCl . Retentát se lyofilisuje.
Výtěžek : 10,3 g .
Elementární analysa pro ^γΗγ4Ν4θ^ΐ2+4Η2θ vypočteno: C 56,8 H 10,6 N7,9 zjištěno: C 57,6 H9,6 N6,8 • · ► · · « • · ·· • · ·
► · · · ··· ···
Příklad 52a
Sr~ Br
7,5 g (15,5 mmol) produktu z příkladu 51a se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a po přídavku 5,3 g (31 mmol) N,N-dimethylaminopropylakrylátu se zahřeje na teplotu 70 °C . Po osmihodinovém míchání při teplotě 70 °C a šedesátihodinovém při teplotě ístnosti je reakce podle DC kontroly ukončená. Dimethylformamid se oddestiluje za vakua olejové vývěvy a získaný destilační zbytek se rozpustí v 50 ml propylalkoholu a pomalu se vmíchá do asi 1000 ml hexanu. Po 90 minutách míchání se čirý roztok oddekantuje a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a suší za vakua olejové vývěvy.
Výtěžek : 11,8 g .
‘H-NMR (DMSO) δ « 6,4 - 6,0 (m, 6 H, oicSn H), 4,5 (m, 4H, O-CH2, 3,7 (m, 4 H, N-CH2), 3,1 (s, 12 H, N-CH3), 2,0 (s, 6 H, CH3-CO), 0,9 - 1,8 (4 m, 28 H, aliphat. H)ppm.
• e *· · · ·· • · · · · ···«
4444 4444
100
44 44 4 4
Příklad 52b
Cl Cí
11,8 g (15,4 mmol) produktu z příkladu 52a se rozpustí ve 100 ml vody a 20 ml methylalkoholu a pod dusíkovou atmosférou se zahřívá na teplotu 70 °C . Přídavkem 110 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a po 3 minutách se začne srážet polymer. Po jedné hodině se přidá ještě 110 mg polymeračního iniciátoru a reakční směs se homogenisuje pomocí ultramíchadla. Po dalších 4 hodinách míchání při teplotě 70 °C se přidá 110 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po stání přes noc se tak dlouho ultrafiltruje, dokud není permeát prostý NaCl . Retentát se lyofilisuje.
Výtěžek : 8,4 g .
Elementární vypočteno: zj ištěno:
analysa pro
C 57,3 H 9,9 N 4,1 C 57,6 H 9,9 N 3,8
Příklad 53a
Br-{ CH2 )g-Br +
AA,
Br- (CH2 ( CH2 ^Br
101 • · © ·· ·· ·· • · · • · ·
73,2 g (300 mmol) 1,6-dibromhexanu se předloží do 150 ml toluenu a po přídavku 2,4 g tetrabutylamoniumchloridu (vakuově vysušeného) se zahřeje na teplotu 70 °C. V průběhu jedné hodiny se přikape 7,5 g (75 mmol) acetylacetonu a po částech se přidá 60 g uhličitanu draselného (vysušeného). Po 4 hodinách míchání při teplotě v rozmezí 70 až 80 °C je reakce podle DC kontroly ukončena. Ochlazená reakční směs se smísí s vodou a extrahuje se dvakrát toluenem. Vysušená organická fáze se na rotační odparce zahustí a za vakua olejové vývěvy se oddestiluje přebytečný dibromhexan. Destilační zbytek (25 g) se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití hexanu a později směsi hexan/dichlormethan 1:1.
Výtěžek : 8,7 g = 27 % .
Ή-NMR: (CDC13) δ =3,4 (t,4 H, CH2-Br ),2,1 (s, 6 H, CH3CO ), 1-1,8 ( 4 m, 20 H, aliphat
CHa )ppm.
Příklad 53b
Br
Br
I • · · · · «4 ·· ·» ·· ·· · ···· · · · · • « 9 9 99 9 9 9 9 · 99 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 · 9
9999 99 99 99 99
- 102 -
8,7 g (20,4 mmol) produktu z příkladu 53a se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a po přídavku 6,9 g (40,8 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu se směs zahřívá na teplotu 70 °C . Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů pří teplotě 70 °C a podle DC kontroly je ukončena. Dimethylformamid se oddestiluje za vakua olejové vývěvy, destilační zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a pomalu se vmíchá do asi 1000 ml hexanu. Po jednohodinovém míchání se čirá kapalina oddekantuje, zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.
Výtěžek : 1 g 'H-NMR. (D20) δ = 5,4 und 5,8 (2 s,4 H, olefin. H ),3,2-3,4 (m, 12H, N-CH2), 3,1 (s, 12 H, N-CH3), 2,1 (s, 6 H, CH3-CO), 1,9 (s, 6H, CH3), 1,0 -2,0 (5 m, 24 H, aliphat. H )ppm.
Polymerace se provede stejně jako je popsáno v příkladě 52b a získá se 13 g polymeru.
• 0 • · • ·
- 103
Příklad 54a
Br
Br
Rozpustí se 6,6 g (18,5 mmol) dibromtetradekanu, 10,1 g (45 mmol) N-[3-(4-methyl-piperazino)propyl]amidu kyseliny methakrylové a 0,5 g hydrochinonu ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě 40 °C . Po třídenním míchání při teplotě 55 °C se roztok ve vakuu zahustí, získaný zbytek se smíchá s asi 30 ml acetonu a při tom se ochladí na teplotu -70 °C . Acetonová kapalina se odstraní a po pětinásobném opakování této procesury se získaný zbytek usuší.
Výtěžek : 7 g .
’Η-NMR (DMSO ) δ = 5,3 und 5,6 (2 s,4 H, oleím. H ),3,0 (s,6H, N-CH3 ),1,6, 1,2, 2,4, 2,6, 2,7, 3,1 und 3,3 (7m, aliphat. CH2) 1,8 (s,6H, CH3 ).ppm.
Příklad 54b
Br
Br • · • 9 • · • ··
- 104 g produktu z příkladu 54a se rozpustí ve 40 ml vody a za přídavku 150 mg iniciátoru se polymeruje stejně, jako je popsáno v příkladě 53b . Na konci se na nuči promyje do nepřítomnosti chloridových iontů a v exikátoru se usuší. Po rozemletí se získá 3,9 g hnědé práškovité látky.
