KR20100051616A - 교차결합형 폴리（알릴아민）폴리머의 제조를 위한 새로운 원스텝 방법 - Google Patents

교차결합형 폴리（알릴아민）폴리머의 제조를 위한 새로운 원스텝 방법 Download PDF

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소냐 벨로미
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Abstract

본 발명은 식(IV)의 새로운 교차결합제를 사용하여 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머 또는 그의 염을 제조하는 새로운 원스텝 방법에 관한 것이다. 이 방법은 또한 식(IV)의 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머는 기질-결합 폴리머로서 의학에서 유용하다.

Description

교차결합형 폴리（알릴아민）폴리머의 제조를 위한 새로운 원스텝 방법{NOVEL ONE STEP PROCESS FOR PREPARING CROSS-LINKED POLY(ALLYLAMINE) POLYMERS}
본 발명은 식(Ⅳ)의 새로운 교차결합제를 사용하여 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머 또는 그의 염의 제조하는 새로운 원스텝(one step) 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
본 발명은 또한, 식(Ⅳ)의 화합물, 및 이를 획득하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머는 제어된 입자 크기를 나타내며, 기질-결합 중합체로서 의학에서 유용하다.
최근에, 폴리머 지지체(polymeric support) 상에 약학적 분자, 효소 분자 등과 같은 생리학적 활성 분자의 고정이 광범위하게 연구되었다.
교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머는 기질-결합 폴리머와 같은 다수의 치료 응용물을 발견했다.
a) 고인산혈증에 있어서, 인산염-결합 폴리머가 경구 투약에 의해 위장관으로부터 인산염을 제거하기 위해 제공된다.
b) 고지혈증에 있어서, 담즙산-결합 폴리머가 실험대상(subject)으로부터 담즙염을 제거하여 상기 실험대상의 콜레스테롤 수준을 감소시키는 유효 치료제로서 사용된다. 담즙염에 대한 유일한 생물학적 전구체가 콜레스테롤이기 때문에, 담즙염을 만들기 위한 콜레스테롤의 대사작용은 상기 실험대상에 있는 콜레스테롤의 동시 감소에 의해 동반된다.
고인산혈증은 혈액투석 대상의 주요 합병증 가운데 하나이며, 심혈관 석회질화(cardiovascular calcification) 및 속발성 부갑상선 기능항진증의 발병기전에 중요한 역할을 한다. 고인산혈증은 연장 시간 기간을 지나 존재하는 경우 특히, 칼슘과 인의 대사작용에 심각한 이상을 초래하며, 관절, 폐, 및 눈의 일탈적인 석회질화로 종종 나타내어진다. 인산 혈청을 줄이기 위한 치료 노력은 복막투석, 식이성 인산염의 감소, 및 위장내 흡수를 줄이기 위해 용해되지 않는 인산염 결합제의 경구 투약을 포함한다. 복막투석 및 식이성 인산염의 감소는 고인산혈증을 적절히 반전시키기에 불충분하며, 때문에 인산염 결합제의 사용은 이들 실험대상을 치료하는데 정례적으로 필요하다. 인산염 결합제는 칼슘, 또는 알루미늄 염, 또는 이온교환수지로서 작용하는 유기 폴리머를 포함한다.
칼슘염은 장의 인산염을 결합하고, 흡수를 방지하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다. 상이한 형태의 칼슘염이 인산염 결합에 활용되어왔다. 이들 모든 치료법의 주요한 문제는 심장성 부정맥, 신부전증, 및 피부와 내장의 석회화와 같은 심각한 부작용을 야기하는 고칼슘혈증이다. 칼슘계 인산염 결합제를 가지고 치료하는 동안에 혈청의 칼슘 수준을 빈번하게 모니터링하는 것이 필요하다.
알루미늄계 인산염 결합제가 고인산혈증을 치료하는데 사용되어왔으나, 알루미늄 겔의 연장 사용은 알루미늄의 축적을 이끌며, 종종 뇌병증, 골연화증, 및 근육병증과 같은 증상에 의해 동반되는 알루미늄 독성을 초래한다.
가장 광범위하게 사용되는 인산염 결합제 중에서, 이온교환수지로서 작용하는 유기 폴리머, 세벨라머 염산염(Sevelamer hydrochloride)은 저 독성 및 결합 효율의 최고 특성을 나타낸다.
세벨라머 염산염은 식(Ⅲ)의 화합물,
Figure pct00002
유럽특허 제716 616 B1호에 개시되었으며, 상품명 Renagel®으로 시장에 판매되는 에피클로로히드린과 교차결합된 폴리(알릴아민)이다. 세벨라머 염산염은 폴리양이온 폴리머이며, 대변에서 인 배설을 용이하게 하기 위해 위장관에서 인을 결합하여, 소화관으로부터 인 흡수를 억제하고, 혈장의 인 농도를 낮춘다.
고인산혈증과 대사산증은 빈번히 부적절한 신장기능과 관련하여 질병을 동반한다. 고인산혈증의 현재 치료법은 대사산증의 문제를 다루지 않으며, 그의 결과는 심각할 수 있다. 신체는 설탕, 지방, 단백질 및 젖산(혐기성 대사 하에 생성되는)으로부터 지속적으로 H+ 이온을 얻는다. 일정한 pH을 유지하기 위해, 신체는 H+ 이온을 배설해야만 한다. H+ 이온의 배설 감소는 신장병 또는 신부전증을 겪는 환자에게 발생하며, 이는 대사산증을 초래하며, 따라서 H+ 이온의 초과로 인해 혈액의 낮은 pH를 결과한다. 대사산증을 치료하기 위해, 세벨라머 탄산염은 우수한 대안을 나타낸다. 세벨라머 탄산염은 유럽특허 제716 606 B1호에 개시되었으며, 상품명 Renvela®으로 시장에 판매되는, 에피클로로히드린과 교차결합된 폴리(알릴아민) 폴리머이다. 특허출원 WO 2007035313호는 약학적으로 허용가능한 음이온 안정제 및 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머 또는 상기 음이온 안정제와 혼합된, 세벨라머 탄산염과 같은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 분말 제형을 개시한다. 상기 분말 제형은 300μm 이상의 입자 크기를 가지는 5 중량% 이하의 입자들 및 10μm 이하의 입자 크기를 가지는 5 중량% 이하의 입자들을 포함한다.
장으로부터 담즙산의 재흡수는 혈류의 지질 단백질 콜레스테롤을 보존한다. 반대로, 혈액의 콜레스테롤 수준은 담즙산의 재흡수를 줄임으로써 감소한다. 재흡수된 담즙산의 양을 감소시켜, 혈청의 콜레스테롤을 줄이는 하나의 방법은 상기 담즙산을 격리하여 그 자체로 흡수될 수 없는 화합물의 경구 투약이다. 상기 격리된 담즙산은 결과적으로 박테리아 작용에 의해 분해되거나 또는 배설된다. 담즙산 격리가 제시된 화합물은 각종 이온교환폴리머를 포함한다. 상기와 같은 폴리머의 하나는 콜레세벨럼(Colesevelam) 염산염, 유럽특허 제764.174 B1호에 개시되어 상품명 WelChol®으로 시장에 판매되는, 에피클로로히드린과 교차결합되며, 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-브롬화 트리메틸 암모늄(thmethylammonium bromide)으로 알킬레이트된 염산 폴리(알릴아민)이다. 콜레세벨럼 염산염은 장 내의 담즙산을 결합하여, 그의 재흡수를 지연시키는 염산염은 비흡수성의 지질이 낮은 폴리머이다
상술한 바와 같이, 세벨라머 염산염, 세벨라머 탄산염과 같은 인산염 결합제 폴리머와, 콜레세벨럼 염산염과 같은 담즙산 결합 폴리머는 반복 단위로서 알릴아민으로 특징된 교차결합형 폴리머 "폴리(알릴아민) 폴리머" 또는 그의 염이다.
