CN109414453B - 用于治疗酸碱失衡的组合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗包括人在内的动物的药物组合物和方法，以及制备此类组合物的方法。所述药物组合物包含不能吸收的组合物，并且可用于例如在包括人在内的动物中治疗疾病或其他代谢病症，其中从胃肠道中除去质子、强酸的共轭碱和/或强酸以提供生理学益处诸如使血清碳酸氢根浓度和血液pH正常化。

Description

用于治疗酸碱失衡的组合物
本发明一般涉及可用于治疗酸碱失衡的方法，例如，所述方法可以用于治疗代谢性酸中毒。
代谢性酸中毒是代谢和饮食过程的结果，其在各种疾病状态中产生非挥发性酸在体内蓄积、从而导致质子(H+)净增加或碳酸氢根(HCO3 -)损失的状况。当身体蓄积由代谢和饮食过程产生的酸并且过量的酸无法被肾从体内完全除去时发生代谢性酸中毒。慢性肾病通常伴有代谢性酸中毒，这是因为继发于不能回收过滤的碳酸氢根(HCO3 -)、合成氨(氨生成)和排泄可递增的酸，肾排泄氢离子的能力降低。临床实践指导原则建议，当血清碳酸氢根水平＜22mEq/L时，在患有非透析依赖性慢性肾病(CKD)的患者中开始碱疗法，以预防或治疗代谢性酸中毒的并发症。(Clinical practice guidelines for nutrition inchronic renal failure，K/DOQI，National Kidney Foundation，Am.J.Kidney Dis.2000；35：S1-140；Raphael，KL，Zhang，Y，Wei，G等人2013，Serum bicarbonate and mortality inadults in NHANES III，Nephrol.Dial.Transplant 28：1207-1213)。这些并发症包括儿童的营养不良和生长迟缓、骨疾病恶化、肌肉降解增加、白蛋白合成减少和炎症增加。(Leman，J，Litzow，JR，Lennon，EJ.1966.The effects of chronic acid loads in normal man：further evidence for the participation of bone mineral in the defense againstchronic metabolic acidosis，J.Clin.Invest.45：1608-1614；Franch HA，Mitch WE，1998，Catabolism in uremia：the impact of metabolic acidosis，J.Am.Soc.Nephrol.9：S78-81；Ballmer，PE，McNurlan，MA，Hulter，HN等人1995，Chronicmetabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogenbalance in humans，J.Clin.Invest.95：39-45；Farwell，WR，Taylor，EN，2010，Serumanion gap，bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individualsin a national survey，CMAJ 182：137-141)。当估计的肾小球滤过率低于30ml/min/1.73m2时，在大比例的患者中存在明显的代谢性酸中毒。(KDOQI bone guidelines：American Journal of Kidney Diseases(2003)42：S1-S201.(增刊)；Widmer B，GerhardtRE，Harrington JT，Cohen JJ，Serum electrolyte and acid base composition：Theinfluence of graded degrees of chronic renal failure，Arch Intern Med139：1099-1102，1979；Dobre M，Yang，W，Chen J等人，Association of serum bicarbonate withrisk of renal and cardiovascular outcomes in CKD：a report from the chronicrenal insufficiency cohort(CRIC)study.Am.J.Kidney Dis.62：670-678，2013；Yaqoob，MM.Acidosis and progression of chronic kidney disease.Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.19：489-492，2010)。
无论何种病因，代谢性酸中毒降低细胞外流体的碳酸氢根且因此降低细胞外pH。血清pH与血清碳酸氢根之间的关系通过亨德森-哈塞尔巴尔赫(Henderson-Hasselbalch)方程进行描述：
pH＝pK’+log[HCO3 -]/[(0.03X PaCO2)]
其中0.03是CO2的物理溶解度系数，[HCO3 -]和PaCO2分别是碳酸氢根的浓度和二氧化碳的分压。
存在若干可用于定义代谢性酸中毒的实验室测试。这些测试主要测量包括静脉血或动脉血在内的各种生物样品中的碳酸氢根(HCO3 -)或质子(H+)浓度。这些测试可通过酶法、离子选择性电极或血气分析测量碳酸氢根(HCO3 -)或质子(H+)浓度。在酶促和离子选择性电极方法中，“测量”碳酸氢根。使用血气分析，可以使用Henderson-Hasselbalch方程计算碳酸氢根水平。
动脉血气(ABG)分析通常用于临床评估，但由于疼痛的方法并且可能引起诸如动脉损伤、远端缺血的血栓形成、出血，动脉瘤形成、正中神经损伤和反射性交感神经营养不良这样的并发症的可能性，该方法在患者可接受性降低的形式中具有某些限制。静脉血气(VBG)分析是一种相对更安全的方法，因为需要更少的穿刺，从而降低针对医护人员的针刺伤害的风险。因此，如下所述，当本发明需要评估代谢性酸中毒时，优选使用VBG分析完成该评估。本文指定的任何测量优选通过VBG分析在可能的情况下实现，例如血液或血清碳酸氢根水平的测量。
用于测定酸中毒最有用的测量依赖于静脉血浆碳酸氢根(或总二氧化碳[tCO2])、动脉血浆碳酸氢根(或总二氧化碳[tCO2])、血清电解质Cl-、K+和Na+的测量以及阴离子间隙的测定。在临床实验室中，静脉血浆或血清电解质的测量包括tCO2的评估。该测量反映了循环CO2的总和[即，由碳酸氢根(HCO3 -)、碳酸(H2CO3)和溶解的CO2(0.03X PCO2)表示的总CO2]。tCO2还可以通过使用亨德森-哈塞尔巴尔赫方程的简化和标准化形式与HCO3 -相关联：tCO2＝HCO3 -+0.03PCO2，其中PCO2是测量的CO2分压。由于HCO3 -浓度大于tCO2的90％，并且存在少量H2CO3，所以通常将静脉tCO2用作血液中静脉HCO3 -浓度的合理近似值。尤其是在慢性肾病过程中，＜22mEq/L的异常血浆HCO3 -值通常指示代谢性酸中毒。
血清Cl-浓度的变化可以提供对可能的酸-碱失衡的另外认识，尤其是当它们与血清Na+浓度的变化不成比例时。当出现这种情况时，血清Cl-浓度的变化典型地与血清碳酸氢根的倒数变化相关联。因此，在具有正常阴离子间隙的代谢性酸中毒中，当血清碳酸氢根减少＜22mEq/L时，血清Cl-增加＞105mEq/L。
计算阴离子间隙[定义为血清Na+-(Cl-+HCO3 -)]是代谢性酸中毒诊断的重要方面。代谢性酸中毒可以与正常或升高的阴离子间隙一起存在。然而，阴离子间隙升高通常表示代谢性酸中毒的存在，无论血清HCO3 -的变化如何。阴离子间隙大于20mEq/L(正常阴离子间隙为8至12mEq/L)是代谢性酸中毒的典型特征。
动脉血气用于鉴定酸-碱平衡障碍的类型和用于确定是否存在混合型紊乱。一般来讲，动脉血气测量的结果应当与上述列出的病史、身体检查和常规实验室数据配合。动脉血气测量动脉二氧化碳张力(PaCO2)、酸度(pH)和氧张力(PaO2)。由pH和PaCO2计算HCO3 -浓度。代谢性酸中毒的标志是pH＜7.35、PaCO2＜35mm Hg和HCO3 -＜22mEq/L。PaO2值(正常值80-95mmHg)不用于进行代谢性酸中毒的诊断，但可以帮助确定原因。酸-碱紊乱首先被分类为呼吸性的或代谢性的。呼吸紊乱是由CO2异常肺消除导致的，在细胞外液中产生CO2(二氧化碳)过量(酸中毒)或缺乏(碱中毒)。在呼吸性酸-碱平衡障碍中，血清碳酸氢根(HCO3 -)的改变最初是PCO2改变的直接结果，PCO2的更多增加导致HCO3 -增加。(Adrogue HJ，Madias NE，2003，Respiratory acidosis，respiratory alkalosis，and mixed disorders，在JohnsonRJ，Feehally J(编辑)：Comprehensive Clinical Nephrology中.London，CV Mosby，第167-182页)。代谢性紊乱是由细胞外液中非挥发性酸或碱的过量摄取或代谢性生成或损失造成的那些。这些改变反映为血液中碳酸氢根阴离子(HCO3 -)浓度的改变；在这种情况中的适应包括缓冲(立即)、呼吸(数小时至数天)和肾(数天)机制。(DuBose TD，MacDonald GA：renal tubular acidosis，2002，在DuBose TD，Hamm LL(编辑)：Acid-base andelectrolyte disorders：A companion to Brenners and Rector’s the Kidney中，Philadelphia，WB Saunders，第189-206页)。
将血液中的总氢离子浓度定义为血清HCO3 -含量(由肾调节)和PCO2含量(由肺调节)的两种量之比并且表示如下：
[H+]∝(PCO2/[HCO3 -])
总氢离子浓度增加的结果是主要胞外缓冲剂碳酸氢根的下降。正常血液pH介于7.38与7.42之间，对应于42至38hmol/L的氢离子(H+)浓度(Goldberg M：Approach toAcid-Base Disorders.2005.在Greenberg A，Cheung AK(编辑)Primer on KidneyDiseases，National Kidney Foundation中，Philadelphia，Elsevier-Saunders，第104-109页)。碳酸氢根(HCO3 -)是针对体内pH紊乱起缓冲作用的阴离子，血浆碳酸氢根的正常水平在22-26mEq/L的范围内(Szerlip HM：Metabolic Acidosis，2005，在Greenberg A，Cheung AK(编辑)Primer on Kidney Diseases，National Kidney Foundation中，Philadelphia，Elsevier-Saunders，第74-89页)。酸中毒是导致血液pH下降的过程(酸血症)并且反映出氢离子(H+)蓄积及其随后被碳酸氢根离子(HCO3 -)缓冲，从而导致血清碳酸氢根减少。代谢性酸中毒可以表示如下：
Figure BDA0001926345460000051
(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renalfailure.K/DOQI，National Kidney Foundation.Am.J.Kidney Dis.2000；35：S1-140)。使用该平衡方程，损失一个HCO3 -相当于添加一个H+，反之，增加一个HCO3 -相当于损失一个H+。因此，血液pH的改变，特别是H+的增加(较低pH，酸中毒)可通过增加血清HCO3 -或等效地通过减少血清H+校正。
为了将细胞外pH维持在正常范围内，每日产生的酸必需从体内排泄掉。体内的酸产生是由膳食碳水化合物、脂肪和氨基酸的代谢导致的。这些代谢底物的完全氧化产生水和CO2。这种氧化所产生的二氧化碳(～20,000mmol/天)有效地被肺呼出，且代表酸-碱平衡的挥发性酸组分。
相反，非挥发性酸(～50-100mEq/天)通过含硫酸根和磷酸根的氨基酸和核酸的代谢产生。另外的非挥发性酸(乳酸、丁酸、乙酸、其他有机酸)由脂肪和碳水化合物的不完全氧化和结肠中的碳水化合物代谢产生，其中居留在结肠腔内的细菌将底物转化成小的有机酸，然后这些小的有机酸被吸收到血流中。短链脂肪酸对酸中毒的影响在一定程度上通过合成代谢(例如，被合成代谢成长链脂肪酸)或分解代谢成水和CO2而减至最小。
肾通过两种机制维持血液中的pH平衡：回收过滤的HCO3 -以防止碳酸氢根完全耗竭和消除尿中的非挥发性酸。两种机制对于防止碳酸氢根耗竭和酸中毒都是必需的。
在第一种机制中，肾回收被肾小球过滤的HCO3 -。这种回收发生在近端小管，占回收的HCO3 -的～4500mEq/天。这种机制防止HCO3 -在尿中损失，因此预防代谢性酸中毒。在第二种机制中，肾消除足够的H+，等于每天通过蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢和氧化产生的非挥发性酸。这种酸负荷的消除是通过肾中的两种不同途径实现的，包括H+离子的有效分泌和氨生成。这两种互联的过程的净结果是消除50-100mEq/天的正常代谢所生成的非挥发性酸。
因此，维持酸-碱平衡需要正常的肾功能。在慢性肾病过程中，HCO3 -的过滤和回收因氨的生成和分泌而受损。这些缺陷迅速导致慢性代谢性酸中毒，慢性代谢性酸中毒本身是末期肾病的有效前身。随着代谢持续产生酸，酸消除的减少将破坏H+/HCO3 -平衡，从而使得血液pH降低到低于正常值pH＝7.38-7.42。
碱疗法治疗代谢性酸中毒通常表现为升高和维持血浆pH至大于7.20。碳酸氢钠(NaHCO3)是最常用于校正代谢性酸中毒的药剂。可以静脉内施用NaHCO3以便充分升高血清HCO3 -水平，以将pH增加至大于7.20。另外的校正取决于个体情况，如果潜在的过程是可治疗的或患者是无症状的，则另外的校正可能不适用。在某些形式的代谢性酸中毒中尤其如此。例如，在继发于有机酸乳酸和酮蓄积的高阴离子间隙(AG)酸中毒中，同源阴离子最终被代谢成HCO3 -。当治疗潜在的障碍时，校正血清pH；因此，当提供碱以便将pH升至远高于7.20时，在这些患者中应当谨慎，以防止碳酸氢根增加到高于正常范围(＞26mEq/L)。
柠檬酸盐是口服或静脉内给予的适合的碱性疗法，作为钾盐或钠盐，因为它被肝脏代谢并导致每摩尔的柠檬酸盐形成三摩尔碳酸氢盐。IV施用的柠檬酸钾应在肾功能损害的情况下谨慎使用，并密切监测以避免高钾血症。
如果代谢性酸中毒严重或者如果在没有外源性碱施用的情况下不可能进行校正，则可以施用静脉内碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。在患有慢性代谢性酸中毒的人中，口服施用碱是疗法的优选途径。用于口服疗法的最常用的碱形式包括NaHCO3片剂，其中1g NaHCO3等于11.9mEq HCO3 -。然而，NaHCO3的口服形式未被批准用于医疗使用，并且静脉内碳酸氢钠溶液的包装说明书包括如下禁忌症、警告和注意事项(NDC 0409-3486-16的Hospira标签)：
禁忌症：碳酸氢钠注射液，USP禁忌用在因呕吐或连续胃肠
道抽吸而损失氯离子的患者中和接受已知产生低血氯性碱中
毒的利尿剂的患者中。
警告：在患有充血性心力衰竭、严重肾功能不全的患者中和
在其中存在具有钠潴留的水肿的临床状态中，如果使用含钠
离子的溶液的话，也要非常小心。在具有降低的肾功能的患
者中，施用含钠离子的溶液可能导致钠潴留。静脉内施用这
些溶液可导致流体和/或溶质超负荷，从而造成血清电解质浓
度稀释、体内水分过多、充血状态或肺水肿。
注意事项：[...]以碳酸氢盐给予的钠的潜在巨大负荷要求在
患有充血性心力衰竭或其他水肿或钠保留状态的患者中以及
在少尿或无尿的患者中谨慎使用碳酸氢钠。
酸-碱平衡障碍常见于慢性肾病和心力衰竭患者中。慢性肾病(CKD)进展性地减少健康成年人中生成的大约1mmol/kg体重的氢离子的肾排泄(Yaqoob，MM.2010，Acidosisand progression of chronic kidney disease，Curr.Opin.Nephrol.Hyperten.19：489-492.)。由体内酸(H+)蓄积或碱(HCO3 -)耗竭导致的代谢性酸中毒是患有CKD的患者的常见并发症，特别是当肾小球滤过率(GFR，肾功能的量度)低于30ml/min/1.73m2时。代谢性酸中毒对蛋白质和肌肉代谢、骨周转和肾性骨营养不良的发展具有深远的长期影响。此外，代谢性酸中毒影响各种旁分泌和内分泌功能，也伴有长期后果，诸如炎症介体增加、瘦蛋白减少、胰岛素抗性以及皮质类固醇和甲状旁腺素产生增加(Mitch WE，1997，Influence ofmetabolic acidosis on nutrition，Am.J.Kidney Dis.29：46-48.)。CKD患者中的持续的代谢性酸中毒的净效应是骨和肌肉质量的损失、负氮平衡和归因于激素和细胞异常的慢性肾衰竭加速(De Brito-Ashurst I，Varagunam M、Raftery MJ等人，2009，Bicarbonatesupplementation slows progression of CKD and improves nutritional status，J.Am.Soc.Nephrol.20：2075-2084)。相反，在CKD患者中使用碱疗法的潜在担忧包括与钠摄入相关联的细胞外液体积扩大(其导致高血压的发展或加重)、促进血管钙化和现有心力衰竭的代偿失调。中度(GFR为正常的20-25％)CKD患者首先发展具有正常阴离子间隙的高氯血性酸中毒，这归因于不能回收过滤的碳酸氢根和不能排泄质子和铵阳离子。随着它们向晚期CKD进展，阴离子间隙增加，这反映出肾排泄与未排泄的质子结合的阴离子的容量持续降低。在这些患者中血清碳酸氢根极少低于15mmol/L，最大升高的阴离子间隙为大约20mmol/L。CKD中蓄积的不可代谢的阴离子被来自骨的碱盐缓冲(Lemann J Jr，BushinskyDA，Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans.Am.J.Physiol RenalPhysiol.2003年11月，285(5)：F811-32)。
患有慢性肾病的大部分患者具有潜在的糖尿病(糖尿病性肾病)和高血压，其导致肾功能的退化。在几乎所有高血压患者中，高的钠摄入量将使高血压恶化。因此，肾、心力衰竭、糖尿病和高血压指导原则将这些患者中的钠摄入量严格限制在每日低于1.5g或65mEq(HFSA 2010指导原则，Lindenfeld 2010，J Cardiac Failure V16 No 6 P475)。长期抗高血压疗法通常诱发钠排泄(利尿剂)或改变肾排泄钠和水的容量(诸如，例如，抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的“RAASi”药)。然而，随着肾功能恶化，利尿剂因小管不能响应而变得不太有效。RAASi药诱发危及生命的高钾血症，因为它们抑制肾钾排泄。考虑到额外的钠负荷，用常常超过总的每日推荐钠摄入量的用量的含钠的碱长期治疗代谢性酸中毒患者不是合理的做法。作为结果，在这些糖尿病性肾病患者中通常不长期开具口服碳酸氢钠。碳酸氢钾也不能接受，因为患有CKD的患者不能容易地排泄钾，从而导致严重的高钾血症。
尽管存在这些缺点，已经在非高血压CKD患者的小亚群中研究了口服碳酸氢钠的作用。作为Kidney Research National Dialogue的一部分，碱疗法被鉴定为具有减缓CKD进展以及校正代谢性酸中毒的潜力。在正常个体中，40岁以后肾小球滤过率(GFR)的每年的年龄相关性降低为0.75-1.0ml/min/1.73m2。在具有快速进展的CKD患者中，可以观察到每年＞4ml/min/1.73m2的更快降低。肾小球滤过率(“GFR”)或估计的肾小球滤过率通常用于表征肾功能和慢性肾病的阶段。慢性肾病的五个阶段和每个阶段的GFR如下：
阶段1，具有正常或高GFR(GFR＞90mL/min/1.73m2)
阶段2，轻度CKD(GFR＝60-89mL/min/1.73m2)
阶段3A，中度CKD(GFR＝45-59mL/min/1.73m2)
阶段3B，中度CKD(GFR＝30-44mL/min/1.73m2)
阶段4，重度CKD(GFR＝15-29mL/min/1.73m2)
阶段5，末期CKD(GFR＜15mL/min/1.73m2)。
在一项结果研究中，De Brito-Ashurst等人显示，在CKD中补充碳酸氢盐保持了肾功能(De Brito-Ashurst I，Varagunam M、Raftery MJ等人，2009，Bicarbonatesupplementation slows progression of CKD and improves nutritional status，J.Am.Soc.Nephrol.20：2075-2084)。该研究将134位具有CKI)(肌酸酐清除率[CrCl]15-30ml/min/1.73m2)和16-20mmol/L血清碳酸氢根的成年患者随机分配补充口服碳酸氢钠或监护标准达2年。在该研究中，碳酸氢盐的平均剂量为1.82g/天，其提供了每日22mEq碳酸氢根。主要终点是CrCl的下降速度、具有快速CrCl下降(＞3ml/min/1.73m2/年)的患者和末期肾病(“ESRD”)(CrCl＜10ml/min)的比例。与对照组相比，补充碳酸氢盐CrCl的下降更慢(接受碳酸氢盐的患者下降1.88ml/min/1.73m2，相对于对照组下降5.93ml/min/1.73m2；P＜0.0001)。补充碳酸氢盐的患者显著地更不可能经历快速进展(9％相对于45％；相对危险度0.15；95％置信区间0.06-0.40；P＜0.0001)。类似地，补充碳酸氢盐的患者较少发展ESRD(6.5％相对于33％；相对危险度0.13；95％置信区间0.04-0.40；P＜0.001)。
高磷酸盐血症是患有CKD的患者、特别是那些患有晚期或末期肾病的患者中常见的合并症。盐酸司维拉姆是降低血清磷酸盐浓度的常用的离子交换树脂。然而，该药剂的报道的缺点包括代谢性酸中毒，其显然归因于小肠中结合磷酸盐过程中HCl的净吸收。在接受血液透析或腹膜透析的CKD和高磷酸盐血症的患者中进行的若干研究发现使用盐酸司维拉姆使血清碳酸氢根浓度降低(Brezina，2004 Kidney Int.V66S90(2004)S39-S45；Fan，2009Nephrol Dial Transplant(2009)24：3794)。
WO2014197725 A1和WO2016094685 A1公开了可用于治疗酸碱失衡、例如代谢性酸中毒的口服施用的聚合物。
公开的疗法
在本公开的各个方面中，以下是用于治疗代谢性酸中毒的一种方法的有用指南(不希望受理论束缚)。当H+被泵入胃中时，HCO3 -进入体循环并提高血清碳酸氢根浓度。如本文所述，胃H+与不能吸收组合物的初始结合导致HCO3 -进入体循环并提高血清碳酸氢根浓度。H+结合越多，系统性HCO3 -的增加越大。Cl-不能吸收组合物的结合防止随后的管腔Cl-交换HCO3 -这将抵消HCO3 -的初始升高。施用组合物的类似临床情况是呕吐。组合物的施用基本上导致胃盐酸的丧失，如在呕吐中。如果一个人呕吐，他们会失去胃盐酸，并且血清碳酸氢根会增加。血清碳酸氢根的增加仅在未给予大量口服Cl-时持续存在，例如作为NaCl，其将允许随后交换肠Cl-交换HCO3 -并消除血清碳酸氢根浓度的增加。本公开不受这些要求的限制，而是在下面全部列出。
这些实例包括来自聚合物的第一次人体试验的结果，该聚合物特别用于通过结合HCl来治疗代谢性酸中毒。在该研究之后，现在可以为不能吸收的组合物指定各种新的特定治疗用途。因此，本发明涉及用于治疗如本文所述的代谢性酸中毒的改进的具体方法。
本公开的一个方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其中在所述治疗中，每天给患者施用0.1-12g所述组合物，该组合物是一种不能吸收的组合物，具有从患者体内除去质子的容量，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。这种方面的一个优点是相对低剂量的组合物提供了显著的临床改善。
本公开的另一方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其通过在15天治疗期间将患者的血清碳酸氢根值增加至少1mEq/L(即，在15天治疗内)，所述组合物是不能吸收的组合物，具有从患者体内除去质子的容量。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。这种方面的一个优点是在短时间内实现了患者血清碳酸氢根值的相对大的增加。
本公开的另一方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，所述患者在治疗前具有小于20mEq/L的血清碳酸氢根水平，所述组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者体内除去质子的容量。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。该方面的一个优点是通过遵循本文的教导可以成功地治疗具有低血清碳酸氢根水平的患者。
本公开的另一方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其通过在15天治疗中增加该患者的血清碳酸氢根值至少1mEq/L，其中在所述治疗中，每天给患者施用＞12-100g所述聚合物，所述组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者体内除去质子的容量，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。该方面的一个优点是它基于SIB测定中材料的性能和患者血清碳酸氢根水平的所需改善提供剂量值。
本公开的另一方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其中在所述治疗中，将＞12-100g所述组合物每天施用于患者，所述组合物是具有从患者体内除去质子的容量的不能吸收组合物，其中不能吸收组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合能力小于2.5mEq/g。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。该方面的一个优点是它基于SIB测定中材料的性能提供剂量值。
在某些实施方案中，口服施用的不能吸收组合物包含阳离子(如Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Li+或其组合)，当不能吸收组合物通过消化系统时，它们与质子交换，然后质子随着不能吸收的组合物在排便时被排出体外。净效应是体内质子的减少，以换取一种或多种阳离子的增加。在该实施方案中，药物组合物还可任选地包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合，其不会显著干扰体内不能吸收组合物的质子结合特征。任选地，药物组合物还可包含另外的治疗剂。
在某些实施方案中，口服施用的不能吸收组合物包含与氯离子交换的阴离子，并且如果由口服施用的不能吸收组合物包含的阴离子是比去除的碱(例如Cl-、HSO4 -或SO4 2-)更强的碱(例如，OH-)。净效应是从体内除去强酸(例如HCl或H2SO4)以换取弱酸(例如H2O)。在该实施方案中，药物组合物还可任选地包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合，其不显著干扰体内不能吸收组合物的氯离子结合特征。任选地，药物组合物还可包含另外的治疗剂。
在某些实施方案中，口服施用的不能吸收组合物是中性组合物，其具有结合的容量，并且在口服施用时从体内除去强酸如HCl或H2SO4。不能吸收的组合物可以但不一定在除去酸的过程中引入(即通过离子交换)平衡阳离子或阴离子。在该实施方案中，HCl(H+和Cl-)的两种离子物质的结合可以通过本体材料的有利表面能来实现，其可以包括氢键和其他相互作用以及离子相互作用。在脱水的官能团和在酸性含水介质中施用时，HCl的络合可以发生，产生官能团的盐酸盐。
在本公开的各个方面中，可以进一步注意治疗患有慢性酸/碱性失衡的个体的方法，所述方法包括口服施用含有具有结合质子和氯离子能力的不能吸收组合物的药物组合物，它通过消化系统并通过排便从个体的消化系统中去除结合的质子和氯离子。在这些实施方案的各个实施方案中，药物组合物还可任选地包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合，其不会显著干扰体内不能吸收组合物的氯离子结合特征。任选地，药物组合物还可包含另外的治疗剂。
在不能吸收的组合物结合氯离子的那些实施方案中，通常优选不能吸收的组合物相对于其他生理上显著的竞争性阴离子选择性结合氯离子，例如碳酸氢根等效阴离子、磷酸根阴离子和胆汁的共轭碱基以及存在于胃肠道中的脂肪酸。换句话说，通常优选的是，不能吸收的组合物比胃肠道中的任何其他竞争性阴离子除去更多的氯离子。
在其中不能吸收的组合物结合质子的那些实施方案中，通常优选不能吸收的组合物结合质子而不递送钠、钾、钙、镁和/或其他电解质以换取生理学上有害量的质子。作为结果，用不能吸收的组合物治疗不会显著促成水肿、高血压、高钾血症、高钙血症或与钠、钾、钙或其他电解质负荷升高相关的类似障碍。类似地，在不能吸收的组合物结合质子的那些实施方案中，通常优选不能吸收的组合物与质子结合而不除去一定量的钠、钾、钙、镁和/或其他电解质。结果，用不能吸收的组合物治疗不会显著促成低血压、低钾血症、低钙血症或与血清钠、钾、钙、镁或其他电解质血清浓度降低有关的其他障碍。
在某些实施方案中，聚合物优选结合并保持它们在沿胃肠(GI)腔发现的生理条件下结合质子和阴离子的容量。这些条件可以根据膳食摄入量而变化(参见，例如FordtranJ，Locklear T.Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating.Digest Dis Sci.1966；11(7)：503-21)和沿胃肠道的位置(Binder，H等人第41-45章“Medical Physiology”，第2版，Elsevier[2011].Boron和Boulpaep[编辑])。需要在胃和小肠中快速结合质子和氯离子。之后在胃肠道(较低的小肠和大肠)中对氯离子的高结合水平和选择性也是期望的。通常，聚合物还优选具有pKa，使得大部分胺在沿GI道遇到的各种pH和电解质条件下质子化，从而能够除去质子以及适当的抗衡阴离子(优选氯离子)，从身体进入粪便。