Příklad 55a
Br
C'
Br
Si
Br
27,5 g (93 mmol) 9-bromnonantrimethylsilyletheru se rozpustí ve 250 ml tetrachlormethanu a roztok se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se v malých porcích v pětiminutových intervalech v průběhu jedné hodiny přidá 19,9 g (106 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,5 g (9,3 mmol) azoisobutyronitrilu. Dokud je podle DC přítomný edukt, přidává se v intervalu 10 minut další N-bromsukcinimid a azoisobutyronitril. Potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje a filtrát se zahustí. K získanému zbytku se za míchání přidá asi 500 ml hexanu, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí, přičemž se získá 29 g olejovité kapaliny. Po sloupcové chromatograf ii na silikagelu (eluent: hexan/dichlormethan 8:2, později 1 : 1) se získá 7,2 g produktu.
’Η-NMR (CDC13 ) δ= 4,0 (t, 2H, .,OCH2 ), 3,4 (t,4H, BrCH2 ), 2,3 (t, 2H, CH2CO ), 1,2-1,9 (4m, 26 H, aliphat. CH2 )ppm.
• · · 4 4 · 4 · 4 * 4 · · · 4 4 4 4 * 4 · 4 · · 4·· 444 • 4·«4 4 4
- 105 • 44 ·
Příklad 55b
pustí ve 100 ml dimethylformamidu a po přídavku 5,8 g (34,4 mmol) N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)methakrylamidu se směs zahřívá na teplotu 50 °C . Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 70 °C a podle DC kontroly je ukončena. Dimethylformamid se oddestiluje za vakua olejové vývěvy, destilační zbytek se rozpustí v dichlormethanu a pomalu se vmíchá do hexanu. Po určité době míchání se čirá kapalina oddekantuje a vypustí, zbytek se ještě dvakrát přesráží popsaným způsobem, potom se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.
Výtěžek : 12,2 g.
^Η-ΝΜΕ. (CDC13) δ= 5,5 und 5,8( (2s, 4H,olefín.H ),4,1 (t, 2H, .,OCH2) 3,0- 3,4 (2m,12H,
NCH2 ),3,1 (s, 12H, N-CH3), 2,4 (t, 2H, CH2CO), 1,4-2,0 (3m, 30 H, aliphat. CH2), 2,0 (s, 6H, CH3 )ppm.
- 106 • ·· ·
Příklad 55c
12,2 g produktu z příkladu 55b se rozpustí v 80 ml vody a pod dusíkovou atmosférou se zahřívá na teplotu 70 °C . Přídavkem 120 mg 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a po 20 minutách se začne srážet polymer. Po 30 minutách se přidá ještě 20 ml vody a 120 mg polymeračního iniciátoru a reakční směs se homogenisuje pomocí ultramíchadla. Po dalších 4 hodinách míchání při teplotě 70 °C se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po stání přes noc se odsaje přes fritu G4 a rozmíchá se s dalšími 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a opět se odsaje. Potom se tak dlouho ultrafiltruje, dokud není permeát prostý NaCl . Retentát se lyofilisuje.
Výtěžek : 9,6 g .
Příklad 56
» 9 9 9 ► 9 9 9
999 999
- 107 —N—(CH2) N (CH2 ) • 999 • 9 9 • · 9«
9 · ·
9 99 99 99 —N•(CH2);
(CH2)2
Er Br' n Br
-A*—(CH2)
a’ a
-N(CH2),
n CJ —in (CH2)
-i m
Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladě 45 b , avšak za použití 2-dimethylaminoethylakrylátu. n = 2 .
Příklad 57a
I θ ,CH2)—Sr + NH
I
Er— ( CH2) •N-i CH2) •Br
Br g dibromdodekanu a 3,3 g dimethylaminhydrochloridu se rozpustí v 70 ml absolutního dimethylformamidu při teplotě místnosti a po částech se při teplotě v rozmezí 25 až 35 °C přidá 3,3 g hydridu sodného (80% v oleji), načež se reakční směs míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C . Po ochlazení se vmíchá vodný bromovodík a extrahuje se isohexanem. Produkt se extrahuje dichlormethanem, dichlormethan se potom oddestiluje, získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek : 41,7 g .
• ftft · ftftft ftftft
108 ·♦·· • · ftft • · · · « • ftft ftft • ·· ftft I • · · · «
Vyhodnocení poměru Cl^-Br-protonů k N-CH^-protonům dává pro n střední hodnotu 3 až 4 .
Příklad 57b
N-(CH2)
Br—(CH2^N—(CH2 )i ·>2
Br (CH2
Br' Br'
N-(CH2)-N(CH2) (CH2)
Er’ Br
L
-N-
n Br
n Br
CH2)
CJ' Cl
N-( CH2 ) íl. „ I.
—}—N-( CH2 ) —i-N12
L· —Jn n Cl
g směsi z příkladu 57a, 18,6 g N,N-dimethylaminoethylakrylátu a 0,5 g hydrochinonu se předloží do 50 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 75 °C . Potom se dimethylformamid ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se několikrát rozmíchá s acetonem. Vazký hnědý zbytek (37 g) se zahřeje ve vodě pod dusíkovou atmosférou na teplotu 50 °C , přičemž přejde do roztoku. Přídavkem 2,2’-azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochloridu se nastartuje polymerace a provádí se obvyklou
- 109 • ··· • · · · · · · · · 9 0 • · · · »· 9 9 9 9
9 ·· 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 metodou. Potom se přidá nasycený roztok chloridu sodného a sraženina, získaná po rozmíchání, se odsaje, promyje se do nepřítomnosti chloridu sodného a gelovitá hmota se ultrafiltruje. Získaný zbytek se lyofilisuje.
Výtěžek : 21 g .
Důkaz převahy polymerů podle předloženého vynálezu vůči cholestyraminu v testu in vivo
Převaha polymerů podle předloženého vynálezu vůči cholestyraminu může být ukázána na in-vivo-modelu zlatých syrských křečků. Například se k tomu testují polymery podle předloženého vynálezu z příkladu 2b a z příkladu 3b ve srovnání s cholestyraminem. K tomu byly provedeny dále popsané pokusy.
skupin syrských zlatých křečků se krmí po dobu 21 dnů různým krmivém. Cholesterol, sloučenina z příkladu 2b, sloučenina z příkladu 3b a cholestyramin se přimísí do krmivá a zvířatům se podává dle libosti. Nápadné projevy při přijímání krmivá nebyly u žádné skupiny zjištěny. Vývoj hmotnosti byl u všech skupin srovnatelný.