여러 방법이 교차 결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 제조하기 위해 사용되었다.
세벨라머 염산염과 같은 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 획득하기 위해 유럽특허 제716.606 B1호에 개시된 방법들은,
a) 알릴아민으로부터 폴리(알릴아민) 염산염을 제조하는 방법과;
b) 알킬레이션 반응에 의해 에피클로로히드린과 폴리(알릴아민)를 교차결합하고, NaOH로 중화하는 단계로 이루어진 2단계 공정을 포함한다.
미국특허 제6,362,266호는 계면활성제로 처리되는 세척된 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 수성액으로부터 감소된 응집성을 가지는 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 제조하는 방법을 개시한다.
미국특허 제4,605,701호는 역 유화액(inverse emulsion)에서 모노알릴아민 호모폴리머와 함께 교차결합제의 후처리 중합을 통해 모노아릴아민의 소-구형식(small-globular) 교차결합형 폴리머를 생성하는 방법을 개시한다.
모든 이들 방법은 비경제적인 2단계 방법을 포함하며, 획득되는 폴리(알릴아민) 폴리머는 보통 겔과 유사한 물질이다.
겔과 유사한 물질이 획득될 때에, 겔과 유사한 물질을 고체 형태로 변형하기 위해 기계 또는 화학적 방법들(예, 연마, 현탁, 동결건조)이 더 필요하다.
선행기술의 교차결합제 선택은 위험하고 의문스러운 발암성 물질, 에피클로로히드린이다. 또한, 에피클로로히드린과 또는 다른 적절한 이기능성 분자와 폴리(알릴아민)의 교차결합은 최종적인 교차결합형 폴리머의 형편없는 구성 구성적 동질성(homogenity)을 이끌 수 있다. 이는 상기 이기능성 교차결합 분자가 알릴아민의 중합을 위한 선택 용매인 수성 용매에서 용해할 수 없고, 상기 분자의 두 기능군이 다른 반응성을 가지는 경우 특히 그러하다. 또한, 다른 비반응 교차결합제로부터 교차결합 생성물의 정화는 비용이 많이 들며, 절차의 효율성이 형편없을 가능성이 있다.
따라서, 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 새로운 제조 방법, 배치(batch)에서 자유 라디칼 중합으로 이루어진 단일 단계에 의한 다양한 고분지(hyperbranched) 폴리머를 생성하는데 적용되는 방법, 반-연속식 또는 한층 바람직하게는 연속식 리액터(reactor)가 매우 바람직할 것이다.
본 발명의 목적은 상술한 불리점을 회피하는, 교차결합형 폴리(폴리아민) 폴리머 또는 그의 염을 제조하는 새롭고, 효과적이며, 경제적이고, 상업적으로 유용한 원스텝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 n이 정수이며, X-이 할로겐화물, 인산염, 아인산염, 탄산염, 중탄산염, 황산염, 중황산염, 수산화물, 질산염, 과황산염, 아황산염, 황화물, 아세트산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 구연산염, 구연산화 이수소(dihydrogen citrate), 구연산화 수소, 옥살산염, 숙신산염, 주석산염, 타우로콜산염, 글리코콜산염, 콜산염(colate)과 같은 무기 또는 유기성의 약학적으로 허용가능한 음이온인, 식(Ⅰ)
Figure pct00003
및/또는 식(Ⅱ)
Figure pct00004
의 반복 단위를 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제조하는 새로운 원스텝 공정에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 적절한 용매에서 식(Ⅳ)의 교차결합제 또는 그의 염, 및 적절한 라디컬 개시제(radical initiator)를 산의 존재시에 알릴아민과 반응시킴에 의해, 상기 정의한 식(Ⅰ) 및/또는 식(Ⅱ)의 반복 단위를 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 적절한 용매들의 혼합물에서 식(Ⅳ)의 교차결합제 또는 그의 염, 적절한 라디컬 개시제, 및 적절한 계면활성제를 산의 존재시에 알릴아민과 반응시킴에 의해, 상기 정의한 식(Ⅰ) 및/또는 식(Ⅱ)의 반복 단위를 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
이 발명의 상기 방법은 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머 또는 그의 염을 중합 및 정화 단계들 동안에 교반에 필요한 저 에너지로 합성하는 것을 가능하게 한다. 최종 생성물의 화학적 동질성이 개선되면, 비반응된 단량체의 더 용이하고 효과적인 제거가 획득된다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 탄산염제조 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 소망하는 염의 함량이 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH, K2CO3, KHCO3와 같은 염기로 처리함에 의해 획득될 수 있는 본 발명에 따른 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머의 탄산염을 제공한다.
본 발명에서 거론된 방법은 정의 치수의 입자 크기 배분을 가지는 고체 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 잇달아 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 임의선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 350μm 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱더 바람직하게는 200μm 이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들을 구비한 본 발명의 방법으로 획득된 미립자식 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 밀도(population)를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 염소 이온의 함량이 0.1% 이하이며, 인산염 결합능이 16-18 mEq/g인 본 발명의 방법에 의해 획득된 교차 결합형 폴리머의 미립자식 탄산염의 밀도를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실험대상으로부터 인산염을 제거하는 약제의 제조 및/또는 대사산증의 치료를 위해, 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 인산염을 제거하는 약제의 제조 및/또는 대사산증의 치료를 위해, 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 콜레세벨럼 합성의 중간물로서 본 발명에 따른 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실험대상으로부터 담즙염을 제거하는 약제의 제조 중간물로서 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 임의선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 350μm 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하 및 더 더욱 바람직하게는 200μm 이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들을 구비한 본 발명의 방법으로 획득된 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 포함하는 약학적 제조를 제공한다.
본 발명은 또한, 공-단량체 및/또는 교차결합제로서 유용한 식(Ⅳ)의 새로운 화합물, 또는 수화물, 용매화합물, 또는 그의 염에 관한 것이며,
Figure pct00005
상기 염은 할로겐화물, 인산염, 아인산염, 탄산염, 중탄산염, 황산염, 중황산염, 수산화물, 질산염, 과황산염, 아황산염, 황화물, 아세트산염, 아스코르브 산염, 벤조산염, 구연산염, 구연산화 이수소(dihydrogen citrate), 구연산화 수소, 옥살산염, 숙신산염, 주석산염, 타우로콜산염(taurocholate), 글리코콜산염(glycocholate), 콜산염(colate)과 같은 무기 또는 유기성 염이거나, 또는 그의 조합이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은,
R이 메틸, p-톨릴, 나프틸인 식(Ⅴ)의 화합물을, 또는
Figure pct00006
X가 염소, 브롬, 요오드인 식(Ⅵ)의 화합물을,
Figure pct00007
적절한 온도로 적어도 하나의 적절한 용매에서 알릴아민과 반응시키는 것을 포함하는 식(Ⅵ)의 화합물 또는 수화물, 용매화합물, 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면 상술한 종래기술의 불리점을 회피하는, 교차결합형 폴리(폴리아민) 폴리머 또는 그의 염을 제조하는 새롭고, 효과적이며, 경제적이고, 상업적으로 유용한 원스텝 방법을 제공할 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 이 출원에서 여기 사용된 모든 용어들은 본 기술분야에 공지된 통상의 의미로 이해되어야 할 것이다. 본 출원서에 사용된 특정 용어에 대한 다른 더 상세한 정의는 하기에 설명되며, 달리 표현된 정의가 포괄적인 정의를 말하는 것이 아니라면 상기 명세서 및 청구항에 걸쳐 균등하게 적용되는 것으로 의도된다.
용어 "중합"은 단일중합뿐만 아니라 공중합을 암시하는 의미의 용어로 사용되며, 마찬가지로 용어 "폴리머"가 단일중합뿐만 아니라 공중합을 암시하는 의미의 용어로 사용되는 경우가 있다.
용어 "반복 단위"는 단량체의 단일 분자로부터 얻어진 폴리머 사슬(chain)의 일부를 나타낸다.