由于胃是丰富的HCl来源，并且胃是潜在的HCl结合的第一个位点(在口腔之后)，并且因为胃中的停留时间短(胃停留半衰期大约90分钟)与胃肠道的其余部分(小肠通过时间约为4小时；整个肠道通过时间为2-3天；Read，NW等人Gastroenterology[1980]79：1276)相比，聚合物是理想的本发明的一个实施例用于证明该器官腔内质子和氯离子结合的快速动力学，以及设计用于模拟胃腔(例如SGF)的体外条件。磷酸盐是胃和小肠中氯离子结合的潜在干扰阴离子，其中磷酸盐主要被吸收(Cross，HS等人Miner Electrolyte Metab[1990]16：115-24)。因此，在小肠和设计用于模拟小肠腔(例如SIB)的体外条件下，希望氯离子比磷酸根的快速和优先结合。由于结肠的通过时间相对于小肠是缓慢的(2-3天)，并且由于口服给药的聚合物在遇到胃和小肠条件之后不会遇到结肠条件，因此氯离子的动力学通过本公开的聚合物结合不必在结肠中或在设计用于模拟晚期小肠/结肠的体外条件下快速结合。然而，重要的是氯离子结合和对其他干扰阴离子的选择性高，例如在24小时和/或48小时或更长时间。
其他方面和特征部分是显而易见的，部分将在下文中指出。
附图简述
图1A-1C是图示描绘聚合物在从口服摄入/胃(图1A)，到胃肠道上部(图1B)到下胃肠道/结肠(图1C)通过个体的胃肠道时的作用机制的流程图。
图2是实施例1中描述的研究的第1部分中，在腺嘌呤诱导的肾病和代谢性酸中毒的大鼠模型中TRC101对血清碳酸氢根的影响的示意图。
图3A、3B和3C是在实施例1中描述的研究的第1部分中，在腺嘌呤诱导的肾病和代谢性酸中毒的大鼠模型中TRC101对氯离子(图3A)、硫酸根(图3B)和磷酸根(图3C)的粪便排泄的影响的示意图。
图4是实施例1中描述的研究的第2部分中，在腺嘌呤诱导的肾病和代谢性酸中毒的大鼠模型中TRC101对血清碳酸氢根的影响的示意图。
图5A、5B和5C是在实施例1中描述的研究的第2部分中，在腺嘌呤诱导的肾病和代谢性酸中毒的大鼠模型中TRC101对氯离子(图5A)、硫酸根(图5B)和磷酸根(图5C)的粪便排泄的影响的示意图。
图6A、6B和6C是实施例2中描述的研究中具有正常肾功能的猪中测试化合物和比沙洛姆的体内氯离子(图6A)、硫酸根(图6B)和磷酸根(图6C)结合容量的示意图。
图7是显示在人体研究中治疗组随时间的血清碳酸氢根(SBC)相对于基线(BL)和标准误差(SE)的平均变化的线图，如实施例3(第1部分)中更全面描述的。
图8是显示在人体研究中通过治疗组在血清碳酸氢根(SBC)中从基线改变(CFB)到治疗结束的最小二乘平均值(LS平均值)的棒形图，如实施例3(第1部分)中更全面描述的。单个星号(“＊”)表示统计学显著性差异(p＜0.5)，而双星号(“＊＊”)表示高度统计学上的显著性差异(p＜0.0001)。
图9是显示在实施例3(第1部分)中更全面描述的人体研究中在治疗(Tx＝治疗)和TRC101撤除后导致的对第8和第15天的血清碳酸氢根(SBC)水平和标准误差(SE)的影响的棒形图。
图10是显示实施例3(第1部分和第2部分)中更全面描述的四个TRC101活性组和两个安慰剂组(合并)的血清碳酸氢根(SBC)和标准误差(SE)的平均变化的线图。
图11是显示对于实施例3(第1部分和第2部分)中更全面描述的研究的四个TRC101活性组和两个安慰剂组(合并)，来自治疗组随时间推移的血清碳酸氢根(SBC)中的从基线的改变(CFB)的最小二乘平均值(LS平均值)变化的棒形图。单个星号(“＊”)表示统计学显著性差异(p＜0.5)，而双星号(“＊＊”)表示高度统计学上的显著性差异(p＜0.0001)。
图12是显示在人体研究中用TRC101治疗及其撤回治疗(Tx＝治疗)导致的第8天和第15天对血清碳酸氢根(SBC)水平和标准误差(SE)影响的治疗效果的棒形图，如实施例3(第1和第2部分)中更全面描述的。
图13A、13B、13C和13D是显示对于在实施例3(第1部分和第2部分)中更全面地描述的研究，随着时间的推移四个TRC101活性组(组合)与两种安慰剂组(合并)的血清碳酸氢根(图13A)、血清氯离子(图13B)、血清钠(图13C)和血清钾(图13D)的变化的示意图。
图14是显示在实施例3(第1部分和第2部分)中更全面描述的研究中，四个TRC101活性组(组合)与两个安慰剂组(合并)随时间计算的阴离子间隙的变化的示意图。
缩写和定义
提供下列定义和方法是为了更好地定义本发明并且指导本领域技术人员实践本发明。除非另有说明，否则术语应当由相关领域的普通技术人员根据常规的用法理解。
术语“吸收容量”如本文结合聚合物和溶胀剂(或在溶胀剂的混合物的情况中，为溶胀剂的混合物)所用，是浸没在过量的溶胀剂(或此类混合物)中的给定量的干燥混合物(例如，呈干燥珠粒的形式)在室温下在至少16小时的时间段期间所吸收的溶胀剂(或此类混合物)的量。
术语“丙烯酰胺”表示具有结构式H2C＝CH-C(O)NR-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点，并且R是氢、烃基或取代的烃基。
术语“丙烯酸”表示具有结构式H2C＝CH-C(O)O-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点。
术语“成人”是指年龄超过18岁的个体。
术语“脂环族基团”、“脂环基团”或“脂环基”意指3至8个碳原子的饱和单环基团，包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“脂族基团”表示具有例如1至约20个碳原子、或在具体的实施方案中1至约12个碳原子、1至约10个碳原子、1至约8个碳原子、或甚至1至约4个碳原子的饱和的和非芳族不饱和的烃基部分。脂族基团包括例如，烷基部分，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，以及相当链长的烯基部分。
术语“烷醇”表示已经被至少一个羟基取代的烷基部分。在一些实施方案中，烷醇基团是包括1至6个碳原子，其中一个碳原子与氧原子连接的“低级烷醇”基团。在其他实施方案中，低级烷醇基团包括1至3个碳原子。
术语“烯基”涵盖具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳基团。术语“烯基”可涵盖共轭的或非共轭的碳-碳双键或其组合。烯基可涵盖，例如但不限于2至约20个碳原子，或在一个具体的实施方案中2至约12个碳原子。在某些实施方案中，烯基是具有2至约4个碳原子的“低级烯基”基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”涵盖具有“顺式”或“反式”取向或者“E”或“Z”取向的基团。
单独或在其他术语诸如“卤代烷基”、“氨基烷基”和“烷基氨基”内使用的术语“烷基”涵盖具有例如1至约20个碳原子，或在具体的实施方案中1至约12个碳原子的饱和的直链或支链碳基团。在其他实施方案中，烷基是具有1至约6个碳原子的“低级烷基”基团。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。在更具体的实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子。
术语“烷基氨基”是指通过氨基的氮原子直接与分子的其余部分连接的氨基，并且其中烷基氨基的氮原子被1或2个烷基取代。在一些实施方案中，烷基氨基是具有1或2个与氮原子连接的1至6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”基团。在其他实施方案中，低级烷基氨基具有1至3个碳原子。适合的“烷基氨基”基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，诸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、五亚甲基胺等。
术语“烯丙基”表示具有结构式H2C＝CH-CH2-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点并且该连接点连接至杂原子或芳族部分。
术语“烯丙基胺”表示具有结构式H2C＝CH-CH2N(X8)(X9)的部分，其中X8和X9独立地为氢、烃基或取代的烃基，或X8和X9一起形成取代的或未取代的脂环族基团、芳基或杂环基部分，它们各自如结合此术语所定义的那样，典型地在环中具有3至8个原子。
单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“胺”或“氨基”表示式-N(X8)(X9)的基团，其中X8和X9独立地为氢、烃基或取代的烃基、杂芳基或杂环基，或X8和X9一起形成取代的或未取代的脂环族基团、芳基或杂环基部分，它们各自如结合此术语所定义的那样，典型地在环中具有3至8个原子。
术语“氨基烷基”涵盖具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任一个碳原子可以被一个或多个氨基取代，通过除胺基团的氮原子以外的原子直接与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，氨基烷基是具有1至6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”基团。此类基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基已基。
术语“阴离子交换材料”和“阳离子交换材料”在本领域中具有它们的通常含义。例如，术语“阴离子交换材料”和“阳离子交换材料”是相应地指交换阴离子和阳离子的材料。阴离子和阳离子交换材料通常是水不溶性物质，它们可以分别交换它们的一些阳离子或阴离子，用于与它们接触的介质中含有的带相似电荷的阴离子或阳离子。阴离子交换材料可含有带正电荷的基团，其固定在主链材料上并允许阴离子通过但拒绝阳离子。这类带正电基团的非详尽列表包括：氨基，烷基取代的膦和烷基取代的硫化物。阳离子或阴离子交换材料的非详尽列表包括：粘土(例如，膨润土、高岭石和伊利石)、蛭石、沸石(例如，方沸石、菱沸石、方钠石和斜发沸石)、合成沸石、多元酸盐、含水氧化物、金属亚铁氰化物和杂多酸。阳离子交换材料可含有固定在主链材料上的带负电荷的基团，其允许阳离子通过但拒绝阴离子。这种带负电荷的基团的非详尽列表包括：硫酸盐、羧酸盐、磷酸盐和苯甲酸盐。
术语“芳族基团”或“芳基”是指具有一个或多个环的芳族基团，其中此类环可以以悬垂方式彼此连接在一起或者可以稠合。在具体的实施方案中，芳族基团是1、2或3个环。单环芳族基团可在环中含有5至10个碳原子，典型地5至7个碳原子，更典型地5至6个碳原子。典型的多环芳族基团具有2或3个环。具有2个环的多环芳族基团典型地在环中具有8至12个碳原子，优选8至10个碳原子。芳族基团的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯、菲基、蒽基或苊基。
术语“珠粒”用于描述基本上是球形的交联聚合物。
术语“碳酸氢盐当量”用于描述在代谢时产生碳酸氢盐的有机酸或阴离子。柠檬酸盐和琥珀酸盐是示例性的碳酸氢盐等价物。
如本文与聚合物和一种或多种离子(即阳离子(例如“质子结合”聚合物)和阴离子)结合使用的术语“结合”是“离子结合”聚合物和/或当其与离子结合时，尽管一般不一定以非共价方式结合，但具有足够的结合强度，至少一部分离子在体外或体内条件下保持结合，其中聚合物被使用足够长的时间以实现从溶液中或从身体中除去该离子。
术语“陶瓷材料”在本领域中具有其通常含义。在某些实施方案中，术语“陶瓷材料”是指包含主要以离子键和共价键保持的金属、非金属或准金属原子的无机非金属固体材料。陶瓷材料实例的非详尽列表包括：钛酸钡、铋锶钙氧化铜、氧化硼、陶器、铁氧体、碳酸镧、锆酸铅、钛酸盐、二硼化镁、瓷、赛隆、碳化硅、氮化硅、钛碳化物、钇钡铜氧化物、氧化锌、二氧化锆和部分稳定的氧化锆。在某些实施方案中，本文所用的与治疗有关的术语“临床显著提高”是指改善或提供个体从功能失调状态回到相对正常功能状态的有效改变或移动测量该状态在正常功能方向或至少一个未经治疗的显著改善。许多方法可用于计算临床意义。用于计算临床意义的方法的非详尽列表包括：Jacobson-Truax、Gulliksen-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindell和Hierarchical Linear Modeling(HLM)。
术语“交联密度”表示含胺重复单元与聚合物其余部分的平均连接数。连接数可以是2、3、4和以上。线性非交联聚合物中的重复单元通过2个连接结合。为了形成不溶性凝胶，连接数应大于2。低交联密度材料如司维拉姆在重复单元之间平均具有约2.1个连接。更多的交联体系如比沙洛姆在合胺的重复单元之间平均具有约4.6个连接。“交联密度”表示基于所用起始材料的比例的半定量测量。限制包括它不考虑不同的交联和聚合方法的事实。例如，小分子胺系统需要更高量的交联剂，因为交联剂也用作形成聚合物主链的单体，而对于自由基聚合，聚合物链是从交联反应独立形成的。与自由基聚合交联材料相比，这在取代聚合/小分子胺的定义下可导致固有的更高的交联密度。
单独或在其他术语内使用的术语“交联剂”涵盖烃基或取代的烃基、能够与如式1中所述的所述单体或无限聚合物网络中的任一种反应超过一次的直链或支链分子。交联剂中的反应性基团可包括但不限于烷基卤、环氧化物、光气、酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及衍生物、磺酸酯及衍生物、酰卤、氮丙啶、α，β-不饱和羰基、酮、醛、五氟芳基、乙烯基、烯丙基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯、丙烯腈及其组合。在一个示例性实施方案中，交联剂的反应性基团包括烷基卤、环氧化物、酐、异氰酸酯、烯丙基、乙烯基、丙烯酰胺及其组合。在一个这样的实施方案中，交联剂的反应性基团将为烷基卤、环氧化物或烯丙基。
术语“二烯丙基胺”表示具有2个烯丙基的氨基部分。
术语“干燥珠粒”和“干燥聚合物”是指含有不超过5重量％的非聚合物溶胀剂或溶剂的珠粒或聚合物。通常，溶胀剂/溶剂为在纯化结束时剩余的水。这通常在预形成的胺聚合物的储存或进一步交联之前通过冻干或烘箱干燥除去。溶胀剂/溶剂的量可通过加热(例如，加热至100-200℃)并测量所得的重量变化来测量。这称为“干燥损失”或“LOD”。
术语“估计的肾小球滤过率”或eGFR是指肾小球滤过率的估计值，并且是从内源性过滤标记物的血清水平估计的。肌酐是临床实践中常用的内源性过滤标记物，并且已经提出了几种用于估计肾小球滤过率的方程式。如本文所用，可以根据CKD-EPI方程(Levey等人，A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate.Ann Intern Med.2009；150：604-612)确定所有eGFR值：
GFR＝41＊min(Scr/κ，1)α＊max(Scr/κ，1)-1.209＊0.993Age＊1.018[如果为女性]＊1.159[如果为黑人]
其中Scr为血清肌酐(mg/dL)，女性κ为0.7，男性为0.9，女性α为-0.329，男性为-0.411，min表示Scr/κ的最小值或1，且max表示Scr/κ的最大值或1。
术语“醚”表示具有与两个独立碳原子键合的氧的部分，如结构式＊-HxC-O-CHx-＊所示，其中＊表示与部分的其余部分的连接点，x独立地等于0、1、2或3。
术语“凝胶”用于描述具有不规则形状的交联聚合物。
术语“肾小球滤过率”或GFR是每单位时间从肾(肾)肾小球毛细血管过滤到Bowman囊中的流体体积。GFR不能直接测量；相反，间接测量(mGFR)作为外源过滤标记物(例如菊粉、碘酞酸盐、碘海醇等)的清除率或使用内源性过滤标记物估算(eGFR)。
术语“卤代”意指卤素，诸如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”涵盖其中烷基碳原子中的任意一个或多个被上文所定义的卤代基取代的基团。具体地涵盖单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基例如可在基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤代原子或不同卤代基团的组合。“低级卤代烷基”涵盖具有1-6个碳原子的基团。在一些实施方案中，低级卤代烷基具有1至3个碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。
术语“杂脂族基团”描述1-25个碳原子的链，典型地1-12个碳原子，更典型地1-10个碳原子，最典型地1-8个碳原子，并且在一些实施方案中1-4个碳原子可以是饱和的或不饱和的(但不是芳族的)，含有一个或多个杂原子，如卤素、氧、氮，硫、磷或硼。杂原子可以是与原子链连接的侧基(或侧基)的一部分(例如-CH(OH)--CH(NH2)-，其中碳原子是原子链的成员)或者它可以是链原子之一(例如-ROR-或-RNHR-，其中R各自是脂族基团)。杂脂族基团包括杂烷基和杂环，但不包括杂芳基。
术语“杂烷基”描述完全饱和的杂脂族部分。
除非另有说明，术语“杂芳基”是指5至10个环原子的单环或双环芳族基团，其中一个或多个(在一个实施方案中，1、2或3个)环原子是选自N、O或S的杂原子，其余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”是相互排斥的。“亚杂芳基”是指二价杂芳基。
术语“杂原子”是指除碳和氢之外的原子。典型地，但非排他地，杂原子选自卤素、硫、磷、氮、硼和氧原子。包含一个以上杂原子的基团可包含不同的杂原子。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”意指4至8个环原子的饱和的或不饱和的基团，其中一个或两个环原子为杂原子，诸如N、O、B、P和S(O)n，其中n为0至2的整数，其余环原子为碳。另外，杂环基环中的1个或2个环碳原子可以任选地被-C(O)-基团替代。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢-吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环不饱和时，它可含有1或2个环双键，前提条件是该环不是芳族的。当杂环基含有至少一个氮原子时，它在本文中也被称为杂环氨基并且是杂环基的子集。
术语“烃基(hydrocarbon group或hydrocarbyl group)”意指1至25个碳原子，典型地1至12个碳原子，更典型地1至10个碳原子，最典型地1至8个碳原子的链。烃基可具有直链或支链结构。典型的烃基具有1或2个支链，典型地具有1个支链。典型地，烃基是饱和的。不饱和的烃基可具有一个或多个双键、一个或多个三键或其组合。典型的不饱和烃基具有1或2个双键或1个三键；更典型地，不饱和烃基具有1个双键。
“引发剂”是用于描述引发聚合的试剂的术语。
术语“测量的肾小球滤过率”或“mGFR”是指使用在血液中具有稳定水平的任何化学物质(例如，菊粉，碘酞酸盐，碘海醇等)测量肾小球滤过率，并且是根据标准技术自由过滤，但肾脏既不再吸收也不分泌。
术语“迈克尔受体”在本领域中具有其正常含义。在某些实施方案中，术语“迈克尔受体”是指活化的烯烃，例如α，β不饱和羰基化合物。迈克尔受体可以是具有吸电子基团的共轭体系，例如氰基、酮基或酯基。迈克尔受体的非详尽列表包括：乙烯基酮、烷基丙烯酸酯、丙烯腈和富马酸酯。
术语“每个氮的分子量”或“MW/N”表示每个氮原子在聚合物中计算的分子量。它代表在交联聚合物中呈现一个胺官能团的平均分子量。其通过将聚合物样品的质量除以样品中存在的氮的摩尔数来计算。“MW/N”是理论容量的倒数，并且计算基于进料比，假设交联剂和单体完全反应。每个氮的分子量越低，交联聚合物的理论容量越高。
本文使用的术语“不能吸收的”在本领域中具有其正常含义。因此，如果某些东西是不能吸收的，它在通过人体胃肠道时不会被吸收。这可以通过任何适当的方法来衡量。本领域技术人员已知的一种选择是去检查粪便以观察不能吸收的材料是否在通过胃肠道后被回收。实际上，在这种情况下回收的不能吸收材料的量永远不会是所施用材料的100％。例如，约90-99％的材料可能从粪便中回收。本领域技术人员已知的另一种选择是寻找淋巴、血液、组织间液中的物质的存在，来自各种器官(例如，胰腺、肝脏、肠等)的分泌物或器官体内的分泌物(例如，肝、肾、肺等作为不能吸收材料的口服施用不会导致这些基质和组织中该物质的量增加。不能吸收的组合物可以是颗粒组合物，其基本上不溶于人胃肠道并且具有足够大的颗粒尺寸以避免通过人胃肠道的被动或主动吸收。例如，不能吸收的组合物意味着该物质不会通过人胃肠道的主要进入点进入淋巴、血液、间质液或器官，即通过肠上皮细胞之间的细胞间进入，通过肠上皮细胞内吞摄取，或通过M细胞进入，包括肠上皮抗原取样和免疫监视系统(Jung，2000)，或者通过主动或被动转运过程。人体胃肠道中吸收的颗粒存在已知的尺寸限制(Jung等人，European Journal of Pharmaeeutics andBiopharmaeeutics 50(2000)147-160；Jani等人，Internation Journal ofPharmaceutics，84(1992)245-252；和Jani等人，J.Pharm.Pharmacol.1989，41：809-812)，因此本领域技术人员将知晓当在胃肠道中具有至少1微米的尺寸的材料时是不能吸收的。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意指烷基可以但不必须存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的实施方案和其中杂环基未被烷基取代的实施方案。
使用Mie理论通过湿激光衍射测量“粒度”。将颗粒分散在适当的溶剂(例如水或甲醇)中，并添加到样品室中以实现10-20％的红色通道遮蔽。可以进行超声处理，并且可以添加分散剂，例如表面活性剂(例如吐温-80)，以破坏弱的颗粒-颗粒相互作用。选择用于尺寸分布计算的颗粒的折射率设定，以最小化结果中的伪像和由激光衍射软件确定的R参数值。记录以体积为基础表征粒度分布的D(0.1)、D(0.5)和D(0.9)值。
与载体、稀释剂或赋形剂结合使用的“药学上可接受的”分别意指可用于制备药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂，其通常是安全无毒的且对于兽医应用和/或人药物应用而言不是生物学上或其他方面不希望的。
术语“后聚合交联”是描述对已形成的珠粒或凝胶的反应的术语，其中将更多交联引入已形成的珠粒或凝胶以产生具有增加的交联量的珠粒或凝胶。
术语“后聚合改性”是描述对已形成的珠粒或凝胶的改性的术语，其中反应或处理引入另外的功能团。该官能团可以与已形成的珠粒共价或非共价连接。
术语“季铵化测定”(“QAA”)描述了估计给定交联聚合物样品中存在的季胺量的方法。该测定法测量pH为11.5的交联聚合物的氯离子结合。在该pH下，伯、仲和叔胺基本上不是质子化的，并且基本上不会促进氯离子结合。因此，在这些条件下观察到的任何结合都可归因于永久带电的季胺的存在。用于QAA测定的测试溶液是pH为11.5的100mM氯化钠。氯离子的浓度类似于SGF测定中的浓度，其用于评估交联聚合物的总结合能力。季胺含量占存在的总胺含量的百分比计算如下：
Figure BDA0001926345460000251
为了进行QAA测定，所测试的游离胺聚合物以2.5mg/ml(例如25mg干物质)在10mLQAA缓冲液中的浓度制备。将混合物在37℃下温育约16小时，同时在旋转式混合器上搅拌。温育并混合后，取出600微升上清液，用800微升、0.45微米孔径的96孔聚丙烯滤板过滤。将样品排列在滤板中并将收集板安装在底部，将该单元以1000×g离心1分钟以过滤样品。过滤到收集板后，在测量氯离子含量之前适当稀释各个滤液。用于分析滤液中氯离子含量的IC方法(例如ICS-2100离子色谱法，Thermo Fisher Scientific)由15mM KOH流动相组成，注射体积为5微升，运行时间为3分钟，洗涤/冲洗体积为1000微升，流速为1.25mL/min。为了确定与聚合物结合的氯离子，完成以下计算：
Figure BDA0001926345460000261
其中Cl起始相当于QAA缓冲液中氯离子的起始浓度，Cleq相当于暴露于测试聚合物后测量的滤液中氯离子的平衡值，且2.5是以mg/ml计的聚合物浓度。
术语“短链羧酸”或“短链脂肪酸”在本领域中具有它们的正常含义。在某些实施方案中，术语“短链羧酸”或“短链脂肪酸”是指链长为0、1、2、3、4、5或6个碳原子长的羧酸。短链羧酸实例的非穷举列表包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸和乳酸。
“模拟胃液”或“SGF”测定描述了使用如下模拟胃液含量的确定缓冲液测定测试聚合物的总氯离子结合容量的测试：模拟胃液(SGF)由35mM NaCl、63mM HCl、pH 1.2组成。为了进行测定，在2.5mL/ml(25mg干物质)的10mL SGF缓冲液中制备待测试的游离胺聚合物。将混合物在37℃下温育过夜约12-16小时，同时在旋转式混合器上搅拌。除非另有说明，否则本文所述的SGF结合数据或结合容量在该持续时间的时间段内确定。温育和混合后，将含有聚合物的试管在500-1000Xg离心2分钟以沉淀试验样品。取出约750微升上清液并使用适当的过滤器过滤，例如0.45微米孔径的注射器过滤器或800微升、1微米孔径、96孔、玻璃过滤板，其安装在96-孔2毫升收集板上。对于后一种安排，可以制备在SGF缓冲液中测试的多个样品用于分析，包括游离胺司维拉姆、游离胺比沙洛姆的标准对照和含有通过所有测定步骤处理的空白缓冲液的对照管。将样品排列在滤板中并将收集板安装在底部，将该单元以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况下，可以使用注射器过滤器代替过滤板，以将～2-4mL滤液回收到15mL容器中。过滤后，将各滤液用水稀释4倍，通过离子色谱(IC)测定滤液的氯离子含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS11柱和15mM KOH流动相，注射体积为5微升，运行时间为3分钟，洗涤/冲洗体积为1000微升，流速为1.25mL/min组成。为了确定与聚合物结合的氯离子，完成以下计算：
Figure BDA0001926345460000271
结合容量表示为mmol氯离子/g聚合物：其中Cl起始相当于SGF缓冲液中氯离子的起始浓度，Cl eq相当于暴露于测试聚合物后稀释的测量滤液中氯离子的平衡值，4是稀释因子，且2.5是以mg/ml计的聚合物浓度。
“模拟小肠无机缓冲液”或“SIB”是测定选择性特异性干扰缓冲液测定(SIB)中游离胺测试聚合物的氯离子和磷酸根结合容量的测试。使用选择性特异性干扰缓冲液测定(SIB)如下测定游离胺测试聚合物的氯离子和磷酸根结合容量以及游离胺司维拉姆和比沙洛姆对照聚合物的氯离子和磷酸根结合容量：用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4、50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)。SIB缓冲液含有人十二指肠和上胃肠道中存在的氯离子、磷酸根浓度和pH(Stevens T，Conwell DL，Zuccaro G，VanLente F，Khandwala F，Purich E等人Electrolyte composition of endoscopicallycollected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretinstimulation in healthy subjects.Gastrointestinal endoscopy.2004；60(3)：351-5，Fordtran J，Locklear T.Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating.Digest Dis Sci.1966；11(7)：503-21))，是与聚合物的磷酸根结合相比氯离子结合的选择性的有效量度。为了进行该测定，制备在10mL SIB缓冲液中的浓度为2.5mg/ml(25mg干质量)的待测试的游离胺聚合物。在旋转混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育1小时。除非另行指出另一时间段，否则在此持续时间的时间段中测定本文所述的SIB结合数据或结合容量。在温育和混合后，将含有聚合物的管以1000Xg离心2分钟以沉淀测试样品。取出750微升上清液，使用800微升1微米孔径的96孔玻璃滤板过滤，所述玻璃滤板已经被装配在96孔2mL收集板上；用该排列，可以制备在SIB缓冲液中测试的多个样品以用于分析，包括游离胺司维拉姆、游离胺比沙洛姆的标准对照和进行所有测定步骤的含有空白缓冲液的对照管。在将样品排列在滤板和底部装配的收集板中的情况下，将装置以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可以使用注射过滤器(0.45微米)替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收到15mL小瓶中。过滤到收集板中之后，稀释各滤液，然后测量氯离子或磷酸根含量。为了测量氯离子和磷酸根，将待分析的滤液用水稀释4X。通过离子色谱法(IC)测量滤液的氯离子和磷酸根含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS24A柱、45mM KOH流动相、5微升注射体积与约10分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和0.3mL/min的流速组成。为了测定与聚合物结合的氯离子，完成以下计算：
Figure BDA0001926345460000282
其中Cl起始对应于SIB缓冲液中氯离子的起始浓度，Cl最终对应于在暴露于测试聚合物之后所测量的稀释滤液中氯离子的最终值，4为稀释因子并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。为了测定与聚合物结合的磷酸根，完成以下计算：
Figure BDA0001926345460000281
其中P起始对应于SIB缓冲液中磷酸根的起始浓度，P最终对应于在暴露于测试聚合物之后所测量的稀释滤液中磷酸根的最终值，4为稀释因子并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。
在某些实施方案中，术语“统计些显著性”是指两个或更多变量之间的关系由随机机会以外的其他因素引起的可能性。更确切地，为研究定义的显著性水平α是研究拒绝零假设的概率，假设它是真的，并且结果的p-值p是获得结果至少为极端值的概率，考虑到零假设是正确的。当p＜α时，根据研究标准，结果具有统计学意义。在数据采集之前选择研究的显著性水平，并且典型地设置为5％。