Zvířata byla rozdělena do následujících skupin :
00 • 0 0 0
0 0 «
000 ·00
0
00
- 110
0···
| Skupina | krmivo | počet zvířat |
| 1 | kontrola Teklad 8604 | n=6 |
| 2 | T 8604 + 0,1 % cholesterol | n=5 |
| 3 | T 8604 + 0,1 % cholesterol + 0,50 % cholesterylamin | n=5 |
| 4 | T 8604 +0,1% cholesterol + 1,00 % cholesterylamin | n=6 |
| 5 | T 8604 + 0,1 % cholesterol + 0,25 % slouč. z př. 3b | n=5 |
| 6 | T 8604 + 0,1 % cholesterol + 0,50 % slouč. z př. 3b | n=5 |
| 7 | T 8604 + 0,1 % cholesterol + 1,00 % slouč. z př. 3b | n=6 |
| 8 | T 8604 + 0,1 % cholesterol + 0,25 % slouč. z př. 2b | n=5 |
| 9 | T 8604 + 0,1 % cholesterol + 0,50 % slouč. z př. 2b | n=5 |
Na konci 21 dní se zjišťuje obsah plasmového cholesterolu a selektivita 7-a-hydroxylasy :
A) Stanovení obsahu plasmového cholesterolu
Stanovení obsahu plasmového cholesterolu se provádí za použití Plasmacholesterinassay firmy Sigma (obj.č. 352-100, katalog 1996) s Cholesterin Calibrator (obj.č. C7921, katalog 1996). Výsledky stanovení jsou uvedené v tabulce 1 .
- 111
4··· ·· ·· 44 44 ·· · 4 4 4 4 4444
4 44 44 4444 • · 4 4 44 44 444 4·4
4444 4 4
444 4 44 44 44 4·
Tabulka 1
| Skupina | plasmový cholesterol [mg/dl] |
| 1 | 103 |
| 2 | 173 |
| 3 | 155 |
| 4 | 137 |
| 5 | 143 |
| 6 | 102 |
| 7 | 75 |
| 8 | 130 |
| 9 | 126 |
Zatímco 0,5 % cholestyraminu (skupina 3) způsobilo pouze 10% redukci plasmového cholesterolu, mohlo se stejnou dávkou sloučeniny z příkladu 3b (skupina 6) dosáhnout 41% redukce a stejnou dávkou sloučeniny z příkladu 2b (skupina 9) 27% redukce .
B) Stanovení 7-a-hydroxylasové aktivity
Preparace mikrosomů 7-a-hydroxylasy nová preparace : (z Journal of Biol. Chem. Vol. 205, 1990, str. 4541-4546 : Purification of 7-alpha Hydoxylase from Human and Rat Liver ...)
Pufr A :
100 mM hydrogenfosforečnan draselný pH 7,4 (17,4 g/1)
1,5 % chlorid draselný (15 g/1) mM fluorid sodný (2,1 g/1) • ··· • ·
Pufr Β :
100 mM hydrogenfosforečnan draselný pH 5,4 (4,35 g/250 ml) 5 mM DTT (dithiothreitol)(0,1925 g/250 ml) mM EDTA (sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové) (0,0925 g/250 ml) mM fluorid sodný (0,525/250 ml)
Postup preparace při 4 °C .
Po odebrání jater se tyto promyji ve studeném 0,9% vodném roztoku chloridu sodného.
Potřebné kousky jater se dají do ledem chlazených UZ zkumavek (Kontron Polycarbonat 38,5 ml).
Játra se rozmělní s 5 ml pufru A na jeden gram jater pomocí ultraturraxu při 13500 min-4.
Homogenát se odstředí při 10000 x g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C .
UZ: TFT 55.38 = 10000 min-1 Sorvall: SA34 = 10000 min-1.
Horní kapalina se převede do čisté UZ zkumavky a centrifugát se vyleje. Zkumavky se naplní pufrem A a vyváží (± 0,05 g) , načež se odstřeďují při 100000 x g po dobu 1,5 h při teplotě 4 °C .
TFT 55.38 = 32000 min-1.
Horní kapalina se vyleje a centrifugát se vyjme do 1 ml pufru B pro jeden gram jater a zpracuje se pomocí ultraturraxu při 8000 min-1 (když se homogenát zpracovaný
- 113 ···· • 00 • · « • 0 · ·· 00 0 0 0 0 • 0 0 0 •00 ·0· 0 0
00 ultraturraxem nezíská bez pěnění homogenní, vezme se 22 G kanyla a suspense se dvakrát až třikrát protáhne).
Aliquot 500 μΐ se nechá šokově zmrznout v kapalném dusíku a skladuje se při teplotě -80 °C . Aliquot 100 μΐ se použije pro stanovení proteinů.
Měření aktivity 7-a-hydroxylasy v jaterních mikrosomech pomocí HPLC
Vzorky mikrosomů se dvakrát opatrně protáhnou přes 1 ml stříkačku s kanylou č. 18 (26 G), přičemž se použije 200 μΐ roztoku mikrosomů u křečků a 75 μΐ roztoku mikrosomů u krys. Zbylý roztok mikrosomů se uschová pro stanovení proteinů (podle BCA, zředěný 1 : 20).
200 μΐ vsázky z teriaomixeru při teplotě 37 °C se za stálého třepání (poloha 12) dá do Eppendorfova přístroje a doplní se pufrem 1 do 1 ml (dvojité stanovení).
Následuje přídavek 20 μΐ roztoku cholesterolu v cyklodextrinu (CD) a inkubace po dobu 10 minut (u krys bez CD). Potom se přidá 200 μΐ čerstvě připraveného regeneračního roztoku a inkubuje se po dobu 20 minut.
Dále se přidá 60 μΐ stop-roztoku a krátce se protřepe. Následuje přídavek 100 μΐ 0,1% roztoku cholesteroloxidasy a inkubace po dobu 15 minut.