용어 "교차결합 또는 교차결합형"은 폴리머 사슬 간의 상호연결을 나타낸다.
용어 "교차결합제"는 교차결합, 분지(branching) 또는 발생할 수 있는 그의 조합을 유발하는 제제를 나타낸다.
용어 "폴리(알릴아민)"는 식(Ⅰ) 및/또는
Figure pct00008
식(Ⅱ)의 반복 단위를 포함하는 폴리머의 일부를 나타내며,
Figure pct00009
상기 n은 정수이며, X-는 할로겐화물, 인산염, 아인산염, 탄산염, 중탄산염, 황산염, 중황산염, 수산화물, 질산염, 과황산염, 아황산염, 황화물, 아세트산염, 아스코르브 산염, 벤조산염, 구연산염, 구연산화 이수소, 구연산화 수소, 옥살산염, 숙신산염, 주석산염, 타우로콜산염, 글리코콜산염, 콜산염과 같은 무기 또는 유기성의 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
용어 "무기 또는 유기 과산화물"은 과산화수소, 과황산암모늄 또는 과황산칼륨 등을 나타내며, 각각, 디큐밀-(dicumyl-), 디벤질-, 디-터트-부틸-(di-tert-butyl-), 아세틸아세톤, 메틸에틸케톤 과산화물 등과 같은 방향족 또는 지방족 과산화물을 나타낸다.
용어 "아조 화합물(azo compound)"은 AIBN(Azobisisobutyronitrile), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로페인)디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스[2-(5-메틸-2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드 등과 같은 아자기(aza group)를 포함하는 유기 분자를 나타낸다.
용어 "할로겐화물"은 브롬화물, 염화물, 불소 및 요오드 양이온, 바람직하게는 브롬화물, 염화물을 나타낸다.
용어 "저 알코올"은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 터트-부탄올 등과 같은 하나의 하이드록시 기와 함께 1 내지 4개의 탄소 원자들을 포함하는 직쇄 또는 분지된 알킬 잔류물을 나타낸다.
용어 "수화물"은 개시되거나 청구된 화합물을 포함하는 용매화합물과 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 포함하는 용매를 나타낸다.
용어 "용매화합물"은 개시되거나 청구된 화합물을 포함하는 용매화합물과 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 하나 이상의 용매 분자(예, EtOH)를 포함하는 분자 복합체를 나타낸다.
용어 "유화물" 또는 유화물 중합"이 여기 이후에 사용되지만, 이는 전용적인 것이 아니며, 현탁액, 현탁액 중합, 또는 미탁제(microemulsion) 및 미탁제 중합과 같은 다른 가능한 실시형태들도 나타낸다.
용어 "유화물"은 유상(oil phase)이 연속 수상(water phase)에서 정교하게 분산되는 두 혼합되지 않는 상들의 혼합물을 나타낸다.
용어 "유화물 중합"은 지질 용해가능한 폴리머가 연속 수상 내 분산 유상에 생성될 수 있는 방법을 나타낸다. 형성된 폴리머는 분산 오일의 방울에 남는다.
용어 "역(inverse) 유화액", "역 현탁액" 및 "역 미탁제"는 유상이 연속 수상에서 정교하게 분산되는 종래의 유화액과 반대되게 연속상이 오일이며(물-혼합되지 않는 매질), 분산상이 수성액인 유화액(각각 현탁액, 미탁제)을 나타낸다.
용어 "역 유화액 중합"은 물-용해가능한 폴리머가 연속적인 물-혼합되지 않는 유상 내 분산 수상에서 생성될 수 있는 방법을 나타낸다. 형성된 폴리머는 분산한 물방울에 남으며, 유화액의 점도에 현저하게 영향을 미치지는 않는다.
용어 "계면활성제"는 액체의 표면장력을 변화시키고, 두 액체들 간의 계면장력을 낮춰 유화액의 운동 안정성을 증가시키는 습윤제를 나타낸다.
용어 "교차결합"은 폴리머 사슬 간의 상호연결을 나타낸다.
용어 "교차결합제"는 교차결합, 또는 발생할 수 있는 그의 조합을 유발하는 제제를 나타낸다.
용어 "첨가제"는 여기서, 그 자체가 치료제는 아니며, 실험대상에게 치료제를 전달하는 담체 또는 운반체로서 사용되거나 또는 약학적 조성물이 그의 처리 또는 저장 특성들을 향상하도록, 또는 단위 용량의 상기 조성물을 타블렛, 캡슐, 필(pill), 파우더, 과립, 펠렛, 로젠지(lozenge), 선향(pastille), 영약, 시럽, 용액, 현탁액, 유화액, 점적약, 로션, 스프레이, 팅크제(tincture), 크림, 오인트먼트(ointment), 젤, 연고(unguent)와 같은 개별 물품 및 경구, 장관(enteral), 비장관(parenteral) 또는 국부 투여를 위한 좌약 및 경피성 장치들에 형성을 가능하게 하거나 또는 용이하게 하도록, 상기 약학적 조성물에 첨가되는 물질을 의미한다.
용어 "단위 제형(unit dosage forms)"은 적절한 약학적 첨가제와 관련하여, 각각이 소망하는 치료 효과를 생성하기 위해 산출된 활성 물질의 소정량을 함유하는, 인간 실험대상 및 다른 포유류를 위한 단일 용량으로서 적절한 물리적 개별 단위를 나타낸다.
여기 사용된 바와 같이, 입자 크기는 체 분석(Sieve Analysis) 및 말번 입자측정(Malvern granulometry) 실험과 같은, 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 종래의 입자 크기 측정 기술들에 의해 측정되는 수 평균 입자 크기를 나타낸다.
용어 "약"은 측정에서 전형적으로 발생할 수 있는 실험 오차의 범위를 포함한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같이, 식(Ⅰ), 및/또는 식(Ⅱ)의 반복 단위를 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 이 발명의 방법은 대형 스케일의 제조에 특히 적합한 원스텝 공정이다. 이는 동질(용액) 중합(방법 A)에 의해 또는 적어도 하나의 계면활성제가 필요한, 역 유화액 중합, 역 현탁액, 역 미탁제 중합(방법 B)에 의해 실행될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 적절한 용매에서 상기 정의된 식(Ⅵ)의 새로운 교차결합제 또는 그의 염, 및 적절한 라디컬 개시제와 산의 존재시에 상업적으로 이용가능한 알릴아민을 반응시키는 것을 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 제조 방법(방법 A)을 제공한다.
이 발명의 방법을 위해, 바람직한 식(Ⅳ)의 화합물 염은 디하이드로클로라이드이다.
식(Ⅳ)의 교차결합제/알릴아민 비율은 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량%이다.
상기 산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 아인산 등과 같은 무기산이다. 바람직하게는, 상기 산은 염산이다. 바람직하게는, 상기 산/알릴아민 비율은 적어도 1:1 몰/몰이다.
본 기술분야의 당업자에게 공지된 임의의 라디컬 개시제 또는 라디컬 개시제들의 조합도 본 발명의 방법에 적합하다. 아조화합물, 무기 또는 유기 과산화물, 또는 열에 의해 또는 산화환원 반응에 의해 활성화될 수 있는 다른 체계(system)도 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 라디컬 개시제는 AIBN(Azobisisobutyronitrile), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로페인)디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스[2-(5-메틸-2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드와 같은 아조화합물이며; 더 바람직하게는, 상기 아자화합물은 2,2'-아조비스(2-아미디노프로페인)디하이드로클로라이드 및/또는 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드이며; 더 바람직하게는, 상기 아자화합물은 2,2'-아조비스[2-(5-메틸-2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드이다.