如本文所用，术语″取代的烃基″、″取代的烷基″、″取代的烯基″、″取代的芳基″、″取代的杂环″或″取代的杂芳基″表示烃基、烷基、烯基、芳基、杂环或杂芳基部分，其被至少一个非碳和氢的原子取代，包括这样的部分，其中碳链原子被杂原子取代，例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫氢基、缩酮、缩醛、酯和醚。
“溶胀比”或简写的“溶胀”描述被指定量的聚合物吸收的水量除以聚合物等分部分的重量。将溶胀比表示为：溶胀＝(g溶胀聚合物-g干聚合物)/g干聚合物。用于测定任意指定聚合物的溶胀比的方法包含如下：
a.将50-100mg干(低于5wt％含水量)聚合物置于已知重量的11mL可密封试管(带有螺帽)(试管重量＝重量A)。
b.将去离子水(10mL)加入到包含聚合物的试管中。密封试管，在室温翻转16小时(过夜)。温育后，将试管以3000xg离心3分钟，谨慎地通过抽真空除去上清液。对于形成极为疏松沉淀的聚合物，进行另一个离心步骤。
c.步骤(b)后，记录溶胀聚合物+试管重量(重量B)。
d.在-40℃冷冻30分钟。冻干48h。称重干聚合物和试管(记录为重量C)。
e.计算g吸收的水/g聚合物，定义为：[(重量B-重量A)-(重量C-重量A)]/(重量C-重量A)。
“目标离子”是聚合物结合的离子，并且通常是指由聚合物结合的主要离子或与聚合物结合的离子被认为产生聚合物的治疗效果(例如，质子和氯离子结合导致净去除HCl)。
术语“理论容量”表示盐酸在“SGF”测定中的计算的、预期的结合，以mmol/g表示。理论容量基于以下假设：来自单体和交联剂的100％的胺基于它们各自的进料比引入交联聚合物中。因此，理论容量等于聚合物中胺官能团的浓度(mmol/g)。理论容量假定胺各自可用于结合各自的阴离子和阳离子，并且不根据形成的胺的类型进行调整(例如，它不减去不能结合质子的季胺的容量)。
“治疗有效量”意指当向患者施用以用于治疗疾病时足以实现此类疾病治疗的质子结合交联胺聚合物的量。构成“治疗有效量”的量将根据聚合物、疾病的严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“治疗”疾病或疾病的“治疗”包括(i)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或(ii)缓解疾病，即导致疾病或其临床症状消退。抑制疾病例如将包括预防。
术语“三烯丙基胺”表示具有3个烯丙基的氨基部分。
术语“乙烯基”表示具有结构式RxHyC＝CH-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点，其中连接点是杂原子或芳基，X和Y独立地为0、1或2，使得X+Y＝2，并且R为烃基或取代的烃基。
术语“交联剂重量百分比”表示计算的以质量计的源自交联剂的聚合物样品的百分比。使用聚合的进料比计算交联剂重量百分比，假设单体和交联剂完全转化。归属于交联剂的质量等于反应后无限聚合物网络中分子量的预期增加(例如1，3-二氯丙烷是113amu，但在与DCP交联后仅42amu被添加到聚合物网络中，因为作为离去基团的氯原子没有被掺入聚合物网络中)。
当介绍本发明的要素或其优选实施方案时，冠词“一种”、“一个”、“该”和“所述”旨在意指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在为包括性的而不是排他性的(即，除了所述要素外还可以存在其他要素)。
实施方案
根据本公开，可以使用包含不吸收组合物的药物组合物来治疗酸碱失衡，所述组合物具有去除临床上显著量的质子、一种或多种强酸的共轭碱、和/或一种或多种更强的酸的容量。因此，患有以基线血清碳酸氢根值低至22mEq/l为特征的急性或慢性酸碱失衡的个体可以通过口服施用包含不能吸收组合物的药物组合物来治疗，所述药物组合物然后转运个体的消化系统，结合目标种类(质子、一种或多种强酸的共轭碱、和/或一种或多种更强的酸)在其经过消化系统时通过正常的生物功能(排便)去除结合的目标种类。
通常，患有急性或慢性酸碱失衡的个体可能处于慢性肾病的任何阶段。例如，在一个实施方案中，患病个体尚未达到终末期肾病(“ESRD”)，有时也被称为终末期慢性肾病并且尚未进行透析(即，个体具有至少15mL/min/1.73m2的mGFR(或eGFR))。在一些实施方案中，患病个体处于阶段3B CKD(即，个体具有30-44mL/min/1.73m2的mGFR(或eGFR)至少三个月)。在一些实施方案中，患病个体处于阶段3A CKD(即，个体具有45-59mL/min/1.73m2的mGFR(或eGFR)至少三个月)。作为另一个实例，因此，例如，在一些实施方案中，患病个体具有低于60mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR至少3个月。作为另一个实例，在一些实施方案中，患病个体具有低于45mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR至少3个月。作为另一个实例，在一些实施方案中，患病个体具有低于30mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR至少3个月。作为另一个实例，在一些实施方案中，患病个体具有15-30、15-45、15-60、30-45乃至30-60mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR至少3个月。
基线血清碳酸氢根值可以是在单个时间点测定的血清碳酸氢根浓度，或者可以是在两个或更多个时间点测定的两种或更多种血清碳酸氢根浓度的平均值或中值。例如，在一个实施方案中，基线血清碳酸氢根值可以是在单个时间点测定的血清碳酸氢根浓度值，并且基线血清碳酸氢根值用作确定需要立即治疗的急性酸性病症的基础。在另一个实施方案中，基线血清碳酸氢根治疗值是在不同时间点(例如不同天)抽取的血清样品的血清碳酸氢根浓度的平均值。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，基线血清碳酸氢根治疗值是在不同天(例如，至少2、3、4、5或更多天，可以是连续的或由一天或多天乃至周间隔)时抽取的血清样品的血清碳酸氢根浓度的平均值。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中。基线血清碳酸氢根治疗值是在治疗开始前两个连续天时抽取的血清样品的血清碳酸氢根浓度的平均值。
在一个实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值低于21mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于20mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于19mEq/I。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于18mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于17mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于16mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于15mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于14mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于13mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于12mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于11mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于10mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值小于9mEq/l。
然而，通常，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值为至少9mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为10mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为11mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为12mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为13mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为14mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为15mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为16mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为17mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为18mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为19mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为20mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值至少为21mEq/l。
在某些实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值为9-21mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在12-20mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在12-19mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在12-18mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在12-17mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在12-16mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在9-11mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在12-14。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在15-17。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围在18-21。
在某些实施方案中，口服施用包含不能吸收的组合物的药物组合物将个体的血清碳酸氢根值从基线增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/l，但不超过29mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/l，但不超过28mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/l，但不超过27mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/l，但不超过26mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/l，但不超过29mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/l，但不超过28mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/l，但不超过27mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/l，但不超过26mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7mEq/l，但不超过29mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7mEq/l，但不超过28mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7mEq/l，但不超过27mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7mEq/l，但不超过26mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/l，但不超过29mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/l，但不超过28mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/l，但不超过27mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/l，但不超过26mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/l，但不超过29mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/l，但不超过28mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/l，但不超过27mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值增加至增加的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/l，但不超过26mEq/l。在本段落中所述的上述示例性实施方案的每一个中，治疗能够使增加的血清碳酸氢根值在至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月乃至至少1年的延长期限内持续。
在某些实施方案中，用不能吸收的组合物治疗将个体血清碳酸氢根值从12-20mEq/l的基线血清碳酸氢根值增加至少1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少5.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-20mEq/I基线血清碳酸氢根值范围增加至少6mEq/l。在本段落中所述的上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值优选不超过29mEq/l。例如，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过28mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过27mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过26mEq/l。此外，在本段落中引述的上述示例性实施方案的每一个中，治疗能够使增加的血清碳酸氢根值在至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月乃至至少1年的延长期限内持续。
在某些实施方案中，使用不能吸收的组合物治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l的基线血清碳酸氢根值增加至少1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少5.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从9-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少6mEq/l。在本段落中所述的上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值优选不超过29mEq/l。例如，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过28mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过27mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过26mEq/l。此外，在本段落中引述的上述示例性实施方案的每一个中，治疗能够使增加的血清碳酸氢根值在至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月乃至至少1年的延长期限内持续。
在某些实施方案中，用包含不能吸收的组合物的药物组合物治疗酸碱失衡疾病，并且治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少6mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少7mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少8mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少9mEq/l。在本段落中所述的上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过29mEq/l。例如，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过28mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过27mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过26mEq/l。此外，在本段落中引述的上述示例性实施方案的每一个中，治疗能够使增加的血清碳酸氢根值在至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月乃至至少1年的延长期限内持续。
在某些实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从15-17mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从15-17mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少6mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少7mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少8mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线15-17mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少9mEq/l。在本段落中所述的上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过29mEq/l。例如，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过28mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过27mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过26mEq/l。此外，在本段落中引述的上述示例性实施方案的每一个中，治疗能够使增加的血清碳酸氢根值在至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月乃至至少1年的延长期限内持续。
在某些实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少5.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从基线18-21mEq/l血清碳酸氢根值范围增加至少6mEq/l。在本段落中所述的上述示例性实施方案的每一个中，在本段落中所述的上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过29mEq/l。例如，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过28mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过27mEq/l。作为另一个实例，在上述示例性实施方案的每一个中，增加的血清碳酸氢根值不超过26mEq/l。此外，在本段落中引述的上述示例性实施方案的每一个中，治疗能够使增加的血清碳酸氢根值在至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月乃至至少1年的延长期限内持续。
在某些实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至22mEq/l-26mEq/l范围的增加值。例如，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-17mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至22mEq/l-26mEq/l范围的增加值。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从12-14mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至22mEq/l-26mEq/l范围的增加值。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从15-17mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至22mEq/l-26mEq/l范围的增加值。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗将个体的血清碳酸氢根值从18-21mEq/l基线血清碳酸氢根值范围增加至22mEq/l-26mEq/l范围的增加值。在本段落中引述的上述实施方案的每一个中，治疗能够使增加的血清碳酸氢根值在至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月乃至至少1年的延长期限内持续。
在某些实施方案中，治疗实现了在少于1个月的治疗期间实现的临床显著性提高。例如，在一个这样的实施方案中，治疗在25天治疗期间实现了临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在3周治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在15天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在2周治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在10天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在1周治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在6天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在5天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在4天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在3天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在2天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在1天治疗期限内实现的临床显著性提高。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗实现了在12小时治疗期限内实现的临床显著性提高。
在某些实施方案中，治疗实现了临床显著性提高，但相对于在先治疗开始时的期限个体膳食或膳食习惯没有任何改变。例如，在一个这样的实施方案中，临床显著性提高独立于个体膳食或膳食习惯。
在某些实施方案中，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/l。
在某些实施方案中，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±2mEq/l。
在某些实施方案中，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1.5mEq/l。
在某些实施方案中，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值恢复至基线值±1mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/I。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少1mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少1.5mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少2mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少2.5mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/I。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少3mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少3.5mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少4mEq/I。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少4.5mEq/l。
在某些实施方案中，在治疗停止时，治疗停止1个月内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。例如，在一个这样的实施方案中。例如，在一个这样的实施方案中，治疗停止3周内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2周内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止10天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止9天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止8天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止7天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止6天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止5天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止4天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止3天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止2天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止1天内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，治疗停止12个小时内个体血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l。
在一个实施方案中，基线血清碳酸氢根值是在单个时间点测定的血清碳酸氢根浓度值。在另一个实施方案中，基线血清碳酸氢根值是在不同时间点测定的至少两个血清碳酸氢根浓度的平均值。例如，在一个这样的实施方案中，基线血清碳酸氢根值是在不同天抽取的血清样本的至少两个血清碳酸氢根的平均值。作为另一个实例，基线血清碳酸氢根值是在不连续天时抽取的血清样本的至少两个血清碳酸氢根浓度的平均值或中值。作为另一个实例，在一种这样的方法中，不连续天间隔至少2天。作为另一个实例，在一种这样的方法中，不连续天间隔至少1周。作为另一个实例，在一种这样的方法中，不连续天间隔至少2周。作为另一个实例，在一种这样的方法中，不连续天间隔至少3周。
在某些实施方案中，每日剂量是不大于100g/天的不能吸收的组合物。例如，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于90g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于75g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于65g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于50g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于40g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于30g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于25g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于20g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于15g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于10g/天的不能吸收的组合物。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，每日剂量是不大于5g/天的不能吸收的组合物。