Obsah se dá do zabroušených zkumavek, ve kterých bylo předloženo 2 ml ethylalkoholu.
Nyní se provede třikrát extrakce 6 ml petroletheru. Při každé extrakci se zkumavky jednu minutu protřepávajί, potom se při teplotě 4 °C při 1000 otáčkách za minutu odstřeďuji, kapalina se sjednotí v další zkumavce a ve vyhřívaném bloku se při teplotě 40 °C za přívodu vzduchu odpaří.
114 • ·© · • *-
• · © © • · © · • · · © · · • · ·« ©·
Vysušený extrakt se vyjme do 1 ml petroletheru a dá se do Eppendorfova přístroje.
Obsah se znovu odpaří.
Zbytek se vyjme do 120 μΐ směsi 60 % acetonitril/30 % methylalkohol/10 % chloroform, po dobu 10 minut se třepe v termomixeru, krátce se odstředí a extrakt se dá do plastikové kyvety pro HPLC a uzavře se hliníkovým víčkem.
Jako standard se smísí 30 μΐ roztoku 7-hydroxycholesterolu a 30 μΐ 7-a-hydroxycholesterolu (oxidovaný) se 60 μΐ rozpouštědla.
Pohyblivá fáze pro HPLC : 70 % acetonitril/30 % methylalkohol (eventuelně 80 % acetonitril/20 % methylalkohol).
Doba průtoku : 40 minut, 240 nm, 0,01 AUFS .
Výpočet :
Interní standard 7-a-hydroxycholesterol = 1 pg použité množství
Area standard například = 496543 = 1 pg
Area vzorek mapříklad 68807 = X
X = 0,139 pg 7-a-hydroxycholesterol
Výpočet použitého množství proteinu :
například 10 mg/ml (podle stanovení proteinu) x 200 pl (použitý roztok proteinu) : 1000 = 2 mg proteinu.
Přepočet podle nmol enzymové aktivity pro mg proteinu za hodinu (7 alfa MV 403 g/mol)
0,139 pg x 3 (pokud se inkubuje pouze 20 minut) : použité množství proteinu například 2 mg = 0,208 pg x 1000 = 208 ng/mg/h
403 ng = 1 nmol
208 ng = 0,516 nmol
44*4
115 ·· · · 4 4 4 4444
4 · 4 44 4444
4 44 44 44 »44444
4 4 · 4 4 4
444 4 44 44 44 44
0,516 nmol/mg/h .
Pufr 1 (uchováván při teplotě 4 °C)
100 mM hydrogenfosforečnan draselný pH 7,2 (8,7 g/500 ml) mM fluorid sodný (1,05 g/500 ml) mM DTT (0,385 g/500 ml) mM EDTA (0,186 g/500 ml) % glycerol (100 g/500 ml)
0,015 % CHAPS (3-[(cholamid)dimethylamonio]-1-propansulfonát)(0,076 g/500 ml).
Pufr 2 (uchováván při teplotě 4 °C) mM hydrogenfosforečnan draselný pH 7,4 (0,174 g/100 ml) mM DTT (0,015 g/100 ml) % glycerol (20 g/100 ml).
Cholesterol-cyklodextrinový roztok (uchováván při teplotě 4 °C ) mg/ml cholesterolu ve 45 % hydroxypropyl-cyklodextrinu (4,5 g cyklodextrinů se míchá s asi 3 ml redestilované vody v desetimililitrové odměrné baňce, dokud se nerozpustí a přidá se 10 mg cholesterolu a přes noc se míchá v chladničce (velmi špatně rozpustný), načež se doplní do 10 ml).
Regenerační pufr (vždy čerstvý !) mM isocitrát sodný (25,8 mg/2 ml) mM chlorid hořečnatý (20,3 mg/2 ml) mM NADPH (8,3 mg/2 ml)(β-nikotinamidadenindinukleotidfosfát, redukovaná Na^-sůl) ·9·9
116
9 99
9» Ο »
9 9 · ·< 99 • 9 9 φ
999 996
0,15 U isocitrát-dehydrogenasa (50 μ1/2 ml).
Isocitrát-dehydrogenasa (=20 °C)
Jedna lahvička (50 U) se převede do 1 ml pufru 1 + 600 μΐ glycerolu.
Stop-roztok (uchováván při teplotě -20 °C) % sodné soli kyseliny cholové, která pro 60 μΐ obsahuje 1 pg 7-OH-CH (interní standard). Z 7-OH-CH (7-hydroxycholesterol) se vyrobí 1 mg/ml roztok v ethylalkoholu.
1000 mg kyseliny cholové se rozpustí ve 3 ml destilované vody, k roztoku se přidá 83,33 μΐ 1 mg/ml roztoku 7-OH-CH a ethylalkoholem se doplní na 5 ml.
(83,33 μΐ = 83,33 pg v 5 ml stop-roztoku = 1 pg v 60 μΐ stop-roztoku).
0,1% cholesteroloxidasa (uchovávána při teplotě -20 °C) mg/ml roztoku v pufru 2 .
V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky stanovení aktivity
7-a-hydroxylasy.
• · · ·
- 117 • · · · · · · • * ·· ·® ·· <s ·
Tabulka 2
| Skupina | plasmový cholesterol [mg/dl] |
| 1 | 83 |
| 2 | 100 |
| 3 | 119 |
| 4 | 198 |
| 5 | 203 |
| 6 | 307 |
| 7 | 536 |
| 8 | 203 |
| 9 | 380 |
Zatímco 0,5 % cholesterylaminu (skupina 3) způsobí pouze zvýšení aktivity 7-a-hydrolasy 19 % , může stejná dávka sloučeniny z příkladu 3b (skupina 6) způsobit 207% zvýšení aktivity a sloučeniny z příkladu 2b (skupina 9)
280% zvýšení aktivity.
Měření adsorpční aktivity polymerů podle předloženého vynálezu se zřetelem na žlučové kyseliny se může provést na modelu in vitro. K tomu se substance ve vodném roztoku solí, jejichž poměry se blíží poměru v tenkém střevě, se míchá nebo třepe po určitou dobu s kyselinou glykocholovou a taurocholovou a po filtraci nebo odstředění se v roztoku zjistí zbylé množství žlučových kyselin pomocí HPLC. Mícháním zbytku s vodným roztokem solí a stanovením uvolněných žlučových kyselin do roztoku solí pomocí HPLC se stanoví pevnost adsorpce.