본 기술분야의 당업자에게 공지된 어떠한 적절한 용매도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
방법 A를 위해서, 적절한 용매는 물 또는 유기 용매 및/또는 그의 혼합물이다. 적절한 유기 용매는 물과 혼합되는 용매이다(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 터트-부탄올과 같은 저 알코올; 테트라하이드로퓨란, 디옥산과 같은 에테르; 아세톤과 같은 케톤; 아세토니트릴, 피리딘과 같은 극성 비양자성 용매 등). 바람직하게는, 물 또는 물의 혼합물 및 아세토니트릴이 적절한 용매이다. 더 바람직하게는, 물과 아세토니트릴의 혼합물에서 중합이 실행된다.
바람직하게는, 물과 아세토니트릴에서 상기 알릴아민과 식(Ⅳ)의 화합물 용액이, 알릴아민의 전체 농도가 약 20 내지 30 w%인 소망하는 비율로 제조된다.
바람직하게는, 물/아세토니트릴 비율은 약 1:2.5 내지 약 1:3.5 부피/부피(volume)이다.
바람직하게는, 물이 수성 37%의 염산으로서 첨가된다.
적합한 온도는 바람직하게는 라디컬 개시제의 10시간의 반감기 분해 온도와 체계(system)의 환류 온도 사이이다.
물과 아세토니트릴의 혼합물이 사용될 때에, 과립 입자로서 고체 상태의 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머와 그의 염이 획득되었다. 고체가 반응 혼합물로부터 획득될 때에 겔과 유사한 물질이 획득될 때보다, 그의 분리, 회수, 정화, 여과, 건조 등이 더욱 용이하다. 고체 상태의 겔과 유사한 물질을 변형하는데 사용되는 기계 또는 화학 공정들이 요구되지 않는다.
후처리(working up)가 일반적으로 예를 들어, 압력 및/또는 진공의 도움으로 또는 도움없이, 여과법에 의해, 또는 원심분리에 의해, 또는 경사분리(decantation)에 의해 모액으로부터 고체 분리에 공지된 절차를 사용하여 실행될 수 있다.
본 발명의 방법으로, 교차결합형 폴리머 또는 그의 염이 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 분리형 고체 입자의 형태로 획득되었다. 예를 들어, 다른 실험 절차들에서, 300,254,245,192 또는 191μm의 입자크기를 가지는 90 중량%의 고체 입자가 획득되었다.
약품 분말의 입자 크기는 약품 기술에서 중요한 요소이다. 입자 크기의 배분이 균일하지 않으면, 분말은 상이한 입자 크기에 의해 분리될 수 있으며, 이는 부정확한 투입량(dosing) 또는 일관성 없는 효율을 결과할 수 있다. 균일한 입자크기 배분은 더 나은 유동성, 용해성, 압축질(compression quality) 등을 보장한다. 균일한 입자크기 배분은 분말이 용해되는 경우에 균일한 용해율을, 분말이 현탁액에 사용되는 경우에 균일한 침전율을 보장하며, 분말이 저장되거나 이송될 때에 성층화를 최소화한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 적절한 용매에서(방법 B), 여기 이후에 역 유화액으로 언급되는, 유중수(water-in-oil)형 유화액으로도 공지된 역 유화액으로 이루어진 동질 체계에서; 또는 역 현탁액에서 또는 역 미탁제에서, 산의 존재시에 알릴아민을 상기 정의한 식(Ⅳ)의 교차결합제 또는 그의 염, 적절한 라디컬 개시제 및 적어도 하나의 적절한 계면활성제와 반응시키는 것을 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
중합 이전에, 알릴아민 수성액은 하나의 적절한 계면활성제 또는 계면활성제들의 혼합물과 함께 적절한 유기 용매에서 유화된다. 결과한 역 유화액은 상기 계면활성제 또는 계면활성제들의 혼합물의 적절한 선택에 의해 안정화되거나 개질될 수 있다.
본 기술분야의 당업자에게 공지된 어떠한 계면활성제도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 적합한 계면활성제는 상업적으로 이용가능한 Span계(family)의 계면활성제에 의해 예가 되는 소르비탄의 지방산 모노- 또는 폴리에스테르, 또는 상업적으로 이용가능한 Tween계의 계면활성제에 의해 예가 되는 폴리에톡실화 소르비탄의 지방산 모노- 또는 폴리에스테르, 또는 글리세롤의 지방산 모노- 또는 폴리에스테르와 같은 비이온성 비포화 또는 포화 지방산 에스테르 유도체; 또는 상업적으로 이용가능한 Brij계의 계면활성제에 의해 예가 되는 지방 알코올의 비이온성 폴리에톡실화 에테르 유도체, 또는 상업적으로 이용가능한 Triton계의 계면활성제에 의해 예가 되는 알킬페놀의 폴리에톡실화 에테르 유도체; 긴 탄화수소 사슬의 폴리알킬암모늄 염과 같은 양이온 계면활성제; 또는 그들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 계면활성제는 Span 85, Span 65, Span 60, Tween 60 등과 같은 비이온성 지방산 에스테르 유도체 및/또는 Brij-58과 같은 지방 알코올의 폴리에톡실화 에테르이다. 더 상세하게는, 상기 계면활성제는 Span 85 및/또는 Brij-58이다.
방법 B를 위해서, 적절한 용매는 용매 혼합물이며, 바람직하게는 알릴아민과의 반응성이 없으며, 끓는점이 대기압력 하에 중합 온도보다 높은 경우, 수상과 혼합되지 않는 유기 용매와 물이다. 유기 용매의 특수 중력은 수성 용액의 것과 너무 다르지 않는 것이 바람직하다. 적절한 용매는 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 톨루엔 등과 같은 저 점도의 탄화수소; 사염화 탄소, 트리클로로에틸렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 등과 같은 염소화 탄화수소; 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 시클로헥산, 톨루엔 및 클로로벤젠을 포함한다. 더 바람직한 용매는 시클로헥산, 클로로벤젠을 포함한다. 역 미탁제 중합 방법의 경우, 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 적절한 용매는 역 미탁제를 생성하기 위한 대안제로서 또는 제3 용매로서 사용될 수 있다. 적절한 용매는 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올이다. 상기 역 미탁제는 열역학적으로 안정한 콜로이드 체계이며, 종래의 역 유화액 또는 역 현탁액과 반대되게, 저절로 또는 상기 방법을 신속히 하도록 약간의 휘저음만으로도 생성된다.
상기 유화액의 전체 조성물 및 유화 공정 동안에 체계에 전달된 에너지는 유기 매질에서 분산된 수성액 방울들의 형태, 평균크기 및 크기 배분, 상기 유화액의 안정성에 영향을 미친다.
중합의 전환을 증가시키기 위해, 장시간의 중합 시간에 걸쳐 활성 자유 라디컬의 안정상태 농도를 같은 수준으로 유지하도록 자유 라디컬 개시제의 순차적인 또는 반-연속적인 첨가가 실행될 수 있다.
바람직하게는, 알릴아민의 전체 농도가 약 20 내지 약 80 w%, 바람직하게는 약 50 내지 70 w%인 소망하는 몰비를 가지는 식(Ⅳ)의 화합물과 알릴아민의 수성액이 적절한 유기 용매로 유화된다. 수성 불혼화상(immiscible phase) 대 유기 불혼화상의 상대량은 광범위로 변화할 수 있으며, 바람직하게는 상기 수성상은 30 내지 50 vol%이다.
본 발명의 방법에 따라 획득된 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머에서, 염기성 기가 염화(salify)될 수 있다. 소망하는 염 함량을 가지는 교차결합형 폴리머가 상기 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 본 기술분야에 널리 공지된 적절한 염기와 처리함에 의해 획득될 수 있다. 적절한 염기는 예를 들어, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH, K2CO3, KHCO3이다. 바람직하게는, 적절한 염기는 NaOH 또는 Na2CO3이다.