在某些实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少1天期限。例如，在一个这样的实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少1周期限。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少1个月期限。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少2个月期限。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少3个月期限。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少几个月期限。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少6个月期限。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，用每日剂量将个体治疗至少1年期限。
在本公开方法的某些实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约5mEq/天的靶标种类的容量。例如，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约6mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约7mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约8mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约9mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约10mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约11mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约12mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约13mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约14mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约15mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约16mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约17mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约18mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约19mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约20mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约21mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约22mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约23mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约24mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约25mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约26mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约27mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约28mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约29mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约30mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约31mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约32mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约33mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约34mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约35mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约36mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约37mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约38mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约39mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约40mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约41mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约42mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约43mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约44mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约45mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约46mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约47mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约48mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约49mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有除去至少约50mEq/天的靶标种类的容量。
在本公开方法的某些实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约5mEq/天的靶标种类。例如，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约6mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约7mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约8mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约9mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约10mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约11mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约12mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约13mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约14mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约15mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约16mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约17mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约18mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约19mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约20mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约21mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约22mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约23mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约24mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约25mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约26mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约27mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约28mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约29mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约30mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约31mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约32mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约33mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约34mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约35mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约36mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约37mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约38mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约39mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约40mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约41mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约42mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约43mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约44mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约45mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约46mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约47mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约48mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约49mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去至少约50mEq/天的靶标种类。
在本公开方法的某些实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量除去小于60mEq/天的靶标种类。例如，在一种这样的方法中，所述每日剂量除去小于55mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于50mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于45mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于40mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于35mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于34mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于33mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于32mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于31mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于30mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于29mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于28mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于27mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于26mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于25mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于24mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于23mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于22mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于21mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于20mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于19mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于18mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于17mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于16mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于15mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于14mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于13mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于12mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于11mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于10mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于9mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于8mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于7mEq/天的靶标种类。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量除去小于6mEq/天的靶标种类。
在本公开方法的某些实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有不足以除去大于60mEq/天的靶标种类的容量。例如，在一种这样的方法中，所述每日剂量不具有除去大于55mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于50mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于45mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于40mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于35mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于34mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于33mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于32mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于31mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于30mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于29mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于28mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于27mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于26mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于25mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于24mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于23mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于22mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于21mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于20mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于19mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于18mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于17mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于16mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于15mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于14mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于13mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于12mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于11mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于10mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于9mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于8mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于7mEq/天的靶标种类的容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述每日剂量不具有除去大于6mEq/天的靶标种类的容量。
虽然上述方法涉及日剂量，但本公开的另一方面包括本文公开的方法，其中剂量的施用频率低于每天一次(同时仍然定期施用)。在任何公开内容中，相反，指定的日剂量可以较不频繁地施用。例如，这里公开的剂量可以每两天或三天施用一次。或者，此处公开的剂量可以每周施用一次、两次或三次。
除了(或作为替代物)血清碳酸氢盐之外，酸碱紊乱的其他生物标志物可以用作酸碱状态的量度。例如，血液(血清或血浆)pH、总CO2、阴离子间隙和/或其他电解质(例如钠、钾、钙、镁、氯离子和/或硫酸根)的浓度可用作酸碱紊乱的指标。类似地，净酸排泄(“NAE”)、尿液pH、尿液铵浓度和/或尿液中其他电解质的浓度(例如钠、钾、钙、镁、氯离子和/或硫酸根)可用作酸碱紊乱的指示剂。
Figure BDA0001926345460000631
Figure BDA0001926345460000641
在一个实施方案中，如本文所述治疗个体可改善个体的血清阴离子间隙。例如，用具有结合质子和阴离子的容量的中性组合物(不伴随钠或钾离子的递送)治疗酸碱失衡可增加血清碳酸氢根，但不伴随钠或钾的增加(参见实施例3和图13A，13C和13D)。因此，血清阴离子间隙可在短至2周期间内改善(降低)至少1mEq/l或更多(例如，至少2mEq/l)(参见实施例3)。
各个方面和实施方案可具有一系列优点，例如改善或成功治疗代谢性酸中毒。这些改善还可包括减少的副作用、增加的患者依从性，减少的药物负荷、增加的治疗速度、增加的治疗强度，避免对其他电解质的不希望的变化和/或减少的药物-药物相互作用。进一步的改善可以包括减少患者的阴离子间隙(如上所定义)作为本文公开的方法和其他方面的一部分。在实施例中可以找到所公开方面的其他有用特征。
用于治疗的某些具体组合物
如前所述，本文公开的一个方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其中在所述治疗中，每天给患者施用0.1-12g所述组合物，所述组合物是一种不能吸收的组合物，具有从患者体内除去质子的容量，在模拟小肠无机(“SIB”)试验中，其中不含吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。该方面基于实施例中的数据，显示吸收和除去HCl以成功治疗患者，允许基于其在SIB测定中结合氯化物的容量来设定组合物的量。如实施例中所示，在“SIB”测定中具有该特定水平的氯离子结合的组合物可以在指定的剂量范围内使用，以成功地治疗成年人的代谢性酸中毒。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。
该方面基于实施例中的数据，其显示使用根据该方面的组合物成功治疗患者的HCl的吸收和去除，允许组合物的量基于其SIB测定中结合氯离子的容量来设定。令人惊讶的是，成功治疗所需的量相对较低。
本公开的另一方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其通过在15天治疗期间将患者的血清碳酸氢盐值增加至少1mEq/L，所述组合物是具有不能吸收的组合物。具有从患者身上移除质子的容量。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。
该方面基于实施例中的数据，其显示使用根据该方面的组合物成功治疗患者的HCl的吸收和去除，其提供关于使用本公开的组合物可能的减少的新细节。该方面包括患者血清碳酸氢根水平的惊人快速增加，例如在前几天，以及血清碳酸氢根水平令人惊讶地大幅增加。
本公开的另一方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，所述患者在治疗前具有低于20mEq/L的血清碳酸氢根水平，所述组合物是不能吸收的，其具有从患者体内除去质子的容量。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。
该方面基于实施例中的数据，第一次显示具有低血清碳酸氢根水平的患者的成功治疗，例如先前未显示如此容易治疗的水平。具有较低血清碳酸氢根水平的患者对治疗反应特别好，并且该亚组的这种改善是该方面的一个优点。
本发明的另一方面是一种组合物，其用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法，其通过在15天治疗中增加该患者的血清碳酸氢根值至少1mEq/L来进行，其中在所述治疗中，每天给患者施用＞12-100g所述聚合物，所述组合物是具有从患者体内除去质子的容量的不能吸收组合物，其中所述组合物具有从患者体内去除质子的容量，其中不能吸收组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量低于2.5mEq/g。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。
本公开内容的另一方面是用于治疗成年人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其中在所述治疗中，每天给患者施用＞12-100g所述组合物，所述组合物是具有从患者体内除去质子的容量的不能吸收组合物，其中不能吸收组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量低于2.5mEq/g。在这方面，组合物可以口服施用，因此可以是如本文所定义的口服施用的不能吸收的组合物。
SIB测定中的氯离子结合容量受组合物结合氯离子的选择性和可用于氯离子结合的总空间的影响。术语“组合物”是指活性药物成分，包括任何抗衡离子，但不是辅料。因此，组合物的“量”是活性药物成分的量，不包括任何单位剂量形式的其他部分。
更具体地，在这些方面，组合物的量可以是本文公开的在0.1g-12g范围内的其他部分中的任何量。例如，将1-11g、2-10g、3-9g、3-8g、3-7g、3-6g、3.5-5.5g、4-5g或4.5-5g的所述聚合物每天施用于患者，或将0.5g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4.0g、4.5g或5.0g的所述组合物每天施用于患者。
更具体地，在这些方面中，在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量可以大于3、3.5、4或4.5mEq/g。在SIB测定氯离子结合容量的一个上限值为10mEq/g。另一个上限值可以为5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mEq/g或可以不存在具体的上限值。
还公开了这里提到的组合物量和氯离子结合容量的所有组合。例如，在一个实施方案中，该组合物在SIB测定中具有至少4.5mEq/g的氯离子结合能力，并且在治疗代谢性酸中毒的方法中仅施用0.1-6g组合物。
这些方面的组合物可另外具有本文其他地方所述的任何性质或特征。例如，该组合物可以是如下部分所述的不能吸收的组合物。以类似的方式，这些方面中指定的治疗方法可包括前一部分中公开的关于某些治疗方法的任何特征。
不能吸收的组合物
如上所述，具有本文所述医疗用途的不能吸收的组合物具有除去临床上显著量的一种或多种靶标种类的容量：(i)质子；(ii)一种或多种强酸的共轭碱(例如氯离子、硫酸氢根(HSO4 -)和/或硫酸根(SO4 -)离子)和/或(iii)一种或多种强酸(例如HCl和/或H2SO4)。