····
- 118 • ·
Desorpce žlučových kyselin (podmínky pokusu)
1. Použité roztoky a: roztok standardu: jako u stanovení adsorpce b: roztok solí: roztok standardu bez žlučových kyselin
| chlorid dodný | 8,00 | g/1 | 137,00 | mmol/1 |
| chlorid draselný | 0,20 | g/1 | 2,70 | mmol/1 |
| hydrogenfosforečnan sodný | ||||
| dihydrát | 1,40 | g/1 | 8,00 | mmol/1 |
| dihydrogenfosforečnan dras. | 0,20 | g/1 | 1,45 | mmol/1 |
2. Provedení
Vzorek polymeru se zváží a přidá se roztok standardu tak, aby byla koncentrace 5 mg vzorku na jeden ml roztoku standardu (50 mg/10 ml). Tento roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se podrobí membránové filtraci (0,45 pm).
A: Filtrát: stanovení adsorpce
B: Filtrační koláč
Filtr s filtračním koláčem se dá do skleněné nádoby, přidá se stejný objem roztoku solí jako roztoku standardu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se podrobí membránové filtraci.
a: Filtrát: stanovení desorpce b: Filtrační koláč: opakování postupu B.
Některé vzorky polymerů se dají těžko filtrovat a lepí se na stěny. V tomto případě se roztok odstředůje při 4500 ····
- 119 ♦
,4 • 4 4 4 • 4 44 * 4 4 4 4 • 4 4 4 ·· 44 «
4 4 · • · 4 4
444 444 * ·
4 4 4 otáčkách za minutu namísto filtrace.
3. Měření HPLC
Sloupec: RP 18 Licrospher 5 gm (250 x 4 mm) eluent: 900 ml acetonitril
1100 ml voda
6,8 g tetrabutylamoniumhydrogensulfát průtok: 1 ml/min detekce: 210 nm injekční objem: 5 gl retenční doba: GCA 4 min
TCA 5 min standard a vzorky se nastřikují třikrát.
4. Výpočet plocha standardu - plocha vzorku Ads % = - x 100 plocha standardu
Adsorpce žlučových kyselin (podmínky pokusu)
1. Výroba roztoku solí
a) Základní roztok:
| Chlorid sodný | 160 | g |
| chlorid draselný | 4 | g |
| hydrogenfosforečnan sodný, dihydrát | 28 | g |
| dihydrogenfosforečnan draselný | 4 | g |
| voda | do 1 | 1 |
» · · · · • ·
- 120 * ·* • · a »*
b) Roztok standardu
Základní roztok se zředí 1 : 20 vodou a přidají se soli žlučových kyselin
Soli žlučových kyselin: 8 mmol/1
Na-glykocholát/Na-taurocholát =2:1
| Na-glykocholát (GCA) | 2,60 | g/1 | 5,33 | mmol/1 |
| Na-taurocholát (TCA) | 1,43 | g/1 | 2,67 | mmol/1 |
| chlorid sodný | 8,00 | g/1 | 137 | mmol/1 |
| chlorid draselný | 0,20 | g/1 | 2,7 | mmol/1 |
| hydrogenfosforečnan sodný, | ||||
| dihydrát | 1,40 | g/1 | 8,0 | mmol/1 |
| dihydrogenfosforečnan draselný | 0,20 | g/1 | 1,45 | mmol/1 |
2. Adsorpce
Vzorek polymeru se zváží a přidá se roztok standardu tak, aby byla koncentrace 5 mg polymeru na jeden ml roztoku standardu (10 mg/2 ml). Tento roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se podrobí membránové filtraci (0,2 gm).
Srovnání: cholestyramin
Přezkouší se hodnota pH filtrátu.
3. Stanovení žlučových kyselin
Důkaz GCA a TCA měřením HPLC (viz stanovení adsorpce) φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ
- 121 • φ • φφ φ φ φ φ • · φ · φφφ φ
φ φ
4. Adsorpce plocha standardu - plocha vzorku Ads % = -—-— x 100 .
plocha standardu
5. Desorpce plocha a x 100
Des % = - .
plocha standardu - plocha filtrátu A
Uvedená měření dávají následující hodnoty :
GCA : kyselina glykocholová TCA : kyselina taurocholová
| Sloučenina | stř. hodn. pro n [-C12-N-]n | ads. GCA % | ads. TCA % | desorp. GCA % | desorp. TCA % |
| cholestyr- | |||||
| amin | 54,3 | 75,0 | 42,9 | 22,0 | |
| příklad 57b | 3-4 | 82,0 | 91,6 | 16,7 | 7,1 |
Nej lepší výsledky byly dosaženy pro střední hodnoty n v rozmezí 3 až 4 .
• ·
- 122 - :
* · · · · · « · 9 9 ·· ·»
JODft WtoS vSSTS&ÍM íXšvokál ©0 PRAHA 2. Hálova 2
PATENTOVÉ NÁR
OKY
1. Sloučeniny obecného vzorce II
(Π) ve kterém
A značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy,
G a E značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo skupinu NH , d a a značí nezávisle na sobě celé číslo 2 až 10 ,
-1 o
R a R značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy ,
T značí alkylenovou skupinu se 2 až 200 uhlíkovými atomy, která může být přerušena fenylenovou skupinou, skupinami vzorců ·· ·· • · · 9 · · · « « β · f· · · · φ
9« · 9 ·· · · · 99·
Cř, CF, nebo 1 až 10 ne bezprostředně sousedícími kyslíkový mi atomy nebo skupinami N+R^R4 , ve kterých
R^ a R4 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy a značí aniont kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce III
(CKtído
Ri R1
ΛΛ/ \Γλ •V‘TV’
Wř'
o (Π) • · · ·
- 124 -.
44
4 4 4 4
4 4 44 ♦ · 4 4 4
4 4 ·· · 4 4 ·
4« 44 » 4 4 I » · 4 a ve kterém mají A, G, d, a, R1 a T v nároku 1 uvedený význam.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 s jedním nebo více z následujících významů :
- A značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
- d a a jsou celá čísla 2 až 5 ,
9
- R a R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
- X značí halogenid.