추가적인 일반 공정에 의하여, 식(Ⅰ) 및/또는 식(Ⅱ)의 화합물 염은 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 적합한 이온 상호전환 기술을 사용하여, 식(Ⅰ) 및/또는 식(Ⅱ)의 대안적 염으로 전환될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은,
a) 30 내지 40℃의 온도로 물에서 탄산나트륨을 용해하는 단계;
b) 상기 용액에 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 염산염을 부분씩(portion wise) 첨가하는 단계;
c) b)에서 획득된 혼합물을 교반하는 단계;
d) 물에서 그것을 재현탁 및 여과함에 의해 고체를 회수하는 단계;
e) 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 탄산염을 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 탄산염 제조 방법을 제공한다.
탄산나트륨이 약 30 내지 40℃의 온도로 물에서 용해된다. 바람직하게는, 탄산나트륨/물의 비율이 약 50 내지 85 중량/부피, 바람직하게는 62.5 중량/부피이다.
교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 염산염은 이 용액에 부분씩 첨가된다. 바람직하게는, 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머/탄산나트륨의 비율은 약 1.5 내지 1.6 중량/중량이다. 단계 b)에서 획득된 혼합물은 한 시간 동안 교반되며, 다음으로 그것을 적어도 20분 동안 물에서 재-현탁 및 여과함에 의해 회수된다. 마지막으로 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 탄산염은 예를 들어, 압력 및/또는 진공의 도움으로 또는 도움없이, 여과법에 의해, 또는 원심분리에 의해, 또는 경사분리(decantation)에 의해 모액으로부터 고체 분리를 위해 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 방법들에 의해 회수된다. 수집된 고체는 물로 세척되어, 예를 들어 감소 압력 하에, 임의선택적으로 감소 압력 하에 가열에 의해 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 종래의 방법들에 의해 건조된다. 세벨라머 염산염이 사용되며, 세벨라머 탄산염이 획득된다.
본 발명의 방법에 따라 획득된 세벨라머 탄산염의 입자는 저 함량의 염소이온을 가지며, 바람직하게는 염소이온 함량이 0.1% 이하이며, 제어된 입자 크기를 가지는 흡습성 분말이 아닌 형태로 획득된다. 획득된 적어도 90중량%의 입자들은 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가진다. 더 바람직하게는, 본 발명의 방법으로 획득된 10 중량%의 입자들은 20.8μm 이하의 크기를 가진다. 예를 들어, 다른 실험 절차들에서, 258,246,197, 또는 185 μm의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들이 획득되었다.
본 발명의 방법으로 획득된 세벨라머 탄산염은 또한, 16 내지 18 mEq/g의 인산염 결합능을 나타낸다.
본 발명의 방법으로, 식(Ⅳ)의 새로운 화합물 또는 그의 염과 알릴아민 단량체의 중합은 선행기술로 획득된 동일한 일반적인 화학 구조를 가지지만, 교차결합제로서 에피클로로히드린이 필요 없는 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 이끈다.
본 발명의 다른 이로운 측면들은 다음과 같이 요약될 수 있다:
a) 이것이 원스텝 방법이므로, 유익하며, 효율적이고, 경제적인 방법이며, 상업적으로 유용하다;
b) 중합 및 정화 단계 동안에 교반을 위해 저 에너지가 사용된다: 최종 생성물의 화학적 동질성이 향상되면, 폴리머 입자로부터 비반응된 단량체의 더 용이하고, 더 효율적인 제거가 획득된다;
c) 유화 공정 동안에 체계에 전달된 에너지는 유기 매질에서 분산된 수성액 방울들의 형태, 평균크기 및 크기 배분, 상기 유화액의 안정성에 영향을 미친다;
d) 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머가 정의 치수의 입자크기 배분으로, 분리형 고체 입자 형태로 획득된다.
350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 미립자식 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 밀도는 추가적인 밀링(milling), 연마, 또는 입자크기를 줄이기 위한 다른 단계들의 필요없이 이 방법으로 획득된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 임의선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들을 구비하는 본 발명의 방법에 의해 이루어진 미립자식 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 밀도를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 이루어지는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제공한다. 바람직하게는 상기 방법은 본 발명에 의해 획득가능한 세벨라머 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명에 의해 획득가능한 교차결합형 폴리머의 탄산염에 관한 것이며, 바람직하게는 본 발명은 세벨라머 탄산염에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실험대상으로부터 인산염을 제거하는 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실험대상으로부터 인산염을 제거 및/또는 대사산증을 치료하기 위해 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머의 탄산염을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실험대상으로부터 인산염을 제거 및/또는 대사산증을 치료하는 약제의 제조를 위해 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염, 바람직하게는 탄산염의 사용을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 임의선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들을 구비하는 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염, 바람직하게는 탄산염을 포함하는 약학적 제조를 제공한다.
본 발명은 또한, 임의선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들을 구비하는 본 발명의 방법에 의해 만들어진 세벨라머 또는 그의 염, 바람직하게는 탄산염을 포함하는 약학적 제조에 관한 것이다. 사용 분야, 투여 용량, 및 투여 형태는 공지된 형태이며, 예를 들어, 미국특허 제5,496,545호; 미국특허 제6,083,495호; 미국특허 제6,509,013호; 미국특허 제6,733,780호; 미국특허 제6,858,203호; 미국특허 제7,014,846호; 미국출원 제2006/171916호; 유럽특허 제1,379,258 B1호에 기재되었다.
적합한 약학적으로 허용가능한 첨가제는 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지되었다. 첨가제는, 도시의 목적을 위해, 희석제, 필러, 접착제, 붕해제, 분해 억제제, 흡수 촉진제, 결합제, 담체, 현탁/분산제, 막 형성기/코팅, 점착제, 점착방지제, 습윤제, 윤활제, 활택제(glidant), 보존제, 흡수제, 표면활성제, 항산화제, 불쾌한 맛 또는 냄새를 감추거나 또는 대응하기 위해 첨가된 물질, 향미제, 착색제, 향료, 방향제, 감미료, 및 조성물의 모습을 개선시키기 위해 첨가된 물질을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 기술분야의 당업자는 약학적 조성물을 제형하기에 적합한 상기 첨가제 화합물들의 전체 다양성을 인식하고 있다. 첨가제 선택은 투여의 특정 방식, 용해성 및 안정성에 대한 첨가제 효과, 및 복용량 형태의 특성과 같은 요인들에 의해 크게 달라질 것이다.
이외에도, 본 발명은 콜레세벨럼과 같은 약제에 유용한 기질 결합 폴리머를 제조하는데 유용한 중간물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 콜레세벨럼 합성의 중간물로서 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실험대상으로부터 담즙염을 제거하기 위한 약제 제조의 중간물로서 본 발명의 방법에 의해 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 식(Ⅳ)의 화합물, 또는 수화물, 용매화합물, 또는 공단량체 및/또는 교차결합제로서 유용한 그의 염을 제공한다.
Figure pct00010
식(Ⅳ) 화합물 염은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 식(Ⅳ) 화합물의 염은 디하이드로클로라이드이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 R이 메틸, p-톨릴, 나프틸인 식(Ⅴ) 화합물을,
Figure pct00011
또는 X가 염소, 브롬, 요오드인 식(Ⅵ)의 화합물을,
Figure pct00012
적절한 온도에서, 적어도 하나의 적절한 용매에서 알릴아민과 반응시키는 것을 포함하는 식(Ⅳ) 화합물, 수화물, 용매화합물, 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
본 기술분야의 당업자에게 공지된 어떠한 적절한 용매도 식(Ⅳ)의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 적절한 용매는 톨루엔 등과 같은 탄화수소; 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올; 디클로로메탄 또는 클로로포름 등과 같은 염소화 탄화수소; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; THF 또는 디옥산 등과 같은 에테르; 아세톤 등과 같은 케톤; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물, 또는 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
식(Ⅴ)의 화합물은 Sharpless K. B. 외(J. Org. Chem., 1989, 54, 1295-1304)에 의해 제조되었다.
식(Ⅵ)의 화합물은 상업적으로 이용가능한 화합물이다.
식(Ⅵ)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 특히 대형 스케일의 제조에 적합하다.