通常，不能吸收的组合物具有优选的粒径范围，其为：(i)大至足以避免通过胃肠道被动或主动吸收；和(ii)小至足以在作为具有至少3微米平均粒径的粉末、小药囊和/或咀嚼片剂型摄取时不导致砂砾或令人不愉快的口感。例如，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物包含具有5-1,000微米平均粒径(体积分布)的颗粒群。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物包含具有5-500微米的平均粒径(体积分布)的颗粒群。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物包含具有10-400微米的平均粒径(体积分布)的颗粒群。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物包含具有10-300微米的平均粒径(体积分布)的颗粒群。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物包含具有20-250微米的平均粒径(体积分布)的颗粒群。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物包含具有30-250微米的平均粒径(体积分布)的颗粒群。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物包含具有40-180微米的平均粒径(体积分布)的颗粒群。在某些实施方案中，低于7％的群体中的颗粒中的颗粒(体积分布)具有的直径低于10微米。例如，在这样的实施方案中，低于5％的群体中的颗粒中的颗粒(体积分布)具有的直径低于10微米。作为另一个实例，在这样的实施方案中，低于2.5％的群体中的颗粒中的颗粒(体积分布)具有的直径低于10微米。作为另一个实例，在这样的实施方案中，低于1％的群体中的颗粒中的颗粒(体积分布)具有的直径低于10微米的。在所有实施方案中，可以使用缩写和定义部分(上文)中举出的方案测定粒径。
为了使通常与通过胃肠道移动的大体积聚合物凝胶相关的患者的GI副作用最小化，优选不能吸收组合物的低溶胀比(为其在水中的自身重量的0.5至10倍)。例如，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有的溶胀比低于9。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有低于8的溶胀比。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有低于7的溶胀比。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有低于6的溶胀比。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有低于5的溶胀比。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有低于4的溶胀比。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有低于3的溶胀比。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物具有低于2的溶胀比。
作为不能吸收组合物结合的目标物质(质子、强酸和/或强酸的共轭碱)的量经过胃肠道很大程度上是组合物对目标物种(质子、强酸和/或强酸的共轭碱)的结合容量的函数。且每天施用的不能吸收组合物的量作为日剂量。通常，可以使用SGF测定法确定目标物种的理论结合容量，并确定在SGF测定期间出现在SGF缓冲液中或从SGF缓冲液中消失的物质的量。例如，阳离子交换树脂的理论质子结合容量可通过测量SGF测定期间缓冲液中阳离子(除质子外)的量的增加来确定。类似地，阴离子交换树脂的理论阴离子结合容量(以氯离子形式以外的形式)可以通过测量SGF测定期间缓冲液中阴离子(除氯离子)的量的增加来确定。另外，中性组合物对质子和强酸的共轭碱的理论阴离子结合容量可以通过测量SGF测定期间缓冲液中氯离子浓度的降低来确定。
通常，不能吸收的组合物具有至少约0.5mEq/g的靶标种类的理论结合容量(如SGF测定中测定的)。例如，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约1mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约2mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约3mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约4mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约5mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约7.5mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约10mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约12.5mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约15mEq/g的靶标种类的理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约20mEq/g的靶标种类的理论结合容量。通常，不能吸收的组合物典型地具有对靶标种类的理论结合容量，其不超过约35mEq/g。例如，在一些实施方案中，不能吸收的组合物对靶标种类的理论结合容量不超过30mEq/g。因此，例如，不能吸收的组合物对靶标种类的理论结合容量可以为2-25mEq/g、3-25mEq/g、5-25mEq/g、10-25mEq/g、5-20mEq/g、6-20mEq/g、7.5-20mEq/g乃至10-20mEq/g。在那些靶标种类包含质子和至少一种共轭碱的实施方案中，本段落中所述的结合容量独立地且各自是针对质子的理论结合容量和针对共轭碱的理论结合容量，但不是其总和。
通常，不能吸收的组合物具有至少约0.5mEq/g的质子理论结合容量(如SGF测定中测定的)。例如，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约1mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约2mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约3mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约4mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约5mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约7.5mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约10mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约12.5mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约15mEq/g的质子理论结合容量。作为另一个实例，在一些实施方案中，不能吸收的组合物具有至少约20mEq/g的质子理论结合容量。通常，不能吸收的组合物典型地具有对质子的理论结合容量，其不超过约35mEq/g。例如，在一些实施方案中，不能吸收的组合物对质子的理论结合容量不超过30mEq/g。因此，例如，不能吸收的组合物对质子的理论结合容量可以为2-25mEq/g、3-25mEq/g、5-25mEq/g、10-25mEq/g、5-20mEq/g、6-20mEq/g、7.5-20mEq/g乃至10-20mEq/g。在那些靶标种类包含质子和至少一种共轭碱的实施方案中，本段落中所述的结合容量独立地且各自是针对质子的理论结合容量和针对共轭碱的理论结合容量，但不是其总和。
磷酸根、碳酸氢根、碳酸氢根等价物、胆汁和脂肪酸的共轭碱是胃和小肠中强酸(例如HSO4 -和SO4 2-)的氯离子或其他共轭碱的潜在干扰阴离子。因此，需要在小肠中快速和优先结合氯离子与磷酸根、碳酸氢根等价物和胆汁和脂肪酸的共轭碱，并且SIB测定可用于确定动力学和优先结合。由于结肠的通过时间相对于小肠是缓慢的(2-3天)，并且由于口服不能吸收的组合物不会遇到结肠中的条件，直到遇到胃和小肠条件之后，通过不能吸收组合物的氯化物结合的动力学不需要在结肠中或在设计用于模拟晚期小肠/结肠的体外条件下快速。然而，希望氯离子结合和对其它干扰阴离子的选择性高，例如在24小时和/或48小时或更长时间。
在一个实施方案中，在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中，不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为1mEq/g。例如，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为1.5mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为2mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为3mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为3.5mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为4mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为4.5mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为5mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为5.5mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中不能吸收的组合物的特征在于氯离子结合容量至少为6mEq/g。
在一个实施方案中，如显示的，不能吸收的组合物相对于磷酸根结合显著量的氯离子，例如，SIB测定中。例如，在一个实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.1∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.2∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.25∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.3∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.35∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.4∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.45∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.5∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为2∶3。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.75∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为0.9∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为1∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为1.25∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为1.5∶1。作为另一个实例，在SIB测定中在一个这样的实施方案中，结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为1.75∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为2∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为2.25∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为2.5∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为2.75∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为3∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为4∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，在SIB测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比分别地至少为5∶1。
在一个实施方案中，口服施用的不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中在模拟胃液中的质子结合容量和氯离子结合容量至少为1mEq/g。例如，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为2mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为3mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为4mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为5mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为6mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为7mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为8mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为9mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为10mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为11mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为12mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为13mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF测定中质子结合容量和氯离子结合容量至少为14mEq/g。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF中在1小时后质子结合容量和氯离子结合容量分别为在SGF中在24小时时不能吸收的组合物的质子结合容量和氯离子结合容量的至少50％。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF中在1小时后质子结合容量和氯离子结合容量分别为在SGF中在24小时时不能吸收的组合物的质子结合容量和氯离子结合容量的至少60％。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF中在1小时后质子结合容量和氯离子结合容量分别为在SGF中在24小时时不能吸收的组合物的质子结合容量和氯离子结合容量的至少70％。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF中在1小时后质子结合容量和氯离子结合容量分别为在SGF中在24小时时不能吸收的组合物的质子结合容量和氯离子结合容量的至少80％。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的特征在于在SGF中在1小时后质子结合容量和氯离子结合容量分别为在SGF中在24小时时不能吸收的组合物的质子结合容量和氯离子结合容量的至少90％。
在其中不能吸收组合物结合氯离子的那些实施方案中，通常优选不能吸收组合物相对于其他抗衡离子选择性结合氯离子，例如碳酸氢根等效阴离子、磷酸根阴离子和胆汁和脂肪酸的共轭碱。换句话说，在这些实施方案中通常优选不能吸收组合物(i)除去比碳酸氢跟等效阴离子更多的氯离子(ii)除去比磷酸根阴离子更多的氯离子，和(iii)除去比胆汁和脂肪酸的共轭碱更多的氯离子。因此，有利地，用不能吸收组合物治疗不会诱导或加剧低磷血症(即血清磷浓度低于约2.4mg/dL，不会显著提高低密度脂蛋白(“LDL”)，否则对代谢相关的阴离子血清或结肠水平产生负面影响。
本发明不能吸收的组合物可以为如本文另外部分中所定义的聚合物，包括下式1-4。
在一些实施方案中，药物组合物包含含有相当于式1的胺的残基的交联聚合物：
Figure BDA0001926345460000751
其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基，不过，条件是R1、R2和R3是的至少一个不是氢。换句话说，R1、R2和R3的至少一个是烃基或取代的烃基，而其他的R1、R2和R3独立地是氢、烃基或取代的烃基。在一个实施方案中，例如，R1、R2和R3独立地是氢、芳基、脂族基团、杂芳基或杂脂族基团，不过，条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、不饱和杂脂族基团、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基，然而，条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基，不过，条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、烷基、氨基烷基、烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基，不过，条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R1和R2(与所连接的氮原子组合)一起构成环结构的组成部分，使得式1所述的单体是含氮杂环(例如哌啶)，且R3是氢或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢。作为另一个实例，在一个实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、烯丙基或氨基烷基。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式1的胺的残基，其中R1、R2和R3独立地是氢、杂芳基、芳基、脂族基团或杂脂族基团，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个是芳基或杂芳基。例如，在该实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可以形成饱和或不饱和的含氮杂环基环。以另一个实例的方式，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成吡咯烷基、吡咯、吡唑烷、吡唑、咪唑烷、咪唑、哌啶、吡啶、哌嗪、二嗪或三嗪环结构的一部分。以另一个实例的方式，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成哌啶环结构的一部分。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式1的胺的残基，其中R1、R2和R3独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢。例如，在该实施方案中，R1、R2和R3可以独立地为氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚或杂环基，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可以形成饱和或不饱和的含氮杂环基环。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成吡咯烷基、吡咯、吡唑烷、吡唑、咪唑烷、咪唑、哌啶、哌嗪或二嗪环结构的一部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成哌啶环结构的一部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，对应于式1的胺是无环的并且R1、R2和R3中的至少一个是脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基、脂环族基团、氨基烷基、烷醇或杂环基团，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式1的胺的残基，并且交联聚合物通过相当于式1的胺与多官能交联剂(任选地还包含胺部分)的取代聚合制备，其中R1、R2和R3独立地是氢、烷基、氨基烷基或烷醇，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，每个本公开的聚合物的氮分子量可以在约40-约1000道尔顿。在一个实施方案中，每个聚合物的氮分子量在约40-约500道尔顿。在另一个实施方案中，每个聚合物的氮分子量在约50-约170道尔顿。在另一个实施方案中，每个聚合物的氮分子量在约60-约110道尔顿。
在一些实施方案中，在第一反应步骤中使含胺单体聚合并且聚合物同时在取代聚合反应中交联。对于取代聚合而言，同时发生的聚合和交联反应中的胺反应物(单体)可以反应超过一次。在一个这样的实施方案中，胺单体是具有至少两个参与取代聚合反应的反应性胺部分的直链胺。在另一个实施方案中，胺单体是具有至少两个参与取代聚合反应的反应性胺部分的支链胺。用于同时发生的取代聚合和交联的交联剂典型地具有至少两个胺-反应性部分，诸如烷基氯和烷基环氧化物。为了掺入聚合物中，伯胺与交联剂反应至少一次且潜在地可与交联剂反应至多3次，仲胺可与交联剂反应至多2次，且叔胺仅可与交联剂反应1次。然而，一般而言，显著量的季氮/胺的形成通常不是优选的，因为季胺不能结合质子。
可以用于本文所述取代聚合反应的示例性的胺包括1，3-双[双(2-氨基乙基)氨基]丙烷、3-氨基-1-{[2-(双{2-[双(3-氨基丙基)氨基]乙基}氨基)乙基](3-氨基丙基)氨基}丙烷、2-[双(2-氨基乙基)氨基]乙胺、三(3-氨基丙基)胺、1，4-双[双(3-氨基丙基)氨基]丁烷、1，2-乙二胺、2-氨基-1-(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，2-双(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，3-丙二胺、3，3′-二氨基二丙胺、2，2-二甲基-1，3-丙二胺、2-甲基-1，3-丙二胺、N，N′-二甲基-1，3-丙二胺、N-甲基-1，3-二氨基丙烷、3，3′-二氨基-N-甲基二丙胺、1，3-二氨基戊烷、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，2-二氨基丙烷、1，10-二氨基癸烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基辛烷、1，7-二氨基庚烷、1，6-二氨基己烷、1，5-二氨基戊烷、3-溴丙基胺氢溴酸盐、N，2-二甲基-1，3-丙二胺、N-异丙基-1，3-二氨基丙烷、N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)乙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺四盐酸盐、1，3-二氨基-2-丙醇、N-乙基乙二胺、2，2′-二氨基-N-甲基二乙胺、N，N′-二乙基乙二胺、N-异丙基乙二胺、N-甲基乙二胺、N，N′-二-叔丁基乙二胺、N，N′-二异丙基乙二胺、N，N′-二甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、2-(2-氨基乙基氨基)乙醇、1，4，7，10，13，16-六氮杂环十八烷、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，7-三氮杂环壬烷、N，N′-双(2-羟基乙基)乙二胺、哌嗪、双(六亚甲基)三胺、N-(3-羟基丙基)乙二胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪、2-甲基哌嗪、高哌嗪、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷、2-(氨基甲基)哌啶、3-(甲基氨基)吡咯烷。
可用于取代聚合反应和聚合后交联反应的示例性交联剂包括但不限于一种或多种多官能交联剂，诸如二卤代烷烃、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸盐、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、双环氧化物、三环氧化物、四环氧化物、双(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、表卤代醇诸如表氯醇和表溴醇、聚(表氯醇)、(碘甲基)环氧乙烷、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、4-甲苯磺酰氧基-1，2-环氧丁烷、溴-1，2-环氧丁烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1，3--二溴丙烷、双(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺和双(2-氯乙基)甲基胺、1，3-丁二烯双环氧化物、1，5-己二烯双环氧化物、二缩水甘油醚、1，2，7，8-二环氧辛烷、1，2，9，10-二环氧癸烷、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1，3-二缩水甘油甘油醚(1，3-diglycidyl glyceryl ether)、N，N-二缩水甘油苯胺、新戊二醇二缩水甘油醚、二甘醇二缩水甘油醚、1，4-双(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1，4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚、1，3-双-(2，3-环氧丙氧基)-2-(2，3-二羟基丙氧基)丙烷、1，2-环己烷二甲酸二缩水甘油酯、2，2′-双(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚F二缩水甘油醚、1，4-双(2′，3′环氧丙基)全氟代-正丁烷、2，6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1，2，3，5，6，7-六氢吡咯并[3，4-f]异吲哚-1，3，5，7-四酮、双酚A二缩水甘油醚、5-羟基-6，8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4-h-色烯-2-甲酸乙酯、双[4-(2，3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、1，3-双(3-缩水甘油氧基丙基)四甲基二硅氧烷、9，9-双[4-(缩水甘油基氧基)苯基]氟、三环氧异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、异氰脲酸(S，S，S)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(R，R，R)-三缩水甘油酯、异氰脲酸三缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基化三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚、3，7，14-三[[3-(环氧丙氧基)丙基]二甲基硅甲硅氧基]-1，3，5，7，9，11，14-七环戊基三环[7，3，3，15，11]七硅氧烷、4，4’亚甲基双(N，N-二缩水甘油基苯胺)、双(卤代甲基)苯、双(卤代甲基)联苯和双(卤代甲基)萘、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、乙烯双丙烯酰胺、苯均四酸二酐、琥珀酰二氯、琥珀酸二甲酯、3-氯-1-(3-氯丙基氨基-2-丙醇、1，2-双(3-氯丙基氨基)乙烷、双(3-氯丙基)胺、1，3-二氯-2-丙醇、1，3-二氯丙烷、1-氯-2，3-环氧丙烷、三[(2-环氧乙烷基)甲基]胺。
在一些实施方案中，本公开的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约2∶1-约6∶1。例如，在一个这样的实施方案中，本公开的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约2.5∶1-约5∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，本公开的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3∶1-约4.5∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，本公开的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3.25∶1-约4.25∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，本公开的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3.4∶1-约4∶1。在另一个实施方案中，每个聚合物的氮的分子量在约60-约110道尔顿。
在一些实施方案中，交联聚合物包含相当于式1a的胺的残基，并且交联聚合物通过相当于式1a的胺的自由基聚合制备：
Figure BDA0001926345460000801