4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 , přičemž T je zvolený ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 4 až 50 uhlíkovými atomy, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 22 uhlíkovými atomy, která je přerušena fenylenovou skupinou, skupinami
H3C /CH3 <j>H (j>H —CH-CH— ’ ΐ 1 —CH-CH-’
H3C ch3 0 zc\ u o
II —o-c—’
- 125 nebo skupinami • 0 ·· 0· ♦· •000 0 00 9 · ·· · 0 0 0 • 0 · · · · ·· 00 ·0 00
σ, cř, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 4 až 16 uhlíkovými atomy, která je přerušená 1 až 7 ne bezprostředně sousedícími kyslíkovými atomy, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 20 až 140 uhlíkovými atomy, která je přerušená 2 až 8 ne bezprostředně sousedícími skupinami -N+R^R4 , kde a R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
5. Sloučeniny podle nároku 4 , ve kterých je T zvolený ze skupiny zahrnuj ící lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 6 až 30 uhlíkovými atomy,
126 skupinu —CHj—(( )>—CH2CPi —CH,
CM,—
CF,
OH OH —(Cífcfe-CH-CH-ÍCHi^kde nl a n2
4 4 • · · · • · 44 • 4 4 · 4 • 4 4 4
44
4· 4 ♦ 4 · 4
44« 444
4 značí nezávisle na sobě celá čísla až h3c ch3
X
-(CBz^-CH-Čh-CCHj)-kde nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 10 , až
kde nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 10 , až
- 127 • ·«·· ·· ·· · * ·· .· : :· · · ··**.
i ·· ·· ·· ··«··· ϊ « · · · . , • ·· ·» ·· ·· (CH^O-C-tCHx^· kde nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 6 až 12 .
R3 —(CH^-N-ÍCH^N-CCHzV R4 R4
R3 a R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíX značí halogenid , nl a n2 značí nezávisle na sobě celá čísla 6 až 16 a n3 značí celá čísla 2 až 6 , kde kovými atomy,
-R3
-(citv
4 kde RJ a R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, X značí halogenid, nl značí celá čísla 8 až 16 a n4 značí střední hodnotu 1 až 10, nebo ch2—ch2—σ ch2—ch2
128 • «toto ·* · · 9 * t · • · · · ···· • · ·· to I to to • 4 to toto ··« to·· • · · to « · ·· *· ··«· kde n4 značí střední hodnotu 1 až 6
6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II a/nebo III podle některého z nároků 1 a 3 až 5 , vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce IV nebo VI
se sloučeninami obecného vzorce V (V)
2 ve kterých mají A, G, d, R , R a T výše uvedený význam a
X značí atom halogenu.
7. Zesítěný polymer z monomerních základních stavebních jednotek Al, A2 a A3 , jejichž množství dává dohromady 100 % hmotnostních, sestávající z
0000
- 129 • *· O a ·
« 0
0 al 0,5 až 100 % hmotnostních difunkčních základních stavebních jednotek obecného vzorce II a/nebo III, které byly popsané výše, nebo jejich směsí jako komponenty Al , a2 0 až 99,5 % hmotnostních monomerů, zvolených ze skupiny sloučenin vzorců
nebo
Z\/
NR1RI nebo
ZN/
R? RJ χ
NRiR?
,N*RiR?RJ χ nebo nebo , nl J>2 nebo K K \ / x' ve kterých má A’ význam uvedený výše pro A , G’ má význam uvedený výše pro G ,d’ má význam uvedený výše pro d , Rx’ má význam uvedený výše pro R , R ’ má 2 3 význam uvedený výše pro R , R má význam uvedený 3 výše pro R a
R~ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy a skupinu ·♦··
nebo jejich směsí, nebo polyvinylamin, j ako komponenty A2 a a3 0 až 99,5 % hmotnostníchdalších kopolymerovatelných základních stavebních jednotek, jako komponenty A3 .
8.
Zesítěné vinylové polymery obecného vzorce I • «•4 ve kterém
A, B a D značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo skupinu CH3(CH2)f , přičemž f značí číslo 0 až 8 ,
E a G značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo skupinu NH , • 444
- 132 * 4 • 4
4 4
4 • 4
4 4
44
4 4 4
4 4
4 4 4
4< 4
4 4 4
444 444
4
44 značí skupinu (CH2)g , fenylenovou skupinu nebo skupiny CHj tK—jj.-r.H. .
X
OH OH 9 9
II II
-(CH2)fl—CH-CH—(CH2)fl—, -(CH^g—CH-CH—(CH^g— ,
CP3
CF3
značí číslo 0 až 36 , • 99 · • 9
133 • 9 • 9
9 9 ·
• 9
9 • 9
9 • 9 • 9
9 9 ·
9 9 9
999 999
9 «©
Q značí vazbu nebo skupinu -CH-CH2-K- ,
L
K značí skupinu NH, CH2NH nebo CH2CH^NH ,
L značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R1 a R7 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,
R3 a R4 značí nezávisle na sobě aminoskupinu nebo skupiny NHR5 , NR5R6 , +NH3C1 , +NH2R5C1- , +NHR5R6C1~ , +nr5r6r7ci_ , (ch2)wnh2 , (ch2)wnhr5 , (ch2)wnr5r6 , (ch2)w+nh3ci- , (ch2)w +nh2r5ci- , (CH2)w +NHR5R6C1- , (CH2)W +NR5R6R7C1_ , -COOR8 , -CONHR8 ,
OH ♦ 999
- 134 • · • 9 « 9
9 9
9
9
9 9
9 ♦ 9 9 9 • 9 9 9
999 999
9 «· w značí číslo 1 až 18 , , r6, R7 ( r9 a rIO značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 14 uhlíkovými atomy, r8 značí aminoskupinu nebo skupiny NHR^ , NR^R^ ,
| +NH3C1 , +NH2R5C1 , +NHR5R6C1 , +NR5R6R7C1 , | ||||
| (CH2)wNH2 , (CH2)wNHR5 , | (CH2)wNR5R6 , (CH2)w+NH3C1 NHR5R6C1 nebo | |||
| <CH2)W <CH2>„ | +NH2R5C1- , (CH2)W 4 +NR5R6R7C1 , | |||
| a a d | značí | nezávisle na sobě | číslo | 2 až 10 , |
| b | značí | číslo 0 až 3 , | ||
| X | značí | číslo 2 až 22 , | ||
| Hal- | značí | Cl, Br nebo J , | ||
| k a q | značí | nezávisle na sobě | číslo | 0,0 0 5 až 1 a |
| man | značí | nezávisle na sobě | číslo | 0 až 0,9 9 5 , |
| přičemž suma | k + q + m + n = l |
9. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I , ve kterém
A, B a D značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo skupinu CH3(CH2).f , f značí číslo 0 až 8 ,
E a G značí skupinu NH ,
F značí skupinu (CH2)g , fenylenovou skupinu nebo skupiny CH2-O-[-(CH2)2-]r-CH2 , • 4 · ·
OH OH
I l — (CH2)g—CH—CH—'
-(CHjlg—CH-CH-fCHjíj- .