바람직한 식(Ⅴ)의 화합물은 글리시딜 토실레이트(glycidyl tosylate)(Va) (R = p-톨릴)이다.
Figure pct00013
특정 실시형태에서, 테트라하이드로퓨란의 식(Va)의 글리시딜 토실레이트 용액이 적절한 온도에서, 물과 알릴아민의 혼합물에 첨가되었다. 적절한 온도는 반응이 완료되기 위한 온도이다. 바람직한 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다.
바람직하게는 식(Va)의 글리시딜 토실레이트/알릴아민 비율은 약 1:2 내지 약 1:3 중량/중량이다. 결과 혼합물은 잔류물로 농축되었다. 식(Ⅳ)의 화합물 염을 회수하기 위해 적절한 용매와 적절한 산이 첨가되었다. 적절한 용매는 알코올, 바람직하게는 저 알코올이다. 알코올성 용매의 예는 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 터트-부탄올을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다; 바람직하게는, 상기 알코올성 용매는 이소프로판올이다.
적절한 산은 할로겐화수소산(hydrohalide acid), 인산, 탄산, 탄산수소산(hydrogen carbonate acid), 황산(sulfuric acid), 황화수소산(hydrogen sulfuric acid), 질산, 과황산(persulfuric acid), 아황산(sulfurous acid), 황화수소산(hydrogen sulfide acid), 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 구연산, 구연산화 이수소산(dihydrogen citric acid), 구연산화 수소화(hydrogen citric acid), 옥살산, 숙신산, 주석산염, 타우로콜산, 글리코콜산, 콜산 (cholic acid)과 같은 무기 또는 유기산이다. 바람직한 산은 37%의 수성 염산이다.
식(Ⅳ)의 화합물을 침전시키는 바람직한 온도는 약 5℃ 내지 10℃ 범위이다. 식(Ⅳ)의 화합물은 예를 들어, 압력 및/또는 진공의 도움으로 또는 도움없이, 여과법에 의해, 또는 원심분리에 의해, 또는 경사분리에 의해 모액으로부터 고체 분리를 위해 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 방법들에 의해 회수된다. 수집된 고체는 적어도 하나의 적절한 용매로 세척되어, 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 종래의 방법들에 의해 건조된다.
식(Ⅳ)의 화합물은 추가적인 정화 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
본 기술분야의 당업자는 농도, 온도 및 시간을 조정함에 의해, 식(Ⅳ) 화합물의 수율이 최적화될 수 있음을 인정할 것이다.
추가적인 일반 공정에 의해, 식(Ⅳ)의 화합물 염은 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 적절한 이온 상호전환 기술을 사용하여 식(Ⅳ)의 대안적 염으로 전환될 수 있다. 식(Ⅳ)의 화합물 염은 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, NaOH와 같은 적절한 염기로 그를 처리함에 의해 대응 염기로 전환될 수 있다.
본 발명은 그의 특정 실시형태에 의해 기술되었지만, 변형 및 균등물이 본 발명의 범위 내에서 본 기술분야의 당업자에게 명백하게 포함될 수 있을 것이다. 다음으로, 본 발명은 일부 실시형태에 의해 도시될 것이지만, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
(실시예)
다음의 축약형은 각각 하기의 정의를 나타낸다:
THF(테트라하이드로퓨란), TLC(박막 크로마토그래피), 모두가 Wako Chemicals로부터의 VA-044 (2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로페인] 디하이드로클로라이드 및 V-50 (2,2'-아조비스(2-아미디노프로페인) 디하이드로클로라이드).
게면활성제 Brij-58는 Sigma-Aldrich에 의해 공급되는, 20개의 산화에틸렌 반복단위를 가지는 올리고옥시에틸렌 헥사데실 에틸렌(oligooxyethylene hexadecyl ether)이다.
계면활성제 Span-85은 Sigma-Aldrich에 의해 공급되는 소르비탄 트리올리어트(sorbitan trioleate)이다.
하기 기술되는 실시예들에 제공되는 TLC 및 NMR 데이터는 다음과 같이 획득된다:
TLC는 형광표시부 254 nm, 5-17μm, 매질 기공 직경(medium pore diameter) 60Å와 함께 실리카 겔 상에서 실행되었다.
1H NMR 스펙트럼이 용매로서 D2O를 사용하여 Jeol Eclipse 300 상에서 실행되었다.
인산염 결합 분석이 J. R. Mazzeo 외(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Assay, 19 (1999) 911 -915)에 의해 실행되었다. 이 목적을 위해 전개된 상기 분석은 폴리머를 공지된 인산염 농도의 용액과 혼합하고, 폴리머-인산염 부과물을 여과하며, 이온 크로마토그래피에 의해 비결합된 인산염 농도를 정량화하는 것을 포함한다. 결합능은 mEq/g로서 표현된다.
1 ,3- 비스 - 알릴아미노 -2- 프로판올 ( IV ), 디하이드로클로라이드 염의 제조
기계 교반기, 온도 탐침, 적가 깔대기(dropping funnel), 및 질소 가스 주입구를 얹은 응결 장치(condenser)를 구비한 1L의 4개 목형(four-necked) 플라스크가 알릴아민(321 g, 5.62 몰) 및 물(46 mL)로 채워졌다. 결과한 혼합물은 57℃로 가열되었으며, 왕성한 교반을 지속하면서, THF(128 mL)에서 글리시딜 토실레이트(Va)(128 g, 0.561 몰) 용액이 방울씩 첨가되었다. (Va)의 첨가가 완료될 때에, 반응물은 45분 동안 62℃에서 교반되었다. 반응 경과 및/또는 반응 완성이 (Va)의 소멸을 위해 TLC에 의해 모니터링되었다(용리제: n-헥산/에틸 아세테이트 7:3 부피/부피). 반응 혼합물은 감소 압력 하에 잔류물로 농축되었으며, 이소프로판올(700 mL)이 첨가되었으며, 상기 용액의 pH는 수성 염산(37%, 148 mL)을 첨가함에 의해 1-1.5로 조정되었다. 교반하는 동안에, 상기 혼합물은 5℃로 냉각되었으며, 고체가 여과되어 이소프로판올(100 mL)로 세 차례 세척되었다. 상기 생성물이 감소 압력 하에 60℃에서 추가 건조되어, 백색 고체로서 화합물(Ⅳ)(65.4 g)이 제공되었으며, 이는 추가적인 정화 없이 다음 단계에서 사용되었다.
전체 수율: 48%
용융점: 323-325 ℃
원소분석: C, 44.4%; H, 8.36%; N, 11.4%; Cl, 27.7%; O, 7.96%
1H NMR (D2O):δ5.93-5.84(m, 2H), 5.53-5.47(t, 4H), 4.27-4.22(m, 1 H), 3.71 - 3.69(d, 4H), 3.24-3.02(m, 4H).
세벨라머 염산염(Ⅲ)의 제조
방법 A
기계 교반기, 온도 탐침, 적가 깔대기, 및 질소 가스 주입구를 얹은 응결 장치를 구비한 250 mL의 자켓식 반응 용기(jacketed reaction vessel)가 37%의 염산(27.6 g, 0.280 몰)으로 채워졌으며, 상기 용액은 0℃로 냉각되었다. 알릴아민(16 g, 0.280 몰)이 교반하면서 방울씩 첨가되었으며, 5 내지 10℃의 온도로 유지되었다. 첨가가 완료된 후에, 아세토니트릴(52.2 mL) 및 1,3-비스-알릴아미노-2-프로판올 디하이드로클로라이드(IV)(8.3 g, 0.034 몰)이 첨가되었다. 상기 용액은 50℃로 가열되었으며, 아조-개시제 VA-044(1.15 g)이 첨가되었다. 상기 용액은 24시간 동안 50℃에서 교반되었다. VA-044(1.15 g)이 다시금 첨가되었으며, 가열과 교반이 추가 18시간 동안 계속되었다. 다음으로 고체가 여과되어, 메탄올(150 mL)로 세척되었으며, 40℃에서 감소 압력 하에 건조되어 13.6 mEq/g의 인산염 결합능을 가지는 과립형의 옅은 황색 고체(27 g)가 제공되었다.
세벨라머 염산염(Ⅲ)의 제조
방법 A
기계 교반기, 온도 탐침, 적가 깔대기, 및 질소 가스 주입구를 얹은 응결 장치를 구비한 250 mL의 자켓식 반응 용기가 37%의 염산(55.3 g, 0.561 몰)으로 채워졌으며, 상기 용액은 0℃로 냉각되었다. 알릴아민(32 g, 0.561 몰)이 교반하면서 방울씩 첨가되었으며, 5 내지 10℃의 온도로 유지되었다. 첨가가 완료된 후에, 액체(12 mL)가 60-70℃에서 감소 압력 하에 증류에 의해 제거되었다. 상기 용액은 50℃로 가열되었으며, 1,3-비스-알릴아미노-2-프로판올 디하이드로클로라이드(IV)(16 g, 0.067 몰) 및 물(2.5 mL)에서 현탁된 아조-개시제 VA-044(1.15 g)이 첨가되었다. 상기 용액은 24시간 동안 50℃에서 교반되었다. 물(2.5 mL)에서 현탁된 VA-044(1.15 g)이 다시금 첨가되었으며, 가열과 교반이 추가 18시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 메탄올(1 L)이 첨가되었으며, 고체가 NaOH(3 g)와 함께 물에서 현탁 및 여과되었다. 상기 고체는 이소프로판올(1 L)에서 그것을 현탁함에 의해 헹궈져 다시금 여과되었다. 혼합물이 한 시간 동안 교반되었으며, 최종적으로 고체가 여과에 의해 수집되었다. 생성물은 40℃에서 감소 압력 하에 건조되었으며, 14.7 mEq/g의 인산염 결합능을 가지는, 과립형의 옅은 황색 고체(26 g)가 제공되었다.
세벨라머 염산염(Ⅲ)의 제조
방법 B
기계 교반기, 온도 탐침, 적가 깔대기, 및 질소 가스 주입구를 얹은 응결 장치를 구비한 50 mL의 플라스크가 37%의 염산(4.22 g, 0.043 몰)으로 채워졌으며, 상기 용액은 0℃로 냉각되었다. 알릴아민(2.44 g, 0.043 몰)이 교반하면서 방울씩 첨가되었으며, 5 내지 10℃의 온도로 유지되었다. 첨가가 완료된 후에, 액체(12 mL)가 60-70℃에서 감소 압력 하에 증류에 의해 제거되었다. 다음으로 1,3-비스-알릴아미노-2-프로판올 디하이드로클로라이드(IV)(0.82 g, 0.0034 몰), 계면활성제 Brij-58 (0.064 g), 및 아조-개시제 VA-044 및 V-50(1/1 중량비의 총 0.12 g)이 HPLC-그레이드 워터(HPLC-grade water: 3.5 mL)에서 용해되었다. 개별 배치(batch)에서, 계면활성제 Span-85 (0.312 g)이 시클로헥산(4.8 mL)에서 용해되었다. 결과한 유상은 수성상과 혼합되어, Ultra Turrax와 동질화되었으며(22000 rpm에서 15분), 다음으로 중합 반응기인 슐렌크 관(schlenk tube)에 채워졌다. 다음으로, 유화액이 20 분간 질소를 제거함에 의해 산소를 제거하며, 다음으로 상기 반응관은 기계 교반기로 여과되어, 열상태의 오일배스(oil-bath)에 침지되고, 200 rpm에서 교반하면서 44℃로 온도를 상승시킴에 의해 중합이 시작된다. 이 온도에서 24 시간 교반한 이후에, 상기 오일배스는 56℃로 가열되며, 또 다른 24 시간 동안 중합이 계속된다. 상기 중합 동안에 유화액의 점도는 증가하며, 제2 단계의 시작 이후에 뚜렷한 증가가 발생하며, 상기 중합체 혼합물의 급격한 겔화(gelification)를 결과한다. 중합의 끝에, 결과로서 만들어진 반투명의 명백한 동질성을 가지는 모놀로식 겔과 유사한 물질이 대량 초과분의 물을 첨가함에 의해 용이하게 재분산될 수 있으며, 상기 유화액의 전도(inversion) 및 광학 현미경에 의한 간단한 관측에 따른 5 내지 100μm의 직경과 구형 외관을 가지는 볼록한 마이크로겔 입자들의 희부연 분산을 결과한다. 교차결합형 폴리머 겔이 비반응된 단량체, 개시제 및 다른 불순물로부터 대량 초과분의 메탄올에서 농축된 수성 분산으로부터 응고에 의해 정화되며, 이소판올로 여러 차례 세척된다. 감소 압력 하에 40℃에서 여과 및 건조에 의해 수집된 겔은 13.2 mEq/g의 인산염 결합능을 가지는 백색 분말(1.92 g)을 제공한다.
세벨라머 탄산염의 제조
기계 교반기, 온도 탐침, 적가 깔대기, 및 질소 주입구를 얹은 응결 장치를 구비한 50 L의 리액터가 물(4 L), 탄산나트륨(250 g)으로 채워졌으며, 상기 용액은 35℃에 이르렀다. 세벨라며 염산염(400 g)이 교반하면서 각각 20g의 부분으로 1 시간 동안 한 부분씩 첨가되었으며, 30 내지 35℃의 온도에서 유지되었다. 고체가 30 내지 35℃로 물(3 L)에서 현탁되어 여과되었다. 혼합물은 20분 동안 교반되었다. 고체는 염화 이온이 사라질 때까지 물에 헹궈져 다시금 여과되었다. 생성물이 70℃에서 감소 압력 하에 건조되어, 17.2 - 17.6 mEq/g의 인산염 결합능을 가지는 세벨라머 탄산염(290 g)이 제공되었다.
원소분석
C, 49.3%; H, 9.5%; N, 13.7%; O, 27.5%; Cl, <0.1 %

Claims (53)

  1. n이 정수이며, X-이 할로겐화물, 인산염, 아인산염, 탄산염, 중탄산염, 황산염, 중황산염, 수산화물, 질산염, 과황산염, 아황산염, 황화물, 아세트산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 구연산염, 구연산화 이수소(dihydrogen citrate), 구연산화 수소, 옥살산염, 숙신산염, 주석산염, 타우로콜산염, 글리코콜산염, 콜산염(colate)과 같은 무기 또는 유기성의 약학적으로 허용가능한 음이온인, 식(Ⅰ)
    Figure pct00014

    및/또는 식(Ⅱ)
    Figure pct00015

    의 반복 단위를 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법으로서,
    상기 방법은,
    적어도 하나의 적절한 용매에서 식(Ⅳ)의 교차결합제
    Figure pct00016

    또는 그의 염, 및 적절한 라디컬 개시제(radical initiator)를 산의 존재시에 알릴아민과 반응시키는 것을 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅳ)의 화합물 염은 할로겐화물, 인산염, 아인산염, 탄산염, 중탄산염, 황산염, 중황산염, 수산화물, 질산염, 과황산염, 아황산염, 황화물, 아세트산염, 아스코르브 산염, 벤조산염, 구연산염, 구연산화 이수소(dihydrogen citrate), 구연산화 수소, 옥살산염, 숙신산염, 주석산염, 타우로콜산염(taurocholate), 글리코콜산염(glycocholate), 콜산염(colate)과 같은 무기 또는 유기성 염이거나, 또는 그의 조합인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 염은 디하이드로클로라이드인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅳ)의 교차결합제/알릴아민 비율은 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 30 중량%인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 산은, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 아인산 등과 같은 무기산인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 무기산은 염산인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 산/알릴아민 비율은 적어도 1:1 몰/몰인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 라디컬 개시제는 아조화합물이거나 또는 무기 또는 유기 과산화물인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  9. 라디컬 개시제는 AIBN(Azobisisobutyronitrile), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로페인)디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스[2-(5-메틸-2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드와 같은 아조화합물이며; 바람직하게는, 2,2'-아조비스(2-아미디노프로페인)디하이드로클로라이드 및/또는 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일]프로페인 디하이드로클로라이드인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 아조화합물은 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로페인] 디하이드로클로라이드인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 용매는 물 또는 유기 용매 및/또는 그의 혼합물인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 용매는 물인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 용매는 물/아세토니트릴의 혼합물인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  14. 제 11 내지 13항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 물은 수성 37%의 염산으로 첨가되는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 물/아세토니트릴 비율은 약 1:2.5 내지 약 1:3.5 부피/부피(volume)인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 반응 혼합물에 적어도 하나의 적절한 계면활성제를 첨가하는 것을 더 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 계면활성제는 소르비탄의 지방산 모노- 또는 폴리에스테르, 또는 폴리에톡실화 소르비탄의 지방산 모노- 또는 폴리에스테르, 또는 글리세롤의 지방산 모노- 또는 폴리에스테르와 같은 비이온성 비포화 또는 포화 지방산 에스테르 유도체; 또는 지방 알코올의 비이온성 폴리에톡실화 에테르 유도체, 또는 알킬페놀의 폴리에톡실화 에테르 유도체; 긴 탄화수소 사슬의 폴리알킬암모늄 염과 같은 양이온 계면활성제; 또는 그들의 혼합물인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 계면활성제는 Span 85, Span 65, Span 60, Tween 60 등과 같은 비이온성 지방산 에스테르 유도체 및/또는 Brij-58과 같은 지방 알코올의 폴리에톡실화 에테르인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 계면활성제는 Span 85 및/또는 Brij-58인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  20. 제 1항 및 16항에 있어서,
    적절한 용매는 용매 혼합물이며, 바람직하게는 유기 용매인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 유기 용매는 탄화수소; 염소화 탄화수소; 알코올; 또는 그들의 혼합물인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 탄화수소는 시클로헥산, 톨루엔이며; 바람직하게는 시클로헥산인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 염소화 탄화수소는 클로로벤젠인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  24. 제 16항에 있어서,
    상기 알릴아민의 전체 농도가 약 20 내지 약 80 w%, 바람직하게는 약 50 내지 70 w%인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  25. 제 1항 또는 16항에 있어서,
    최종 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH, K2CO3, KHCO3 와 같은 염기, 바람직하게는 NaOH 또는 Na2CO3로 처리하는 것을 더 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 최종 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 염기로 처리하는 것은,
    a) 30 내지 40℃의 온도로 물에서 Na2CO3을 용해하는 단계;
    b) 상기 용액에 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머를 부분씩(portion wise) 첨가하는 단계;
    c) b)에서 획득된 혼합물을 교반하는 단계;
    d) 물에서 그것을 재현탁 및 여과함에 의해 고체를 회수하는 단계;
    e) 교차결합형 폴리(알릴아민) 폴리머의 탄산염을 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  27. 제 1항 내지 26항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 교차결합형 폴리머는 세벨라머(Sevelamer)인 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  28. 제 27항에 있어서,
    상기 획득된 적어도 90 중량%의 입자들은 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 교차결합형 폴리머 또는 그의 염 제조 방법.
  29. 제 1항 내지 26항 중의 어느 한 항의 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염.
  30. 제 1항에 따른 소망하는 염 함량은 상기 교차결합형 폴리머를 NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH, K2CO3, KHCO3, 바람직하게는, NaOH 또는 Na2CO3와 같은 염기로 처리함에 의해 획득될 수 있는 제 1항 내지 25항 중의 어느 한 항의 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머.
  31. 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들을 구비한 제 1항 내지 26항 중의 어느 한 항의 방법에 따라 만들어진 미립자식 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 밀도(population).
  32. 염소이온 함량이 0.1% 이하인 제 1항 내지 26항의 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머.
  33. 16 내지 18 mEq/g의 인산염 결합능을 가지는 제 1항 내지 26항의 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머.
  34. 실험대상으로부터 인산염을 제거하기 위한 제 1항 내지 26항 중의 한 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염.
  35. 실험대상으로부터 인산염을 제거 및/또는 대사산증을 처리하기 위한 제 1항 내지 26항의 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머의 탄산염.
  36. 실험대상으로부터 인산염을 제거하는 약제의 제조 및/또는 대사산증을 처리하기 위한 제 1항 내지 26항 중의 한 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 용도.
  37. 콜레세벨럼(Colesevelam) 합성의 중간물로서 제 1항 내지 26항 중의 한 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 용도.
  38. 실험대상으로부터 담즙산을 제거하는 약제의 제조를 위한 중간물로서 제 1항 내지 26항 중의 한 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염의 용도.
  39. 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 350μm, 이하, 바람직하게는 300μm 이하, 더 바람직하게는 260μm 이하, 더욱 더 바람직하게는 200μm이하의 크기를 가지는 적어도 90 중량%의 입자들을 구비한 제 1항 내지 26항 중의 어느 한 항의 방법에 따라 만들어진 교차결합형 폴리머 또는 그의 염을 포함한 약학적 조제물.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 교차결합형 폴리머는 세벨라머인 약학적 조제물.
  41. 식(Ⅳ)의 화합물 또는 수화물, 용매화합물, 그의 염.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 염은 제 2항 내지 3항에 따라 정의되는 화합물.
  43. 공-단량체 및/또는 교차결합제로서의 제 41항에 따른 화합물의 용도.
  44. R이 메틸, p-톨릴, 나프틸인 식(Ⅴ)의 화합물을, 또는
    Figure pct00017

    X가 염소, 브롬, 요오드인 식(Ⅵ)의 화합물을,
    Figure pct00018

    적절한 온도로 적어도 하나의 적절한 용매에서 알릴아민과 반응시키는 것을 포함하는 제 41항에 따른 화합물의 제조 방법.
  45. 제 44항에 있어서,
    R이 p-톨릴인 화합물 제조방법.
  46. 제 44항에 있어서,
    상기 용매는 탄화수소; 알코올; 염소화 탄화수소; 에스테르; 에테르; 케톤; 니트릴; 아미드; 술폭시드; 물 또는 그의 혼합물인 화합물 제조방법.
  47. 제 46항에 있어서,
    상기 용매는 테트라하이드로퓨란 또는 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물인 화합물 제조방법.
  48. 제 44항에 있어서,
    상기 식(V)의 화합물/알릴아민 비율은 약 1:2 내지 약 1:3 중량/중량인 화합물 제조방법.
  49. 제 44항에 있어서,
    적절한 온도는 반응이 완료되기 위한 온도이며, 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위인 화합물 제조방법.
  50. 제 44항에 있어서,
    적절한 용매 및 적절한 산을 첨가함에 의해 상기 반응 혼합물로부터 식(Ⅳ)의 화합물 염을 회수하는 단계를 더 포함하는 화합물 제조방법.
  51. 제 50항에 있어서,
    상기 용매는 알코올, 바람직하게는 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 터트-부탄올과 같은 저 알코올이며, 더 바람직하게는 이소프로판올인 화합물 제조방법.
  52. 제 50항에 있어서,
    상기 산은 할로겐화수소산(hydrohalide acid), 인산, 탄산, 탄산수소산(hydrogen carbonate acid), 황산(sulfuric acid), 황화수소산(hydrogen sulfuric acid), 질산, 과황산(persulfuric acid), 아황산(sulfurous acid), 황화수소산(hydrogen sulfide acid), 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 구연산, 구연산화 이수소산(dihydrogen citric acid), 구연산화 수소화(hydrogen citric acid), 옥살산, 숙신산, 주석산염, 타우로콜산, 글리코콜산, 콜산 (cholic acid)과 같은 무기 또는 유기산인 화합물 제조방법.
  53. 제 52항에 있어서,
    상기 산은 염산인 화합물 제조방법.
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