其中R4和R5独立地是氢、烃基或取代的烃基。在一个实施方案中，例如，R4和R5独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、不饱和杂脂族基团、杂环基或杂烷基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团、杂脂族基团、芳基或杂芳基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯丙基、氨基烷基、烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚或杂环基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1a所述的单体是含氮杂环(例如，哌啶)。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。
在一些实施方案中，交联聚合物包含相当于式1b的胺的残基，并且交联聚合物通过相当于式1b的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备：
Figure BDA0001926345460000811
其中R4和R5独立地是氢、烃基或取代的烃基，R6是脂族基团，且R61和R62独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。在一个实施方案中，例如，R4和R5独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、杂烷基或不饱和杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团、杂脂族基团、芳基或杂芳基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R4和R5(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1a所述的单体是含氮杂环(例如，哌啶)。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。以另一个实例的方式，在本段所述的每一个实施方案中，R6可以是亚甲基、亚乙基或亚丙基，并且R61和R62可独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。
在一些实施方案中，交联聚合物包含相当于式1c的胺的残基：
Figure BDA0001926345460000821
其中R7是氢、脂族基团或杂脂族基团，且R8是脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这样的实施方案中，例如，R7是氢，且R8是脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R7和R8独立地是脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R7和R8的至少一个包含烯丙基部分。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R7和R8的至少一个包含氨基烷基部分。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R7和R8各自包含烯丙基部分。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R7和R8各自包含氨基烷基部分。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R7包含烯丙基部分，且R8包含氨基烷基部分。
在一些实施方案中，交联聚合物包含相当于式2的胺的残基：
Figure BDA0001926345460000822
其中
m和n独立地是非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地是氢、烃基或取代的烃基；
X1是
Figure BDA0001926345460000831
X2是烃基或取代的烃基；
X11各自独立地是氢、烃基、取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤素；且
z是非负值。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2的胺的残基，该交联聚合物通过以下方式制备：(i)相当于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)相当于式2的胺的自由基聚合，并且m和n独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2的胺的残基，该交联聚合物通过以下方式制备：(i)相当于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)相当于式2的胺的自由基聚合，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基或氨基烷基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2，其中d和e独立地为2-4。在本段的每一个上述示例性实施方案中，m和z可独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2的胺的残基，该交联聚合物通过以下方式制备：(i)相当于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)相当于式2的胺的自由基聚合，并且X2是脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这样的实施方案中，X2是脂族基团或杂脂族基团且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团、杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、烷基、烯丙基、乙烯基或氨基烷基。在本段的每一个上述示例性实施方案中，m和z可独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2的胺的残基，该交联聚合物通过以下方式制备：(i)相当于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)相当于式2的胺的自由基聚合，并且m为正整数。例如，在一个这样的实施方案中，m为正整数，z为0，且R20是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，m为正整数(例如1-3)，z为正整数(例如1-2)，X11是氢、脂族基团或杂脂族基团且R20是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，m为正整数，z为0、1或2，X11是氢、烷基、烯基或氨基烷基，且R20是氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2的胺的残基，该交联聚合物通过以下方式制备：(i)相当于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)相当于式2的胺的自由基聚合，并且n是正整数，且R30是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，n是0或1，且R30是氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2的胺的残基，该交联聚合物通过以下方式制备：(i)相当于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)相当于式2的胺的自由基聚合，并且m和n独立地是非负整数，且X2是脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这样的实施方案中，m是0-2，n是0或1，X2是脂族基团或杂脂族基团，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，m是0-2，n是0或1，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，m是0-2，n是0或1，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一些实施方案中，交联聚合物包含相当于式2a的胺的残基，并且通过相当于式2a的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备：
Figure BDA0001926345460000851
其中
m和n独立地是非负整数；
R11各自独立地是氢、烃基、杂脂族基团或杂芳基；
R21和R31独立地是氢或杂脂族基团；
R41是氢、取代的烃基或烃基；
X1是
Figure BDA0001926345460000852
X2是烷基或取代的烃基；
X12各自独立地是氢、羟基、氨基、氨基烷基、硼酸或卤素；且
z是非负值。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2a的胺的残基，并且通过相当于式1的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备。例如，在一个这样的实施方案中，m和z独立地是0、1、2或3，且n是0或1。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2a的胺的残基，并且通过相当于式2a的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备，并且R11各自独立地是氢、脂族基团、氨基烷基、卤代烷基或杂芳基，R21和R31独立地是氢或杂脂族基团，且R41是氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基。例如，在一个这样的实施方案中，R11各自是氢、脂族基团、氨基烷基或卤代烷基，R21和R31独立地是氢或杂脂族基团，且R41是氢、烷基氨基、氨基烷基、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R11各自是氢、脂族基团、氨基烷基或卤代烷基，R21和R31是氢或氨基烷基，且R41是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R11和R41各自独立地是氢、烷基或氨基烷基，且R21和R31独立地是氢或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R11和R41各自独立地是氢、烷基、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2，其中d和e独立地是2-4，且R21和R31独立地是氢或杂脂族基团。在本段的每一个上述示例性实施方案中，m和z可独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
用于合成包含相当于式2a的重复单元的聚合物的示例性胺包括但不限于表A中出现的胺。
Figure BDA0001926345460000871
Figure BDA0001926345460000881
用于合成包含相当于式2a的胺的残基的聚合物的示例性交联剂包括但不限于表B中出现的交联剂。
表B
Figure BDA0001926345460000891
在一些实施方案中，交联聚合物包含相当于式2b的胺的残基，并且交联聚合物通过相当于式2b的胺的自由基聚合制备：
Figure BDA0001926345460000901
其中
m和n独立地是非负整数；
R12各自独立地是氢、取代的烃基或烃基；
R22和R32独立地是氢、取代的烃基或烃基；
R42是氢、烃基或取代的烃基；
X1是
Figure BDA0001926345460000902
X2是烷基、氨基烷基或烷醇；
X13各自独立地是氢、羟基、脂环族基团、氨基、氨基烷基、卤素、烷基、杂芳基、硼酸或芳基；
z是非负值，且
相当于式2b的胺包含至少一个烯丙基。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2b的胺的残基，并且交联聚合物通过相当于式2b的胺的自由基聚合制备，且m和z独立地是0、1、2或3，，且n是0或1。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2b的胺的残基，并且交联聚合物通过相当于式1的胺的自由基聚合制备，且(i)R12或R42独立地包含至少一个烯丙基或乙烯基部分，(ii)m是正整数，且R22包含至少一个烯丙基或乙烯基部分，和/或(iii)n是正整数，且R32包含至少一个烯丙基部分。例如，在一个这样的实施方案中，m和z独立地是0、1、2或3，且n是0或1。例如，在一个这样的实施方案中，R12或R42一起包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，m为正整数和R12、R22和R42一起包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，n为正整数，且R12、R32和R42一起包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，m为正整数，n为正整数，且R12、R22、R32和R42一起包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。
在一个实施方案中，交联聚合物包含相当于式2b的胺的残基，并且交联聚合物通过相当于式2b的胺的自由基聚合制备，且R12各自独立地是氢、氨基烷基、烯丙基或乙烯基、R22和R32独立地是氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基、烷醇、杂芳基、脂环族基团、杂环基或芳基，且R42是氢或取代的烃基。例如，在一个这样的实施方案中，R12各自为氨基烷基、烯丙基或乙烯基，R22和R32独立地是氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基或烷醇，且R42是氢或取代的烃基。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，R12和R42各自独立地是氢、烷基、烯丙基、乙烯基、-(CH2)dNH2或-(CH2)dN[(CH2)eNH2]2，其中d和e独立地是2-4，且R22和R32独立地是氢或杂脂族基团。
用于合成式2b所述的聚合物的示例性胺和交联剂(或其盐，例如其盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐)包括但不限于表C中的那些。
表C
Figure BDA0001926345460000921
在一些实施方案中，交联聚合物衍生自利用式1、1a、1b、1c、2、2a和2b中任一个所述的单体的所得的聚合物或由式3所述的重复单元构成的直链聚合物与外部交联剂或可用作交联位点的预先存在的聚合物官能团的反应。式3可以是共聚物或三元共聚物的重复单元，其中X15是无规共聚物、交替共聚物或嵌段共聚物。式3中的重复单元还可代表支化或超支化的聚合物的重复单元，其中主要分支点可来自聚合物的主链上的任何原子：
Figure BDA0001926345460000931
其中
R15、R16和R17独立地是氢、烃基、取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤素；
X15是
Figure BDA0001926345460000932
X5是烃基、取代的烃基、氧代(-O-)或氨基，且
z是非负值。
在一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是氢、芳基或杂芳基，X5是烃基、取代的烃基、氧代或氨基，且m和z为非负整数。在另一个实施发案中，R15、R16和R17独立地是脂族基团或杂脂族基团，X5是烃基、取代的烃基、氧代(-O-)或氨基，且m和z为非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是不饱和脂族基团或不饱和杂脂族基团，X5是烃基、取代的烃基、氧代或氨基，且z是非负整数。在一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是烷基或杂烷基，X5是烃基、取代的烃基、氧代或氨基，且z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是烷基氨基、氨基烷基、羟基、氨基、硼酸、卤素、卤代烷基、烷醇或醚，X5是烃基、取代的烃基、氧代或氨基，且z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是氢、烃基、取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤素，X5是氧代、氨基、烷基氨基、醚、烷醇或卤代烷基，且z是非负整数。
可用于自由基聚合反应的示例性交联剂包括但不限于一种或多种多官能交联剂，例如：1，4-双(烯丙基氨基)丁烷、1，2-双(烯丙基氨基)乙烷、2-(烯丙基氨基)-1-[2-(烯丙基氨基)乙基氨基]乙烷、1，3-双(烯丙基氨基)丙烷、1，3-双(烯丙基氨基)-2-丙醇、三烯丙基胺、二烯丙基胺、二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，6-庚二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，4-二乙烯基氧基丁烷、1，6-六亚甲基双丙烯酰胺、乙烯双丙烯酰胺、N，N′-双(乙烯基磺酰基乙酰基)乙二胺、1，3-双(乙烯基磺酰基)2-丙醇、乙烯基砜、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺聚乙烯基醚、聚烯丙基醚、二乙烯基苯、1，4-二乙烯基氧基丁烷及其组合。
衍生自式1-3的单体和聚合物的交联聚合物可以在溶液或本体(bulk)中或在分散介质中合成。适用于合成本公开的聚合物的溶剂的实例包括但不限于水、低沸点醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、庚烷、氯苯、甲苯。
可选的聚合物方法可包括，单独的聚合反应、通过一系列反应逐步加入单独的原料单体、逐步加入单体嵌段、组合或任何其它聚合方法，例如活性聚合、直接聚合、间接聚合、缩合、自由基、乳液、沉淀方法、喷雾干燥聚合或使用一些本体交联反应方法和减小尺寸的方法如研磨、压缩、挤出。方法可以分批、半连续和连续过程进行。对于分散介质中的方法，连续相可以是非极性溶剂，例如甲苯、苯、烃、卤代溶剂、超临界二氧化碳。通过直接悬浮反应，可以使用水并且可以使用盐来调节悬浮液的性质。
式1至3中描述的起始分子可以与一种或多种本发明的其他单体、寡聚体或其他可聚合基团共聚合。此类共聚物结构可包括但不限于嵌段或嵌段状聚合物、接枝共聚物和无规共聚物。由式1至3描述的单体的掺入量可以为1％至99％。在一些实施方案中，共聚单体的掺入量在20％至80％之间。
可以单独或组合使用的共聚单体的非限制性实例包括：苯乙烯、烯丙基胺盐酸盐、取代的烯丙基胺盐酸盐、取代苯乙烯、烷基丙烯酸酯、取代的烷基丙烯酸酯、烷基甲基丙烯酸酯、取代的烷基甲基丙烯酸酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙烯基乙酸酯、N-乙烯基酰胺、马来酸衍生物、乙烯基醚、烯丙基化合物(allyle)、甲基丙烯基单体及其组合。还可以使用这些单体的官能化形式。可以用于本发明的另外的特定单体或共聚单体包括、但不限于：2-丙烯-1-基胺、1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷、1-[N-烯丙基(2-氨基乙基)氨基]-2-氨基乙烷、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸、丙烯酸苄酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟基丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸三甘醇酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟基丁酯(所有异构体)、丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、丙烯酸三甘醇酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-N-丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-N丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗啉、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基苯乙烯(所有异构体)、a-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基a-甲基苯乙烯(所有异构体)、对-乙烯基苯磺酸、对-乙烯基苯磺酸钠盐、甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、马来酸酐、N-苯基马来酰亚胺、N-丁基马来酰亚胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、烯丙基胺、甲代烯丙基胺、烯丙基醇、甲基-乙烯基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯及其组合。
通过添加改性剂，包括但不限于胺单体，另外的交联剂和聚合物，可以实现对预形成的交联聚合物的额外改性。修饰可以通过共价或非共价方法完成。这些改性可以均匀或不均匀地分散在整个预制聚合物材料中，包括偏向预制交联聚合物表面的改性。此外，可以进行改性以改变预制的交联聚合物的物理性质，包括但不限于与预形成的聚合物中的剩余反应性基团如卤代烷基和烯丙基发生的反应。对预形成的交联聚合物的反应和改性可包括但不限于酸碱反应、亲核取代反应、迈克尔反应、非共价静电相互作用、疏水相互作用、物理相互作用(交联)和自由基反应。
在一个实施方案中，后聚合交联胺聚合物是包含相当于式4的结构的交联胺聚合物：
Figure BDA0001926345460000971
其中R各自独立地为氢或交联胺聚合物的两个氮原子之间的亚乙基交联
Figure BDA0001926345460000972
且a、b、c和m是整数。典型地，m是表示延伸的聚合物网状结构的大整数。在一个这样的实施方案中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)约为1∶1-5∶1。例如，在一个这样的实施方案中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)约为1.5∶1-4∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)约为1.75∶1-3∶1。例如，在一个这样的实施方案中，a和b之和的比值为57，c为24，且m为表示延伸的聚合物网状结构的大整数。在上述实施方案的每一个中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)可以在约2∶1-2.5∶1。例如，在这样的实施方案中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)可以在约2.1∶1-2.2∶1。作为另一个实例，在这样的实施方案中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)可以在约2.2∶1-2.3∶1。作为另一个实例，在这样的实施方案中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)可以在约2.3∶1-2.4∶1。作为另一个实例，在这样的实施方案中，a和b之和与c之比(即a+b∶c)可以在约2.4∶1-2.5∶1。在上述实施方案的每一个中，R各自可以独立地为氢或两个氮原子之间的亚乙基交联。然而，典型地，35-95％的R取代基为氢，且5-65％为亚乙基交联
Figure BDA0001926345460000981
例如，在一个这样的实施方案中，50-95％的R取代基为氢，且5-50％为亚乙基交联
Figure BDA0001926345460000982
例如，在一个这样的实施方案，55-90％的R取代基为氢，且10-45％为亚乙基交联
Figure BDA0001926345460000983
作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，60-90％的R取代基为氢，且10-40％为亚乙基交联。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，65-90％的R取代基为氢，且10-35％为亚乙基交联
Figure BDA0001926345460000984
作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，70-90％的R取代基为氢，且10-30％为亚乙基交联。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，75-85％的R取代基为氢，且15-25％为亚乙基交联。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，65-75％的R取代基为氢，且25-35％为亚乙基交联。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，55-65％的R取代基为氢，且35-45％为亚乙基交联。在一些实施方案中，a、b、c和R使得式4的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约2∶1-约6∶1。例如，在一个这样的实施方案中，式4的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约2.5∶1-约5∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，式4的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3∶1-约4.5∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，式4的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3.25∶1-约4.25∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，式4的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3.4∶1-约4∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，式4的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3.5∶1-约3.9∶1。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，式4的聚合物的碳与氮之比可以分别地在约3.55∶1-约3.85∶1。在本段落中所述的上述实施方案的每一个中，式4的聚合物衍生自单体和交联剂，它们各自包含低于5wt％的氧。
在某些实施方案中，发现其中交联和/或缠结增加的聚合物比具有更低交联和/或缠结的那些聚合物具有更低的溶胀，但是也具有与更低交联和/或缠结的聚合物同样大或比其更大的对靶标离子(例如氯离子)的结合容量，同时对干扰离子诸如磷酸根的结合显著减少。选择性作用以两种不同方式引入：1)为了氯离子特异性牺牲总容量。不包括氯离子结合位点的交联剂(例如表氯醇)使得交联增加，同时总容量与掺入聚合物中的交联剂的量成比例地减小。2)为了氯离子特异性保持总容量：包括氯离子结合位点的交联剂(例如二烯丙基胺)使得交联增加，同时总容量保持相同或仅有少量减小。
如前所述，根据本公开的一个实施方案，可以以两步骤方法制备具有高氯离子结合容量和高氯离子选择性而不是其他竞争性阴离子如磷酸根的交联聚合物。通常，聚合物的选择性是其交联密度的函数，聚合物的容量是交联聚合物的游离胺密度的函数。有利地，本文公开的两步骤方法通过主要依赖于第一步中的碳-碳交联和第二步中的氮-氮交联，提供氯离子结合的高容量和对氯离子相对于其它竞争离子的高选择性。
在第一步中，交联优选是保留容量，即保留游离胺，从碳交联到碳。在第二步中，交联是消耗胺的，并且针对选择性进行调整。基于所需的高容量，优选优化C-N比以使HCl结合的胺官能度最大化，同时仍保持受控粒度的球形聚合物颗粒，以确保在GI条件下稳定的不吸收和可接受的口感。在第一步骤之后实现的碳-碳交联的优选程度足以使得到的珠粒在水中在4X和6X之间膨胀(即溶胀比为4-6)。
在一个实施方案中，与其他竞争性阴离子如磷酸根相比，具有高氯离子结合容量和高氯离子选择性的交联聚合物可以两步骤方法制备，第一聚合步骤的产物优选为珠粒形式，其直径受控制在5-1000微米范围内，优选10-500微米，最优选40-180微米。
第一个聚合步骤的产物优选为珠粒形式，其在水中的溶胀比为2-10，更优选约3-约8，且最优选约4-约6。
另外，如果由第一聚合步骤得到的交联聚合物珠粒被质子化，这可以减少第二交联步骤中氮-氮交联的量。因此，在某些实施方案中，预先形成的胺聚合物至少通过用碱处理而部分去质子化，优选强碱如氢氧化物碱。例如，在一个实施方案中，碱可以是NaOH、KOH、NH4OH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、LiOH、Li2CO3、CsOH或其他金属氢氧化物。如果通过去质子化从预先形成的交联胺聚合物珠粒中除去电荷，则珠粒将倾向于塌陷，并且第二步骤中使用的交联剂可能不能进入聚合物上的结合位点，除非防止珠粒塌陷。防止交联聚合物珠粒塌陷的一种方法是使用溶胀剂如水来溶胀珠粒，从而使第二步交联剂进入结合位点。
可使用一定范围的含有至少两个胺反应性官能团的交联化合物中的任一个使预形成的聚合物交联，以形成聚合后交联聚合物。在一个这样的实施方案中，交联剂为含有至少两个胺反应性基团的化合物，所述基团选自：卤化物、环氧化物、光气、酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及其衍生物、磺酸酯及其衍生物、酰卤、氮丙啶、α，β-不饱和羰基、酮、醛以及五氟芳基。交联剂可以是例如本文所公开的交联剂中的任一个，包括选自表B的交联剂。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联剂为二卤化物，诸如二氯烷烃。
如上文所指出的，在某些实施方案中，用于预形成的胺聚合物的溶胀剂可连同交联剂一起包括在用于第二聚合步骤的反应混合物中。一般而言，溶胀剂和交联剂可以是可混溶的或不能混溶的，并且溶胀剂可以是具有使预形成的胺聚合物溶胀的能力的任何组合物或组合物的组合。示例性溶胀剂包括极性溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。另外，包括在反应混合物中的溶胀剂的量将通常少于预形成的胺聚合物对溶胀剂的吸收容量。例如，一般优选的是，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比小于4∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于3∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于2∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于1∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于0.5∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于0.4∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于0.3∶1。然而，一般来讲，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将通常对应地为至少0.05∶1。
通常，交联聚合物可以是交联均聚物或包含游离胺部分的交联共聚物。游离胺部分可以例如通过相同或不同长度的重复接头(或居间)单元分开。在一些实施方案中，聚合物包含含有胺部分和插入连接体单元的重复单元。在其他实施方案中，多个含胺重复单元被一个或多个连接子单元分开。另外，多官能交联剂可以包含HCl结合官能团，例如胺，(“活性交联剂”)或可以缺少HCl结合官能团，例如胺(“被动交联剂”)。
在一个优选的实施方案中，第一聚合(交联)步骤产生具有目标尺寸和氯离子结合容量的预先形成的胺聚合物珠粒。例如，在一个这样的实施方案中，珠粒在模拟胃液(“SGF”)中具有至少10mmol/g的氯化物结合容量和1-6的溶胀比。然后优选(至少部分地)将所得的预聚合的聚合物用碱去质子化并与非质子化的溶胀剂结合以溶胀游离胺聚合物而不使胺官能质子化。此外，选择非质子化溶胀剂的量以调节随后的交联程度，有效地形成模板，然后通过消耗胺的交联步骤将其锁定就位。在第二交联步骤中，溶胀的去质子化的预形成的胺聚合物与含有胺反应性部分的交联剂交联，形成后聚合的交联聚合物。
通常，用高度交联的聚合物实现氯化物相对于其它竞争离子的选择性。例如，通过使预先形成的胺聚合物珠粒与纯交联剂在溶胀剂(水)存在下反应可以获得相对高的氯离子结合能力。虽然这种“非分散的”反应在SIB测定中提供了对竞争离子的高氯离子选择性，但它也导致宏观(和微观)聚集的聚合物珠粒。因此，有利的是在第二交联步骤中包含溶剂(例如庚烷)以分散预形成的交联聚合物珠粒，从而避免珠粒间反应和产生的聚集。然而，使用过多的溶剂(分散剂)可以将反应溶液稀释到所得到的珠粒没有充分交联以具有所需的氯离子相对于其它竞争性阴离子的选择性的程度。然而，通过使用也起溶剂(分散剂)作用的交联剂，可以在反应混合物中包含足够的溶剂(分散剂)以避免珠间反应和聚集，而不将混合物稀释至消耗胺的交联是不充分的程度。例如，为了利用溶剂的分散性质(以避免反应期间的聚集)同时保持反应性，DCE和DCP使用整洁，因此起双重作用，作为两种溶剂(分散剂)和交联剂。有趣的是，与DCP和/或庚烷的类似反应相比，发现DCE具有作为溶剂的优异的分散性能。另外，当珠粒首先分散在DCE中时观察到较少的聚集，然后在第二次操作中，加入水以使珠粒溶胀。如果在珠粒分散在DCE中之前将水加入预先形成的胺聚合物中，则可能发生聚集。
使用1，2-二氯乙烷(“DCE”)作为交联溶剂也在第二步骤中产生HCl分子。这些HCl分子使一些游离胺位点质子化，这些位点阻断了交联反应的反应位点，从而限制了可用于交联的结合位点的数量。因此，DCE的使用对二次交联产生自限制作用。
在上述实施方案的每一个中，反应混合物可含有各种量的交联剂。例如，在一个实施方案中，交联剂可相对于反应混合物中预形成的聚合物的量大大过量使用。换句话说，在这样的实施方案中，交联剂是交联溶剂，即，它既是反应混合物的溶剂又是预形成的胺聚合物的交联剂。在这样的实施方案中，其他溶剂可任选地包含在反应混合物中但不是必需的。或者，预先形成的胺聚合物、溶胀剂和交联剂可以分散在可与交联剂混溶并且与溶胀剂不混溶的溶剂中。例如，在一些实施方案中，溶胀剂可以是极性溶剂；在一些这样的实施方案中，例如，溶胀剂可包含水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、或其组合。作为另一个实例，当溶胀剂包含极性溶剂时，反应混合物的溶剂体系通常包含非极性溶剂，例如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷或其组合。在某些实施方案中，交联剂和溶剂可以相同；即溶剂是交联溶剂，如1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、1，4-二氯丁或其组合。
值得注意的是，在交联溶剂(例如DCE-分散反应)中，无论用于分散珠粒的交联溶剂(例如DCE)的量如何，都存在大量过量的交联剂(例如，1g：3mL：：珠粒：DCE和1g：10mL：：珠粒：DCE是大的过量的交联剂，其中大部分在反应过程中不被消耗)。尽管如此，相对交联度和SIB测定中的性能不受反应性交联剂与聚合物珠粒比率变化的影响。这是可能的，因为反应受到聚合物珠粒的酸中和能力的限制，而不是交联剂(例如DCE)的量。
为了更有效地与DCE或其他交联剂反应，预制聚合物珠粒的胺优选具有自由电子对(中性，去质子化)。当预制聚合物珠粒的游离胺与交联剂(例如DCE)反应时，产生HCl并使胺质子化，从而限制反应。因此，预先形成的胺聚合物珠粒优选在第二交联步骤中以游离胺开始。如果在碳-碳交联的第一步之后使预形成的聚合物珠粒质子化，则在第二步骤中消耗胺的交联将受到限制，因此降低了氯离子相对于其它竞争离子的所需选择性。这已经通过在用DCE第二步骤交联之前立即将已知量的HCl加入到预先形成的胺聚合物珠粒中来证明(表7)。当在第二步骤交联之前加入低于3mol％的HCl(至预形成的聚合物胺中的胺)时，SIB中的总氯离子容量(SGF)和氯离子选择性类似于在第二步骤中未用HCl处理的珠粒。当在第二步骤交联之前加入大于5mol％的HCl(对于预形成的聚合物胺中的胺)时，总氯离子容量(SGF)增加并且SIB中的氯离子选择性降低，表明交联剂的掺入较低。
在第二步骤交联中去质子化的预制聚合物珠粒的益处突出了使用两个步骤来获得最终产品的优点。在第一步中，为了形成胺聚合物珠粒，将所有单体(例如烯丙基胺和DAPDA)质子化以保留在水相中并避免严重限制非质子化烯丙基胺(和衍生物)聚合的自由基转移反应。一旦通过碳-碳交联形成珠粒，则珠粒可以在第二步骤中去质子化并进一步与胺反应性交联剂交联。
考虑到大量过量的双重交联剂/溶剂，可以发生该试剂的单一掺入，导致交联聚合物珠粒上的氯代烷基官能团本质上是疏水性的并且可以增加与HCl之外更具疏水性的不需要的溶质的非特异性相互作用。用氢氧化铵溶液洗涤将烷基氯转化成疏水性的烷基胺官能团并使与不期望的溶质的非特异性相互作用最小。产生比烷基氯更具亲水性的基团诸如-OH的其他修改适用于淬灭单掺入的交联剂/溶剂。
在第一反应步骤中可以使用一系列聚合化学中的任何一种，条件是交联机理主要是碳-碳交联。因此，在一个示例性实施方案中，第一反应步骤包括自由基聚合。在这样的反应中，胺单体通常是单官能的乙烯基、烯丙基或丙烯酰胺(例如烯丙基胺)，并且交联剂将具有两个或更多个乙烯基、烯丙基或丙烯酰胺官能团(例如二烯丙基胺)。通过单-和多官能烯丙基胺的混合物的自由基引发聚合发生同时聚合和交联。因此，所得聚合物网络通过碳主链交联。各自的交联反应形成碳-碳键(与在交联过程中形成碳-杂原子键的取代反应相反)。在同时聚合和交联期间，单体的胺官能团不经历交联反应并保留在最终聚合物中(即，伯胺仍为伯胺，仲胺保持仲胺，叔胺保持叔胺)。
在其中第一反应步骤包括自由基聚合的那些实施方案中，可使用广泛范围的引发剂，包括阳离子和自由基引发剂。可使用的合适的引发剂的一些实例包括：自由基过氧和偶氮型化合物，诸如偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异丁酸二甲酯、2，2′偶氮双(异丁腈)、2，2′-偶氮双(N，N′-二亚甲基异丁脒)二盐酸盐、2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐、2，2′-偶氮双(N，N′-二亚甲基异丁脒)、1，1′-偶氮双(l-环己烷甲腈)、4，4′-偶氮双(4-氰基戊酸)、2，2′-偶氮双(异丁酰胺)二水合物、2，2′-偶氮双(2-甲基丙烷)、2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)、VAZO 67、氰基戊酸、过氧新戊酸酯、十二烷基苯过氧化物、过氧化苯甲酰、二叔丁基氢过氧化物、过乙酸叔丁酯、过氧化乙酰、过氧化二枯基、枯基氢过氧化物、二甲基双(丁基过氧化)己烷。
在WO2016/094685 A1和WO2014/197725 A1中更充分地公开和举例说明了如上所述的示例性含胺聚合物，其全部内容通过引用并入本文。在这些参考文献中公开的任何聚合物可以在本发明中用作不能吸收的组合物。这些参考文献中公开的任何合成方法都可用于制备可用作本发明的不能吸收组合物的聚合物。
在一个实施方案中，药物组合物包含任何先前鉴定的不能吸收材料的混合物。例如，在一个实施方案中，药物组合物包含阳离子交换组合物与至少一种阴离子交换组合物、两性离子交换组合物或具有结合质子和阴离子容量的中性组合物的混合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含阴离子交换组合物与至少一种阳离子交换组合物、两性离子交换组合物或具有结合质子和阴离子的容量的中性组合物的混合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含具有结合质子和阴离子容量的中性组合物与至少一种阳离子交换组合物、两性离子交换组合物或阴离子交换组合物的混合物。
如图1A-1C中示意性描绘的并且根据一个实施方案，本发明的不能吸收的游离胺聚合物被哺乳动物口服摄入通过在胃肠(“GI”)道中结合HCl并通过粪便去除HCl以治疗代谢性酸中毒(包括通过增加血清碳酸氢根和使血液pH值正常化)。游离胺聚合物以符合增强剂量口服(图1A)，其目标是长期结合足够量的HCl，使血清碳酸氢根有临床意义地增加3mEq/L。在胃中(图1B)，游离胺通过结合H+而质子化。然后聚合物上的正电荷可用于结合Cl-；通过交联和亲水性/疏水性控制结合位点的进入，其他较大的有机阴离子(例如乙酸根、丙酸根、丁酸根等，描述为X-和Y-)受到较小程度的结合(如果有的话)。因此净效应是HCI的结合。在下胃肠道/结肠(图1C)中，Cl-未完全释放，并且通过定期排便和粪便排泄从体内除去HCl，导致血清中的净碱化。以这种方式结合的Cl-不能通过Cl-/HCO3 -反向转运系统进行交换。
在一个实施方案中，聚合物被设计用于同时最大化功效(净HCl结合和排泄)和最小化胃肠副作用(通过低溶胀颗粒设计和粒度分布)。可以通过小心地平衡以下方面来实现最优的HCl结合：容量(胺结合位点的数量)、选择性(氯离子与其他阴离子，尤其是结肠中的有机阴离子相比的优先结合)以及保留(在下胃肠道中不释放显著量的氯离子以避免结肠和肠中Cl-/HCO3 -交换器[反向转运蛋白]的活性；如果氯离子不与聚合物紧密结合，那么Cl-/HCO3 -交换器可介导从肠腔中摄取氯离子和来自血清的碳酸氢根的相互交换，由此有效地减少血清碳酸氢根。
置换氯离子的竞争性阴离子通过以下机制导致净碳酸氢根减少。首先，在胃肠腔尤其是结肠腔中从聚合物中置换氯离子提供了与血清中碳酸氢根的便捷交换。结肠具有阴离子交换器(氯离子/碳酸氢根反向转运蛋白)，其从腔侧除去氯离子，交换分泌的碳酸氢根。当在胃肠道中从聚合物中释放出游离的氯离子时，它将交换出碳酸氢根，然后其在粪便中损失并且导致总的细胞外碳酸氢根减少(Davis，1983；D’Agostino，1953)。交换聚合物上结合的氯离子的短链脂肪酸(SCFA)的结合将导致细胞外HCO3-储备的耗竭。短链脂肪酸是不被正常消化过程分解代谢的复合碳水化合物的细菌代谢产物(Chemlarova，2007)。到达结肠的短链脂肪酸被吸收并且分布到各组织，常见的代谢归宿是生成H2O和CO2，其被转化成碳酸氢根等效物。因此，SCFA与聚合物结合以中和质子电荷对总的碳酸氢根储备和缓冲容量而言将是有害的，从而必需设计限制SCFA交换的聚合物中的化学和物理特征。最后，磷酸根与聚合物的结合也应被限制，因为在氨生成和/或氢离子分泌在慢性肾病中受损的情况中磷酸根代表了另外的缓冲容量来源。
对于质子的每种结合，优选结合阴离子，因为正电荷寻求以中性聚合物的形式离开人体。离子的“结合”大于最小结合，即至少约0.2mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约1mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约1.5mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约3mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约5mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约10mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约12mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约13mmol离子/g聚合物，或甚至在一些实施方案中至少约14mmol离子/g聚合物。在一个实施方案中，聚合物的特征在于其高的质子结合容量，而同时提供对阴离子的选择性；对氯离子的选择性是通过减少包括但不限于磷酸根、柠檬酸根、乙酸根、胆汁酸和脂肪酸的干扰阴离子的结合来实现的。例如，在一些实施方案中，本公开的聚合物以小于约5mmol/g、小于约4mmol/g、小于约3mmol/g、小于约2mmol/g或甚至小于约1mmol/g的结合容量与磷酸根结合。在一些实施方案中，本发明的聚合物以小于约小于约5mmol/g、小于约4mmol/g、小于约3mmol/g、小于约2mmol/g，在一些实施方案中小于约1mmol/g，在一些实施方案中，小于约0.5mmol/g，在一些实施方案中小于约0.3mmol/g，并且在一些实施方案中，小于约0.1mmol/g的结合容量与胆汁酸和脂肪酸结合。
药物组合物和施用
通常，用于治疗和/或预防用途的不能吸收组合物的剂量水平可以在约0.5g/天-约100g/天。为了促进患者依从性，通常优选剂量在约1g/天-约50g/天。例如，在一个这样的实施方案中，所述剂量约为2g/天-约25g/天。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述剂量约为3g/天-约25g/天。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述剂量约为4g/天-约25g/天。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述剂量约为5g/天-约25g/天。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述剂量约为2.5g/天-约20g/天。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述剂量约为2.5g/天-约15g/天。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，所述剂量约为1g/天-约10g/天。任选地，可将日剂量以单剂量(即每天1次)的形式或分成多次剂量(例如2次、3次或更多次剂量)在一天期间施用。通常，不能吸收的组合物可以固定日剂量施用或者根据需要治疗的患者的血清碳酸氢根值或酸中毒的其他指示物调整。调整可根据需要出现在治疗开始时或自始至终进行，起始和维持剂量水平可基于潜在疾病的严重性因患者而异。
可以在动物模型中或在人志愿者和患者中确立不能吸收的组合物的有效性。此外，体外、离体和体内方法可用于确立HCl结合。体外结合溶液可用于测量在不同pH下对质子、氯离子和其他离子的结合容量。来自人志愿者的或来自模型动物的离体提取物诸如胃肠腔内容物可用于类似目的。与其他离子相比优先结合和/或保留某些离子的选择性也可以在此类体外和离体溶液中被证实。代谢性酸中毒的体内模型可用于测试聚合物在使酸/碱平衡正常化方面的有效性-例如喂饲含酪蛋白的动物食物的5/6肾切除大鼠(如Phisitkul S，Hacker C，Simoni J，Tran RM，Wesson DE.Dietary protein causes adecline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated bymetabolic acidosis and endothelin receptors.Kidney international.2008；73(2)：192-9中所述)或喂饲腺嘌呤的大鼠(Terai K，K Mizukami and M Okada.2008.Comparisonof chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol asa hyperphosphatemia model.Nephrol.13：139-146)。
在一个实施方案中，以一天1次、2次乃至多次的给药方案向包括人在内的动物提供所述的不能吸收的组合物(通过口服施用)，以治疗酸碱失衡(例如代谢性酸中毒)并且实现如上所述的血清碳酸氢根的临床上显著且持续的增加。例如，在一个实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量(无论是以单剂量口服施用，还是在日内多次剂量施用)具有每天除去至少5mmol质子、氯离子或它们各自的足够容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有每天除去至少10mmol质子、氯离子或它们各自的足够容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有每天除去至少20mmol质子、强酸的共轭碱(例如Cl-、HSO4 -和SO4 2-)和/或强酸(例如HCl或H2SO4)各自的足够容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有每天除去至少30mmol质子、强酸的共轭碱和/或强酸各自的足够容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有每天除去至少40mmol质子、强酸的共轭碱和/或强酸各自的足够容量。作为另一个实例，在一个这样的实施方案中，不能吸收的组合物的每日剂量具有每天除去至少50mmol质子、强酸的共轭碱和/或强酸各自的足够容量。
包含不能吸收的组合物的药物的单位剂型可以是适合于口服施用的任意形式，这类单位剂型包括散剂、片剂、丸剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、软或硬明胶胶囊等。在一个实施方案中，药物组合物仅仅包含不能吸收的组合物。另选地，药物组合物除不能吸收的组合物之外还可包含载体、稀释剂或赋形剂。可用于这些制剂以及其他制剂中的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括食品、饮料、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯和滑石粉。可用于药物组合物的药物赋形剂还包括：粘合剂，诸如微晶纤维素、胶态二氧化硅及其组合(Prosolv90)、卡波姆(carbopol)、聚维酮(providone)和黄原胶；矫味剂，诸如蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖或山梨醇；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠和基于植物的脂肪酸；以及任选地崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、纤维素的低取代羟丙基醚、淀粉羟乙酸钠。其他添加剂可包括增塑剂、色素、滑石粉等。此类添加剂和其他适合的成分是本领域众所周知的；参见，例如Gennaro A R(编辑)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第20版。
在一个实施方案中，可将不能吸收的组合物与其他药物活性剂共同施用，这取决于所治疗的病症。此共同施用可包括在相同剂型中两种药剂的同时施用、在分开的剂型中同时施用以及分开施用。例如，为了治疗代谢性酸中毒，可将不能吸收的组合物与治疗潜在的并存病所需的常用治疗共同施用，所述并存病包括但不限于高血压、糖尿病、肥胖症、心力衰竭和慢性肾病并发症。这些药物和不能吸收的组合物可以一起被配制在相同剂型中并且同时施用，只要它们不表现出任何临床上显著的药物-药物相互作用即可。另选地，这些治疗和不能吸收的组合物可以分开和相继施用，在施用一者后施用另一者。
在一个实施方案中，慢性代谢性酸中毒治疗的日剂量是依从性增强(每天约15g或以下)，并且在这些日剂量下实现约3mEq/L的临床显著和持续的血清碳酸氢根增加。聚合物的非吸收性质和钠负荷的缺乏和/或对这种口服药物引入其他有害离子首次实现了代谢性酸中毒的安全、长期治疗而不会使血压恶化/高血压和/或不会导致液体滞留增加和液体过载。另一个好处是进一步减缓肾脏疾病的进展和终身肾脏替代治疗开始的时间(终末期肾病“ESRD”，包括每周3次透析)或需要肾移植。两者都与显著的死亡率，低生活质量和全球医疗系统的重大负担相关。仅在美国，400,000名ESRD患者中约有20％死亡，每年有100,000名新患者开始透析。
已经详细描述了本发明，显而易见的是，在不脱离所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以进行修改和变化。此外，应了解，本发明中的所有实例均作为非限制性实施例提供。
用于制备治疗酸碱失衡的不能吸收的聚合物的示例性合成方法(从WO2016/094685 A1再现)
示例性合成A
步骤1：通过将43.83g烯丙基胺盐酸盐和45.60g二烯丙基丙基二胺(“DAPDA”)独立地溶于水来制备两个单体储备水溶液(50％w/w)。向配备有顶置式搅拌器(以180rpm搅拌)、Dean-Stark装置和冷凝器以及氮气入口的具有4个侧挡板的3颈2L圆底烧瓶中装入溶解于1,200g庚烷/氯苯溶液(26/74v/v)中的12g表面活性剂(Stepan Sulfonic100)，接着装入储备水溶液和另一部分的水(59.14g)。在独立的容器中，制备15wt％的2，2′-偶氮双(2-甲基丙酰脒)-二盐酸盐(“V-50”)(9.08g)的水溶液。将两个混合物用氮气独立喷射，同时在油浴中使反应容器达到67℃(大约30min)。在惰性气氛下，将引发剂溶液加入反应混合物中，随后在67℃下加热16小时。将引发剂溶液的第二等分试样(等于第一等分试样)和反应混合物用氮气喷射30分钟，并且合并，之后将温度增加至115℃以用于最终脱水步骤(Dean-Stark)。将反应液保持在115℃，直到在Dean-Stark捕集器中停止收集水(6h，235mL被移除，＞90％的总水，T内部＞99℃)。使反应液冷却至室温，并且停止搅拌以使珠粒沉降。通过倾析从珠粒饼中除去有机相。通过洗涤纯化珠粒(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1NNaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)并通过冻干将其干燥。
步骤2：将根据步骤1制备的干燥预成形的聚合物珠粒(15.00g)加入到配备有搅拌桨和氮气入口的250mL圆底烧瓶中。向珠粒中加入1，2-二氯乙烷(DCE)(90mL，得到1∶6珠粒与DCE(g/mL)的比率)。使用机械搅拌(～150rpm搅拌)将珠粒分散在DCE中。将水(3.75mL，得到0.25∶1的水与珠粒的质量比)直接加入到分散体中，并继续搅拌30分钟。30分钟后，将烧瓶浸入保持在70℃的油浴中。将反应保持在油浴中并在氮气氛下使用机械搅拌搅拌16小时。将甲醇(100mL)加入到反应中，并通过倾析除去溶剂。然后过滤珠粒，然后通过洗涤(MeOH洗涤两次，H2O一次，1N HCl两次，H2O一次，1N NaOH三次，然后H2O直至洗涤后溶液的pH为7)进行纯化。然后通过冻干将纯化的珠粒干燥48小时。对于所得聚合物的溶胀比、粒度、在SGF中的氯离子结合容量和氯离子结合容量(SIB-Cl)和在SIB中的磷酸根结合容量(SIB-P)示于表S-1中。
表S-1.
Figure BDA0001926345460001131
＊来自4批预形成的聚胺珠粒的平均数据
示例性合成B-E
步骤1示例性合成B：向500mL圆底烧瓶中加入聚烯丙基胺(14g，15kDa)和水(28mL)。将溶液用氮气吹扫并且以220rpm顶置搅拌1小时以使聚合物完全溶解。接着，加入30重量％NaOH水溶液(7mL)并且搅拌5分钟。向水溶液中加入预先制备的DCE(175mL)、正庚烷(105mL)和Span 80(2.8g)的溶液。将溶液加热至70℃并搅拌16小时。通过加入环己烷(100mL)并将反应液加热至95℃来开始Dean-Stark步骤，以从珠粒中除去水(＞90％)。对于所得聚合物的在SGF中的溶胀比、在SGF中的氯离子结合容量和在SIB中的氯离子结合容量(SIB-Cl)和磷酸根结合容量(SIB-P)示于表S-2(条目018013-A1 FA和015026-A1 FA)中，所得聚合物的SGF、SIB-Cl和SIB-P值以mmol/g干燥珠粒表示。
步骤1示例性合成C：向100mL圆底烧瓶中加入DCP(31mL)、正-庚烷(19mL)和Span80(0.5g)。制备单独的聚烯丙基胺(2.3g，900kDa)、NaOH水溶液(1mL，30wt％)和水(4mL)的水性储备溶液。将含水储备溶液加入圆底烧瓶中的有机溶液中。将溶液用氮气吹扫15分钟，加热至70℃，并搅拌16小时。将甲醇(30mL)加入到反应混合物中并通过倾析除去有机溶剂。通过使用MeOH、HCI、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得珠粒。使用冻干技术干燥珠粒。表S-2(018001-A2b FA)中显示了SGF中的溶胀比、SGF中的氯离子结合容量和在SIB中的氯离子结合容量(SIB-Cl)和磷酸根结合容量(SIB-P)。所得聚合物的SGF、SIB-Cl和SIB-P值以mmol/g干燥珠粒表示。
步骤1示例性合成D：将聚烯丙基胺15kDa(3.0g)和水(9.05g)溶解在锥形烧瓶中。向溶液中加入氢氧化钠(0.71g)，搅拌30分钟。向配备有侧臂和顶置式搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入0.38g脱水山梨糖醇倍半油酸酯和37.9g甲苯。打开顶置式搅拌器以对反应溶液进行搅拌。在搅拌下将二氯丙醇(0.41g)直接加入到聚烯丙基胺溶液中。将得到的聚烯丙基胺水溶液加入到100mL烧瓶中的甲苯溶液中。将反应加热至50℃，保持16小时。此后，将反应加热至80℃保持1小时，然后冷却至室温。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得珠粒。使用冻干技术干燥珠粒。SGF中的溶胀比、SGF中的氯离子结合能力和SIB中的氯离子结合能力(SIB-Cl)和磷酸盐结合能力(SIB-P)在表S-2(条目002054-A3FA和011021-A6FA)中给出。所得聚合物的SGF、SIB-Cl和SIB-P值以mmol/g干燥珠粒表示。
步骤1示例性合成E：将聚烯丙基胺15kDa(3.1g)和水(9.35g)溶解在锥形烧瓶中。向溶液中加入氢氧化钠(0.73g)，搅拌30分钟。向配备有侧臂和顶置式搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入0.31g脱水山梨糖醇三油酸酯和39.25g甲苯。打开顶置式搅拌器以对反应溶液进行搅拌。将聚烯丙基胺水溶液加入100mL烧瓶中的甲苯溶液中。使用注射器将表氯醇(0.30g)直接加入到反应混合物中。将反应加热至50℃，保持16小时。此后，将反应加热至80℃保持1小时，然后冷却至室温。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得珠粒。使用冻干技术干燥珠粒。表S-2(目录002050-A1 FA和002050-A2 FA)显示了SGF中的溶胀比、SGF中的氯离子结合容量和SIB中的氯离子结合容量(SIB-Cl)和磷酸根结合容量(SIB-P)。所得聚合物的SGF、SIB-Cl和SIB-P值以mmol/g干燥珠粒表示。
表S-2
Figure BDA0001926345460001151
步骤1选自示例性合成B和D的聚合物根据以下一般程序进行步骤2交联。将干燥的预先形成的胺聚合物珠粒加入装有搅拌桨和氮气入口的反应器容器中。向珠粒中加入1，2-二氯乙烷(DCE)。使用机械搅拌将珠粒分散在DCE中。将水直接加入分散体中，继续搅拌。将烧瓶浸入保持在所选温度的油浴中。将反应保持在油浴中并在氮气氛下使用机械搅拌搅拌选定的时间。将甲醇加入到反应中，并通过倾析除去溶剂。然后过滤珠粒，然后通过洗涤纯化。SGF中的溶胀比、SGF中的氯离子结合容量和SIB中的氯离子结合容量(SIB-Cl)和磷酸根结合容量(SIB-P)示于表S-3中。
表S-3
Figure BDA0001926345460001161
示例性合成F
步骤2示例性合成F：将干燥的预形成的聚合物珠粒(3.00g)(如示例性合成A的步骤1中所述制备)加入到配备有搅拌桨和氮气入口的100mL圆底烧瓶中。向珠粒中加入DCP(4.30mL)和DCE(13.70mL)，得到1∶6珠粒与DCE质量/体积比)。使用机械搅拌(～150rpm搅拌)将珠粒分散在DCE中。将水(3.00mL，得到的水与珠粒的质量比为1∶1)直接加入到分散体中，并继续搅拌30分钟。30分钟后，将烧瓶浸入保持在70℃的油浴中。将反应保持在油浴中并在氮气氛下使用机械搅拌搅拌16小时。将甲醇(60mL)加入到反应中，并通过倾析除去溶剂。然后过滤珠粒，然后通过洗涤(MeOH洗涤两次，H2O一次，1N HCl两次，H2O一次，1N NaOH三次，然后H2O直至洗涤后溶液的pH为7)进行纯化。然后通过冷冻干燥将纯化的珠粒干燥48。表S-4中显示了在SGF中的溶胀比、SGF中的氯离子结合容量和SIB中的氯离子结合容量(SIB-Cl)和磷酸根结合容量(SIB-P)。
表S-4.
Figure BDA0001926345460001171
示例性合成G：
将聚烯丙基胺盐酸盐溶解在水中。加入氢氧化钠使聚烯丙胺胺盐酸盐部分去质子化(优选50mol％)。产生的水相的含水量(按重量计)是聚烯胺盐酸盐重量的2.42倍。设置带挡板的3颈烧瓶，其配备有顶置式机械搅拌器、氮气入口、具有冷凝器的Dean Stark装置以进行悬浮反应。制备二氯乙烷庚烷混合物，使得二氯乙烷与庚烷的重量比为3倍。将该二氯乙烷、庚烷混合溶剂加入到带挡板的3颈烧瓶中。将水溶液加入烧瓶中，使得该比例为6.4二氯乙烷至一体积水。搅拌反应混合物并加热至70℃保持16小时。此时形成珠粒。启动DeanStark步骤以从珠粒中除去所有水，同时将二氯甲烷和庚烷返回到反应混合物中。一旦不再除去水，则冷却反应混合物。将水和氢氧化钠以0.25水与聚烯丙基胺的比例加入到反应混合物中，并在加入的烯丙基胺上加入每氯化物至多1当量的氢氧化钠(在反应开始时均由加入的聚烯丙基胺盐酸盐计算)。将反应在70℃下再加热16小时。将反应冷却至室温。使用过滤玻璃料用以下洗涤溶剂纯化珠粒；甲醇、水、HCl水溶液、水、氢氧化钠水溶液和3次水洗涤，或直至滤液测量pH为7。
实施例1
TRC101在治疗大鼠中腺嘌呤诱导的肾病模型中的酸中毒中的效能
药物物质TRC101是一种非吸收的自由流动的粉末，由低膨胀的球形珠粒组成，直径约100微米；各自的珠粒是单一交联的高分子量分子。TRC101是一种高度交联的脂族基团胺聚合物，它是通过首先共聚两种单体，烯丙基胺盐酸盐和N，N′-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二盐酸盐，然后与1，2-二氯乙烷交联聚合物而合成。如示例性合成A和WO2016/094685 A1中所述。TRC101是示例性合成A的表S-1中具有唯一ID 019070-A3 FA的聚合物。
TRC101以游离胺聚合物形式施用，并且不含抗衡离子。TRC101不溶于水性和非水性溶剂。TRC101具有高质子和氯离子结合容量以及氯离子结合选择性。聚合物的高胺含量是TRC101的高质子和氯离子结合容量的原因；聚合物的广泛交联提供了尺寸排除性能和选择性，超过其他潜在的干扰阴离子，如磷酸根、柠檬酸根、胆汁酸和短链和长链脂肪酸。
在腺嘌呤诱导的慢性肾病(CKD)和代谢性酸中毒的大鼠模型中体内评估TRC101。该研究分为两部分。在这两部分中，首先给予重量为260-280g(每组10只)的雄性Sprague-Dawley大鼠施用腺嘌呤(酪蛋白饮食中0.75wt％)2周以诱导肾病。研究第1部分研究了在2周肾病诱导期后，在含有0.25wt％腺嘌呤的酪蛋白饮食中给予TRC101的早期治疗对4周的影响。相比之下，研究第2部分评估了在诱导期后，在开始4周TRC101治疗期之前，动物在0.25％wt％腺嘌呤的酪蛋白饮食中饲养5周后施用TRC101的效果。饮食中TRC101的剂量水平为0、1.5、3.0和4.5wt％。两个研究部分评估了在治疗阶段结束后退出TRC101的效果，其为2周的撤药阶段，其中TRC101在低(1.5wt％)和高(4.5wt％)TRC101剂量组中停止，同时给药在中剂量组(3.0wt％)中继续使用TRC101。所有动物在撤药阶段期间接受含有0.25wt％腺嘌呤的酪蛋白饮食。
在两个研究部分中，在治疗开始之前从动物的尾静脉采集血液样品，并且在治疗和撤药期间采用血液样品，使用HESKA Element POCTM血气分析仪测量血液碳酸氢盐(SBC)。基于基线时的SBC水平(即腺病毒诱导肾病之后和开始给药期之前)随机分组动物，使得所有剂量组的平均基线SBC水平相当。此外，对未处理的和4.5wt％TRC101组进行24小时粪便收集。将收集的粪便样品储存在-20℃，然后在冷冻干燥器中干燥3天，然后用研钵和研杵均化。通过将样品与NaOH一起温育18小时，从冻干的均质粪便样品中提取阴离子(Cl、SO4和PO4)。通过离子色谱(IC)分析样品上清液。
在第1部分中，相对于未治疗的对照，使用TRC101的早期治疗导致所有治疗组中SBC显著的剂量依赖性增加(图2；统计分析：使用Dunnett多重比较检验的双向ANOVA对未经治疗的组；水平虚线表示相同年龄的雄性Sprague-Dawley大鼠的正常SBC范围)。与对照组相比，在4周治疗期间由于腺嘌呤诱导的肾功能不全导致平均SBC逐渐下降，对于低，中和高治疗组，平均SBC水平增加并保持在正常范围内。撤回TRC101后，低和高治疗组的平均SBC水平降至正常范围以下，并且在停药期结束时与未治疗的对照组相似；而继续用TRC101治疗(3.0wt％)维持SBC水平正常范围，平均值显著高于未处理对照的平均值。
与在SBC上观察到的结果一致，在研究的第1部分中用4.5wt％TRC101处理的动物的恢复的粪便样品证明粪便CI相对于未处理的对照显著增加15倍(图3)。TRC101还显著增加了粪便SO4和PO4的排泄，但与Cl观察到的相比，效果要小得多(相对于未治疗的对照，相应地增加3倍和2倍)。
在该研究的第2部分中，在治疗阶段开始之前将含有腺嘌呤的饮食的大鼠维持总共7周导致平均基线SBC值在所有约20-21mEq/L治疗组中均低于正常范围。与未治疗的对照相比，用TRC101治疗导致所有处理组中SBC显著的剂量依赖性增加。在4周治疗期结束时，对照动物的平均SBC水平保持在正常范围之下。低剂量(1.5wt％TRC101)的平均SBC水平仅略低于正常范围。在中等(3.0wt％)和高(4.5wt％)剂量的TRC101中，平均SBC值保持在正常范围内(图4；与未治疗组相比的双向ANOVA与Dunnett的多重比较试验；水平虚线标记同一年龄雄性Sprague-Dawley大鼠的正常SBC范围)。与本研究第1部分观察到的结果相似，在第2部分中停用TRC101导致低剂量和高剂量治疗组的平均SBC降低至正常范围以下；而继续使用3.0wt％TRC101维持治疗意味着SBC水平在正常范围内(图5)。在整个研究中，3.0wt％TRC101组中的平均SBC水平保持显著高于未治疗对照组的水平。
与在SBC上观察到的结果一致，在本研究的第2部分中用4.5wt％TRC101治疗的动物的回收的粪便样品表明粪便Cl相对于对照显著增加10倍，但是粪便SO4和PO4排泄仅增加2倍(图5)。
实施例2
聚合物在具有正常肾功能的猪中的体内阴离子结合
在具有正常肾功能的雌性约克郡猪体内评估TRC101(如实施例1中所述)的阴离子结合容量。使用游离胺形式的比沙洛姆(在日本批准)进行对比实验，阴离子结合树脂设计用于结合磷酸根并且可商购获得以治疗高磷血症。将TRCl01和游离胺形式的比沙洛姆单独密封在尼龙小袋中(网眼尺寸为64微米，通过小药囊形状区分各种聚合物)，以2g的总剂量喂入单独的猪用于各自聚合物(即各10个小药囊)，然后在10天内从粪便中收集的小药囊回收聚合物(相应地从粪便中回收7和6个比沙洛姆和TRC101小药囊)。通过与NaOH一起温育18小时从聚合物中提取结合的阴离子。通过IC在上清液中测定样品中的阴离子浓度。
从粪便中回收后与聚合物结合的阴离子的分析显示体内相应地平均结合2.62和0.50mEq氯离子、0.46和0.11mmol硫酸根和0.37和0.95mmol磷酸根/克TRC101和比沙洛姆(图6l统计分析未配对T检验；平均值±标准偏差；相应地N＝7和6个比沙洛姆和TRC101小药囊)。因此，TRC101与比沙洛姆相比从猪胃肠道中除去了5倍和4倍的氯离子和硫酸根。另一方面，磷酸根结合剂比沙洛姆比TRC101从猪胃肠道中除去了多2.5倍的磷酸根。
实施例3
TRC101在具有慢性肾病和低血清碳酸氢根水平的受试者中的效能
第1部分
在双盲、安慰剂对照、平行设计、4组、固定剂量研究中研究TRC101(如实施例1中所述)以评估TRC101在具有明显的代谢性酸中毒的人受试者中控制血清碳酸氢根(SBC)的能力。共有101名患有慢性肾病(CKD)和低SBC值的受试者被随机分配到四个组中的一个，比例约为1∶1∶1∶1(每日总剂量为3、6或9g/天TRC101或3g/天安慰剂[微晶纤维素]，每日两次施用[BID])。
如果受试者年龄为18-80岁，具有3期或4期CKD(估计肾小球滤过率[eGFR]，20至＜60mL/min/1.73m2体表面积)，且筛选和研究-1天的SBC水平为12-20mEq/L(含)，筛查时收缩压(SBP)＜170mmHg，血红蛋白A1c(HbA1c)值≤9.0％，筛选时空腹血糖(FSG)值≤250mg/dL(13.9mmol/L)，则受试者有资格纳入研究。关键排除标准是无尿史、透析、急性肾损伤、急性肾功能不全或过去3个月血清肌酐增加＞30％或eGFR减少30％、严重并发症(CKD除外)如充血性心力衰竭，其具有最大纽约心脏病协会(NYHA)III级或IV级症状，不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征、痴呆、高血压急症或急症、短暂性脑缺血发作、中风或在筛查前6个月内使用家庭氧气。其他排除标准是筛查时血清钾值＜3.8mEq/L或＞5.9mEq/L、1型糖尿病或慢性阻塞性肺病、心脏或肾脏移植的历史或当前诊断、临床显著糖尿病胃轻瘫、减肥手术、肠道阻塞，吞咽障碍，严重的胃肠道疾病、严重的复发性腹泻或严重的便秘反复发作。
在筛选时，符合所有进入标准的受试者在-1天进入临床研究单位(CRU)，并且根据CKD患者的饮食建议(KDOQI，2003)，进行控制蛋白质、热量、阴离子、阳离子和纤维的研究饮食。计算每日膳食计划的潜在肾酸负荷(即PRAL值)(Scialla，2013)，以确保研究饮食既不是酸性也不是碱性；四个每日膳食计划的PRAL值范围为-1.71至+1.92，平均为0.82。PRAL计算如下：
PRAL(mEq/d)＝(0.49＊蛋白质[g/d])+(0.037＊磷[mg/d])-(0.21＊钾[mg/d])-(0.26＊镁[mg/d])-0.013＊(钙[mg/d])
制定了四个详细的膳食计划，规定了每天早餐、午餐、晚餐和两个小吃提供的食物(包括测量数量)(表S-5)。注意确保饮食与受试者的典型饮食非常接近，以便最大限度地减少与饮食突然变化相关的血清碳酸氢盐的扰动。蛋白质的膳食来源主要是植物性的。在四个膳食计划中的两个计划中，每天提供肉(即猪肉、鱼)一次。在治疗期间，这些试验点在四个每日膳食计划中轮换。安慰剂组的平均(±标准偏差)血清碳酸氢盐水平在基线时为17.6(±1.43)mEq/L，在14天治疗期间保持恒定(在第15天时为17.5[±1.87]mEq/L)，证明研究饮食没有改变血清碳酸氢盐的水平。
表S-5：研究治疗期膳食的组成
Figure BDA0001926345460001231
Ca＝钙；K＝钾；Mg＝镁；Na＝钠；P＝磷酸盐
将录入的受试者在-1天随机分配至三种TRC101剂量或安慰剂中的一种，并根据随机化分配在第1天(下一天)的早晨开始给药。101名受试者以约1∶1∶1∶1的比例随机分配至以下组之一：组1.3g/天安慰剂以等分剂量BID(每天两次)施用14天(n＝25)；组2.3g/天TRC101以等分剂量BID施用14天(n＝25)；组3.6g/天TRC101以等分剂量BID施用14天(n＝25)；组4.9g/天TRC101以等分剂量BID施用14天(n＝26)。TRC101或安慰剂作为水性悬浮液BID与早餐和晚餐一起口服施用。第一剂研究药物是用早餐服用的。在施用研究药物前一小时，抽取静脉血用于给药前SBC(有助于基线SBC值)和安全性实验室测量。受试者留在CRU并继续用研究药物(早餐和晚餐)BID施用14天。在第15天，受试者从CRU出院。完成研究的所有受试者在第15天进行出院评价，在第17天和第21天返回CRU进行AE收集、抽血和安全性评估。一组患者(n＝41)也在第28天返回CRU进行AE收集、抽血和安全性评估。
没有受试者由于任何原因早期退出研究。大多数受试者为男性(65％)，所有受试者均为白人，中值年龄为61岁(范围：30-79岁)。
研究中的受试者具有阶段3-4的CKD(39％具有阶段4)，平均基线eGFR为36.4mL/min/1.73m2(范围19.0-66.0mL/min/1.73m2)和代谢性酸中毒特征为平均SBC水平为17.6mEq/L(范围14.1-20.4mEq/L)。在基线时，60％的受试者的SBC值为12-18mEq/L，40％的SBC值＞18-20mEq/L。
受试者在CKD患者中具有常见的基线合并症，包括高血压(93％)、糖尿病(73％)、左心室肥大(30％)和充血性心力衰竭(21％)。正如在CKD3-4期人群中预期的那样，几乎所有研究对象都有钠限制的适应症：高血压(93％)、充血性心力衰竭(21％)、外周水肿(15％)和使用利尿剂(41％)。
在2周治疗期间，TRC101显著增加基线SBC水平为14至20mEq/L的CKD患者的研究群体中的SBC水平。在第15天，测试的所有三个剂量(3、6和9g/天TRC101BID)从基线显著(p＜0.0001)增加平均SBC水平并且每种剂量使SBC水平增加至比安慰剂显著(p＜0.0001)更大的程度。
图7示例了在14天治疗期间在所有三个TRC101剂量组中观察到的平均SBC的稳定增加，在所有三个活性剂量组中治疗结束时平均增加约3-4mEq/L。在整个研究中，安慰剂组的血清碳酸氢根水平基本保持不变，这启示在临床研究单位中施用的具有受控蛋白质和阳离子/阴离子含量的饮食与受试者在家中所吃的相匹配，因此没有显著影响他们的SBC值。
在所有三个TRC101剂量组合的治疗开始后的最初24-48小时内，TRC101具有快速起效(即，在SBC中从基线变化的组内平均值的统计学显著性增加；p＜0.0001)。组间差异(活性组与安慰剂组)的起效显然发生在用TRC101治疗开始后48-72小时之间。在第4天(第一剂TRC101后72小时)，TRC101组SBC各自从基线的平均增加为1-2mEq/L：3g/天(p＝0.0011)；6g/天(p＝0.0001)；9g/天(p＜0.0001)。
TRC101各自的剂量组在治疗2周后显示出SBC从基线增加约3-4个mEq/L的统计学显著性(参见表1)。
表1：在第15天时SBC从基线的改变
Figure BDA0001926345460001261
注：基线血清碳酸氢根(SBC)定义为在-1天和第1天给药前收集的样品的两个SBC值的平均值。从基线的变化(CFB)定义为基线后值减去基线值。
注：最小二乘法(LS)均值、LS均值的标准误差(SEM)、LS均值的95％CI、p值基于混合效应重复测量模型，以SBC值中的CFB作为因变量；治疗(安慰剂，3g/d BID，6g/d BID和9g/d BID)，时间点(第2天至第15天)，按时间点治疗为固定效应；受试者为随机效应；且基线估计肾小球滤过率(eGFR)和基线SBC作为连续协变量。假设一阶自回归协方差结构对受试者内相关性进行建模。
3g/天和6g/天TRC101剂量之间的功效似乎几乎没有差异；然而，9g/天TRC101剂量组中的受试者表现出更快速和更大的SBC增加。例如，在第8天中SBC在3、6和9g/天TRC101剂量组中的平均增加分别为1.82、2.00和2.79mEq/L(即～0.8-1.0mEq/L，9g/天剂量组和另外两个TRC101剂量组之间的差异)。在第15天，可比较的SBC增加相应地为3.21、3.04和3.74mEq/L(即9g/天剂量组与其他两个TRC101剂量组之间的差异为～0.5-0.7mEq/L)(图8))。
在TRC101治疗组中，从基线到天15的SBC变化的组间(活性剂与安慰剂)差异在3.14至3.84mEq/L范围内具有统计学显著性差异，TRC101与安慰剂之间的组合平均差异为3.43mEq/L(p＜0.0001)(参见表1)。
如表2中所示，2周治疗后，合并的TRC101组中半数受试者(52.6％)与安慰剂组中8.0％受试者相比，SBC水平增加之3mEq/L(p＜0.0001)。此外，22.4％的全部TRC101-治疗的受试者与安慰剂组中0受试者相比具有SBC≥5mEq/L的增加。
表1：根据类别的SBC随时间的改变
Figure BDA0001926345460001281
在合并的TRC101治疗组中，35.5％的受试者在治疗2周后将其SBC校正至正常范围(22-29mEq/L)，并且在治疗期结束时，64.5％的TRC101-治疗的受试者的SBC水平高于基线范围的上限(＞20mEq/L)(表3)。在3、6和9g/天TRC101剂量组中，达到SBC＞22mEq/L的受试者的比例相似(分别为40.0％、28.0％和38.5％)。在治疗期的第8天，仅观察到约一半的治疗效果，再次表明在2周治疗期结束时SBC增加尚未达到稳定水平。
表2：根据类别的SBC随时间的改变
Figure BDA0001926345460001291
在研究中的2周治疗期之后是2周的随访期，其中受试者处于不治疗状态。在2周随访期结束时，在组合的TRC101组中观察到约3mEq/L的撤药效应，其中SBC水平几乎回到基线(图9)。这些结果强调了这些CKD患者潜在代谢性酸中毒的慢性特征，并表明需要继续用TRC101治疗以维持升高的SBC水平。
在研究中观察到的血清参数(钠、钙、钾、磷酸盐、镁、低密度脂蛋白)没有平均变化，这表明TRC101的脱靶效应；血清氯离子也没有平均变化。
第2部分
通过引入另外两个组来扩展第1部分的双盲、安慰剂对照、平行设计、固定剂量研究：将总共34名患有慢性(CKD)和低SBC值的受试者随机分成一组。另外两组：总日剂量为6g/天TRC101(28名受试者)或3g/天安慰剂(6名受试者)[微晶纤维素]，每日一次[QD]施用。完成研究的第2部分的所有受试者在第15天进行出院评价，在第21天和第28天返回到CRU进行AE收集，抽血和安全性评估。另外，该研究的第2部分与第1部分相同。
第1部分和第2部分研究结果讨论
TRC101和安慰剂治疗组之间在人口统计学、基线eGFR或血清碳酸氢根或合并症方面没有显著性差异(表4)。患者的平均基线eGFR为34.8mL/min/1.73m2，平均基线血清碳酸氢根水平为17.7mEq/L。研究参与者具有CKD患者常见的病症，包括高血压(93.3％)、糖尿病(69.6％)、左心室肥大(28.9％)、充血性心力衰竭(21.5％)、外周水肿(14.1％)和稳定的利尿剂使用(42.2％)。
在单位内治疗期和门诊随访期间，安慰剂组的平均血清碳酸氢盐水平的分析表明研究饮食没有改变血清碳酸氢盐的水平。安慰剂组的平均(±标准偏差)血清碳酸氢根水平在基线时为17.6(±1.43)mEq/L，在14天治疗期间保持恒定(在第15天时为(17.5[±1.87]mEq/L)。
与安慰剂相比，在最初24-48小时内用TRC101治疗的所有组中平均血清碳酸氢根显著增加(图10和11)。在第一剂TRC101后72小时内，TRC101各组与安慰剂相比血清碳酸氢根从基线平均增加为1-2mEq/L。
在2周治疗期间，TRC101比各自组的各自基线值增加血清碳酸氢值，而安慰剂治疗的患者血清碳酸氢盐没有变化(图10和11)。在第15天，分别对于TRC101剂量组1.5g、3.0g、4.5g BID和6g QD，血清碳酸氢盐与安慰剂组之间的差异为3.31mEq/L(LS平均值的95％CI为2.15-4.46；p＜0.0001)、3.14mEq/L(LS平均值的95％CI为1.99至4.29；p＜0.0001)、3.84mEq/L(LS平均值的95％CI为2.70-4.98；p＜0.0001)和3.72mEq/L(LS平均值的95％CI为2.70-4.74；p＜0.0001)。相比之下，组内安慰剂从基线至15天变化为-0.21mEq/L(LS平均值的95％CI为-0.91-0.49；p＝0.56)。在14天治疗期结束时，联合TRC101剂量组的平均增加量比安慰剂组高3.57mEq/L(LS的95％CI平均值为2.75至4.38；p＜0.0001)。在第15天，当TRC101以每天一次6.0g的剂量给予时，相对于每日两次3.0g，血清碳酸氢盐的平均值增加没有显着差异(-0.53mEq/L；LS平均值的95％CI为-1.61-0.56；p＝0.34)。
在14天治疗期间，用TRC101治疗引起所有TRC101剂量组中平均血清碳酸氢根的稳定增加。血清碳酸氢根增加的斜率保持恒定，在治疗结束时没有证据表明平稳期，表明使用TRC101的研究剂量没有建立血清碳酸氢根的最大增加。在治疗期结束时，用TRC101治疗的所有组中血清碳酸氢根的变化相似(图10和11)。
用TRC101治疗2周后，在组合TRC101剂量组中超过一半的患者(51.9％)中血清碳酸氢根增加≥3mEq/L，而安慰剂组中的患者为6.5％(表5)。此外，在所有TRC101治疗患者中38.5％和22.1％，与安慰剂治疗患者的3.2％和0％相比，血清碳酸氢根分别增加≥4mEq/L和≥5mEq/L。
在TRC101治疗结束时，与安慰剂组中的患者相比，组合TRC101组中34.6％的患者具有正常范围(22-29mEq/L)的血清碳酸氢根，而安慰剂组没有任何患者。在TRC101给药结束时，四个TRC101剂量组中血清碳酸氢根正常的患者比例相似(对于1.5g BID、3.0g BID、4.5gBID和6.0g QD，分别为40.0％、28.0％、38.5％和32.1％)，与此同时安慰剂组中没有患者血清碳酸氢根正常(表6)。
在2周停止治疗、随访期结束时，在所有TRC101剂量组中观察到血清碳酸氢根从治疗结束时值降低约3.0-3.5mEq/L，血清碳酸氢根水平在每个相应的组中几乎恢复到基线值(图10和11)。
与血清碳酸氢根相反，血清钾、血清钠和血清氯离子水平在研究过程中没有显著变化(图13A-13D)，在整个研究过程中产生超过2mEq/l(图14)的血清阴离子间隙的变化。
所有135名随机化患者每天接受TRC101或安慰剂连续14天，并且包括在安全性分析群体中。在研究期间没有患者死亡或者有任何不良事件导致治疗中断，并且没有患者遭受严重的不良事件。胃肠道不良事件是TRC101治疗患者中最常报告的事件，所有事件的严重程度均为轻度或中度(表7)。腹泻是最常见的不良事件；所有腹泻事件均为轻度、自限性、持续时间短，无需治疗。没有趋势表明TRC101对电解质(即钠、钾、镁、钙或磷酸盐)的脱靶效应。也没有趋势表明TRC101对生命体征或ECG间期的影响。没有受试者经历血清碳酸氢根增加导致代谢性碱中毒(即血清碳酸氢根＞29mEq/L)。
这个两部分、双盲、安慰剂对照、平行设计、6组、固定剂量的临床研究表明，摄入TRC101高度显著增加了3期或4期CKD和低SBC患者的血清碳酸氢盐水平，两者通过组内基线的变化和活性组与安慰剂组之间的比较来评估。在该研究中观察到的作用的快速起效(在24-72小时内)和功效(在SBC中＞3.0mEq/L增加)表明TRC101是控制目标患者群体中SBC水平的有效活性剂。与碳酸氢钠不同，TRC101不引入阳离子，例如钠或钾，其对具有常见CKD合并症(例如，高血压、水肿和心力衰竭)的钠敏感患者是有害的。因此，预计TRC101将提供一种安全的治疗方法来控制低SBC的CKD患者(包括对钠敏感的患)的SBC。
Figure BDA0001926345460001331
表5：第15天时血清碳酸氢根增加类别的患者比例
Figure BDA0001926345460001341
表6：血清碳酸氢根类别的患者比例(第8和第15天)
Figure BDA0001926345460001342
表7：在＞5％的任何治疗组患者中发生的治疗-突然出现的不良反应(安全性分析组)
Figure BDA0001926345460001351
BID＝每日2次；GFR＝肾小球滤过率；QD＝每日1次；TEAE＝治疗-突然出现的不良反应事件。

Claims (27)

1.用于治疗成人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，治疗前所述患者具有低于18mEq/L的血清碳酸氢根水平，所述组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者中除去质子的容量，其中3g的所述组合物每天施用于患者，每天施用1次该组合物，以便提供总指定每日剂量，且该组合物是包含结合质子的、交联的胺聚合物的不能吸收的组合物的药物组合物，聚合物包含相当于式1的胺的残基：
Figure FDA0003920316460000011
其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基或取代的烃基，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢，其中所述的交联的胺聚合物包含2-丙烯-1-基胺或其盐和1，3-双(烯丙基氨基)丙烷或其盐的残基，且交联剂是1，2-二氯乙烷，且
交联的胺聚合物具有：(i)在pH 1.2和37℃下在包含35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量以及至少5mmol/g的氯离子结合容量；(ii)在去离子水中2或以下的平衡溶胀比，和(iii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中结合的氯离子与结合的磷酸根之比至少为2.25∶1，
其中交联溶剂是1，2-二氯乙烷。
2.根据权利要求1的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于17mEq/L。
3.根据权利要求1的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于16mEq/L。
4.根据权利要求1的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于15mEq/L。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述患者在15天治疗内血清碳酸氢根水平值增加至少1mEq/L。
6.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为1.5mEq/L。
7.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为2mEq/L。
8.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为2.5mEq/L。
9.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为3mEq/L。
10.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为3.5mEq/L。
11.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为4mEq/L。
12.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中所述成人患者具有慢性肾病。
13.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。
14.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为3mEq/g。
15.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为3.5mEq/g。
16.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为4mEq/g。
17.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为4.5mEq/g。
18.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为5mEq/g。
19.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中交联胺聚合物在去离子水中具有1.5或以下的平衡溶胀比。
20.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中交联胺聚合物在去离子水中具有1或以下的平衡溶胀比。
21.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中在缓冲至pH 5.5的包含36mM NaCl、20mMNaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中，并且在37℃下，交联胺聚合物相应地具有分别至少0.5∶1的氯离子与磷酸根离子结合摩尔比。
22.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中在缓冲至pH 5.5的包含36mM NaCl、20mMNaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中，并且在37℃下，交联胺聚合物相应地具有分别至少1∶1的氯离子与磷酸根离子结合摩尔比。
23.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中在缓冲至pH 5.5的包含36mM NaCl、20mMNaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中，并且在37℃下，交联胺聚合物相应地具有分别至少2∶1的氯离子与磷酸根离子结合摩尔比。
24.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中在pH 1.2和37℃下，在包含35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中，交联胺聚合物具有至少10mmol/g的质子结合容量和至少10mmol/g的氯离子结合容量。
25.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中在pH 1.2和37℃下，在包含35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中，交联胺聚合物具有至少12mmol/g的质子结合容量和至少12mmol/g的氯离子结合容量。
26.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中该组合物为剂量单位形式。
27.根据权利要求26的组合物，其中所述剂量单位形式是胶囊、片剂或小药囊剂型。
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