-W—{ΙΐΗ-ίΒ}- <CHl)»~ '
CF,
cf3 cf3
-(CH,)
(ΟΗ,Γ
CF3 cf3 g značí číslo 8 až 34 , r značí číslo 0 až 18 ,
Q značí vazbu nebo skupinu -CH-CH2-NHCH.
J R a R značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R a R4 značí nezávisle na sobě skupiny NH2 , +NH3C1“
CH2-NH2 , CH2-+NH3C1 , -COONHR8, ···· *4
| R8 | značí | skupinu | (CH2)u +N(CH3)3C1 |
| w | značí | číslo 1 | až 8 , |
| a a d | značí | číslo 3 | |
| b | značí | číslo 1 , | |
| Hal | značí | Cl, Br“ | , J , |
| k | značí | číslo 0, | 1 až 1 , |
| q | značí | číslo 0,1 | až 1 , |
| m | značí | číslo 0 | až 0,8 a |
| n | značí | číslo 0 | až 0,8 , |
| přičemž suma | k + q + | m + n = 1 . |
10. Sloučeniny podle nároku 8 nebo 9 ve kterém jeden nebo více zbytků obecného vzorce I ,
- 137 ·Μ· • · 00
0 0 0 • 0 00 «· 0 0 ·0 0 «0 • 0 00 0 0 0 0
0 0 ·
000 000
0
00
A, Β a D značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methylovou skupinu ,
E a G značí skupinu NH ,
F značí skupinu (Q^jg , g značí číslo 8 až 22 ,
Q značí vazbu ,
-i o
R a R značí methylovou skupinu ,
R^ a R4 značí skupinu
Cl- I — CO—NH—(CH2)3 — N —
Claims (1)
-
a a d značí číslo 3 , b značí číslo 1 , Hal“ značí Cl“, Br“, k značí číslo 0,1 až 1 , q značí číslo 0,1 až 1 , m značí číslo 0 až 0,8 a n značí číslo 0 , přičšemž suma k+q+m+n=l .11. Způsob výroby polymerů podle některého z nároků 7 až 10,vyznačuj ící se tím, že se odpovídající bis(meth)akrylát-monomer nebo bis(meth)akrylamid-monomer, který obsahuje alespoň jedno kvartérní amonium-centrum, radikálově buď homopolymeruje nebo kopolymeruje s jinými vinylickými monomery, jako allylaminhydrochlorid, veΦ φφ φ138 φφ φφ φφ φφ • Φ φ φφφφ φφφφ • φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ vodném mediu za přítomnosti ve vodě rozpustného radikálového iniciátoru.12. Způsob výroby polymerů podle některého z nároků 7 až 10,vyznačuj ící se tím, že se odpovídající bis(meth)akrylát-monomer nebo bis(meth)akrylamid-monomer, který obsahuje alespoň jedno kvartérní amonium-centrum, nechá reagovat Michaelovou adicí s amoniové skupiny obsahujícím vinylickým polymerem, jako je polyvinylamin, v basickém prostředí.13. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahuj i alespoň jeden polymer podle některého z nároků 7 až 10 a popřípadě jednu nebo více obsah lipidů snižijících látek, obvyklé nosné látky, pomocné prostředky a/nebo přísady.14. Způsob výroby léčiv podle nároku 13 smícháním komponent .15. Použití polymerů podle některého z nároků 7 až 10 pro výrobu farmaceutických přípravků pro použití jako antihyperlipidemik, pro ošetření poruch látkové výměny lipidů, pro na koncentraci závislou redukci sorpce žlučových kyselin v gastrointestinálním traktu a/nebo pro nesystemické snížení zvýšených hodnot sérového cholesterolu a krevního tuku a pro prevenci arteriosklerotických symptomů.16. Směsi polymerů podle některého z nároků 7 až 10 s jinými polymery a/nebo biologicky aktivními látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19705963A DE19705963A1 (de) | 1997-02-17 | 1997-02-17 | Vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293299A3 true CZ293299A3 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=7820445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ992932A CZ293299A3 (cs) | 1997-02-17 | 1998-02-17 | Zesítěné vinylpolymery s adsorpčním účinkem na kyseliny žlučové, jejich monomery, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0960141A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002515930A (cs) |
| KR (1) | KR20000071167A (cs) |
| CN (1) | CN1251112A (cs) |
| AU (1) | AU728985B2 (cs) |
| BR (1) | BR9807408A (cs) |
| CA (1) | CA2281602A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293299A3 (cs) |
| DE (1) | DE19705963A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0001012A3 (cs) |
| PL (1) | PL335106A1 (cs) |
| RU (1) | RU99119911A (cs) |
| TR (1) | TR199901978T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998036002A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4369499A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Aventis Research & Technologies Gmbh & Co. Kg | Novel method for producing cross-linked vinyl polymers based on quaternary ammonium groups exhibiting a bile acid adsorbent effect |
| US6958212B1 (en) | 1999-02-01 | 2005-10-25 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| ATE514729T1 (de) | 1999-02-01 | 2011-07-15 | Eidgenoess Tech Hochschule | Biomaterialien die durch nukleophile reaktion auf konjugierten ungesättigten gruppen addiert sind |
| US7291673B2 (en) | 2000-06-02 | 2007-11-06 | Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| US8282912B2 (en) | 2002-03-22 | 2012-10-09 | Kuros Biosurgery, AG | Compositions for tissue augmentation |
| JP2005054145A (ja) * | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | ガスバリア性（メタ）アクリレート樹脂硬化物および塗料、接着剤、フィルム |
| MX2009011005A (es) | 2007-04-13 | 2009-11-02 | Kuros Biosurgery Ag | Sellador polimerico para tejido. |
| JP6126498B2 (ja) * | 2013-02-15 | 2017-05-10 | 富士フイルム株式会社 | 高分子機能性膜及びその製造方法 |
| JP6071957B2 (ja) | 2014-03-07 | 2017-02-01 | 富士フイルム株式会社 | イオン交換性ポリマーおよびその製造方法、電解質膜およびその製造方法ならびにイオン交換性ポリマー製造用組成物 |
| JPWO2017038328A1 (ja) * | 2015-08-31 | 2017-12-14 | 富士フイルム株式会社 | イオン交換ポリマー、硬化性組成物、硬化物、部材、及び、装置 |
| KR102159515B1 (ko) * | 2017-09-15 | 2020-09-24 | 주식회사 엘지화학 | 중합성 조성물, 고분자 캡슐 및 이를 포함하는 섬유 유연제 조성물 |
| CN110317588A (zh) * | 2018-03-29 | 2019-10-11 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种阳离子表面活性剂及其制备方法和起泡剂及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206115A1 (es) * | 1973-06-11 | 1976-06-30 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar un polimero lineal no ramificado y no reticulado |
| GB9123683D0 (en) * | 1991-11-07 | 1992-01-02 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO1994001474A1 (en) * | 1992-07-06 | 1994-01-20 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Polymerizable monomer, polymer thereof, and process for producing the same |
| ATE159262T1 (de) * | 1992-07-22 | 1997-11-15 | Hoechst Ag | Hydrophile zentren aufweisende polyvinylamin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie die verwendung der verbindungen als arzneimittel, wirkstoffträger und nahrungsmittelhilfsstoff |
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
-
1997
- 1997-02-17 DE DE19705963A patent/DE19705963A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-17 RU RU99119911/04A patent/RU99119911A/ru not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 CN CN98803685A patent/CN1251112A/zh active Pending
- 1998-02-17 AU AU64983/98A patent/AU728985B2/en not_active Ceased
- 1998-02-17 JP JP53537598A patent/JP2002515930A/ja active Pending
- 1998-02-17 KR KR1019997007457A patent/KR20000071167A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 PL PL98335106A patent/PL335106A1/xx unknown
- 1998-02-17 CZ CZ992932A patent/CZ293299A3/cs unknown
- 1998-02-17 CA CA002281602A patent/CA2281602A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-17 HU HU0001012A patent/HUP0001012A3/hu unknown
- 1998-02-17 TR TR1999/01978T patent/TR199901978T2/xx unknown
- 1998-02-17 WO PCT/EP1998/000898 patent/WO1998036002A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 EP EP98910693A patent/EP0960141A1/de not_active Withdrawn
- 1998-02-17 BR BR9807408-3A patent/BR9807408A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9807408A (pt) | 2000-03-14 |
| PL335106A1 (en) | 2000-04-10 |
| WO1998036002A1 (de) | 1998-08-20 |
| EP0960141A1 (de) | 1999-12-01 |
| HUP0001012A2 (hu) | 2000-09-28 |
| RU99119911A (ru) | 2001-06-27 |
| JP2002515930A (ja) | 2002-05-28 |
| AU728985B2 (en) | 2001-01-25 |
| HUP0001012A3 (en) | 2001-11-28 |
| AU6498398A (en) | 1998-09-08 |
| DE19705963A1 (de) | 1998-08-20 |
| CA2281602A1 (en) | 1998-08-20 |
| KR20000071167A (ko) | 2000-11-25 |
| TR199901978T2 (xx) | 2000-06-21 |
| CN1251112A (zh) | 2000-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100271693B1 (ko) | 환자 체내로부터 담즙염을 제거하기 위한 방법 및 이 방법에 사용되는 알킬화된 조성물 | |
| CA2263671A1 (en) | Polymer bile acid resorption inhibitors with simultaneous bile acid adsorbing effect | |
| CA2117371C (en) | Cholesterol-lowering drug | |
| US5428112A (en) | Crosslinked, nitrogen-containing vinyl copolymers, processes for their preparation and the use of these compounds | |
| CZ293299A3 (cs) | Zesítěné vinylpolymery s adsorpčním účinkem na kyseliny žlučové, jejich monomery, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| JPH02212505A (ja) | アニオン交換ポリマー | |
| KR20100051616A (ko) | 교차결합형 폴리（알릴아민）폴리머의 제조를 위한 새로운 원스텝 방법 | |
| JP2001521890A (ja) | 非置換ポリジアリルアミンを用いる高コレステロール血症の治療方法 | |
| JPH10501264A (ja) | 患者から胆汁酸塩を除去するための架橋ポリマー | |
| US20040059065A1 (en) | Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof | |
| JP2009507019A (ja) | リン酸塩を除去する方法およびそれに使用される重合体 | |
| JPH04110312A (ja) | 新規アニオン交換ポリマー | |
| US5114709A (en) | Ferric ion coordinated polyamine resins for the lowering of blood cholesterol | |
| JP2737052B2 (ja) | 非架橋型陰イオン交換樹脂 | |
| WO2021193602A1 (ja) | 架橋ポリマー、志賀毒素阻害剤、及び医薬組成物 | |
| US5112922A (en) | Polystyrene anion exchange polymers | |
| JPH0335009A (ja) | 新規ポリスチレンアニオン交換樹脂 | |
| WO1999022745A1 (de) | Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte copolymere für medizinische verwendungen | |
| MXPA99007600A (en) | Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect | |
| EP0385686A2 (en) | Compounds | |
| CA1335142C (en) | Ingestible hydrophilic polymeric amines useful for lowering blood cholesterol | |
| WO1999023123A1 (de) | Aminophosphoniumgruppen enthaltende polymere | |
| CN116018147A (zh) | 用于治疗高尿酸血症的聚合物、组合物和方法 | |
| MXPA99001725A (en) | Polymer bile acid resorption inhibitors with simultaneous bile acid adsorbing effect | |
| JPS6034947A (ja) | ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |