KR102655774B1 - 산-염기 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

인간을 포함한 동물을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법. 제약 조성물은 비흡수성 조성물을 함유하고, 이는 예를 들어 위장관으로부터 양성자, 강산의 짝염기 및/또는 강산의 제거가 인간을 포함한 동물에서 생리학적 이익, 예컨대 혈청 비카르보네이트 농도 및 혈액 pH의 정상화를 제공할 질환 또는 다른 대사 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

산-염기 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
본 발명은 일반적으로, 예를 들어, 대사성 산증의 치료에 사용될 수 있는 산-염기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
대사성 산증은 다양한 질환 상태에서 비-휘발성 산이 체내 축적되는 조건을 생성하여 양성자 (H+)의 순 부가 또는 비카르보네이트 (HCO3 -)의 손실을 유발하는 대사 및 식이 과정의 결과이다. 대사성 산증은 신체가 대사 및 식이 과정으로부터 산을 축적하고 과량의 산이 신장에 의해 신체로부터 완전히 제거되지 않을 때 발생한다. 만성 신장 질환은 여과된 비카르보네이트 (HCO3 -)의 재활용, 암모니아 합성 (암모니아생성), 적정가능한 산의 배출 불능에 대해 속발성인, 수소 이온을 배출하는 신장의 감소된 능력으로 인해 종종 대사성 산증에 동반된다. 임상적 실시 가이드라인은 비-투석-의존성 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 환자에서 혈청 비카르보네이트 수준이 <22 mEq/L인 경우에 대사성 산증의 합병증을 예방하거나 치료하기 위해 알칼리 요법의 개시를 권고한다. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al. 2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28: 1207-1213). 이들 합병증은 소아에서의 영양실조 및 성장 지연, 골 질환의 악화, 증가된 근육 분해, 감소된 알부민 합성, 및 증가된 염증을 포함한다. (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest. 45: 1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). 현성 대사성 산증은 추정 사구체 여과율이 30 ml/분/1.73m2 미만인 경우에 환자의 큰 비율에서 존재한다. (KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et al., Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62: 670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19: 489-492, 2010).
대사성 산증은, 병인에 관계없이, 세포외액 비카르보네이트를 낮추고, 따라서 세포외 pH를 감소시킨다. 혈청 pH와 혈청 비카르보네이트 사이의 관계는 핸더슨-하셀바흐 방정식에 의해 기재되며
Figure 112018120554909-pct00001
여기서 0.03은 CO2에 대한 물리적 용해도 계수이고, [HCO3 -] 및 PaCO2는 각각 비카르보네이트의 농도 및 이산화탄소의 분압이다.
대사성 산증을 정의하는데 사용될 수 있는 여러 실험실 시험이 존재한다. 시험은 근본적으로 정맥 또는 동맥 혈액을 포함한 다양한 생물학적 샘플에서 비카르보네이트 (HCO3 -) 또는 양성자 (H+) 농도를 측정한다. 이들 시험은 효소적 방법론에 의해, 이온 선택적 전극에 의해, 또는 혈액 기체 분석에 의해 비카르보네이트 (HCO3 -) 또는 양성자 (H+) 농도를 측정할 수 있다. 효소적 및 이온 선택적 전극 방법 둘 다에서, 비카르보네이트가 "측정된다". 혈액 기체 분석을 사용하면, 핸더슨-하셀바흐 방정식을 사용하여 비카르보네이트 수준을 계산할 수 있다.
동맥 혈액 기체 (ABG) 분석은 임상 평가를 위해 통상적으로 수행되지만, 통증성 절차이고 동맥 손상, 원위 허혈 동반 혈전증, 출혈, 동맥류 형성, 정중 신경 손상 및 반사 교감신경 이영양증과 같은 합병증을 유발할 잠재력으로 인해, 절차는 감소된 환자 허용성 형태로 특정 제한을 갖는다. 정맥 혈액 기체 (VBG) 분석은 보다 적은 천자를 필요로 하여 건강 관리 작업자의 바늘 자상 위험을 감소시키므로 상대적으로 보다 안전한 절차이다. 따라서, 하기 설정된 바와 같이, 본 발명이 대사성 산증의 평가를 필요로 하는 경우, VBG 분석을 사용하여 이러한 평가를 완료하는 것이 바람직하다. 본원에 명시된 임의의 측정은 바람직하게는, 가능한 경우에 VBG 분석에 의해, 예를 들어 혈액 또는 혈청 비카르보네이트 수준의 측정에 의해 이루어진다.
산증의 결정을 위한 가장 유용한 측정은 정맥 혈장 비카르보네이트 (또는 총 이산화탄소 [tCO2]), 또는 동맥 혈장 비카르보네이트 (또는 총 이산화탄소 [tCO2]), 혈청 전해질 Cl-, K+, 및 Na+의 측정, 및 음이온차의 결정에 의존한다. 임상 실험실에서, 정맥 혈장 또는 혈청 전해질의 측정은 tCO2의 추정을 포함한다. 이러한 측정은 순환 CO2의 합계 [즉, 비카르보네이트 (HCO3 -), 탄산 (H2CO3) 및 용존 CO2 (0.03 X PCO2)로 나타내어지는 총 CO2]를 반영한다. tCO2는 또한 단순화되고 표준화된 헨더슨-하셀바흐 방정식 형태: tCO2 = HCO3 - + 0.03 PCO2를 사용하는 것에 의해 HCO3 -와 관련될 수 있으며, 여기서 PCO2는 CO2의 측정된 분압이다. HCO3 - 농도는 tCO2의 90% 초과이고, 소량의 H2CO3이 존재하기 때문에, 정맥 tCO2는 종종 혈액 중 정맥 HCO3 - 농도의 합리적인 근사치로서 사용된다. 특히 만성 신장 질환 동안, 비정상적 혈장 HCO3 - 값 <22 mEq/L은 일반적으로 대사성 산증을 나타낸다.
혈청 Cl- 농도에서의 변화는, 특히 이것이 혈청 Na+ 농도에서의 변화와 불균등한 경우에 가능한 산-염기 장애에 대한 추가의 통찰을 제공할 수 있다. 이것이 발생한 경우에, 혈청 Cl- 농도에서의 변화는 전형적으로 혈청 비카르보네이트에서의 상호 변화와 연관된다. 따라서, 정상 음이온차를 갖는 대사성 산증에서, 혈청 비카르보네이트가 <22 mEq/L로 감소됨에 따라 혈청 Cl-는 >105 mEq/L로 증가된다.
음이온차의 계산 [혈청 Na+ - (Cl- + HCO3 -)로 정의됨]은 대사성 산증의 진단의 중요한 측면이다. 대사성 산증은 정상 또는 상승된 음이온차로 존재할 수 있다. 그러나, 상승된 음이온차는 통상적으로 혈청 HCO3 -에서의 변화와 관계없이 대사성 산증의 존재를 의미한다. 20 mEq/L 초과의 음이온차 (정상 음이온차는 8 내지 12 mEq/L임)는 대사성 산증의 전형적 특징이다.
동맥 혈액 기체는 산-염기 장애의 유형을 식별하고 혼합 교란이 존재하는지 여부를 결정하는데 사용된다. 일반적으로, 동맥 혈액 기체 측정의 결과는 병력, 신체 검사 및 상기 열거된 상용 실험실 데이터와 조화되어야 한다. 동맥 혈액 기체는 동맥 이산화탄소압 (PaCO2), 산도 (pH), 및 산소압 (PaO2)을 측정한다. HCO3 - 농도는 pH 및 PaCO2로부터 계산된다. 대사성 산증의 특징은 pH <7.35, PaCO2 <35 mm Hg 및 HCO3 - <22 mEq/L이다. PaO2의 값 (정상 80-95 mmHg)은 대사성 산증을 진단내리는데 사용되지 않지만, 원인을 결정하는데 도움이 될 수 있다. 산-염기 교란은 먼저 호흡성 또는 대사성으로 분류된다. 호흡 교란은 CO2의 비정상적 폐 제거에 의해 유발되는 것으로, 세포외액 중에서 CO2 (이산화탄소)의 과다 (산증) 또는 결핍 (알칼리증)을 생성한다. 호흡 산-염기 장애에서, 혈청 비카르보네이트 (HCO3 -)에서의 변화는 처음에 PCO2에서의 변화의 직접 결과로, PCO2에서의 더 큰 증가는 HCO3 -에서의 증가를 야기한다. (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, pp. 167-182). 대사 교란은 세포외액 중에서 비휘발성 산 또는 염기의 과다 섭취, 또는 그의 대사적 생산 또는 손실에 의해 유발된 것이다. 이들 변화는 혈액 중 비카르보네이트 음이온 (HCO3 -)의 농도에서의 변화에 의해 반영되고; 이러한 경우에 적응은 완충 (즉시), 호흡 (수시간 내지 수일) 및 신장 (수일) 메카니즘 둘 다를 수반한다. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector's the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp. 189-206).
혈액 중 전체적인 수소 이온 농도는 2종의 양, 혈청 HCO3 - 함량 (신장에 의해 조절됨) 및 PCO2 함량 (폐에 의해 조절됨)의 비에 의해 정의되고, 하기와 같이 표현된다:
Figure 112018120554909-pct00002
전체적인 수소 이온 농도에서의 증가의 결과는 주요 세포외 완충제, 비카르보네이트에서의 저하이다. 정상 혈액 pH는, 42 내지 38 nmol/L의 수소 이온 (H+) 농도에 상응하는 7.38 내지 7.42이다 (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 104-109.). 비카르보네이트 (HCO3 -)는 체내 pH 교란에 대해 완충시키는 작용을 하는 음이온이고, 혈장 비카르보네이트의 정상 수준은 22-26 mEq/L 범위이다 (Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 74-89.). 산증은 혈액 pH의 감소를 유발하는 과정이고 (산혈증), 수소 이온 (H+)의 축적 및 비카르보네이트 이온 (HCO3 -)에 의한 그의 결과적 완충을 반영하며, 이는 혈청 비카르보네이트의 감소를 야기한다. 대사성 산증은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
Figure 112018120554909-pct00003
(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140). 이러한 균형 방정식을 사용하면, 1개의 HCO3 -의 손실은 1개의 H+의 첨가에 해당하고, 반대로 1개의 HCO3 -의 획득은 1개의 H+의 손실에 해당한다. 따라서, 혈액 pH에서의 변화, 특히 H+의 증가 (더 낮은 pH, 산증)는 혈청 HCO3 -를 증가시킴으로써, 또는 동등하게, 혈청 H+를 감소시킴으로써 교정될 수 있다.
세포외 pH를 정상 범위 내로 유지시키기 위해, 매일 생산된 산은 신체로부터 배출되어야 한다. 신체에서의 산 생산은 식이 탄수화물, 지방 및 아미노산의 대사로 인한 것이다. 이들 대사 기질의 완전한 산화는 물 및 CO2를 생산한다. 이러한 산화에 의해 생성된 이산화탄소 (~20,000 mmol/일)는 폐에 의해 효율적으로 호기되고, 산-염기 균형의 휘발성 산 성분을 대표한다.
대조적으로, 비휘발성 산 (~50-100 mEq/일)이 술페이트- 및 포스페이트-함유 아미노산 및 핵산의 대사에 의해 생산된다. 추가의 비휘발성 산 (락트산, 부티르산, 아세트산, 다른 유기 산)이 지방 및 탄수화물의 불완전 산화로부터, 및 결장에서의 탄수화물 대사로부터 발생하고, 여기서 결장 내강에 상주하는 박테리아는 기질을 소형 유기 산으로 전환시키고, 이는 이어서 혈류 내로 흡수된다. 산증에 대한 단쇄 지방산의 영향은 예를 들어 장쇄 지방산으로의 동화작용, 또는 물 및 CO2로의 이화작용에 의해 어느 정도 최소화된다.
신장은 2가지 메카니즘: 여과된 HCO3 -을 재활용하여 전체적인 비카르보네이트 고갈을 예방하고, 소변 내 비휘발성 산의 제거를 통해 혈액 중 pH 균형을 유지시킨다. 둘 다의 메카니즘은 비카르보네이트 고갈 및 산증을 예방하는데 필요하다.
제1 메카니즘에서, 신장은 사구체에 의해 여과된 HCO3 -를 재활용한다. 이러한 재활용은 근위 세관에서 발생하고, 재활용된 HCO3 -는 ~4500 mEq/일에 달한다. 이러한 메카니즘은 HCO3 -가 소변 내에서 손실되는 것을 예방하여, 대사성 산증을 예방한다. 제2 메카니즘에서, 신장은 단백질, 지방 및 탄수화물의 대사 및 산화를 통한 1일 비휘발성 산 생산과 동등한 정도로 충분한 H+를 제거한다. 이러한 산 부하의 제거는 H+ 이온의 능동 분비 및 암모니아생성을 포함하는, 신장에서의 2개의 별개의 경로에 의해 달성된다. 이들 2가지 상호연결된 과정의 순 결과는 정상 대사에 의해 생성된 비휘발성 산의 50-100 mEq/일의 제거이다.
따라서, 정상 신기능은 산-염기 균형을 유지하기 위해 필요하다. 만성 신장 질환 동안, HCO3 -의 여과 및 재활용은 암모니아의 생성 및 분비에 따라 손상된다. 이들 결핍은 만성 대사성 산증으로 신속하게 이어지고, 이는 그 자체가 말기 신질환의 강력한 선행징후이다. 대사로부터의 계속적인 산 생산으로, 산 제거의 감소는 H+/HCO3 - 균형을 교란시켜 혈액 pH가 정상 값 pH = 7.38-7.42 미만으로 하락되게 할 것이다.
알칼리 요법에 의한 대사성 산증의 치료는 통상적으로 혈장 pH를 7.20 초과로 상승 및 유지시키는 것으로 나타난다. 중탄산나트륨 (NaHCO3)은 대사성 산증을 교정하기 위해 가장 통상적으로 사용되는 작용제이다. NaHCO3은 혈청 HCO3 - 수준을 충분히 상승시켜 pH를 7.20 초과로 증가시키기 위해 정맥내 투여될 수 있다. 추가의 교정은 개개의 상황에 의존하고, 기저 과정이 치료가능한지 또는 환자가 무증상인지 여부가 나타내어지지 않을 수 있다. 이는 특히 특정 형태의 대사성 산증에서 그러하다. 예를 들어, 유기 산, 락트산 및 케톤의 축적에 속발성인 높은-음이온차 (AG) 산증에서, 동족 음이온은 결국 HCO3 -로 대사된다. 기저 장애가 치료되는 경우에 혈청 pH는 교정되고; 따라서, 이들 환자에서 알칼리를 제공하여 pH가 7.20을 훨씬 초과하여 상승된 경우에, 정상 범위 (> 26 mEq/L)를 초과하는 비카르보네이트에서의 증가를 예방하기 위해 주의를 기울여야 한다.
시트레이트는 간에 의해 대사되고 시트레이트의 각각의 몰에 대해 3몰의 비카르보네이트의 형성이 유발되기 때문에, 칼륨 또는 나트륨 염으로서 경구 또는 IV로 제공되기에 적절한 알칼리 요법이다. IV 투여되는 시트르산칼륨은 신장애의 존재 하에 조심스럽게 사용되어야 하고, 고칼륨혈증을 피하기 위해 엄밀하게 모니터링되어야 한다.
정맥내 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액은 대사성 산증이 중증인 경우에 또는 외인성 알칼리 투여없이는 교정이 일어날 가능성이 없는 경우에 투여될 수 있다. 경구 알칼리 투여는 만성 대사성 산증을 갖는 인간에서 바람직한 요법상 경로이다. 경구 요법을 위한 가장 흔한 알칼리 형태는 NaHCO3 정제를 포함하고, 여기서 NaHCO3 1 g은 HCO3 - 11.9 mEq와 동등하다. 그러나, NaHCO3의 경구 형태는 의학적 용도로 승인되지 않았고, 정맥내 중탄산나트륨 용액의 포장 삽입물은 하기 금기, 경고 및 예방조치를 포함한다 (NDC 0409-3486-16에 대한 호스피라(Hospira) 라벨):
금기: 중탄산나트륨 주사, USP는 구토에 의해 또는 연속 위장 흡인으로부터 클로라이드 손실 중인 환자에서, 및 저염소혈증성 알칼리증을 생성하는 것으로 공지된 이뇨제를 제공받은 환자에서 금기된다.
경고: 나트륨 이온을 함유하는 용액은, 조금이라도, 울혈성 심부전, 중증 신기능부전을 갖는 환자에서, 및 나트륨 저류에 의한 부종이 존재하는 임상 상태에서 매우 조심하여 사용해야 한다. 신기능이 감소된 환자에서, 나트륨 이온을 함유하는 용액의 투여는 나트륨 저류를 야기할 수 있다. 이들 용액의 정맥내 투여는 유체 및/또는 용질 과부하를 유발하여 혈청 전해질 농도의 희석, 과수화, 울혈 상태 또는 폐 부종을 야기할 수 있다.
예방조치: [...] 비카르보네이트에 의해 제공되는 잠재적으로 많은 나트륨 부하는 울혈성 심부전 또는 다른 부종성 또는 나트륨-저류 상태를 갖는 환자, 뿐만 아니라 핍뇨 또는 무뇨를 갖는 환자에서의 중탄산나트륨의 사용에서 주의를 기울일 필요가 있다.
산-염기 장애는 만성 신장 질환 및 심부전 환자에서 흔하다. 만성 신장 질환 (CKD)은 건강한 성인에서 생성된 수소 이온의 대략 1 mmol/kg 체중의 신장 배출을 점진적으로 손상시킨다 (Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). 체내 산 (H+)의 축적 또는 염기 (HCO3 -)의 고갈로부터 야기되는 대사성 산증은, 특히 사구체 여과율 (GFR, 신기능의 척도)이 30 ml/분/1.73m2 미만으로 하락한 CKD를 갖는 환자의 흔한 합병증이다. 대사성 산증은 단백질 및 근육 대사, 골 전환 및 신장 골이영양증의 발생에 매우 장기간의 효과를 갖는다. 또한, 대사성 산증은 다양한 주변분비 및 내분비 기능에 영향을 미쳐, 다시 증가된 염증 매개체, 감소된 렙틴, 인슐린 저항성, 및 증가된 코르티코스테로이드 및 부갑상선 호르몬 생산과 같은 장기간의 결과를 가져온다 (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:46-48.). CKD 환자에서 지속적 대사성 산증의 순 효과는 골 및 근육 질량의 손실, 음의 질소 균형, 및 호르몬 및 세포 이상으로 인한 만성 신부전의 가속이다 (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al., 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). 반대로, CKD 환자에서 알칼리 요법과 관련한 잠재적 관심사는 나트륨 섭취와 연관된 세포외액 부피의 팽창을 포함하며, 이는 고혈압의 발생 또는 악화, 혈관 석회화의 촉진, 및 기존 심부전의 대상부전을 야기한다. 중간 정도의 CKD 환자 (정상의 20-25%의 GFR)는 먼저 여과된 비카르보네이트의 재활용 및 양성자 및 암모늄 양이온의 배출 불능으로 인한, 정상 음이온차를 갖는 과염소혈증 산증이 발생한다. 이들이 CKD의 진행 병기로 진전됨에 따라, 배출되지 않은 양성자와 연관된 음이온을 배출하는 신장 능력의 계속적 열화를 반영하여 음이온차가 증가된다. 이들 환자에서 혈청 비카르보네이트는, 대략 20 mmol/L의 최대 상승 음이온차를 가지며 드물게는 15 mmol/L 미만으로 내려간다. CKD에서 축적된 비-대사가능한 음이온은 골로부터의 알칼리 염에 의해 완충된다 (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003 Nov, 285(5):F811-32).
만성 신장 질환을 갖는 환자의 대부분은 기저 당뇨병 (당뇨병성 신병증) 및 고혈압을 가지며, 이는 신기능의 열화로 이어진다. 고혈압을 갖는 거의 모든 환자에서 높은 나트륨 섭취는 고혈압을 악화시킬 것이다. 따라서, 신장, 심부전, 당뇨병 및 고혈압 가이드라인은 이들 환자에서 나트륨 섭취를 1일에 1.5 g 또는 65 mEq 미만으로 엄격하게 제한한다 (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). 만성 항고혈압 요법은 종종 나트륨 배출을 유도하거나 (이뇨제) 또는 나트륨 및 물을 배출하도록 신장 기능을 변형시킨다 (예컨대, 예를 들어, 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템 억제 "RAASi" 약물). 그러나, 신장 기능이 열화됨에 따라, 세관의 반응 불능으로 인해 이뇨제는 덜 효과적이게 된다. RAASi 약물은 신장 칼륨 배출을 억제하기 때문에 생명을 위협하는 고칼륨혈증을 유발한다. 추가의 나트륨 부하를 고려하면, 총 1일 권고 나트륨 섭취를 종종 초과하는 나트륨-함유 염기의 양으로 대사성 산증 환자를 만성 치료하는 것은 합리적인 실시가 아니다. 따라서, 경구 중탄산나트륨은 이들 당뇨병성 신병증 환자에서 통상적으로 만성 처방되지 않는다. 중탄산칼륨은 또한, CKD를 갖는 환자가 용이하게 칼륨을 배출하지 못하여 중증 고칼륨혈증으로 이어지기 때문에 허용되지 않는다.
이들 결점에도 불구하고, 경구 중탄산나트륨의 역할은 비-고혈압 CKD 환자의 소규모 하위집단에서 연구되어 왔다. 신장 연구 국민 대화의 일부로서, 알칼리 요법은 CKD의 진행을 느리게 할 뿐만 아니라, 대사성 산증을 교정하는 잠재력을 갖는 것으로서 확인되었다. 40세 이후 사구체 여과율 (GFR)에서의 매년 연령-관련 저하는 정상 개체에서 0.75-1.0 ml/분/1.73m2이다. 신속한 진행을 갖는 CKD 환자에서, 매년 >4 ml/분/1.73m2의 보다 가파른 저하를 관찰할 수 있다. 사구체 여과율 또는 추정 사구체 여과율은 전형적으로 신장 기능 및 만성 신장 질환의 병기를 특징화하는데 사용된다. 만성 신장 질환의 5가지 병기 및 각각의 병기의 경우 GFR은 다음과 같다:
병기 1 정상 또는 높은 GFR을 가짐 (GFR > 90 mL/분/1.73 m2)
병기 2 경도 CKD (GFR = 60-89 mL/분/1.73 m2)
병기 3A 중등도 CKD (GFR = 45-59 mL/분/1.73 m2)
병기 3B 중등도 CKD (GFR = 30-44 mL/분/1.73 m2)
병기 4 중증 CKD (GFR = 15-29 mL/분/1.73 m2)
병기 5 말기 CKD (GFR <15 mL/분/1.73 m2).
한 결과 연구에서, 드 브리토-아슈르스트(De Brito-Ashurst) 등은 비카르보네이트 보충이 CKD에서 신기능을 보존한다는 것을 제시하였다 (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al., 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). 상기 연구는 CKD를 갖고 (1.73 m2당 크레아티닌 클리어런스 [CrCl] 15 내지 30 ml/분) 혈청 비카르보네이트가 16 내지 20 mmol/L인 134명의 성인 환자를 2년 동안의 경구 중탄산나트륨 보충 또는 표준 치료로 무작위 할당하였다. 이 연구에서 비카르보네이트의 평균 용량은 1.82 g/일로, 이는 1일에 22 mEq의 비카르보네이트를 제공한다. 1차 종점은 CrCl 저하 속도, CrCl의 신속한 저하 (1.73 m2/yr당 >3ml/분) 및 말기 신질환 ("ESRD") (CrCl <10 ml/분)을 갖는 환자의 비율이었다. 대조군과 비교하여, CrCl의 저하는 비카르보네이트 보충에 의해 더 느려졌다 (비카르보네이트를 제공받은 환자의 경우에 1.73 m2당 1.88 ml/분의 감소 대 대조군의 경우에 1.73 m2당 5.93 ml/분의 감소; P<0.0001). 비카르보네이트로 보충된 환자는 신속한 진행을 유의하게 덜 겪을 가능성이 있었다 (9% 대 45%; 상대 위험 0.15; 95% 신뢰 구간 0.06 내지 0.40; P < 0.0001). 유사하게, 비카르보네이트로 보충된 더 적은 환자에서 ESRD가 발생하였다 (6.5% 대 33%; 상대 위험 0.13; 95% 신뢰 구간 0.04 내지 0.40; P < 0.001).
고인산혈증은 CKD를 갖는 환자, 특히 진행성 또는 말기 신질환을 갖는 환자에서 흔한 동반이환상태이다. 세벨라머 히드로클로라이드는 혈청 포스페이트 농도를 감소시키는 통상적으로 사용되는 이온-교환 수지이다. 그러나, 이러한 작용제의 보고된 결점은 소장에서 포스페이트 결합 과정에서 HCl의 순 흡수로 인한 대사성 산증을 분명하게 포함한다. 혈액투석 또는 복막 투석을 받은 CKD 및 고인산혈증을 갖는 환자에서의 여러 연구는 세벨라머 히드로클로라이드의 사용에 의한 혈청 비카르보네이트 농도에서의 감소를 발견하였다 (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).
본 개시내용의 다양한 측면 중에서, (이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만) 하기는 대사성 산증을 치료하기 위한 하나의 방법에 대한 유용한 가이드이다. H+가 위 내로 펌핑되는 경우에, HCO3 -는 체순환에 진입하고, 혈청 비카르보네이트 농도를 상승시킨다. 본원에 기재된 바와 같은 비흡수성 조성물에의 위 H+의 초기 결합은 HCO3 -을 체순환에 진입하게 하고, 혈청 비카르보네이트 농도를 상승시킨다. H+ 결합이 더 많을수록 전신 HCO3 -의 증가는 더 커진다. 비흡수성 조성물에의 Cl-의 결합은 내강 Cl-과 HCO3 -의 후속 교환을 막고, 이는 HCO3 -의 초기 상승을 상쇄시킬 것이다. 조성물을 투여하는 것과 유사한 임상 상황은 구토이다. 조성물의 투여는 본질적으로 구토 시와 같은 위 HCl의 손실을 유발한다. 사람이 구토할 경우, 그는 위 HCl을 잃고, 혈청 비카르보네이트의 증가를 갖는다. 혈청 비카르보네이트의 증가는 오직 다량의 경구 Cl-, 예를 들어 NaCl을 제공받지 못할 경우에만 지속되고, 이는 장 Cl-과 HCO3 -의 후속 교환을 가능하게 하고 혈청 비카르보네이트 농도의 증가를 소멸시킬 것이다. 개시내용은 이들 요건에 의해 제한되지 않고, 대신 이하에서 전체적으로 설명된다.
본 개시내용의 다양한 측면 중에서 22 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 만성 산/염기 장애를 앓는 개체를 치료하는 방법이 주목될 수 있다. 방법은 소화기계를 통과함에 따라 양성자, 강산의 짝염기, 및 강산으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적 종에 결합하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물을 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 5 meq를 제거하여 1개월 이하의 치료 기간 내에 혈청 비카르보네이트 값에서 기준선으로부터 적어도 1 mEq/l의 임상적으로 유의한 증가를 달성하는 능력을 갖는 제약 조성물의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 22 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 산-염기 장애를 앓는 개체를 치료하는 방법이다. 표적 종은 양성자, 강산, 및 강산의 짝염기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 조성물의 0.1 - 12 g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 값을 15일의 치료에 걸쳐 (즉, 15일의 치료 내에) 적어도 1 mEq/L만큼 증가시킴으로써 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 치료 전 20 mEq/L 미만의 혈청 비카르보네이트 수준을 갖는 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 값을 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1 mEq/L만큼 증가시킴으로써 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 >12 - 100g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 조성물의 >12 - 100g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 2.5 mEq/g 미만의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
특정 실시양태에서, 경구로 투여되는 비흡수성 조성물은 비흡수성 조성물이 소화기계를 통과함에 따라 양성자와 교환되는 양이온 (예컨대 Na+, K+, Mg2 +, Ca2 + Li+, 또는 그의 조합)을 포함하고, 이어서 양성자는 배변 시 비흡수성 조성물과 함께 신체로부터 배출된다. 순 효과는 1개 이상의 양이온의 증가와 교환된 신체 내 양성자의 감소이다. 이러한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 임의로, 비흡수성 조성물의 생체내 양성자-결합 특징을 유의하게 방해하지 않는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 임의로, 제약 조성물은 또한 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 경구로 투여되는 비흡수성 조성물은 클로라이드 이온과 교환되는 음이온을 포함하고, 경구로 투여되는 비흡수성 조성물에 포함된 음이온이 제거되는 염기 (예를 들어, Cl-, HSO4 -, 또는 SO4 2-)보다 더 강한 염기 (예를 들어, OH-)인 경우에, 순 효과는 약산 (예를 들어, H2O)과 교환된 신체로부터의 강산 (예를 들어, HCl 또는 H2SO4)의 제거이다. 이러한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 임의로, 비흡수성 조성물의 생체내 클로라이드-결합 특징을 유의하게 방해하지 않는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 임의로, 제약 조성물은 또한 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 경구로 투여되는 비흡수성 조성물은 경구 투여 시 신체로부터 강산, 예컨대 HCl 또는 H2SO4에 결합하고 이를 제거하는 능력을 갖는 중성 조성물이다. 비흡수성 조성물은 산을 제거하는 과정에서 균형잡힌 양이온 또는 음이온을 도입 (즉, 이온 교환에 의해)할 수 있지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 이러한 실시양태에서, HCl의 둘 다의 이온 종 (H+ 및 Cl-)의 결합은 벌크 물질의 유리한 표면 에너지를 통해 달성될 수 있고, 이는 수소 결합 및 다른 상호작용 뿐만 아니라 이온 상호작용을 포함할 수 있다. HCl의 복합체화는 탈수된 관능기 상에서 일어날 수 있고, 산성 수성 매질 중에서 투여 시, 관능기의 히드로클로라이드 염을 생성한다.
본 개시내용의 다양한 측면 중에서, 소화기계를 통과함에 따라 양성자 및 클로라이드 이온에 결합하고 결합된 양성자 및 클로라이드 이온을 개체의 소화기계로부터 배변을 통해 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물을 함유하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 만성 산/염기 장애를 앓는 개체를 치료하는 방법이 추가로 주목될 수 있다. 각각의 이들 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 임의로, 비흡수성 조성물의 생체내 클로라이드-결합 특징을 유의하게 방해하지 않는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 임의로, 제약 조성물은 또한 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 출원에 개시된 산-염기 장애를 앓는 개체를 치료하는 임의의 방법은: i) 개체가 식이 요법을 갖거나, 또는 ii) 식이 요법을 포함하거나, 명시하거나, 처방하거나 또는 권장하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 알칼리 식이 요법이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 통상적인 낮은-단백질 식이 요법 (1일에 < 0.6 g/kg)이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 매우 낮은-단백질 식이 요법 (1일에 0.3-0.4 g/kg)이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 채식 식이요법이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 필수 아미노산 또는 필수 아미노산과 무-질소 케토아날로그 (케토 식이 요법)의 혼합물이 보충된 채식 식이 요법이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 케토아날로그-보충된 채식의 매우 낮은-단백질 식이이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 비건 식이 요법이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 카세인 식이 요법이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 아데닌-함유 식이 요법이다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 1종 이상의 염기-생산 채소 (예를 들어 당근, 콜리플라워, 가지, 상추, 감자, 시금치, 토마토 또는 주키니, 또는 그의 조합)를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 1종 이상의 염기-생산 과일 (예를 들어 사과, 살구, 오렌지, 복숭아, 배, 건포도 또는 딸기, 또는 그의 조합)을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 식이 요법은 산-생산 고기를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서 식이는 비흡수성 조성물의 투여 1년 전에 시작된다. 또 다른 실시양태에서 식이는 비흡수성 조성물의 투여 6개월 전에 시작된다. 또 다른 실시양태에서 식이는 비흡수성 조성물의 투여 1개월 전에 시작된다. 또 다른 실시양태에서 식이 요법은 비흡수성 조성물의 투여 시작 시에 시작된다. 또 다른 실시양태에서 식이는 비흡수성 조성물의 투여 1개월 후에 시작된다. 또 다른 실시양태에서 식이는 비흡수성 조성물의 투여 6개월 후에 시작된다. 또 다른 실시양태에서 식이는 비흡수성 조성물의 투여 1년 후에 시작된다.
드 브리토-아슈르스트 등은 혈청 비카르보네이트 수준을 증가시키는 것이 만성 대사성 산증과 연관된 개선된 신장 결과를 발생시킨다는 것을 입증한, 알칼리 보충 및 식사 개입의 6건의 공개된 전향적 무작위화, 대조 임상 연구 중 1건이다. 5건의 다른 연구는 하기와 같다: [Garneata L, Stancu A, Dragomir D, et al., 2016, Ketoanalogue-Supplemented Vegetarian Very Low-Protein Diet and CKD Progression, J. Am. Soc. Nephrol. 27: 2164-2176; Phisitkul S, Khanna A, Simoni J, et al., 2010, Amelioration of metabolic acidosis in patients with low GFR reduced kidney endothelin production and kidney injury, and better preserved GFR, Kidney International 77: 617-623; Goraya N, Simoni J, Jo C, Wesson D, 2013, A comparison of treating metabolic acidosis in CKD stage 4 hypertensive kidney disease with fruits and vegetables or sodium bicarbonate, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 8: 371-381; Goraya N, Simoni J, Jo C, Wesson D, 2014, Treatment of metabolic acidosis in patients with stage 3 chronic kidney disease with fruits and vegetables or oral bicarbonate reduces urine angiotensinogen and preserves glomerular filtration rate, Kidney International 86: 1031-1038; 및 Mahajan A, Simoni J, Sheather S, et al., 2010, Daily oral sodium bicarbonate preserves glomerular filtration rate by slowing its decline in early hypertensive nephropathy, Kidney International 78: 303-309].
가르네아타 등(Garneata et al.)은 식이-준수 환자에서 케토아날로그-보충된 채식의 매우 낮은 단백질 식이 (0.3 g/kg/일)의 효과를 통상적인 혼합-공급원 낮은 단백질 식이 (0.6 g/kg/일)의 효과에 대비하여 평가하였다. 기준선 혈청 비카르보네이트는 2개의 치료 군에서 유사하였지만 (16.7-16.8 mEq/L), 연구 말미의 혈청 비카르보네이트 값은 통상적인 혼합-공급원 낮은 단백질 식이 군보다 채식의 매우 낮은 단백질 식이 군에서 유의하게 더 높았다. 신장 사건의 발생률을 감소시키는 채식의 매우 낮은 단백질 식이의 효능은 초기 eGFR이 <20 mL/분.1.73m2인 환자에서 가장 주목되었다.
비흡수성 조성물이 클로라이드 이온에 결합하는 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 GI 관에 존재하는 다른 생리학상 유의한 경쟁 음이온 예컨대 비카르보네이트 등가 음이온, 포스페이트 음이온, 및 담즙산 및 지방산의 짝염기에 비해 클로라이드 이온에 선택적으로 결합하는 것이 일반적으로 바람직하다. 달리 말하면, 비흡수성 조성물은 GI 관 내의 임의의 다른 경쟁 음이온보다 클로라이드 이온을 더 많이 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다.
비흡수성 조성물이 양성자에 결합하는 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 생리학상 유해한 양으로 양성자와 교환하여 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 다른 전해질을 전달하지 않으면서 양성자에 결합하는 것이 일반적으로 바람직하다. 그 결과, 비흡수성 조성물에 의한 치료는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 다른 전해질의 상승된 부하와 연관된 부종, 고혈압, 고칼륨혈증, 고칼슘혈증 또는 유사한 장애에 유의하게 기여하지 않을 것이다. 유사하게, 비흡수성 조성물이 양성자에 결합하는 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 양성자와 함께 소정량의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 다른 전해질을 제거하지 않으면서 양성자에 결합하는 것이 일반적으로 바람직하다. 그 결과, 비흡수성 조성물에 의한 치료는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 다른 전해질의 저하된 혈청 농도와 연관된 저혈압, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 다른 장애에 유의하게 기여하지 않을 것이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 바람직하게는 위장 (GI) 내강을 따라 발견되는 생리학적 조건에서 양성자 및 음이온에 결합하고 그에 결합하는 능력을 유지한다. 이들 조건은 식사 섭취 (예를 들어, 문헌 [Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11(7):503-21] 참조) 및 GI 관의 위치 (Binder, H et al. Chapters 41-45 in "Medical Physiology", 2nd Edition, Elsevier [2011]. Boron and Boulpaep [Ed.])에 따라 변할 수 있다. 위 및 소장에서의 양성자 및 클로라이드의 신속한 결합이 바람직하다. GI 관 이후 (하부 소장 및 대장)에서 클로라이드에 대한 높은 결합 수준 및 선택성이 또한 바람직하다. 일반적으로, 중합체는 또한 바람직하게는 대부분의 아민이 GI 관을 따라 직면하게 되는 다양한 pH 및 전해질 조건 하에 양성자화되고, 그에 의해 양성자를 적절한 반대 음이온 (바람직하게는 클로라이드)와 함께 신체로부터 분변으로 제거할 수 있도록 하는 pKa를 갖는다.
위는 HCl의 충분한 공급원이므로 위는 잠재적 HCl 결합의 첫번째 부위이며 (입 이후), 위에서의 체류 시간은 나머지 GI 관 (소장 통과 시간은 대략 4시간; 전체 장 통과 시간은 2-3일; Read, NW et al. Gastroenterology [1980] 79:1276)에 비해 짧기 때문에 (위 체류 반감기는 대략 90분), 본 개시내용의 중합체는 이러한 기관의 내강에서, 뿐만 아니라 위 내강을 모방하여 설계된 시험관내 조건 (예를 들어 SGF)에서 양성자 및 클로라이드 결합의 신속한 동역학을 입증하는 것이 바람직하다. 포스페이트는 위 및 소장에서 클로라이드 결합을 잠재적으로 방해하는 음이온이며, 여기서 포스페이트는 대부분 흡수된다 (Cross, HS et al. Miner Electrolyte Metab [1990] 16:115-24). 따라서 소장 및 소장 내강을 모방하여 설계된 시험관내 조건 (예를 들어 SIB)에서 포스페이트에 비해 클로라이드의 신속하고 우선적인 결합이 바람직하다. 결장의 통과 시간은 소장에 비해 느리고 (2-3일), 결장 내 조건은 위 및 소장 조건을 직면한 이후까지 경구로 투여된 중합체와 직면하지 않을 것이기 때문에, 본 개시내용의 중합체에 의한 클로라이드 결합의 동역학은 결장에서 또는 하부 소장/결장을 모방하여 설계된 시험관내 조건에서 신속해야 하는 것은 아니다. 그러나, 예를 들어 24 및/또는 48시간째 또는 그 이후에 다른 방해 음이온에 비해 클로라이드 결합 및 선택성이 높은 것이 중요하다.
다른 측면 및 특징은 부분적으로 분명해질 것이고, 부분적으로 이하에서 지적될 것이다.
도 1a-1c는 경구 섭취/위로부터 (도 1a) 상부 GI 관 (도 1b)까지, 하부 GI 관/결장 (도 1c)까지 개체의 위장관을 통과할 때 중합체의 작용 메카니즘을 개략적으로 도시한 흐름도이다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구의 파트 1에서의 아데닌-유도된 신병증 및 대사성 산증의 래트 모델에서의 혈청 비카르보네이트에 대한 TRC101의 효과의 그래프이다.
도 3a, 3b 및 3c는 실시예 1에 기재된 연구의 파트 1에서의 아데닌-유도된 신병증 및 대사성 산증의 래트 모델에서의 클로라이드 (도 3a), 술페이트 (도 3b), 및 포스페이트 (도 3c)의 분변 배출에 대한 TRC101의 효과의 그래프이다.
도 4는 실시예 1에 기재된 연구의 파트 2에서의 아데닌-유도된 신병증 및 대사성 산증의 래트 모델에서의 혈청 비카르보네이트에 대한 TRC101의 효과의 그래프이다.
도 5a, 5b 및 5c는 실시예 1에 기재된 연구의 파트 2에서의 아데닌-유도된 신병증 및 대사성 산증의 래트 모델에서의 클로라이드 (도 5a), 술페이트 (도 5b), 및 포스페이트 (도 5c)의 분변 배출에 대한 TRC101의 효과의 그래프이다.
도 6a, 6b 및 6c는 실시예 2에 기재된 연구에서 정상 신기능을 갖는 돼지에서의 시험 화합물 및 빅살로머의 생체내 클로라이드 (도 6a), 술페이트 (도 6b) 및 포스페이트 (도 6c) 결합 능력의 그래프이다.
도 7은 실시예 3 (파트 1)에서 보다 상세하게 기재된 바와 같은 인간 연구에서 시간의 경과에 따른 치료 군에 의한 혈청 비카르보네이트 (SBC)의 기준선 (BL)으로부터의 평균 변화 및 표준 편차 (SE)를 보여주는 선 그래프이다.
도 8은 실시예 3 (파트 1)에서 보다 상세하게 기재된 바와 같은 인간 연구에서 치료 군에 의한 혈청 비카르보네이트 (SBC)의 기준선 (CFB)으로부터 치료 말미까지의 최소 제곱 평균 (LS 평균) 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 단일 별표 (" * ")는 통계적으로 유의한 차이 (p<0.5)를 나타내고, 이중 별표 (" ** ")는 고도로 통계적으로 유의한 차이 (p<0.0001)를 나타낸다.
도 9는 실시예 3 (파트 1)에서 보다 상세하게 기재된 바와 같은 인간 연구에서 TRC101의 치료 (Tx = 치료)로부터 발생한 제8일 및 제15일의, 및 철회 시의 혈청 비카르보네이트 (SBC) 수준에 대한 효과 및 표준 오차 (SE)를 보여주는 막대 그래프이다.
도 10은 실시예 3 (파트 1 및 2)에서 보다 상세하게 기재된 연구의 4개의 TRC101 활성 부문 및 2개의 위약 부문 (풀링됨)에 대한 혈청 비카르보네이트 (SBC)에서의 평균 변화 및 표준 오차 (SE)를 보여주는 선 그래프이다.
도 11은 실시예 3 (파트 1 및 2)에서 보다 상세하게 기재된 연구의 4개의 TRC101 활성 부문 및 2개의 위약 부문 (풀링됨)에 대한 시간의 경과에 따른 치료 군에 의한 혈청 비카르보네이트 (SBC)의 기준선 (CFB)으로부터의 최소 제곱 평균 (LS 평균) 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 단일 별표 (" * ")는 통계적으로 유의한 차이 (p<0.5)를 나타내고, 이중 별표 (" ** ")는 고도로 통계적으로 유의한 차이 (p<0.0001)를 나타낸다.
도 12는 실시예 3 (파트 1 및 2)에서 보다 상세하게 기재된 바와 같은 인간 연구에서 TRC101에 의한 치료 (Tx = 치료)로부터 발생한 제8일 및 제15일의, 및 철회 시의 혈청 비카르보네이트 (SBC) 수준에 대한 치료 효과 및 표준 오차 (SE)를 보여주는 막대 그래프이다.
도 13a, 13b, 13c 및 13d는 실시예 3 (파트 1 및 2)에서 보다 상세하게 기재된 연구의 시간의 경과에 따른 4개의 TRC101 활성 부문 (합) vs 2개의 위약 부문 (풀링됨)에 대한 혈청 비카르보네이트 (도 13a), 혈청 클로라이드 (도 13b), 혈청 나트륨 (도 13c) 및 혈청 칼륨 (도 13d)에서의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 14는 실시예 3 (파트 1 및 2)에서 보다 상세하게 기재된 연구의 시간의 경과에 따른 4개의 TRC101 활성 부문 (합) vs 2개의 위약 부문 (풀링됨)에 대한 계산된 음이온차에서의 변화를 보여주는 그래프이다.
약어 및 정의
하기 정의 및 방법은 본 발명을 보다 잘 정의하고 본 발명의 실시에 있어서 통상의 기술자에게 지침이 되도록 제공된다. 달리 나타내지 않는 한, 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상의 용법에 따라 이해되어야 한다.
중합체 및 팽윤제 (또는 팽윤제의 혼합물의 경우, 팽윤제의 혼합물)와 관련하여 본원에 사용된 용어 "흡수 능력"은 과량의 팽윤제 (또는 이러한 혼합물) 중에 침지된 주어진 양의 건조 중합체 (예를 들어, 건조 비드 형태)에 의해 실온에서 적어도 16시간의 기간 동안 흡수된 팽윤제 (또는 이러한 혼합물)의 양이다.
용어 "아크릴아미드"는 구조 화학식 H2C=CH-C(O)NR-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타내고, R은 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.
용어 "아크릴"은 구조 화학식 H2C=CH-C(O)O-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.
용어 "성인"은 18세를 넘은 개체를 지칭한다.
용어 "지환족", "알리시클로" 또는 "알리시클릴"은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 기를 의미하고, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "지방족"은 예를 들어 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 구체적 실시양태에서 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 심지어 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 및 비-방향족 불포화 히드로카르빌 모이어티를 나타낸다. 지방족 기는, 예를 들어 알킬 모이어티, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등 및 비슷한 쇄 길이의 알케닐 모이어티를 포함한다.
용어 "알칸올"은 적어도 1개의 히드록실 기로 치환되어 있는 알킬 모이어티를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 알칸올 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 그 중 1개가 산소 원자에 부착된 "저급 알칸올" 기이다. 다른 실시양태에서, 저급 알칸올 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "알케닐 기"는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 포괄한다. 용어 "알케닐 기"는 접합 및 비-접합 탄소-탄소 이중 결합 또는 그의 조합을 포괄할 수 있다. 알케닐 기는, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 2 내지 약 20개의 탄소 원자 또는, 특정한 실시양태에서 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 기이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 비닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐 기" 및 "저급 알케닐 기"는 "시스" 또는 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배향을 갖는 기를 포괄한다.
단독으로 또는 "할로알킬 기", "아미노알킬 기" 및 "알킬아미노 기"와 같은 다른 용어 내에서 사용된 용어 "알킬 기"는, 예를 들어 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 구체적 실시양태에서 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 포괄한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 기이다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적인 실시양태에서, 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알킬아미노 기"는 아미노 기의 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 직접적으로 부착된 아미노 기를 지칭하며, 여기서 알킬아미노 기의 질소 원자는 1 또는 2개의 알킬 기에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 1 또는 2개의 알킬 기를 갖는 "저급 알킬아미노" 기이다. 다른 실시양태에서, 저급 알킬아미노 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 적합한 "알킬아미노" 기는 모노 또는 디알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 펜타메틸렌아민 등일 수 있다.
용어 "알릴"은 구조 화학식 H2C=CH-CH2-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타내고, 부착 지점은 헤테로원자 또는 방향족 모이어티이다.
용어 "알릴아민"은 구조 화학식 H2C=CH-CH2N(X8)(X9)를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 X8 및 X9는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이거나, 또는 X8 및 X9는 함께, 각각 이러한 용어와 관련하여 정의된 바와 같이 전형적으로 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족, 아릴 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성한다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -N(X8)(X9)의 기를 나타내며, 여기서 X8 및 X9는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이거나, X8 및 X9는 함께, 각각 이러한 용어와 관련하여 정의된 바와 같이 전형적으로 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족, 아릴 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성한다.
용어 "아미노알킬 기"는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖고 그 중 어느 하나가 1개 이상의 아미노 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 기를 포괄하며, 이는 아민 기(들)의 질소 원자 이외의 원자를 통해 분자의 나머지에 직접적으로 부착된다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 아미노 기를 갖는 "저급 아미노알킬" 기이다. 이러한 기의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.
용어 "음이온 교환 물질" 및 "양이온 교환 물질"은 관련 기술분야에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "음이온 교환 물질" 및 "양이온 교환 물질"은 각각 음이온 및 양이온을 교환하는 물질을 지칭한다. 음이온 및 양이온 교환 물질은 전형적으로 수불용성 물질이며, 이는 그의 양이온 또는 음이온 중 일부를, 각각 그들이 접촉하는 매질 중에 함유된 유사하게 하전된 음이온 또는 양이온과 교환할 수 있다. 음이온 교환 물질은 양으로 하전된 기를 함유할 수 있고, 이는 백본 물질에 고정되며 음이온은 통과하게 하지만 양이온은 거부한다. 이러한 양으로 하전된 기의 비-포괄적 목록은 아미노 기, 알킬 치환된 포스핀, 및 알킬 치환된 술피드를 포함한다. 양이온 또는 음이온 교환 물질의 비-포괄적 목록은 점토 (예를 들어, 벤토나이트, 카올리나이트, 및 일라이트), 버미큘라이트, 제올라이트 (예를 들어, 아날사이트, 카바자이트, 소달라이트, 및 클리놉틸로라이트), 합성 제올라이트, 다염기성 산 염, 수화 산화물, 금속 페로시아나이드, 및 헤테로폴리산을 포함한다. 양이온 교환 물질은 백본 물질에 고정된 음으로 하전된 기를 함유할 수 있고, 이는 양이온은 통과하게 하지만 음이온은 거부한다. 이러한 음으로 하전된 기의 비-포괄적 목록은 술페이트, 카르복실레이트, 포스페이트, 및 벤조에이트를 포함한다.
용어 "방향족 기" 또는 "아릴 기"는 1개 이상의 고리를 갖는 방향족 기를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 융합될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 방향족 기는 1, 2 또는 3개의 고리이다. 모노시클릭 방향족 기는 고리 내에 5 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 5 내지 7개의 탄소 원자, 및 보다 전형적으로 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 전형적인 폴리시클릭 방향족 기는 2 또는 3개의 고리를 갖는다. 2개의 고리를 갖는 폴리시클릭 방향족 기는 고리 내에 전형적으로 8 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 방향족 기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "비드"는 형상이 실질적으로 구형인 가교된 중합체를 기재하는데 사용된다.
용어 "비카르보네이트 등가물"은 대사될 경우 비카르보네이트를 생성하는 유기 산 또는 음이온을 기재하는데 사용된다. 시트레이트 및 숙시네이트는 예시적인 비카르보네이트 등가물이다.
중합체 및 1종 이상의 이온, 즉 양이온 (예를 들어, "양성자-결합" 중합체) 및 음이온과 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합하다"는, 일반적으로 반드시 비-공유적 방식일 필요는 없지만, 적어도 이온 부분이 중합체가 사용되는 시험관내 또는 생체내 조건 하에서 용액으로부터 또는 신체로부터 이온의 제거를 달성하기에 충분한 시간 동안 결합된 채로 유지되게 하는 충분한 회합 강도를 갖는 "이온-결합" 중합체 및/또는 이온과 회합된 경우이다.
용어 "세라믹 물질"은 관련 기술분야에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 실시양태에서, 용어 "세라믹 물질"은 주로 이온 및 공유 결합으로 유지되는 금속, 비금속 또는 준금속 원자를 포함하는 무기, 비금속성, 고체 물질을 지칭한다. 세라믹 물질의 예의 비-포괄적 목록은 티타늄산바륨, 비스무트 스트론튬 칼슘 산화구리, 산화붕소, 도기, 페라이트, 란타넘 카르보네이트, 납 지르코네이트, 티타네이트, 이붕소화마그네슘, 도자기, 시알론, 탄화규소, 질화규소, 탄화티타늄, 이트륨 바륨 산화구리, 산화아연, 이산화지르코늄, 및 부분적으로 안정화된 지르코니아를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료와 관련하여 본원에 사용된 용어 "임상적으로 유의한 증가"는 개체에서 기능장애 상태로부터 다시 상대적으로 정상인 기능 상태로의 가치있는 변화를 개선시키거나 이를 제공하거나, 또는 그러한 상태의 측정을 정상 기능의 방향으로, 또는 비치료에 비해 적어도 현저한 개선으로 이동시키는 치료를 지칭한다. 임상 유의성을 계산하기 위해 다수의 방법이 사용될 수 있다. 임상 유의성을 계산하는 방법의 비-포괄적 목록은 제이콥슨-트루악스(Jacobson-Truax), 굴릭센-로어드-노빅(Gulliksen-Lord-Novick), 에드워즈-눈날리(Edwards-Nunnally), 하게만-아린델(Hageman-Arrindell), 및 계층적 선형 모델링 (HLM)을 포함한다.
용어 "가교 밀도"는 중합체의 나머지에 대한 아민 함유 반복 단위의 연결의 평균 개수를 나타낸다. 연결의 개수는 2, 3, 4개 및 그 초과일 수 있다. 선형, 비-가교된 중합체 내의 반복 단위는 2개의 연결을 통해 혼입된다. 불용성 겔을 형성하기 위해, 연결의 개수는 2개를 초과해야 한다. 낮은 가교 밀도 물질, 예컨대 세벨라머는 반복 단위 사이에 평균 약 2.1개의 연결을 갖는다. 보다 가교된 시스템, 예컨대 빅살로머는 아민-함유 반복 단위 사이에 평균 약 4.6개의 연결을 갖는다. "가교 밀도"는 사용된 출발 물질의 비를 기반으로 한 반-정량적 척도를 나타낸다. 한계는 그것이 상이한 가교 및 중합 방법은 고려하지 않는다는 사실을 포함한다. 예를 들어, 소분자 아민 시스템은 가교제가 중합체 백본을 형성하기 위한 단량체로서의 역할을 또한 하기 때문에 보다 많은 양의 가교제를 필요로 하는 반면에, 라디칼 중합의 경우에 중합체 쇄는 가교 반응과 독립적으로 형성된다. 이는 라디칼 중합 가교된 물질과 비교하여 치환 중합/소분자 아민에 대한 이러한 정의 하에서 내재적으로 보다 높은 가교 밀도로 이어질 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어 내에서 사용된 용어 "가교제"는 화학식 1에 기재된 바와 같은 임의의 기재된 단량체 또는 무한 중합체 네트워크와 1회를 초과하여 반응할 수 있는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌, 선형 또는 분지형 분자를 포괄한다. 가교제 내의 반응성 기는 알킬 할라이드, 에폭시드, 포스겐, 무수물, 카르바메이트, 카르보네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 에스테르, 활성화 에스테르, 카르복실산 및 유도체, 술포네이트 및 유도체, 아실 할라이드, 아지리딘, α,β-불포화 카르보닐, 케톤, 알데히드, 펜타플루오로아릴 기, 비닐, 알릴, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 스티렌, 아크릴로니트릴 및 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 예시적 실시양태에서, 가교제의 반응성 기는 알킬 할라이드, 에폭시드, 무수물, 이소시아네이트, 알릴, 비닐, 아크릴아미드 및 그의 조합을 포함할 것이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 가교제의 반응성 기는 알킬 할라이드, 에폭시드 또는 알릴일 것이다.
용어 "디알릴아민"은 2개의 알릴 기를 갖는 아미노 모이어티를 나타낸다.
용어 "건조 비드" 및 "건조 중합체"는 5 중량% 이하의 비-중합체 팽윤제 또는 용매를 함유하는 비드 또는 중합체를 지칭한다. 종종 팽윤제/용매는 정제 말미에 잔류하는 물이다. 이는 일반적으로 저장 전 동결건조 또는 오븐 건조에 의해, 또는 추가로, 사전형성된 아민 중합체의 가교에 의해 제거된다. 팽윤제/용매의 양은 가열 (예를 들어, 100-200℃로의 가열) 및 생성된 중량 변화의 측정에 의해 측정될 수 있다. 이는 "건조 감량" 또는 "LOD"로 지칭된다.
용어 "추정 사구체 여과율" 또는 eGFR은 사구체 여과율의 추정치를 지칭하고, 내인성 여과 마커의 혈청 수준으로부터 추정된다. 크레아티닌은 임상 실시에서 통상적으로 사용되는 내인성 여과 마커이고, 사구체 여과율을 추정하기 위해 여러 방정식이 제안되어 왔다. 본원에 사용된 바와 같은, 모든 eGFR 값은 CKD-EPI 방정식 (Levey et al., A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 2009; 150:604-612)에 따라 결정될 수 있고:
Figure 112018120554909-pct00004
여기서 Scr은 혈청 크레아티닌 (mg/dL)이고, κ는 여성의 경우 0.7 및 남성의 경우 0.9이고, α는 여성의 경우 -0.329 및 남성의 경우 -0.411이고, min은 Scr/κ의 최소값 또는 1을 나타내고, max는 Scr/κ의 최대값 또는 1을 나타낸다.
용어 "에테르성"은 구조 화학식 *-HxC-O-CHx-*에 도시된 바와 같이 2개의 개별 탄소 원자에 결합된 산소를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 모이어티의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고, x는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
용어 "겔"은 불규칙한 형상을 갖는 가교된 중합체를 기재하는데 사용된다.
용어 "사구체 여과율" 또는 GFR은 단위 시간당 신장 (콩팥) 사구체 모세관으로부터 보우만 캡슐로 여과된 유체의 부피이다. GFR은 직접 측정될 수 없고; 대신, 이는 외인성 여과 마커 (예를 들어, 이눌린, 이오탈라메이트, 아이오헥솔 등)의 클리어런스로서 간접적으로 측정되거나 (mGFR) 또는 내인성 여과 마커를 사용하여 추정된다 (eGFR).
용어 "할로"는 할로겐, 예컨대 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다.
용어 "할로알킬 기"는 알킬 탄소 원자 중 어느 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 기를 포괄한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬, 및 퍼할로알킬을 포함한 폴리할로알킬 기가 포괄된다. 모노할로알킬 기는, 예를 들어 기 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 기는 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬 기"는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 저급 할로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.
용어 "헤테로지방족"은 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 할로겐, 산소, 질소, 황, 인 또는 붕소를 함유하는, 포화 또는 불포화 (그러나 방향족은 아님)일 수 있는 1 내지 25개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 가장 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자, 및 일부 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자의 쇄를 기재한다. 헤테로원자는 원자의 쇄에 부착된 펜던트 (또는 측) 기의 일부일 수 있거나 (예를 들어, -CH(OH)- -CH(NH2)-, 여기서 탄소 원자는 원자의 쇄의 구성원임), 또는 쇄 원자 중 하나일 수 있다 (예를 들어, -ROR- 또는 -RNHR-, 여기서 각각의 R은 지방족임). 헤테로지방족은 헤테로알킬 및 헤테로시클로를 포괄하지만, 헤테로아릴을 포괄하지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 완전 포화 헤테로지방족 모이어티를 기재한다.
용어 "헤테로아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 1개 이상 (한 실시양태에서, 1, 2, 또는 3개)의 고리 원자가 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 10개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 정의된 용어 "헤테로아릴" 및 "아릴"은 상호 배타적이다. "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다. 전형적으로 헤테로원자는 할로겐, 황, 인, 질소, 붕소 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되지만 전적으로 그러한 것은 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, O, B, P 및 S(O)n이고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 기를 의미한다. 추가로 헤테로시클릴 고리 내의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 -C(O)- 기에 의해 대체될 수 있다. 보다 구체적으로 용어 헤테로시클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로-피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 고리가 불포화인 경우에, 이는 1 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있고, 단 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클릴 기가 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 경우에, 이는 또한 헤테로시클로아미노로서 본원에서 언급되고, 헤테로시클릴 기의 하위세트이다.
용어 "탄화수소 기" 또는 "히드로카르빌 기"는 1 내지 25개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 가장 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자의 쇄를 의미한다. 탄화수소 기는 선형 또는 분지형 쇄 구조를 가질 수 있다. 전형적인 탄화수소 기는 1 또는 2개의 분지, 전형적으로 1개의 분지를 갖는다. 전형적으로, 탄화수소 기는 포화된다. 불포화 탄화수소 기는 1개 이상의 이중 결합, 1개 이상의 삼중 결합, 또는 그의 조합을 가질 수 있다. 전형적인 불포화 탄화수소 기는 1 또는 2개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합을 갖고; 보다 전형적으로 불포화 탄화수소 기는 1개의 이중 결합을 갖는다.
"개시제"는 중합을 개시시키는 시약을 기재하는데 사용되는 용어이다.
용어 "측정된 사구체 여과율" 또는 "mGFR"은 표준 기술에 따라 혈액에서 정상 수준을 갖고 자유롭게 여과되지만 신장에 의해 재흡수되거나 분비되지 않는 임의의 화학물질 (예를 들어, 이눌린, 이오탈라메이트, 아이오헥솔 등)을 사용한 사구체 여과율의 측정치를 지칭한다.
용어 "마이클 수용자"는 관련 기술분야에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 실시양태에서 용어 "마이클 수용자"는 활성화된 올레핀, 예컨대 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 지칭한다. 마이클 수용자는 시아노, 케토 또는 에스테르와 같은 전자 끄는 기를 갖는 공액계일 수 있다. 마이클 수용자의 예의 비-포괄적 목록은 비닐 케톤, 알킬 아크릴레이트, 아크릴로 니트릴, 및 푸마레이트를 포함한다.
용어 "질소당 분자량" 또는 "MW/N"은 질소 원자당 계산된 중합체 내의 분자량을 나타낸다. 이는 가교된 중합체 내의 존재하는 1개의 아민 관능기에 대한 평균 분자량을 나타낸다. 이는 중합체 샘플의 질량을 샘플 내에 존재하는 질소의 몰로 나눔으로써 계산된다. "MW/N"은 이론적 능력의 역수이고, 계산은 공급 비를 기초로 가교제 및 단량체의 완전한 반응을 가정하여 행한다. 질소당 분자량이 더 낮을 수록 가교된 중합체의 이론적 능력은 더 높다.
본원에 사용된 용어 "비흡수성"은 관련 기술분야에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다. 따라서, 어떠한 것이 비흡수성인 경우, 이는 인간 GI 관을 통과하는 동안 흡수되지 않는다. 이는 임의의 적절한 수단에 의해 측정될 수 있다. 통상의 기술자에게 공지된 하나의 옵션은 비흡수성 물질이 GI 관을 통과한 후 회수되었는지 여부를 관찰하기 위해 분변을 검사하는 것일 수 있다. 현실적으로, 이러한 시나리오에서 회수된 비흡수성 물질의 양은 결코 투여된 물질의 100%는 아닐 것이다. 예를 들어, 물질의 약 90 - 99%가 분변으로부터 회수될 수 있다. 통상의 기술자에게 공지된 또 다른 옵션은 다양한 기관 (예를 들어 췌장, 간, 장 등)으로부터의 림프, 혈액, 간질액, 분비물에서 또는 신체의 기관 (예를 들어 간, 신장, 폐 등)에서 물질의 존재를 관찰하는 것일 것이고, 이는 비흡수성 물질의 경구 투여가 이들 매트릭스 및 조직에서 그러한 물질의 양을 증가시키지 않을 것이기 때문이다. 비흡수성 조성물은 인간 GI 관에서 본질적으로 불용성인 미립자 조성물일 수 있고, 인간 GI 관을 통한 수동 또는 능동 흡수를 회피하는데 충분히 큰 입자 크기를 가질 수 있다. 예로서, 비흡수성 조성물은 인간 GI 관의 주요 진입 지점을 통해, 즉 장 상피 세포 사이의 세포주위 진입에 의해, 장 상피 세포를 통한 세포내이입 흡수에 의해, 또는 장 상피 항원 샘플링 및 면역 감시 시스템을 포함한 M 세포를 통한 진입을 통해 (Jung, 2000), 능동 또는 수동 수송 과정을 통해 림프, 혈액, 간질액 또는 기관으로 진입하지 않는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 미립자가 인간 GI 관 내로 흡수되기 위한 공지된 크기 제한이 존재하고 (Jung et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 147-160; Jani et al., Internation Journal of Pharmaceutics, 84 (1992) 245-252; 및 Jani et al., J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41:809-812), 따라서 통상의 기술자는, GI 관 내에 있을 때, 적어도 1 마이크로미터의 크기를 갖는 물질이 비흡수성일 것이라는 것을 알 것이다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 필수적인 것은 아니고, 기재내용이 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 필수적인 것은 아니고, 기재내용은 헤테로시클릴 기가 알킬 기로 치환된 실시양태 및 헤테로시클릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 실시양태를 포함한다는 것을 의미한다.
"입자 크기"는 미 이론을 사용하여 습식 레이저 회절에 의해 측정된다. 입자는 적절한 용매, 예컨대 물 또는 메탄올 중에 분산되고, 샘플 챔버에 10-20%의 적색 채널 차폐를 달성하도록 첨가된다. 초음파처리가 수행될 수 있고, 약한 입자-입자 상호작용을 파괴하기 위해 분산제, 예컨대 계면활성제 (예를 들어 트윈-80)가 첨가될 수 있다. 크기 분포 계산에 사용되는 입자의 굴절률 설정은 레이저 회절 소프트웨어에 의해 결정되는 결과 및 R 파라미터 값에서의 아티팩트를 최소화하기 위해 선택된다. 부피-기준에 의해 입자 크기 분포를 특징화한 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9) 값이 기록된다.
담체, 희석제 또는 부형제와 관련하여 사용된 "제약상 허용되는"은 일반적으로 수의학적 용도 및/또는 인간 제약 용도로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 제약 조성물을 제조하는데 유용한 담체, 희석제 또는 부형제를 각각 의미한다.
용어 "후 중합 가교"는 이미 형성된 비드 또는 겔에 가교를 더 도입하여 증가된 양의 가교를 갖는 비드 또는 겔을 생성하는, 이미 형성된 비드 또는 겔에 대한 반응을 기재하는 용어이다.
용어 "후 중합 변형"은 반응 또는 처리가 추가의 관능기를 도입하는 것인, 이미 형성된 비드 또는 겔에 대한 변형을 기재하는 용어이다. 이러한 관능기는 이미 형성된 비드에 공유적으로 또는 비-공유적으로 연결될 수 있다.
용어 "4급화 아민 검정" ("QAA")은 주어진 가교된 중합체 샘플 내에 존재하는 4급 아민의 양을 추정하는 방법을 기재한다. 이러한 검정은 pH 11.5에서 가교된 중합체의 클로라이드 결합을 측정한다. 이러한 pH에서, 1급, 2급 및 3급 아민은 실질적으로 양성자화되지 않고, 클로라이드 결합에 실질적으로 기여하지 않는다. 따라서, 이들 조건 하에 관찰된 임의의 결합은 영구적으로 하전된 4급 아민의 존재로 인한 것일 수 있다. QAA 검정에 사용되는 시험 용액은 pH 11.5의 100 mM 염화나트륨이다. 클로라이드 이온의 농도는 가교된 중합체의 총 결합 능력을 평가하는데 사용되는 SGF 검정에서의 농도와 유사하다. 존재하는 총 아민의 백분율로서 4급 아민 함량은 하기와 같이 계산된다:
Figure 112018120554909-pct00005
QAA 검정을 수행하기 위해, 시험할 유리-아민 중합체를 10 mL의 QAA 완충제 중에서 2.5 mg/ml의 농도로 제조한다 (예를 들어 25 mg 건조 질량). 혼합물을 로티세리 혼합기 상에서 교반하면서 37℃에서 ~16시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 및 혼합 후에, 600 마이크로리터의 상청액을 제거하고, 800 마이크로리터, 0.45 마이크로미터 세공 크기, 96-웰 폴리 프로필렌 필터 플레이트를 사용하여 여과한다. 필터 플레이트 내에 어레이된 샘플 및 하부에 피팅된 수집 플레이트를 사용하여, 유닛을 1000Xg에서 1분 동안 원심분리하여 샘플을 여과한다. 수집 플레이트 내로의 여과 후에, 각각의 여과물을 적절하게 희석한 후 클로라이드 함량을 측정한다. 여과물 내의 클로라이드 함량의 분석을 위해 사용되는 IC 방법 (예를 들어 ICS-2100 이온 크로마토그래피, 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))은 15 mM KOH 이동상, 주입 부피 5 마이크로리터, 구동 시간 3분, 세척/세정 부피 1000 마이크로리터, 및 유량 1.25 mL/분으로 이루어진다. 중합체에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성하고:
Figure 112018120554909-pct00006
여기서 Cl출발은 QAA 중합체 중 클로라이드의 출발 농도에 상응하고, Cl평형은 시험 중합체에 노출시킨 후의 측정된 여과물 중 클로라이드의 평형 값에 상응하고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.
용어 "단쇄 카르복실산" 또는 "단쇄 지방산"은 관련 기술분야에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 실시양태에서, 용어 "단쇄 카르복실산" 또는 "단쇄 지방산"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 길이의 쇄 길이를 갖는 카르복실산을 지칭한다. 단쇄 카르복실산의 예의 비-포괄적 목록은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 및 락트산을 포함한다.
"인공 위액" 또는 "SGF" 검정은 하기와 같이 위액의 내용물을 모의한 정의된 완충제를 사용하여 시험 중합체에 대해 총 클로라이드 결합 능력을 결정하는 시험을 기재하며: 인공 위액 (SGF)은 35 mM NaCl, 63 mM HCl, pH 1.2로 이루어진다. 상기 검정을 수행하기 위해, 시험할 유리-아민 중합체를 10 mL의 SGF 완충제 중에서 2.5 mg/ml의 농도로 제조한다 (25 mg 건조 질량). 혼합물을 로티세리 혼합기 상에서 교반하면서 37℃에서 밤새 ~12-16시간 동안 인큐베이션한다. 또 다른 시간 기간이 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 SGF 결합 데이터 또는 결합 능력은 이러한 지속기간의 시간 기간 내에 결정된다. 인큐베이션 및 혼합 후에, 중합체를 함유하는 튜브를 500-1000Xg에서 2분 동안 원심분리하여 시험 샘플을 펠릿화한다. 대략 750 마이크로리터의 상청액을 제거하고, 적절한 필터, 예를 들어 0.45 마이크로미터 세공-크기 시린지 필터 또는 96-웰 2 mL 수집 플레이트 상에 피팅된 800 마이크로리터, 1 마이크로미터 세공-크기, 96-웰, 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과한다. 후자의 배열을 사용하여, SGF 완충제 중에서 시험되는 다중 샘플을, 표준 대조군 유리 아민 세벨라머, 유리 아민 빅살로머 및 모든 검정 단계 전반에서 처리되는 블랭크 완충제를 함유하는 대조군 튜브를 포함시켜, 분석을 위해 제조할 수 있다. 필터 플레이트 내에 어레이된 샘플 및 하부에 피팅된 수집 플레이트를 사용하여, 유닛을 1000Xg에서 1분 동안 원심분리하여 샘플을 여과한다. 소형 샘플 세트의 경우에, 필터 플레이트 대신 시린지 필터를 사용하여 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 용기 내로 회수할 수 있다. 여과 후에, 각각의 여과물을 물로 4X 희석하고, 이온 크로마토그래피 (IC)를 통해 여과물의 클로라이드 함량을 측정한다. IC 방법 (예를 들어 디오넥스(Dionex) ICS-2100, 써모 사이언티픽)은 AS11 칼럼 및 15 mM KOH 이동상, 주입 부피 5 마이크로리터, 구동 시간 3분, 세척/세정 부피 1000 마이크로리터, 및 유량 1.25 mL/분으로 이루어진다. 중합체에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성한다:
Figure 112018120554909-pct00007
결합 능력은 mmol 클로라이드/g 중합체로 표현되며: 여기서 Cl출발은 SGF 완충제 중 클로라이드의 출발 농도에 상응하고, Cl평형은 시험 중합체에 노출시킨 후의 희석된 측정된 여과물 중 클로라이드의 평형 값에 상응하고, 4는 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.
"인공 소장 무기 완충제" 또는 "SIB"는 선택적 특정 방해 완충제 검정 (SIB)에서 유리 아민 시험 중합체의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력을 결정하기 위한 시험이다. 유리 아민 시험 중합체의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력은, 유리 아민 세벨라머 및 빅살로머 대조군 중합체의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력과 함께, 하기와 같이 선택적 특정 방해 완충제 검정 (SIB)을 사용하여 결정하였으며: SIB 검정에 사용된 완충제는 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 포함한다. SIB 완충제는 인간 십이지장 및 상부 위장관에 존재하는 클로라이드, 포스페이트 및 pH의 농도를 함유하고 (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11(7):503-21), 중합체에 의한 포스페이트 결합과 비교한 클로라이드 결합의 선택성의 유효 척도이다. 검정을 수행하기 위해, 시험할 유리 아민 중합체를 10 mL의 SIB 완충제 중에서 2.5 mg/ml의 농도로 제조한다 (25 mg 건조 질량). 혼합물을 로티세리 혼합기 상에서 교반하면서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 또 다른 시간 기간이 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 SIB 결합 데이터 또는 결합 능력은 이러한 지속기간의 시간 기간 내에 결정된다. 인큐베이션 및 혼합 후에, 중합체를 함유하는 튜브를 1000Xg에서 2분 동안 원심분리하여 시험 샘플을 펠릿화한다. 750 마이크로리터의 상청액을 제거하고, 96-웰 2 mL 수집 플레이트 상에 피팅된 800 마이크로리터, 1 마이크로미터 세공-크기, 96-웰, 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과하고; 이러한 배열을 사용하여, SIB 완충제 중에서 시험되는 다중 샘플을, 표준 대조군 유리 아민 세벨라머, 유리 아민 빅살로머 및 모든 검정 단계 전반에서 처리되는 블랭크 완충제를 함유하는 대조군 튜브를 포함시켜, 분석을 위해 제조할 수 있다. 필터 플레이트 내에 어레이된 샘플 및 하부에 피팅된 수집 플레이트를 사용하여, 유닛을 1000Xg에서 1분 동안 원심분리하여 샘플을 여과한다. 소형 샘플 세트의 경우에, 필터 플레이트 대신 시린지 필터 (0.45 마이크로미터)를 사용하여 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 바이알 내로 회수할 수 있다. 수집 플레이트 내로의 여과 후에, 각각의 여과물을 희석한 후 클로라이드 또는 포스페이트 함량을 측정한다. 클로라이드 및 포스페이트의 측정을 위해, 분석 하의 여과물을 물로 4X 희석한다. 여과물의 클로라이드 및 포스페이트 함량은 이온 크로마토그래피 (IC)를 통해 측정한다. IC 방법 (예를 들어 디오넥스 ICS-2100, 써모 사이언티픽)은 AS24A 칼럼, 45 mM KOH 이동상, 주입 부피 5 마이크로리터, 구동 시간 약 10분, 세척/세정 부피 1000 마이크로리터, 및 유량 0.3 mL/분으로 이루어진다. 중합체에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성하고:
Figure 112018120554909-pct00008
여기서 Cl출발은 SIB 완충제 중 클로라이드의 출발 농도에 상응하고, Cl최종은 시험 중합체에 노출시킨 후의 측정된 희석된 여과물 중에서 클로라이드의 최종 값에 상응하고, 4는 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다. 중합체에 결합된 포스페이트를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성하고:
Figure 112018120554909-pct00009
여기서 P출발은 SIB 완충제 중 포스페이트의 출발 농도에 상응하고, P최종은 시험 중합체에 노출시킨 후의 측정된 희석된 여과물 중 포스페이트의 최종 값에 상응하고, 4는 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.
특정 실시양태에서, 용어 "통계적으로 유의한"은 2개 이상의 변수 사이의 관계가 무작위 기회 이외의 어떠한 것에 의해 유발될 가능성을 지칭한다. 보다 정확하게는, 연구에 대해 정의된 유의성 수준, α는 그것이 참이라는 가정 하에 귀무 가설을 기각할 연구의 확률이고, 결과의 p-값, p는 귀무 가설이 참이라는 가정 하에 결과를 적어도 극단적인 것으로서 수득할 확률이다. 결과는 p < α일 경우 연구 표준에 의해 통계적으로 유의하다. 연구에 대한 유의성 수준은 데이터 수집 전에 선택되고, 전형적으로 5%로 설정된다.
본원에 사용된 용어 "치환된 히드로카르빌", "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로아릴"은 탄소 쇄 원자가 헤테로 원자, 예컨대 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자로 치환된 모이어티를 포함하여, 탄소 및 수소 이외의 적어도 1개의 원자로 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 모이어티를 나타낸다. 이들 치환기는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르를 포함한다.
"팽윤 비" 또는 간단히 "팽윤"은 중합체 분취물의 중량으로 나눈 주어진 양의 중합체에 의해 흡수된 물의 양을 기재한다. 팽윤 비는: 팽윤 = (g 팽윤 중합체 - g 건조 중합체)/g 건조 중합체로 표현된다. 임의의 주어진 중합체에 대해 팽윤 비를 결정하는데 사용되는 방법은 하기를 포함한다:
a. 50-100 mg의 건조 (물 함량 5 wt% 미만) 중합체를 공지된 중량 (튜브의 중량 = 중량 A)의 11 mL 밀봉가능한 시험 튜브 (스크류 캡 있음)에 넣는다.
b. 탈이온수 (10mL)를 중합체를 함유하는 튜브에 첨가한다. 튜브를 밀봉하고, 실온에서 16시간 동안 (밤새) 텀블링한다. 인큐베이션 후에, 튜브를 3000xg에서 3분 동안 원심분리하고, 진공 흡인에 의해 상청액을 조심스럽게 제거한다. 매우 느슨한 침강물을 형성하는 중합체의 경우에, 또 다른 단계의 원심분리를 수행한다.
c. 단계 (b) 후에, 팽윤 중합체 플러스 튜브의 중량 (중량 B)을 기록한다.
d. -40℃에서 30분 동안 동결시킨다. 48시간 동안 동결건조시킨다. 건조된 중합체 및 시험 튜브를 칭량한다 (중량 C로 기록함).
e. 하기: [(중량 B-중량 A)-(중량 C-중량 A)]/(중량 C-중량 A)와 같이 정의되는, 중합체 g당 흡수된 물 g을 계산한다.
"표적 이온"은 중합체가 결합하는 이온이고, 통상적으로 중합체에 의해 결합되는 주요 이온, 또는 중합체에의 결합이 중합체의 치료 효과를 생성하는 것으로 생각되는 이온을 지칭한다 (예를 들어 HCl의 순 제거를 생성하는 양성자 및 클로라이드 결합).
용어 "이론적 능력"은 mmol/g 단위로 표현되는, "SGF" 검정에서 염산의 계산된, 예상 결합을 나타낸다. 이론적 능력은 단량체(들) 및 가교제(들)로부터의 아민 100%가 그의 각각의 공급 비에 기초하여 가교된 중합체 내에 혼입된다는 가정을 기초로 한다. 따라서 이론적 능력은 중합체 내의 아민 관능기의 농도 (mmol/g)와 동등하다. 이론적 능력은 각각의 아민이 각각의 음이온 및 양이온에 결합하는데 이용가능하고, 형성된 아민의 유형에 대해 조정되지 않는 것으로 가정된다 (예를 들어 양성자 결합에 이용가능하지 않은 4급 아민의 능력을 차감하지 않음).
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여한 경우에 질환에 대해 이러한 치료를 달성하는데 충분한 양성자-결합 가교된 중합체의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 양은 중합체, 질환의 중증도 및 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
질환을 "치료하는 것" 또는 "치료"는 (i) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 정지 또는 감소시키는 것; 또는 (ii) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 질환을 억제하는 것은 예를 들어 예방을 포함할 것이다.
용어 "트리알릴아민"은 3개의 알릴 기를 갖는 아미노 모이어티를 나타낸다.
용어 "비닐"은 구조 화학식 RxHyC=CH-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타내고, 여기서 부착 지점은 헤테로원자 또는 아릴이고, X 및 Y는 독립적으로 0, 1 또는 2로 X+Y=2이고, R은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.
용어 "중량 퍼센트 가교제"는 가교제로부터 유도된, 중합체 샘플의 질량을 기준으로 계산된 백분율을 나타낸다. 중량 퍼센트 가교제는 중합의 공급 비를 사용하여 계산되고, 단량체 및 가교제(들)의 완전 전환을 가정한다. 가교제로 인한 질량은 반응 후의 무한 중합체 네트워크에서 분자량의 예상되는 증가와 동등하다 (예를 들어 1,3,-디클로로프로판은 113 amu이지만, 염소 원자가 이탈기로서 중합체 네트워크 내로 혼입되지 않기 때문에 DCP와의 가교 후에 중합체 네트워크에 단지 42 amu만이 첨가됨).
본 발명의 요소 또는 그의 바람직한 실시양태(들)를 소개하는 경우에, 단수 표현 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "포함한" 및 "갖는"은 포괄적이고 배타적이지 않은 것으로 의도된다 (즉, 언급된 요소에 더하여 다른 요소가 존재할 수 있음).
실시양태
본 개시내용에 따르면, 산-염기 장애는 임상적으로 유의한 양의 양성자, 1종 이상의 강산의 짝염기, 및/또는 1종 이상의 강산을 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 치료될 수 있다. 22 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 급성 또는 만성 산/염기 장애를 앓는 개체는 따라서, 비흡수성 조성물을 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하고, 이것이 이어서 개체의 소화기계를 통과하고, 이것이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종 (양성자, 강산의 1종 이상의 짝염기(들) 및/또는 1종 이상의 강산(들))에 결합하고, 결합된 표적 종을 정상 생물학적 기능 (배변)에 의해 제거하는 것에 의해 치료될 수 있다.
일반적으로, 급성 또는 만성 산/염기 장애를 앓는 개체는 만성 신장 질환의 임의의 병기일 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서 이를 앓는 개체는, 때때로 또한 말기 만성 신장 질환으로도 지칭되는 말기 신질환 ("ESRD")에 아직 도달하지 않았고, 아직 투석을 받지 않는다 (즉, 개체는 적어도 15 mL/분/1.73 m2의 mGFR (또는 eGFR)을 가짐). 일부 실시양태에서, 이를 앓는 개체는 병기 3B CKD일 것이다 (즉, 개체는 적어도 3개월 동안 30-44 mL/분/1.73 m2 범위의 mGFR (또는 eGFR)을 가짐). 일부 실시양태에서, 이를 앓는 개체는 병기 3A CKD일 것이다 (즉, 개체는 적어도 3개월 동안 45-59 mL/분/1.73 m2 범위의 mGFR (또는 eGFR)을 가짐). 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서 이를 앓는 개체는 적어도 3개월 동안 60 mL/분/1.73 m2 미만의 mGFR 또는 eGFR을 갖는다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 이를 앓는 개체는 적어도 3개월 동안 45 mL/분/1.73 m2 미만의 mGFR 또는 eGFR을 갖는다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 이를 앓는 개체는 적어도 3개월 동안 30 mL/분/1.73 m2 미만의 mGFR 또는 eGFR을 갖는다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 이를 앓는 개체는 적어도 3개월 동안 15-30, 15-45, 15-60, 30-45 또는 심지어 30-60 mL/분/1.73 m2의 mGFR 또는 eGFR을 갖는다.
기준선 혈청 비카르보네이트 값은 단일 시점에 결정된 혈청 비카르보네이트 농도일 수 있거나 또는 2개 이상의 시점에 결정된 2개 이상의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균 또는 중앙값일 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서 기준선 혈청 비카르보네이트 값은 단일 시점에 결정된 혈청 비카르보네이트 농도의 값일 수 있고, 기준선 혈청 비카르보네이트 값은 즉각적 치료를 필요로 하는 급성 산성 상태를 결정하기 위한 기준으로서 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 기준선 혈청 비카르보네이트 치료 값은 상이한 시점 (예를 들어, 상이한 날)에 채취한 혈청 샘플에 대한 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 기준선 혈청 비카르보네이트 치료 값은 상이한 날 (예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5일 이상, 이는 연속적이거나 또는 1일 이상 또는 심지어 수주만큼 분리될 수 있음)에 채취한 혈청 샘플에 대한 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 기준선 혈청 비카르보네이트 치료 값은 치료 개시에 앞서 연속 2일에 채취한 혈청 샘플에 대한 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값이다.
한 실시양태에서, 치료될 산-염기 장애는 21 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 20 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 19 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 18 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 17 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 16 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 15 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 14 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 13 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 12 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 11 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 10 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료될 산-염기 장애는 9 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다.
일반적으로, 그러나, 치료될 산-염기 장애는 적어도 9 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 10 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 11 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 12 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 13 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 14 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 15 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 16 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 17 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 18 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 19 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 20 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 산-염기 장애는 적어도 21 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 치료될 산-염기 장애는 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 12 내지 19 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 12 내지 18 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 12 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 12 내지 16 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 9 내지 11 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 12-14 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 15-17 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 산-염기 장애는 18-21 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 비흡수성 조성물을 함유하는 제약 조성물의 경구 투여는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선으로부터 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1.5 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 2 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 2.5 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 3 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 기준선 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 3.5 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 4 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 5 mEq/l만큼 초과하지만 29 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 5 mEq/l만큼 초과하지만 28 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 5 mEq/l만큼 초과하지만 27 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 5 mEq/l만큼 초과하지만 26 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 6 mEq/l만큼 초과하지만 29 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 6 mEq/l만큼 초과하지만 28 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 6 mEq/l만큼 초과하지만 27 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 6 mEq/l만큼 초과하지만 26 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 7 mEq/l만큼 초과하지만 29 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 7 mEq/l만큼 초과하지만 28 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 7 mEq/l만큼 초과하지만 27 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 7 mEq/l만큼 초과하지만 26 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 8 mEq/l만큼 초과하지만 29 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 8 mEq/l만큼 초과하지만 28 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 8 mEq/l만큼 초과하지만 27 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 8 mEq/l만큼 초과하지만 26 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 9 mEq/l만큼 초과하지만 29 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 9 mEq/l만큼 초과하지만 28 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 9 mEq/l만큼 초과하지만 27 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 9 mEq/l만큼 초과하지만 26 mEq/l는 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시킨다. 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 심지어 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 비흡수성 조성물에 의한 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1 mEq/l만큼 증가시킨다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 20 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 6 mEq/l만큼 증가시킨다. 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 바람직하게는 29 mEq/l를 초과하지 않는다. 예를 들어, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 28 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 27 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 26 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가로, 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 심지어 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 비흡수성 조성물에 의한 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1 mEq/l만큼 증가시킨다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 9 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 6 mEq/l만큼 증가시킨다. 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 바람직하게는 29 mEq/l를 초과하지 않는다. 예를 들어, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 28 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 27 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 26 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가로, 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 심지어 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 산-염기 장애는 비흡수성 조성물을 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되고, 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1 mEq/l만큼 증가시킨다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 6 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 7 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 8 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 9 mEq/l만큼 증가시킨다. 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 바람직하게는 29 mEq/l를 초과하지 않는다. 예를 들어, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 28 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 27 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 26 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가로, 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 심지어 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1 mEq/l만큼 증가시킨다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 6 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 7 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 8 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 9 mEq/l만큼 증가시킨다. 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 바람직하게는 29 mEq/l를 초과하지 않는다. 예를 들어, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 28 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 27 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 26 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가로, 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 심지어 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1 mEq/l만큼 증가시킨다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 1.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 2.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 3.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 4.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 5.5 mEq/l만큼 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 6 mEq/l만큼 증가시킨다. 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 바람직하게는 29 mEq/l를 초과하지 않는다. 예를 들어, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 28 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 27 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가의 예로서, 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 증가된 혈청 비카르보네이트 값은 26 mEq/l를 초과하지 않을 수 있다. 추가로, 본 단락에서 언급된 상기 예시적 실시양태의 각각에서, 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 심지어 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 22 mEq/l 내지 26 mEq/l 범위의 증가된 값으로 증가시킨다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 22 mEq/l 내지 26 mEq/l 범위의 증가된 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 12 내지 14 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 22 mEq/l 내지 26 mEq/l 범위의 증가된 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 15 내지 17 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 22 mEq/l 내지 26 mEq/l 범위의 증가된 값으로 증가시킨다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 18 내지 21 mEq/l 범위의 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 22 mEq/l 내지 26 mEq/l 범위의 증가된 값으로 증가시킨다. 본 단락에서 언급된 상기 실시양태의 각각에서, 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 심지어 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료는 1개월 미만의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, 치료는 25일의 치료 기간 내에 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 3주의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 15일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 2주의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 10일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 1주의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 6일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 5일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 4일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 3일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 2일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 1일의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 치료는 12시간의 치료 기간 내에 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다.
특정 실시양태에서, 치료는 치료 개시 직전의 기간에 비해 개체의 식이 또는 식습관에서의 어떠한 변화없이 달성되는 임상적으로 유의한 증가를 달성한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 임상적으로 유의한 증가는 개체의 식이 또는 식습관에 비의존적으로 달성된다.
특정 실시양태에서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀한다.
특정 실시양태에서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀한다.
특정 실시양태에서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀한다.
특정 실시양태에서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소한다.
특정 실시양태에서, 치료 중지 시 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1개월 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3주 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2주 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 10일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 9일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 8일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 7일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 6일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 5일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 4일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 3일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 2일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 1일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체의 혈청 비카르보네이트 값은 치료 중지 12시간 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소한다.
한 실시양태에서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값은 단일 시점에 결정된 혈청 비카르보네이트 농도의 값이다. 또 다른 실시양태에서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값은 상이한 시점에 결정된 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 기준선 혈청 비카르보네이트 값은 상이한 날에 채취한 혈청 샘플에 대한 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값이다. 추가의 예로서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값은 비연속일에 채취한 혈청 샘플에 대한 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균 또는 중앙값이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 방법에서 비연속일은 적어도 2일만큼 분리된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 방법에서 비연속일은 적어도 1주만큼 분리된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 방법에서 비연속일은 적어도 2주만큼 분리된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 방법에서 비연속일은 적어도 3주만큼 분리된다.
특정 실시양태에서, 1일 용량은 비흡수성 조성물 100 g/일 이하이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 90 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 75 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 65 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 50 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 40 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 30 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 25 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 20 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 15 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 10 g/일 이하이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 비흡수성 조성물 5 g/일 이하이다.
특정 실시양태에서, 개체는 적어도 1일의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 개체는 적어도 1주의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체는 적어도 1개월의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체는 적어도 2개월의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체는 적어도 3개월의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체는 적어도 수개월의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체는 적어도 6개월의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 개체는 적어도 1년의 기간 동안 1일 용량으로 치료된다.
본 개시내용의 방법의 특정 실시양태에서, 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 5 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 6 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 7 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 8 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 9 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 10 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 11 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 12 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 13 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 14 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 15 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 16 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 17 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 18 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 19 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 20 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 21 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 22 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 23 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 24 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 25 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 26 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 27 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 28 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 29 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 30 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 31 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 32 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 33 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 34 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 35 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 36 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 37 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 38 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 39 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 40 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 41 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 42 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 43 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 44 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 45 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 46 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 47 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 48 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 49 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 50 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는다.
본 개시내용의 방법의 특정 실시양태에서, 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 5 mEq/일로 제거한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 6 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 7 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 8 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 9 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 10 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 11 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 12 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 13 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 14 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 15 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 16 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 17 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 18 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 19 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 20 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 21 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 22 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 23 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 24 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 25 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 26 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 27 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 28 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 29 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 30 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 31 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 32 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 33 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 34 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 35 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 36 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 37 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 38 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 39 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 40 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 41 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 42 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 43 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 44 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 45 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 46 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 47 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 48 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 49 mEq/일로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 적어도 약 50 mEq/일로 제거한다.
본 개시내용의 방법의 특정 실시양태에서, 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 60 mEq/일 미만으로 제거한다. 예를 들어, 하나의 이러한 방법에서 1일 용량은 표적 종을 55 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 50 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 45 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 40 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 35 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 34 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 33 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 32 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 31 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 30 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 29 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 28 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 27 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 26 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 25 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 24 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 23 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 22 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 21 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 20 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 19 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 18 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 17 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 16 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 15 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 14 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 13 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 12 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 11 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 10 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 9 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 8 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 7 mEq/일 미만으로 제거한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 6 mEq/일 미만으로 제거한다.
본 개시내용의 방법의 특정 실시양태에서, 비흡수성 조성물의 1일 용량은 표적 종을 60 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 예를 들어, 하나의 이러한 방법에서 1일 용량은 표적 종을 55 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 50 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 45 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 40 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 35 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 34 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 33 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 32 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 31 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 30 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 29 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 28 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 27 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 26 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 25 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 24 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 23 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 22 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 21 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 20 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 19 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 18 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 17 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 16 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 15 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 14 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 13 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 12 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 11 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 10 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 9 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 8 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 7 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 1일 용량은 표적 종을 6 mEq/일 초과로 제거하기에는 불충분한 능력을 갖는다.
본 개시내용의 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 제약 조성물을 경구 투여하여 개체의 혈청 비카르보네이트 수준을 증가시키는 것을 포함하며, 여기서: (i) 제약 조성물은, 경구로 주어진 경우에, 개체의 소화기계에서 표적 종에 결합하고, 표적 종은 양성자, 강산, 및 강산의 짝염기로 이루어진 군으로부터 선택되고; (ii) 제약 조성물은 위약 대조 연구에서 혈청 비카르보네이트 수준을 적어도 1 mEq/l만큼 증가시키고, 상기 증가는 제2 코호트에서의 연구 말미의 코호트 평균 혈청 비카르보네이트 수준 대비 제1 코호트에서의 연구 말미의 코호트 평균 혈청 비카르보네이트 수준 사이의 차이고, 여기서 제1 코호트의 대상체는 제약 조성물을 제공받고, 제2 코호트의 대상체는 위약을 제공받고, 여기서 제1 및 제2 코호트는 각각 적어도 25명의 대상체를 포함하고, 각각의 코호트에는 연구 동안 동일한 식이가 처방되고, 연구는 적어도 2주 지속된다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 100 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 50 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 30 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 25 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 20 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 15 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 10 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 제1 코호트는 5 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는다. 한 실시양태에서, 표적 종은 양성자이다. 한 실시양태에서, 표적 종은 클로라이드 이온이다. 한 실시양태에서, 표적 종은 강산이다. 한 실시양태에서, 표적 종은 HCl이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 섭취 시 흡수되지 않는다.
한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 만성 신장 질환 (CKD 병기 3 - 4; eGFR 20 - <60 mL/분/1.73m2) 및 연구 개시 시 12 내지 20 mEq/L의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 갖는다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 위약 대조 연구에서 개체 또는 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 수준을 적어도 2 mEq/l만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 위약 대조 연구에서 개체 또는 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 수준을 적어도 3 mEq/l만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 아직 신장 대체 요법 (투석 또는 이식)을 필요로 하지 않는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 아직 말기 신질환 ("ESRD")에 도달하지 않았다.
한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 15 mL/분/1.73 m2의 mGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 15 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 mGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 3개월 동안 45 mL/분/1.73 m2 미만의 mGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 3개월 동안 45 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 3개월 동안 60 mL/분/1.73 m2 미만의 mGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 적어도 3개월 동안 60 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR을 갖는다. 한 실시양태에서, 개체 또는 성인 환자는 3A기 CKD, 3B기 CKD, 또는 4기 CKD를 갖는다.
상기 기재된 방법이 1일 용량을 언급하지만, 개시내용의 추가 측면은 용량이 1일에 1회보다 덜 빈번하게 투여되는 (그러나 여전히 정기적 기준으로 투여됨) 본원에 개시된 방법을 포함한다. 임의의 개시내용에서, 명시된 1일 용량은, 대신, 덜 빈번한 기준으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 용량은 2일 또는 3일마다 1회 투여될 수 있다. 또는 본원에 개시된 용량은 1주 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
혈청 비카르보네이트에 더하여 (또는 그에 대한 대용물로서), 산-염기 불균?O의 다른 바이오마커가 산-염기 상태의 척도로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈액 (혈청 또는 혈장) pH, 총 CO2, 음이온차, 및/또는 다른 전해질 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 클로라이드 및/또는 술페이트)의 농도는 산-염기 불균형의 지표로서 사용될 수 있다. 유사하게, 순 산 배출 ("NAE"), 소변 pH, 소변 암모늄 농도, 및/또는 소변 중 다른 전해질 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 클로라이드 및/또는 술페이트)의 농도는 산-염기 불균형의 지표로서 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 개체의 치료는 개체의 혈청 음이온차를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 같는 중성 조성물 (나트륨 또는 칼륨 이온의 전달을 동반하지 않음)을 사용하여 산 염기 불균형을 치료하는 것은 나트륨 또는 칼륨을 동반 증가시키지 않고 혈청 비카르보네이트를 증가시킬 수 있다 (실시예 3 및 도 13a, 13c 및 13d 참조). 따라서, 혈청 음이온차는 2주만큼 짧은 기간 내에 적어도 1 mEq/l 이상 (예를 들어, 적어도 2 mEq/l)만큼 개선 (감소)될 수 있다 (실시예 3 참조).
다양한 측면 및 실시양태는 대사성 산증의 개선된 또는 성공적인 치료와 같은 다양한 이점을 가질 수 있다. 이러한 개선은 또한 감소된 부작용, 증가된 환자 순응도, 감소된 약물 부하, 증가된 치료 속도, 증가된 치료 정도, 다른 전해질로의 원치않는 변화의 회피 및/또는 감소된 약물-약물 상호작용을 포함할 수 있다. 추가의 개선은 본원에 개시된 방법 및 다른 측면의 일부로서 환자의 음이온차 (상기 정의된 바와 같음)의 감소를 포함할 수 있다. 개시된 측면의 추가의 유용한 특색은 예에서 찾아볼 수 있다.
치료에 사용하기 위한 특정 구체적 조성물
이전에 주목된 바와 같이, 본원에 개시된 한 측면은 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 조성물의 0.1 - 12 g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 이러한 측면은 환자를 성공적으로 치료하기 위해 HCl을 흡수 및 제거하는 것을 보여주는 예의 데이터에 기초하며, 이는 SIB 검정에서 클로라이드에 결합하는 그의 능력에 기초하여 조성물의 양이 설정되게 한다. 예에 제시된 바와 같이, "SIB" 검정에서 이러한 명시된 수준의 클로라이드 결합을 갖는 조성물은 성인에서 대사성 산증을 성공적으로 치료하기 위해 명시된 용량 범위로 사용될 수 있다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
이러한 측면은 이러한 측면에 따른 조성물을 사용하여 환자를 성공적으로 치료하기 위해 HCl을 흡수 및 제거하는 것을 보여주는 예의 데이터에 기초하며, 이는 SIB 검정에서 클로라이드에 결합하는 그의 능력에 기초하여 조성물의 양이 설정되게 한다. 놀랍게도, 성공적인 치료를 위해 필요한 양은 상대적으로 낮다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 값을 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1 mEq/L만큼 증가시킴으로써 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
이러한 측면은 이러한 측면에 따른 조성물을 사용하여 환자를 성공적으로 치료하기 위해 HCl을 흡수 및 제거하는 것을 보여주는 예의 데이터에 기초하며, 이는 개시내용의 조성물을 사용할 경우 가능한 감소에 관한 새로운 세부사항을 제공한다. 이러한 측면은 놀랍게도, 예를 들어 처음 수일 내 환자의 혈청 비카르보네이트 수준의 신속한 증가, 뿐만 아니라 놀랍게도 혈청 비카르보네이트 수준의 큰 증가를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 치료 전 20 mEq/L 미만의 혈청 비카르보네이트 수준을 갖는 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
이러한 측면은, 처음으로, 낮은 혈청 비카르보네이트 수준, 예를 들어 이전에 그렇게 용이하게 치료된 것으로 보이지 않는 수준을 갖는 환자의 성공적 치료를 보여주는 예의 데이터에 기초한다. 보다 낮은 혈청 비카르보네이트 수준을 갖는 환자가 치료에 특히 잘 반응하였고, 이러한 하위군에 대한 이러한 개선은 이러한 측면의 하나의 이점이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 값을 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1 mEq/L만큼 증가시킴으로써 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 >12 - 100g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징한다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 조성물의 >12 - 100g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 2.5 mEq/g 미만의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징한다. 이러한 측면에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 따라서 이는 본원에 정의된 바와 같은 경구로 투여되는 비흡수성 조성물일 것이다.
SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력은 클로라이드 결합에 대한 조성물의 선택성 및 클로라이드 결합을 위해 이용가능한 총 공간 둘 다에 의해 영향을 받는다. 용어 "조성물"은 임의의 반대 이온을 포함한 활성 제약 성분을 지칭하지만, 부형제는 지칭하지 않는다. 따라서, 조성물의 "양"은 임의의 단위 투여 형태의 다른 부분을 포함하지 않는 활성 제약 성분의 양이다.
보다 구체적으로 이들 측면에서, 조성물의 양은 범위 0.1g - 12 g 내의, 본원의 다른 섹션에서 개시된 임의의 양일 수 있다. 예를 들어, 상기 중합체의 1 - 11 g, 2 - 10 g, 3 - 9 g, 3 - 8 g, 3 - 7 g, 3 - 6 g, 3.5 - 5.5 g, 4 - 5 g, 또는 4.5 - 5 g이 1일에 환자에게 투여되거나, 또는 조성물의 0.5 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4.0 g, 4.5 g 또는 5.0 g이 1일에 환자에게 투여된다.
보다 구체적으로 이들 측면에서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력은 3, 3.5, 4, 또는 4.5 mEq/g 초과일 수 있다. SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력에 대한 하나의 상한치는 10 mEq/g이다. 다른 상한치는 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 mEq/g일 수 있거나, 또는 명시된 상한치가 존재하지 않을 수 있다.
본원에 언급된 조성물의 양 및 클로라이드 이온 결합 능력의 모든 조합이 또한 개시된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 조성물은 SIB 검정에서 적어도 4.5 mEq/g인 클로라이드 이온 결합 능력을 갖고, 단지 0.1 - 6g의 조성물만이 대사성 산증의 치료 방법에서 투여된다.
이들 측면에서 조성물은 추가적으로 본원의 다른 곳에 명시된 특성 또는 특색 중 임의의 것을 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하기 섹션에 기재된 바와 같은 비흡수성 조성물일 수 있다. 유사한 방식으로, 이들 측면에 명시된 치료 방법은 특정 치료 방법과 관련하여 이전 섹션에 개시된 특색 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
비흡수성 조성물
이전에 주목된 바와 같이, 본원에 기재된 의학적 용도를 갖는 비흡수성 조성물은 1종 이상의 표적 종: (i) 양성자, (ii) 1종 이상의 강산의 짝염기(들) (예를 들어, 클로라이드, 비술페이트 (HSO4 -) 및/또는 술페이트 (SO4 -) 이온) 및/또는 (iii) 1종 이상의 강산 (예를 들어, HCl 및/또는 H2SO4)을 임상적으로 유의한 양으로 제거하는 능력을 보유한다. 이러한 표적 종에 결합하기 위해, 비흡수성 조성물은 양이온 교환 조성물, 음이온 교환 조성물, 양쪽성 이온 교환 조성물, 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 갖는 중성 조성물, 그의 복합체 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 비흡수성 조성물은 (i) GI 관을 통한 수동 또는 능동 흡수를 회피하기에 충분히 크고 (ii) 분말, 사쉐 및/또는 저작성 정제/투여 형태로 섭취할 경우 껄끄럽거나 불쾌한 구강 촉감을 유발하지 않기에 충분히 작은 바람직한 입자 크기 범위를 가지며, 평균 입자 크기는 적어도 3 마이크로미터이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 5 내지 1,000 마이크로미터의 범위의 평균 입자 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 5 내지 500 마이크로미터의 범위의 평균 입자 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 10 내지 400 마이크로미터의 범위의 평균 입자 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 10 내지 300 마이크로미터의 범위의 평균 입자 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 20 내지 250 마이크로미터의 범위의 평균 입자 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 30 내지 250 마이크로미터의 범위의 평균 입자 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 40 내지 180 마이크로미터의 범위의 평균 입자 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함한다. 특정 실시양태에서, 집단 (부피 분포)에서 입자의 7% 미만은 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서 집단 (부피 분포)에서 입자 중 입자의 5% 미만은 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는다. 추가의 예로서, 이러한 실시양태에서 집단 (부피 분포)에서 입자 중 입자의 2.5% 미만은 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는다. 추가의 예로서, 이러한 실시양태에서 집단 (부피 분포)에서 입자 중 입자의 1% 미만은 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는다. 모든 실시양태에서, 입자 크기는 약어 및 정의 섹션 (상기)에 제시된 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다.
GI 관을 통해 움직이는 대형 부피 중합체 겔과 종종 관련된 환자에서의 GI 부작용을 최소화하기 위해, 낮은 팽윤 비의 비흡수성 조성물이 바람직하다 (물 중 그 자체의 중량의 0.5 내지 10배). 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 9 미만의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 8 미만의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 7 미만의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 6 미만의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 5 미만의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 4 미만의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 3 미만의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 2 미만의 팽윤 비를 갖는다.
비흡수성 조성물이 GI 관을 통과함에 따라 결합되는 표적 종 (양성자, 강산의 짝염기 및/또는 강산)의 양은 주로, 표적 종 (양성자, 강산의 짝염기, 및/또는 강산)에 대한 조성물의 결합 능력 및 1일 용량으로서 1일에 투여되는 비흡수성 조성물의 양의 함수이다. 일반적으로, 표적 종에 대한 이론적 결합 능력은 SGF 검정을 사용하여, SGF 검정 동안 SGF 완충제에서 출현하거나 그로부터 사라지는 종의 양을 결정하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 양이온 교환 수지의 이론적 양성자 결합 능력은 SGF 검정 동안 완충제 중의 (양성자 이외의) 양이온의 양에서의 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다. 유사하게, 음이온 교환 수지 (클로라이드 형태 이외의 형태)의 이론적 음이온 결합 능력은 SGF 검정 동안 완충제 중의 (클로라이드 이온 이외의) 음이온의 양에서의 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다. 추가적으로, 양성자 및 강산의 짝염기에 대한 중성 조성물의 이론적 음이온 결합 능력은 SGF 검정 동안 완충제 중의 클로라이드 농도에서의 감소를 측정함으로써 결정될 수 있다.
일반적으로, 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 0.5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다 (SGF 검정에서 결정된 바와 같음). 예를 들어, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 1 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 2 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 3 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 4 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 7.5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 10 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 12.5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 15 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 적어도 약 20 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 일반적으로, 비흡수성 조성물은 표적 종에 대해 약 35 mEq/g를 초과하지 않는 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 비흡수성 조성물의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력은 30 mEq/g을 초과하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 비흡수성 조성물의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력은 2 내지 25 mEq/g, 3 내지 25 mEq/g, 5 내지 25 mEq/g, 10 내지 25 mEq/g, 5 내지 20 mEq/g, 6 내지 20 mEq/g, 7.5 내지 20 mEq/g, 또는 심지어 10 내지 20 mEq/g 범위일 수 있다. 표적 종이 양성자 및 적어도 1개의 짝염기를 포함하는 그러한 실시양태에서, 이러한 단락에서 언급되는 결합 능력은 독립적이고 개별적으로 양성자에 대한 이론적 결합 능력 및 짝염기(들)에 대한 이론적 결합 능력이고, 그의 합이 아니다.
일반적으로, 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 0.5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다 (SGF 검정에서 결정된 바와 같음). 예를 들어, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 1 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 2 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 3 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 4 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 7.5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 10 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 12.5 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 15 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 적어도 약 20 mEq/g의 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 일반적으로, 비흡수성 조성물은 양성자에 대해 약 35 mEq/g을 초과하지 않는 이론적 결합 능력을 가질 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 비흡수성 조성물의 양성자에 대한 이론적 결합 능력은 30 mEq/g을 초과하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 비흡수성 조성물의 양성자에 대한 이론적 결합 능력은 2 내지 25 mEq/g, 3 내지 25 mEq/g, 5 내지 25 mEq/g, 10 내지 25 mEq/g, 5 내지 20 mEq/g, 6 내지 20 mEq/g, 7.5 내지 20 mEq/g, 또는 심지어 10 내지 20 mEq/g 범위일 수 있다. 표적 종이 양성자 및 적어도 1개의 짝염기를 포함하는 그러한 실시양태에서, 이러한 단락에서 언급되는 결합 능력은 독립적이고 개별적으로 양성자에 대한 이론적 결합 능력 및 짝염기(들)에 대한 이론적 결합 능력이고, 그의 합이 아니다.
포스페이트, 비카르보네이트, 비카르보네이트 등가물, 담즙산 및 지방산의 짝염기는 위 및 소장에서의 클로라이드 또는 다른 강산의 짝염기 (예를 들어, HSO4 - 및 SO4 2-)에 대한 잠재적 방해 음이온이다. 따라서, 소장에서 포스페이트, 비카르보네이트 등가물, 및 담즙산 및 지방산의 짝염기에 비해 클로라이드에 신속하고 우선적으로 결합하는 것이 바람직하고, SIB 검정을 사용하여 동역학 및 우선적 결합을 결정할 수 있다. 결장의 통과 시간은 소장에 비해 느리고 (2-3일), 결장 내 조건은 위 및 소장 조건을 직면한 이후까지 경구로 투여된 비흡수성 조성물과 직면하지 않을 것이기 때문에, 비흡수성 조성물에 의한 클로라이드 결합의 동역학은 결장에서 또는 하부 소장/결장을 모방하여 설계된 시험관내 조건 하에 신속할 필요는 없다. 그러나, 예를 들어 24 및/또는 48시간째 또는 그 이후에 다른 방해 음이온에 비해 클로라이드 결합 및 선택성이 높은 것이 바람직하다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 1 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 1.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 2 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 3 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 3.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 4 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 4.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 5.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SIB 검정에서 적어도 6 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은, 예를 들어 SIB 검정에서 나타난 바와 같이, 포스페이트 대비 유의한 양의 클로라이드에 결합한다. 예를 들어, 한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.1:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.2:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.25:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.3:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.35:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.4:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.45:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.5:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 2:3이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.75:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 0.9:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 1:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 1.25:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 1.5:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 1.75:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 2:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 2.25:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 2.5:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 2.75:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 3:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 4:1이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비는 각각 적어도 5:1이다.
한 실시양태에서, 경구로 투여된 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 1 mEq/g의 인공 위액 중 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 2 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 3 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 4 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 5 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 6 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 7 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 8 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 9 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 10 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 11 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 12 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 13 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 검정에서 적어도 14 mEq/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 중 1시간 후의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력이 SGF 중 24시간 째의 비흡수성 조성물의 각각의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력의 적어도 50%인 것을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 중 1시간 후의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력이 SGF 중 24시간 째의 비흡수성 조성물의 각각의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력의 적어도 60%인 것을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 중 1시간 후의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력이 SGF 중 24시간 째의 비흡수성 조성물의 각각의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력의 적어도 70%인 것을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 중 1시간 후의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력이 SGF 중 24시간 째의 비흡수성 조성물의 각각의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력의 적어도 80%인 것을 특징으로 한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 SGF 중 1시간 후의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력이 SGF 중 24시간 째의 비흡수성 조성물의 각각의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력의 적어도 90%인 것을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 불용성 (위 환경에서) 지지 구조 및 교환가능한 양이온을 포함하는 양이온 교환 물질이다. 양이온 교환 물질은 유기 (예를 들어, 중합체), 무기 (예를 들어, 제올라이트) 또는 그의 복합체일 수 있다. 교환가능한 양이온은, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터, 및 보다 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 전해질 항상성을 확립하거나 유지하는 교환가능한 양이온의 조합을 함유하는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 임의로 교환가능한 나트륨 이온을 함유하지만, 이를 포함할 경우에, 1일 용량 중 나트륨 이온의 양은 환자의 혈청 나트륨 이온 농도를 135 내지 145 mEq/l 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분하다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 임의로 교환가능한 칼륨 이온을 함유하지만, 이를 포함할 경우에, 1일 용량 중 칼륨 이온의 양은 환자의 혈청 칼륨 이온 농도를 3.7 내지 5.2 mEq/L 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분하다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 임의로 교환가능한 마그네슘 이온을 함유하지만, 이를 포함할 경우에, 1일 용량 중 마그네슘 이온의 양은 환자의 혈청 마그네슘 이온 농도를 1.7 내지 2.2 mg/dL 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분하다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 임의로 교환가능한 칼슘 이온을 함유하지만, 이를 포함할 경우에, 1일 용량 중 칼슘 이온의 양은 환자의 혈청 칼슘 이온 농도를 8.5 내지 10.2 mg/dL 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분하다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 혈청 Na+ 수준을 135 내지 145 mEq/l 범위 내, 혈청 K+ 수준을 3.7 내지 5.2 mEq/L 범위 내, 혈청 Mg2 + 수준을 1.7 내지 2.2 mg/dL 범위 내 및 혈청 Ca2 + 수준을 8.5 내지 10.2 mg/dL 범위 내로 유지시키기 위해 설계된 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 교환가능한 양이온의 조합을 함유한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 불용성 (위 환경에서) 지지 구조를 포함하고 임의로 교환가능한 나트륨 이온 양이온을 함유하는 양이온 교환 물질이다. 양이온 교환 물질은 유기 (예를 들어, 중합체), 무기 (예를 들어, 분자체) 또는 그의 복합체일 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 12 중량% 미만의 나트륨을 함유한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 9 중량% 미만의 나트륨을 함유한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 6 중량% 미만의 나트륨을 함유한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 3 중량% 미만의 나트륨을 함유한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 1 중량% 미만의 나트륨을 함유한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 0.1 중량% 미만의 나트륨을 함유한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 0.01 중량% 미만의 나트륨을 함유한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 0.05 내지 3 중량%의 나트륨을 함유한다.
하나의 예시적 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 수용액에서 양성자에 결합할 수 있는 광범위한 가교된 중합체 물질 중 임의의 것을 포함하는 수지이다. 예시적인 가교된 중합체 물질은 폴리(카르복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(술폰산), 폴리(말레산), 폴리(페놀), 관능화된 폴리올 및 폴리(알콜), 폴리(히드록삼산), 폴리(이미드) 및 그의 공중합체로부터 선택된 다가음이온 가교된 물질을 포함한다. 한 실시양태에서, 다가음이온은 교환가능한 1가 양이온, 2가 양이온, 또는 그의 조합에 배위된다. 예시적인 1가 양이온은 리튬, 나트륨, 및 칼륨 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 2가 양이온은 마그네슘 및 칼슘 또는 그의 조합을 포함한다.
하나의 예시적 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 양이온을 양성자와 교환하고 적어도 4의 평균 pKa를 갖는 다가음이온 백본을 포함하는 양이온 교환 수지이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 다가음이온 백본은 4-5의 평균 pKa를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 다가음이온 백본은 5-6의 평균 pKa를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 다가음이온 백본은 6-7의 평균 pKa를 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 다가음이온 백본은 7 초과의 평균 pKa를 갖는다. 예시적인 양이온 교환 수지는 폴리(카르복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(술폰산), 폴리(말레산), 폴리(페놀), 관능화된 폴리올 및 폴리(알콜), 폴리(히드록삼산), 폴리(이미드) 및 그의 공중합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이들 다가음이온 백본은 pKa에 영향을 미치는 관능기에 의해 추가로 관능화된다. 이들 관능기는 전자 주는 기인 경우 pKa를 증가시킬 수 있거나, 또는 전자 끄는 기인 경우 pKa를 감소시킬 수 있다. 예시적인 전자 주는 기는 아미노, 히드록실, 메틸 에테르, 에테르, 페닐, 및 아미도를 포함한다. 예시적인 전자 끄는 기는 플루오로, 클로로, 할로, 술포닐, 니트록실, 트리플루오로메틸, 및 시아노를 포함한다. 추가의 예시적인 양이온 교환 수지는 카르복실산 및 관능화된 알콜을 포함한 양성자화가능한 관능기에 의해 변형된 수지를 포함한다.
중합체 양이온 교환체 수지는, 예를 들어, (i) 적어도 하나가 염기성 음이온성 또는 짝산 모이어티를 포함하는 다관능성 시약의 치환 중합, (2) 적어도 하나의 산 또는 짝산 함유 모이어티를 포함하는 단량체의 라디칼 중합, 및 (3) 염기성 음이온성 또는 짝산 함유 중간체와, 임의로 염기성 음이온성 또는 짝산 모이어티를 함유하는 다관능성 가교제의 가교를 포함한 다양한 화학을 사용하여 제조될 수 있다. 생성된 가교된 중합체는 따라서, 예를 들어, 가교된 단독중합체 또는 가교된 공중합체일 수 있다. 추가의 예로서, 생성된 가교된 중합체는 전형적으로, 동일하거나 상이한 길이의 반복 링커 (또는 개재) 단위에 의해 분리된, 염기성 음이온성 또는 짝산을 포함하는 반복 단위를 보유할 것이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 염기성 음이온성 또는 짝산 모이어티 및 개재 링커 단위를 포함하는 반복 단위를 포함한다. 다른 실시양태에서, 다중 염기성 음이온성 또는 짝산 함유 반복 단위는 1개 이상의 링커 단위에 의해 분리된다. 추가적으로, 다관능성 가교제는 양성자 결합 관능기, 예를 들어 염기성 음이온성 기를 포함할 수 있거나 ("능동 가교제") 또는 양성자 결합 관능기 예컨대 아크릴레이트가 결여되어 있을 수 있다 ("수동 가교제").
일부 실시양태에서, 염기성 음이온 또는 짝산 단량체는 중합되고, 중합체는 치환 중합 반응에서 공동으로 가교된다. 공동 중합 및 가교 반응에서 염기성 음이온 또는 짝산 반응물 (단량체)은 치환 중합 동안 1회를 초과하여 반응할 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 염기성 음이온 또는 짝산 단량체는 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 모이어티를 보유하는 분지형 염기성 음이온 또는 짝산이다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 양이온 교환 세라믹 물질을 포함한다. 다공성 무기 결합제는 다양한 특성을 나타낸다. 기능상, 이는 다공성 구조를 갖는 프레임워크 전하를 나타내기 때문에, 이는 그의 크기 및 극성에 기초하여 물질을 격리시킬 수 있다. 이는 구조적으로 다양하고, 결정질 또는 비-결정질 결정질 (무정형)일 수 있다. 무기 결합제 부류에 속하는 다공성 물질 부류는 수화 산화물 (예를 들어, 산화알루미늄) 및 금속 알루미노-실리케이트 화합물을 포함하며, 여기서 금속은 알칼리 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘일 수 있다. 많은 이들 화합물은 잘-규정된 결정질 구조를 갖는다. 이러한 부류의 화합물은 다양한 생물제약 분야에 사용되어 왔다.
무기 미세다공성 및 메다공성 물질의 세공 직경은 옹스트롬 (Å) 또는 나노미터 (nm) 단위로 측정된다. IUPAC 표기법에 따르면, 미세다공성 물질은 2 nm (20 Å) 미만의 세공 직경을 갖고, 거대다공성 물질은 50 nm (500 Å) 초과의 세공 직경을 갖고; 따라서 메소다공성 카테고리는 2 내지 50 nm (20-500 Å)의 세공 직경을 갖는 중간에 놓인다. 무기 다공성 물질의 다공성은 다공성 물질의 격자 내에서의 포로겐 또는 "공단량체 금속"의 적절한 사용에 의해 조정 또는 설계될 수 있다. 원소의 적절한 선택에 의해, 세공 크기는 3 Å 내지 8 Å 크기 범위인 것으로 관찰되었다. 이들 조성물은 용질이 다른 용해된 종과 함께 물질의 다공성 프레임워크로 진입하게 하여 용해된 종의 흡수를 발생시키는 다공성 시스템을 갖는다. 물질의 공동 및 세공 크기를 조정하는 것은 특정한 치수의 물질의 흡수는 가능하게 하는 한편 보다 큰 치수의 것은 거부하게 할 수 있다. 선택성 메카니즘으로서 크기를 사용하는 결합 관점에서, 클로라이드 이온은 소화관에 존재하는 다른 종과 비교하여 그의 작은 크기의 이점을 갖는다 (클로라이드 음이온의 반경은 1.8 Å이고, 클로라이드 음이온의 분자량은 35.5임).
Figure 112018120554909-pct00012
예시적인 양이온 교환 세라믹 물질은 광범위한 미세다공성 또는 메소다공성 세라믹 물질 중 임의의 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 분자체, 예컨대 실리카, 티타노실리케이트, 메탈로알루미네이트, 알루미노포스페이트 및 갈로게르미네이트 분자체로 이루어진 군으로부터 선택된 분자체를 포함한다. 한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 제올라이트, 보로실리케이트, 갈로실리케이트, 페리실리케이트 또는 크로모실리케이트 분자체를 포함한다.
무기 다공성 물질은 외부 환경으로부터 물질을 격리시키는 속성을 나타낸다. 양성자 또는 클로라이드 또는 HCl에 결합하는 메카니즘은 흡착 또는 흡수 메카니즘일 수 있고, 여기서 이온은 매트릭스의 특정 다공성 또는 이온 교환 메카니즘을 통해 결합된다. 제올라이트 분자체의 강한 흡착력은 표면 (히드록실 준금속)의 극성 및 결정 격자 내에 노출되는 양이온으로 인한 것이다. 표면 상의 양이온은 극성 분자의 부분 음전하 (예를 들어, HCl의 클로라이드)를 정전기적으로 끌어당기는 강한 국재화된 양전하 부위로서 작용한다. 제올라이트의 기본 화학식은 M2/nO.Al2O3.xSiO2.yH2O로 나타내어질 수 있고, 여기서 M은 n 원자가의 양이온이다. 분자체 구조의 기본적인 빌딩 블록은 규소 또는 알루미나 양이온을 둘러싼 4개의 산소 음이온을 갖는 사면체이다. 나트륨 이온 또는 다른 양이온 (예를 들어 칼륨, 칼슘)은 알루미나 사면체의 양전하 결핍을 만들어 결정 격자를 확장시킨다. 많은 분자체 유형에서, 나트륨은 교환될 수 있거나 또는 나트륨은 결정 격자 내에서 영구 양전하로서 기능하여 정전기적 상호작용을 제공할 수 있다. 이들 메카니즘을 고려하면, 염산은 양이온 교환 메카니즘 (양성자의 경우 나트륨), 음이온 교환 메카니즘 (클로라이드의 경우 히드록시드)을 통해, 또는 염산 이온 종의 정전기적 상호작용을 통해 용액으로부터 격리될 수 있다.
HCl에 결합하는데 사용되는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 분자체를 물 중 목적하는 HCl 농도를 함유하는 용액과 접촉시키는 것을 수반한다. 교환 조건은 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 및 약 20분 내지 약 2시간의 시간을 포함한다. 이들 조건은 위장관에서 직면하는 조건 및 노출 시간을 포함한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 불용성 (위 환경에서) 지지 구조 및 교환가능한 음이온을 포함하는 음이온 교환 물질이다. 음이온 교환 물질은 유기 (예를 들어, 중합체), 무기 (예를 들어, 알루미늄, 철(III) 또는 지르코늄 히드록시드의 아파타이트, 히드로탈사이트 또는 수화된 겔) 또는 그의 복합체일 수 있다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 음이온 교환 물질을 포함한다. 예시적인 음이온 교환 물질은 강염기성 및 약염기성 음이온 교환 물질을 포함한다. 예를 들어, 음이온 교환 물질은 4급 아민 모이어티, 포스포늄 염, N-헤테로방향족 염 또는 그의 조합을 포함한 광범위한 중합체 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 음이온 교환 물질은 폴리(이온성 액체)를 포함하며, 여기서 측쇄는 테트라알킬 암모늄, 이미다졸륨, 피리디늄, 피롤리디늄, 구아니디늄, 피페리디늄, 및 테트라알킬 포스포늄 양이온의 염 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 음이온 교환 물질은 약 1 mEq/g 내지 약 35 mEq/g의 클로라이드가 초기에 중합체에 결합된 다음 GI 통과 시간의 지속시간 동안 보유되는 경우에 입체형태적 변화가 일어나도록 하는 할라이드 반응성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 할라이드 반응 입체형태적 변화는 2 mEq/g 내지 약 25 mEq/g 클로라이드가 결합된 경우에 일어나고, 특정의 보다 구체적인 실시양태에서, 할라이드 반응 입체형태적 변화는 3 내지 25 mEq/g, 5 내지 25 mEq/g, 10 내지 25 mEq/g, 5 내지 20 mEq/g, 6 내지 20 mEq/g, 7.5 내지 20 mEq/g, 또는 심지어 10 내지 20 mEq/g 클로라이드가 결합된 경우에 일어난다. 상기 언급된 중합체 중 임의의 것의 중합체 백본은 비닐, 알릴, 스티렌계, 아크릴아미드, 메트(아크릴아미드) 또는 그의 공중합체로부터 유래할 수 있다. 추가의 예로서, 음이온 교환 관능기가 중합체의 백본 내로 혼입될 수 있다. 예는 폴리(테트라알킬 암모늄), 폴리(이미다졸륨), 폴리(피리디늄), 폴리(피롤리디늄), 폴리(피페리디늄), 및 폴리(테트라알킬 포스포늄) 양이온 또는 그의 조합을 포함한다. 교환가능한 음이온은 히드록시드, 비카르보네이트, 아세테이트, 니트레이트 또는 임의의 제약상 및 생물학상 허용되는 염기 또는 그의 조합으로 이루어질 수 있다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 1 mEq/g 포함하는 음이온 교환 물질이다. 이러한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 적어도 부분적으로 생리학상 유의한 양의 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가물, 또는 그의 조합을 전달함으로써 개체의 혈청 비카르보네이트 값의 증가를 유도하는 능력을 갖는다. 예시적인 비카르보네이트 등가 음이온은 아세테이트, 락테이트 및 다른 단쇄 카르복실산의 짝염기를 포함한다. 하나의 이러한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 2 mEq/g 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 3 mEq/g 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 4 mEq/g 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 5 mEq/g 포함한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 10 mEq/g 미만으로 포함하는 음이온 교환 물질이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 7.5 mEq/g 미만으로 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 5 mEq/g 미만으로 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 2.5 mEq/g 미만으로 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 1 mEq/g 미만으로 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물은 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 0.1 mEq/g 미만으로 포함한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 양쪽성 이온 교환 수지를 포함한다. 예시적인 양쪽성 이온-교환 수지는 (i) 상표 명칭 다이아이온(DIAION) AMP03 (미츠비시 케미칼 코포레이션(Mitsubishi Chemical Corporation)) 하에 판매되는 양쪽성 수지와 같이 동일한 펜던트 기 (예를 들어, 베타인-함유 펜던트 기) 또는 (ii) 상이한 펜던트 기 (예를 들어, 1개는 암모늄 기를 함유하고 1개는 카르복실산 기를 함유하는 적어도 2개의 상이한 단량체의 잔기를 함유하는 혼합된 하전 공중합체) 내에 염기 물질로서 가교된 폴리스티렌, 폴리에틸렌 등 및 4급 암모늄 기, 카르복실산 기 등을 포함하여, 양이온 및 음이온 둘 다의 이온 교환 기능을 제공한다. 양이온 및 음이온 교환 부위의 혼합물을 함유하는 예시적인 양쪽성 이온-교환 수지는 또한 선형 중합체가 가교된 이온 교환 수지 내부에 포획된 수지, 예컨대 상표 명칭 다우엑스(DOWEX)™ 레타르디온 11A8(Retardion 11A8) (다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company)) 하에 판매되는 양쪽성 수지를 포함한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 갖는 중성 조성물을 포함한다. 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 예시적인 중성 비흡수성 조성물은 프로필렌 옥시드로 관능화된 중합체, 마이클 수용자로 관능화된 중합체, 팽창된 포르피린, 공유 유기 프레임워크, 및 아민 및/또는 포스핀 관능기를 함유하는 중합체를 포함한다.
비흡수성 조성물이 클로라이드 이온에 결합하는 그러한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 다른 반대 이온 예컨대 비카르보네이트 등가 음이온, 포스페이트 음이온, 및 담즙산 및 지방산의 짝염기에 비해 클로라이드 이온에 선택적으로 결합하는 것이 일반적으로 바람직하다. 달리 말하면, 이들 실시양태에서 비흡수성 조성물이 (i) 비카르보네이트 등가 음이온보다 더 많은 클로라이드 이온을 제거하고 (ii) 포스페이트 음이온보다 더 많은 클로라이드 이온을 제거하고, (iii) 담즙산 및 지방산의 짝염기보다 더 많은 클로라이드 이온을 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다. 유리하게는, 따라서, 비흡수성 조성물에 의한 치료는 저인산혈증을 유도하거나 악화시키지 않는다 (즉, 약 2.4 mg/dL 미만의 혈청 인 농도는 저밀도 지단백질 ("LDL")을 유의하게 상승시키지 않거나, 또는 대사상 관련 음이온의 혈청 또는 결장 수준에 달리 악영향을 미치지 않음).
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 함유하는 가교된 중합체를 포함하며:
Figure 112018120554909-pct00013
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 달리 말하면, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R1, R2 및 R3 중 다른 것은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 아릴, 지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로지방족이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 불포화 헤테로지방족, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 (이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어) 함께 고리 구조의 일부를 구성하여, 화학식 1로 기재된 바와 같은 단량체는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘)이 되고, R3은 수소 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 R1, R2, 및 R3이 독립적으로 수소, 헤테로아릴, 아릴, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함한다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 추가의 예로서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피롤리디노, 피롤, 피라졸리딘, 피라졸, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 디아진 또는 트리아진 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가의 예로서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피페리딘 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 R1, R2, 및 R3이 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것인 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함한다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성 또는 헤테로시클릭일 수 있지만, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피롤리디노, 피롤, 피라졸리딘, 피라졸, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진 또는 디아진 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피페리딘 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 화학식 1에 상응하는 아민은 비-시클릭이고, R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, 지환족, 아미노알킬, 알칸올 또는 헤테로시클릭이고, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 화학식 1에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조되며, 여기서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬 또는 알칸올이고, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 질소당 분자량은 약 40 내지 약 1000 달톤의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 중합체의 질소당 분자량은 약 40 내지 약 500 달톤이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체의 질소당 분자량은 약 50 내지 약 170 달톤이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체의 질소당 분자량은 약 60 내지 약 110 달톤이다.
일부 실시양태에서, 아민-함유 단량체는 중합되고, 중합체는 제1 반응 단계의 치환 중합 반응에서 공동으로 가교된다. 공동 중합 및 가교 반응에서 아민 반응물 (단량체)은 치환 중합에 대해 1회를 초과하여 반응할 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 아민 단량체는 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 선형 아민이다. 또 다른 실시양태에서, 아민 단량체는 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 분지형 아민이다. 공동 치환 중합 및 가교를 위한 가교제는 전형적으로 적어도 2개의 아민-반응성 모이어티, 예컨대 알킬-클로라이드 및 알킬-에폭시드를 갖는다. 중합체 내로 혼입되기 위해 1급 아민은 가교제와 적어도 1회 반응하고, 잠재적으로 최대 3회 반응할 수 있고, 2급 아민은 가교제와 최대 2회 반응할 수 있고, 3급 아민은 가교제와 단지 1회만 반응할 수 있다. 그러나 일반적으로, 4급 아민은 양성자와 결합할 수 없기 때문에 유의한 개수의 4급 질소/아민의 형성은 일반적으로 바람직하지 않다.
본원에 기재된 치환 중합 반응에 사용될 수 있는 예시적인 아민은 1,3-비스[비스(2-아미노에틸)아미노]프로판, 3-아미노-1-{[2-(비스{2-[비스(3-아미노프로필)아미노]에틸}아미노)에틸](3-아미노프로필)아미노}프로판, 2-[비스(2-아미노에틸)아미노]에탄아민, 트리스(3-아미노프로필)아민, 1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄, 1,2-에탄디아민, 2-아미노-1-(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,2-비스(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-메틸-1,3-프로판디아민, N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-디아미노프로판, 3,3'-디아미노-N-메틸디프로필아민, 1,3-디아미노펜탄, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,2-디아미노프로판, 1,10-디아미노데칸, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노옥탄, 1,7-디아미노헵탄, 1,6-디아미노헥산, 1,5-디아미노펜탄, 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드, N,2-디메틸-1,3-프로판디아민, N-이소프로필-1,3-디아미노프로판, N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)에틸렌디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민 테트라히드로클로라이드, 1,3-디아미노-2-프로판올, N-에틸에틸렌디아민, 2,2'-디아미노-N-메틸디에틸아민, N,N'-디에틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N,N'-디-tert-부틸에틸렌디아민, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 1,4,7-트리아자시클로노난, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민, 피페라진, 비스(헥사메틸렌)트리아민, N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민, N-(2-아미노에틸)피페라진, 2-메틸피페라진, 호모피페라진, 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸, 1,4,8,12-테트라아자시클로펜타데칸, 2-(아미노메틸)피페리딘, 3-(메틸아미노)피롤리딘을 포함한다.
치환 중합 반응 및 후-중합 가교 반응에 사용될 수 있는 예시적인 가교제는 1종 이상의 다관능성 가교제, 예컨대: 디할로알칸, 할로알킬옥시란, 알킬옥시란 술포네이트, 디(할로알킬)아민, 트리(할로알킬) 아민, 디에폭시드, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 비스(할로메틸)벤젠, 트리(할로메틸)벤젠, 테트라(할로메틸)벤젠, 에피할로히드린, 예컨대 에피클로로히드린 및 에피브로모히드린 폴리(에피클로로히드린), (아이오도메틸)옥시란, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트, 4-토실옥시-1,2-에폭시부탄, 브로모-1,2-에폭시부탄, 1,2-디브로모에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 비스(2-클로로에틸)아민, 트리스(2-클로로에틸)아민, 및 비스(2-클로로에틸)메틸아민, 1,3-부타디엔 디에폭시드, 1,5-헥사디엔 디에폭시드, 디글리시딜 에테르, 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 1,2,9,10-디에폭시데칸, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 1,3-디글리시딜 글리세릴 에테르, N,N-디글리시딜아닐린, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(글리시딜옥시)벤젠, 레조르시놀 디글리시딜 에테르, 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르, 트리메틸올프로판 디글리시딜 에테르, 1,4-시클로헥산디메탄올 디글리시딜 에테르, 1,3-비스-(2,3-에폭시프로필옥시)-2-(2,3-디히드록시프로필옥시)프로판, 1,2-시클로헥산디카르복실산 디글리시딜 에스테르, 2,2'-비스(글리시딜옥시)디페닐메탄, 비스페놀 F 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(2',3'에폭시프로필)퍼플루오로-n-부탄, 2,6-디(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로피롤로[3,4-f]이소인돌-1,3,5,7-테트라온, 비스페놀 A 디글리시딜 에테르, 에틸 5-히드록시-6,8-디(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-4-h-크로멘-2-카르복실레이트, 비스[4-(2,3-에폭시-프로필티오)페닐]-술피드, 1,3-비스(3-글리시독시프로필)테트라메틸디실록산, 9,9-비스[4-(글리시딜옥시)페닐]플루오린, 트리에폭시이소시아누레이트, 글리세롤 트리글리시딜 에테르, N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린, 이소시아누르산 (S,S,S)-트리글리시딜 에스테르, 이소시아누르산 (R,R,R)-트리글리시딜 에스테르, 트리글리시딜 이소시아누레이트, 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르, 글리세롤 프로폭실레이트 트리글리시딜 에테르, 트리페닐롤메탄 트리글리시딜 에테르, 3,7,14-트리스[[3-(에폭시프로폭시)프로필]디메틸실릴옥시]-1,3,5,7,9,11,14-헵타시클로펜틸트리시클로[7,3,3,15,11]헵타실록산, 4,4'메틸렌비스(N,N-디글리시딜아닐린), 비스(할로메틸)벤젠, 비스(할로메틸)비페닐 및 비스(할로메틸)나프탈렌, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴롤 클로라이드, 메틸 아크릴레이트, 에틸렌 비스아크릴아미드, 피로메탈릭 이무수물, 숙시닐 디클로라이드, 디메틸숙시네이트, 3-클로로-1-(3-클로로프로필아미노-2-프로판올, 1,2-비스(3-클로로프로필아미노)에탄, 비스(3-클로로프로필)아민, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디클로로프로판, 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 트리스[(2-옥시라닐)메틸]아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 탄소 대 질소 비는, 각각 약 2:1 내지 약 6:1 범위일 수 있다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 탄소 대 질소 비는, 각각 약 2.5:1 내지 약 5:1 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 탄소 대 질소 비는, 각각 약 3:1 내지 약 4.5:1 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 탄소 대 질소 비는, 각각 약 3.25:1 내지 약 4.25:1 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 탄소 대 질소 비는, 각각 약 3.4:1 내지 약 4:1 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 중합체의 질소당 분자량은 약 60 내지 약 110 달톤이다.
일부 실시양태에서, 가교된 중합체는 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되며:
Figure 112018120554909-pct00014
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 불포화 헤테로지방족, 헤테로시클릭 또는 헤테로알킬이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 (이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어) 함께 고리 구조의 일부를 구성하여, 화학식 1a로 기재된 바와 같은 단량체는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘)이 된다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬이다.
일부 실시양태에서, 가교된 중합체는 하기 화학식 1b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 하기 화학식 1b에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조되며:
Figure 112018120554909-pct00015
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R6은 지방족이고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 불포화 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 (이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어) 함께 고리 구조의 일부를 구성하여, 화학식 1a로 기재된 바와 같은 단량체는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘)이 된다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬이다. 추가의 예로서, 본 단락에서 언급된 각각의 실시양태에서, R6은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌일 수 있고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 가교된 중합체는 하기 화학식 1c에 상응하는 아민의 잔기를 포함하며:
Figure 112018120554909-pct00016
여기서 R7은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, R8은 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 예를 들어 R7은 수소이고, R8은 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R7 및 R8은 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R7 및 R8 중 적어도 1개는 알릴 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R7 및 R8 중 적어도 1개는 아미노알킬 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R7 및 R8은 각각 알릴 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R7 및 R8은 각각 아미노알킬 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R7은 알릴 모이어티를 포함하고, R8은 아미노알킬 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, 가교된 중합체는 하기 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하며:
Figure 112018120554909-pct00017
여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X1은
Figure 112018120554909-pct00018
이고;
X2는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
각각의 X11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고;
z는 음이 아닌 수이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐 또는 아미노알킬이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2이며, 여기서 d 및 e는 독립적으로 2-4이다. 본 단락의 각각의 상기 예시적 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있고, n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, X2는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 X2는 지방족 또는 헤테로지방족이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐 또는 아미노알킬이다. 본 단락의 각각의 상기 예시적 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있고, n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m은 양의 정수이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 m은 양의 정수이고, z는 0이고, R20은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 m은 양의 정수 (예를 들어, 1 내지 3)이고, z는 양의 정수 (예를 들어, 1 내지 2)이고, X11은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, R20은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 m은 양의 정수이고, z는 0, 1 또는 2이고, X11은 수소 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이고, R20은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, n은 양의 정수이고, R30은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 n은 0 또는 1이고, R30은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고, X2는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2는 지방족 또는 헤테로지방족이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이다.
일부 실시양태에서, 가교된 중합체는 하기 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 하기 화학식 2a에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조되며:
Figure 112018120554909-pct00019
여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고;
R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고;
R41은 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
X1은
Figure 112018120554909-pct00020
이고;
X2는 알킬 또는 치환된 히드로카르빌이고;
각각의 X12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 보론산 또는 할로이고;
z는 음이 아닌 수이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 화학식 1에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조된다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 화학식 2a에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조되고, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 지방족, 아미노알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, R41은 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 각각의 R11은 수소, 지방족, 아미노알킬 또는 할로알킬이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, R41은 수소, 알킬아미노, 아미노알킬, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 각각의 R11은 수소, 지방족, 아미노알킬 또는 할로알킬이고, R21 및 R31은 수소 또는 아미노알킬이고, R41은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 각각의 R11 및 R41은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아미노알킬이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 각각의 R11 및 R41은 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2이고, 여기서 d 및 e는 독립적으로 2-4이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다. 본 단락의 각각의 상기 예시적 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있고, n은 0 또는 1이다.
화학식 2a에 상응하는 반복 단위를 포함하는 중합체의 합성을 위한 예시적인 아민은 하기 표 A에 제시된 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
표 A
Figure 112018120554909-pct00021
Figure 112018120554909-pct00022
화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 중합체의 합성을 위한 예시적인 가교제는 하기 표 B에 제시된 가교제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
표 B
Figure 112018120554909-pct00023
일부 실시양태에서, 가교된 중합체는 하기 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 하기 화학식 2b에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되며:
Figure 112018120554909-pct00024
여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
R22 및 R32는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
R42는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X1은
Figure 112018120554909-pct00025
이고;
X2는 알킬, 아미노알킬 또는 알칸올이고;
각각의 X13은 독립적으로 수소, 히드록시, 지환족, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, 보론산 또는 아릴이고;
z는 음이 아닌 수이고,
화학식 2b에 상응하는 아민은 적어도 1개의 알릴 기를 포함한다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 화학식 1에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, (i) R12 또는 R42는 독립적으로 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하고/거나, (ii) m은 양의 정수이고, R22는 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하고/거나, (iii) n은 양의 정수이고, R32는 적어도 1개의 알릴 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다. 예를 위해, 하나의 이러한 실시양태에서 R12 또는 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, m은 양의 정수이고, R12, R22 및 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, n은 양의 정수이고, R12, R32 및 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, m은 양의 정수이고, n은 양의 정수이고, R12, R22, R32 및 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다.
한 실시양태에서, 가교된 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 아미노알킬, 알릴 또는 비닐이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 알케닐, 알칸올, 헤테로아릴, 지환족 헤테로시클릭 또는 아릴이고, R42는 수소 또는 치환된 히드로카르빌이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 각각의 R12는 아미노알킬, 알릴 또는 비닐이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 알칸올이고, R42는 수소 또는 치환된 히드로카르빌이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 각각의 R12 및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, -(CH2)dNH2 또는 -(CH2)dN[(CH2)eNH2]2이고, 여기서 d 및 e는 독립적으로 2-4이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다.
화학식 2b로 기재된 중합체의 합성을 위한 예시적인 아민 및 가교제 (또는 그의 염, 예를 들어 그의 염산, 인산, 황산 또는 브로민화수소산 염)는 하기 표 C의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
표 C
Figure 112018120554909-pct00026
일부 실시양태에서, 가교된 중합체는 임의의 화학식 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a 및 2b에 기재된 단량체를 사용하여 생성된 중합체 또는 하기 화학식 3으로 기재된 반복 단위로 구성된 선형 중합체와, 외부 가교제 또는 가교 부위로서 역할을 할 수 있는 이미-존재하는 중합체 관능기의 반응으로부터 유래된다. 화학식 3은 X15가 랜덤, 교호, 또는 블록 공중합체인 공중합체 또는 삼원공중합체의 반복 단위일 수 있다. 화학식 3의 반복 단위는 또한 분지형 또는 과분지형인 중합체의 반복 단위를 나타낼 수 있으며, 여기서 1차 분지 지점은 중합체의 주쇄 내의 임의의 원자로부터일 수 있고:
Figure 112018120554909-pct00027
여기서
R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고;
X15는
Figure 112018120554909-pct00028
이고,
X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고,
z는 음이 아닌 수이다.
한 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, m 및 z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고, m 및 z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 불포화 지방족 또는 불포화 헤테로지방족이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 알킬 또는 헤테로알킬이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 알킬아미노, 아미노알킬, 히드록실, 아미노, 보론산, 할로, 할로알킬, 알칸올 또는 에테르성이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고, X5는 옥소, 아미노, 알킬아미노, 에테르성, 알칸올 또는 할로알킬이고, z는 음이 아닌 정수이다.
라디칼 중합 반응에 사용될 수 있는 예시적인 가교제는 1종 이상의 다관능성 가교제, 예컨대: 1,4-비스(알릴아미노)부탄, 1,2-비스(알릴아미노)에탄, 2-(알릴아미노)-1-[2-(알릴아미노)에틸아미노]에탄, 1,3-비스(알릴아미노)프로판, 1,3-비스(알릴아미노)-2-프로판올, 트리알릴아민, 디알릴아민, 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,6-헵타디엔, 1,8-노나디엔, 1,9-데카디엔, 1,4-디비닐옥시부탄, 1,6-헥사메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 비스아크릴아미드, N,N'-비스(비닐술포닐아세틸)에틸렌 디아민, 1,3-비스(비닐술포닐) 2-프로판올, 비닐술폰, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 폴리비닐 에테르, 폴리알릴에테르, 디비닐벤젠, 1,4-디비닐옥시부탄, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 1 내지 3의 단량체 및 중합체로부터 유래된 가교된 중합체는 용액 또는 벌크 중에서, 또는 분산 매질 중에서 합성될 수 있다. 본 개시내용의 중합체의 합성에 적합한 용매의 예는 물, 저비점 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헵탄, 클로로벤젠, 톨루엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
대안적 중합체 공정은 고립 중합 반응, 일련의 반응을 통한 개별 출발 물질 단량체의 단계적 첨가, 단량체 블록의 단계적 첨가, 조합 또는 임의의 다른 중합 방법, 예컨대 리빙 중합, 직접 중합, 간접 중합, 축합, 라디칼, 에멀젼, 침전 접근법, 스프레이 건조 중합 또는 일부 벌크 가교 반응 방법 및 크기 감소 공정, 예컨대 분쇄, 압축, 압출을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 공정은 회분식, 반-연속식 및 연속식 공정으로 수행될 수 있다. 분산 매질에서의 공정의 경우에, 연속 상은 비-극성 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 탄화수소, 할로겐화 용매, 초임계 이산화탄소일 수 있다. 직접 현탁액 반응에 의하면, 물이 사용될 수 있고, 염은 현탁액의 특성을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 1 내지 3에 기재된 출발 분자는 본 발명의 1종 이상의 다른 단량체, 올리고머 또는 다른 중합성 기와 공중합될 수 있다. 이러한 공중합체 아키텍처는 블록 또는 블록-유사 중합체, 그라프트 공중합체, 및 랜덤 공중합체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 1 내지 3으로 기재된 단량체의 혼입은 1% 내지 99%의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 공단량체의 혼입은 20% 내지 80%이다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 공단량체의 비제한적 예는 스티렌, 알릴아민 히드로클로라이드, 치환된 알릴아민 히드로클로라이드, 치환된 스티렌, 알킬 아크릴레이트, 치환된 알킬 아크릴레이트, 알킬 메타크릴레이트, 치환된 알킬 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-알킬아크릴아미드, N-알킬메타크릴아미드, N,N-디알킬아크릴아미드, N,N-디알킬메타크릴아미드, 이소프렌, 부타디엔, 에틸렌, 비닐 아세테이트, N-비닐 아미드, 말레산 유도체, 비닐 에테르, 알릴, 메트알릴 단량체 및 그의 조합을 포함한다. 이들 단량체의 관능화 버전이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추가의 구체적인 단량체 또는 공단량체는 2-프로펜-1-일아민, 1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, 1-[N-알릴(2-아미노에틸)아미노]-2-아미노에탄, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 부틸 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 메타크릴산, 벤질 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 메타크릴로니트릴, a-메틸스티렌, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 (모든 이성질체), 부틸 아크릴레이트 (모든 이성질체), 2-에틸헥실 아크릴레이트, 이소보르닐 아크릴레이트, 아크릴산, 벤질 아크릴레이트, 페닐 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 스티렌, 글리시딜 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 히드록시부틸 메타크릴레이트 (모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 이타콘산 무수물, 이타콘산, 글리시딜 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트 (모든 이성질체), 히드록시부틸 아크릴레이트 (모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 아크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 아크릴레이트, 메타크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N-tert-부틸메타크릴아미드, N-N-부틸메타크릴아미드, N-메틸올메타크릴아미드, N-에틸올메타크릴아미드, N-tert-부틸아크릴 아미드, N-N부틸아크릴아미드, N-메틸올아크릴아미드, N-에틸올아크릴아미드, 4-아크릴로일모르폴린, 비닐 벤조산 (모든 이성질체), 디에틸아미노스티렌 (모든 이성질체), a-메틸비닐 벤조산 (모든 이성질체), 디에틸아미노 a-메틸스티렌 (모든 이성질체), p-비닐벤젠 술폰산, p-비닐벤젠 술폰산 나트륨 염, 트리메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 아크릴레이트, 말레산 무수물, N-페닐말레이미드, N-부틸말레이미드, N-비닐포름아미드, N-비닐 아세트아미드, 알릴아민, 메트알릴아민, 알릴알콜, 메틸-비닐에테르, 에틸비닐에테르, 부틸비닐에테르, 부타디엔, 이소프렌, 클로로프렌, 에틸렌, 비닐 아세테이트, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
사전형성된 가교된 중합체에 대한 추가의 변형은 아민 단량체, 추가의 가교제 및 중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 개질제의 첨가를 통해 달성될 수 있다. 변형은 공유적 또는 비-공유적 방법을 통해 달성될 수 있다. 이들 변형은, 사전형성된 가교된 중합체의 표면에 편재된 변형을 포함하여 사전형성된 중합체 물질 전반에 균등하게 또는 불균등하게 분산될 수 있다. 또한, 사전형성된 중합체 내의 나머지 반응성 기, 예컨대 할로알킬 기 및 알릴 기와 일어나는 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 사전형성된 가교된 중합체의 물리적 특성을 변화시키기 위한 변형이 이루어질 수 있다. 사전형성된 가교된 중합체에 대한 반응 및 변형은 산-염기 반응, 친핵성 치환 반응, 마이클 반응, 비-공유적 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, 물리적 상호작용 (가교) 및 라디칼 반응을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 중합-후 가교된 아민 중합체는 하기 화학식 4에 상응하는 구조를 포함하는 가교된 아민 중합체이며:
Figure 112018120554909-pct00029
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 원자 사이의 에틸렌 가교 (
Figure 112018120554909-pct00030
)이고, a, b, c, 및 m은 정수이다. 전형적으로, m은 연장된 중합체 네트워크를 나타내는 큰 정수이다. 하나의 이러한 실시양태에서, a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1:1 내지 5:1의 범위이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1.5:1 내지 4:1의 범위이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1.75:1 내지 3:1의 범위이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 a 및 b의 합은 57이고, c는 24이고, m은 연장된 중합체 네트워크를 나타내는 큰 정수이다. 각각의 상기 실시양태에서 a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 2:1 내지 2.5:1의 범위일 수 있다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서 a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 2.1:1 내지 2.2:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 이러한 실시양태에서 a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 2.2:1 내지 2.3:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 이러한 실시양태에서 a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 2.3:1 내지 2.4:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 이러한 실시양태에서 a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 2.4:1 내지 2.5:1의 범위일 수 있다. 각각의 상기 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 수소일 수 있거나 또는 2개의 질소 원자 사이의 에틸렌 가교일 수 있다. 전형적으로, 그러나, R 치환기의 35-95%는 수소일 것이고, 5-65%는 에틸렌 가교 (
Figure 112018120554909-pct00031
)일 것이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 50-95%는 수소일 것이고, 5-50%는 에틸렌 가교 (
Figure 112018120554909-pct00032
)일 것이다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 55-90%는 수소이고, 10-45%는 에틸렌 가교 (
Figure 112018120554909-pct00033
)이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 60-90%는 수소이고, 10-40%는 에틸렌 가교이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 65-90%는 수소이고, 10-35%는 에틸렌 가교이다 (
Figure 112018120554909-pct00034
). 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 70-90%는 수소이고, 10-30%는 에틸렌 가교이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 75-85%는 수소이고, 15-25%는 에틸렌 가교이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 65-75%는 수소이고, 25-35%는 에틸렌 가교이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, R 치환기의 55-65%는 수소이고, 35-45%는 에틸렌 가교이다. 일부 실시양태에서, a, b, c 및 R는 화학식 4의 중합체의 탄소 대 질소 비가 각각 약 2:1 내지 약 6:1의 범위일 수 있다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, 화학식 4의 중합체의 탄소 대 질소 비는 각각 약 2.5:1 내지 약 5:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 화학식 4의 중합체의 탄소 대 질소 비는 각각 약 3:1 내지 약 4.5:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 화학식 4의 중합체의 탄소 대 질소 비는 각각 약 3.25:1 내지 약 4.25:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 화학식 4의 중합체의 탄소 대 질소 비는 각각 약 3.4:1 내지 약 4:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 화학식 4의 중합체의 탄소 대 질소 비는 각각 약 3.5:1 내지 약 3.9:1의 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 화학식 4의 중합체의 탄소 대 질소 비는 각각 약 3.55:1 내지 약 3.85:1의 범위일 수 있다. 본 단락에서 언급된 상기 실시양태의 각각에서, 화학식 4의 중합체는 단량체 및 가교제로부터 유도되며, 그의 각각은 5 wt% 미만의 산소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 가교 및/또는 얽힘이 증가된 중합체는 보다 낮은 가교 및/또는 얽힘을 갖는 것보다 낮은 팽윤을 갖는 것으로 발견되었지만, 또한 보다 낮은 가교 및/또는 얽힘 중합체만큼 크거나 그보다 더 큰 표적 이온 (예를 들어, 클로라이드)에 대한 결합 능력을 갖는 한편 포스페이트와 같은 방해 이온의 결합은 유의하게 감소되었다. 선택성 효과는 2가지 상이한 방식으로 도입될 수 있다: 1) 클로라이드 선택성을 위해 전체적 능력을 희생시킨다. 클로라이드 결합 부위를 포함하지 않는 가교제 (예를 들어 에피클로로히드린)는 증가된 가교를 가능하게 하는 한편 중합체 내로 혼입되는 가교제의 양에 비례하여 전체적 능력은 감소된다. 2) 클로라이드 선택성을 위해 전체적 능력을 보존시킨다: 클로라이드 결합 부위를 포함하는 가교제 (예를 들어 디알릴아민)는 증가된 가교를 가능하게 하는 한편 전체적 능력은 동일하게 유지되거나 단지 소량 감소된다.
이전에 주목된 바와 같이, 클로라이드에 대한 높은 결합 능력 및 다른 경쟁 음이온 예컨대 포스페이트에 비해 클로라이드에 대한 높은 선택성을 갖는 가교된 중합체는 본 개시내용의 한 실시양태에 따라 2-단계 공정으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 중합체의 선택성은 그의 가교 밀도의 함수이고, 중합체의 능력은 가교된 중합체의 유리 아민 밀도의 함수이다. 유리하게는, 본원에 개시된 2-단계 공정은, 제1 단계에서 탄소-탄소 가교에, 제2 단계에서 질소-질소 가교에 주로 의존함으로써 클로라이드에 대한 높은 결합 능력 및 다른 경쟁 이온에 비해 클로라이드에 대한 높은 선택성 둘 다를 제공한다.
제1 단계에서, 가교는 바람직하게는 능력-보존적이고, 즉 탄소에서 탄소로 가교되는 유리 아민 보존적이다. 제2 단계에서, 가교는 아민-소모적이고, 선택성을 조정하는 방향으로 지시된다. 목적하는 높은 능력에 기초하여, C-N 비는 바람직하게는, GI 조건 하에 안정한 비흡수 및 허용되는 구강 촉감을 보장하도록 제어된 입자 크기의 구형 중합체 입자를 유지하는 한편 HCl 결합을 위한 아민 관능기를 최대화하도록 최적화된다. 제1 단계 후에 달성되는 탄소-탄소 가교의 바람직한 정도는 생성된 비드가 물 중에서 4X 내지 6X로 팽윤하게 하는데 (즉, 팽윤 비 4 대 6) 충분하다.
한 실시양태에서, 클로라이드에 대한 높은 결합 능력 및 다른 경쟁 음이온 예컨대 포스페이트에 비해 클로라이드에 대한 높은 선택성을 갖는 가교된 중합체는 2-단계 공정으로 제조될 수 있고, 제1 중합 단계의 생성물은 바람직하게는 그의 직경이 5 내지 1000 마이크로미터 범위, 바람직하게는 10 내지 500 마이크로미터 및 가장 바람직하게는 40 - 180 마이크로미터로 제어된 비드 형태이다.
제1 중합 단계의 생성물은 바람직하게는 물 중 그의 팽윤 비가 2 내지 10, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 8, 및 가장 바람직하게는 약 4 내지 약 6인 비드 형태이다.
추가적으로, 제1 중합 단계로부터 생성된 가교된 중합체 비드가 양성자화되는 경우, 이는 제2 가교 단계에서 질소-질소 가교의 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서 사전형성된 아민 중합체는 염기, 바람직하게는 강염기 예컨대 히드록시드 염기에 의한 처리에 의해 적어도 부분적으로 탈양성자화된다. 예를 들어, 한 실시양태에서 염기는 NaOH, KOH, NH4OH, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, LiOH, Li2CO3, CsOH 또는 다른 금속 히드록시드일 수 있다. 탈양성자화에 의해 사전형성된 가교된 아민 중합체로부터 전하가 제거되는 경우에, 비드는 붕괴되는 경향이 있을 수 있고, 제2 단계에 사용되는 가교제는 비드가 붕괴되는 것이 방지되지 않는 한 중합체 상의 결합 부위로 접근하지 못할 수 있다. 가교된 중합체 비드가 붕괴되는 것을 방지하는 하나의 수단은 비드를 팽윤시키기 위한 물과 같은 팽윤제를 사용하는 것이고, 그에 의해 제2-단계 가교제는 결합 부위에 접근가능하게 된다.
사전형성된 중합체는 적어도 2개의 아민-반응성 관능기를 함유하는 다양한 가교 화합물 중 임의의 것을 사용하여 가교되어 중합-후 가교된 중합체를 형성할 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 가교제는 할라이드, 에폭시드, 포스겐, 무수물, 카르바메이트, 카르보네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 에스테르, 활성화된 에스테르, 카르복실산 및 그의 유도체, 술포네이트 및 그의 유도체, 아실 할라이드, 아지리딘, α,β-불포화 카르보닐, 케톤, 알데히드, 및 펜타플루오로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 아민-반응성 기를 함유하는 화합물이다. 가교제는, 예를 들어, 표 B로부터 선택된 가교제를 포함한, 본원에 개시된 가교제 중 임의의 것일 수 있다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 가교제는 디할라이드 예컨대 디클로로알칸이다.
상기에서 주목되는 바와 같이, 특정 실시양태에서 사전형성된 아민 중합체를 위한 팽윤제가 제2 중합 단계 동안 가교제와 함께 반응 혼합물에 포함될 수 있다. 일반적으로, 팽윤제 및 가교제는 혼화성 또는 불혼화성일 수 있고, 팽윤제는 사전형성된 아민 중합체를 팽윤시키는 능력을 갖은 임의의 조성물 또는 조성물의 조합일 수 있다. 예시적인 팽윤제는 극성 용매 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 니트로메탄, 프로필렌 카르보네이트 또는 그의 조합을 포함한다. 추가적으로, 반응 혼합물에 포함되는 팽윤제의 양은 전형적으로 팽윤제에 대한 사전형성된 아민 중합체의 흡수 용량 미만일 것이다. 예를 들어, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 4:1 미만인 것이 일반적으로 바람직하다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 3:1 미만일 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 2:1 미만일 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 1:1 미만일 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 0.5:1 미만일 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 0.4:1 미만일 것이다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 0.3:1 미만일 것이다. 일반적으로, 그러나, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 사전형성된 중합체의 중량비는 전형적으로 각각 적어도 0.05:1일 것이다.
일반적으로, 가교된 중합체는 유리 아민 모이어티를 포함하는 가교된 단독중합체 또는 가교된 공중합체일 수 있다. 유리 아민 모이어티는, 예를 들어, 동일하거나 상이한 길이의 반복 링커 (또는 개재) 단위에 의해 분리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 아민 모이어티 및 개재 링커 단위를 함유하는 반복 단위를 포함한다. 다른 실시양태에서, 다중 아민-함유 반복 단위는 1개 이상의 링커 단위에 의해 분리된다. 추가적으로, 다관능성 가교제는 HCl 결합 관능기, 예를 들어, 아민을 포함할 수 있거나 ("능동 가교제"), 또는 HCl 결합 관능기 예컨대 아민이 결여되어 있을 수 있다 ("수동 가교제").
바람직한 실시양태에서, 제1 중합 (가교) 단계는 표적 크기 및 클로라이드 결합 능력을 갖는 사전형성된 아민 중합체 비드를 생성한다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 비드는 인공 위액 ("SGF")에서 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 1 내지 6 범위의 팽윤 비를 갖는다. 이어서 생성된 사전형성된 아민 중합체는 바람직하게는 염기에 의해 (적어도 부분적으로) 탈양성자화되고, 아민 관능기는 양성자화하지 않으면서 유리 아민 중합체를 팽윤시키기 위해 비-양성자화 팽윤제와 조합된다. 또한, 비-양성자화 팽윤제의 양은 주형을 효과적으로 형성하는 후속 가교의 정도를 조정하기 위해 선택되고, 주형은 이어서 아민 소모적 가교 단계를 통해 제자리에 고정된다. 제2 가교 단계에서, 팽윤된, 탈양성자화된 사전형성된 아민 중합체는 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교제와 가교되어 중합-후 가교된 중합체를 형성한다.
일반적으로, 다른 경쟁 이온에 비해 클로라이드에 대한 선택성은 고도로 가교된 중합체에 의해 달성된다. 예를 들어, 상대적으로 높은 클로라이드 결합 능력은 사전형성된 아민 중합체 비드를 팽윤제 (물)의 존재 하에 순수한 가교제와 반응시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 이러한 "비-분산" 반응은 SIB 검정에서 경쟁 이온에 비해 클로라이드에 대한 높은 선택성에 대한 접근을 제공하는 한편, 이는 또한 육안으로 (및 현미경적으로) 응집된 중합체 비드를 생성한다. 따라서, 비드-간 반응 및 응집 생성을 회피하도록 사전형성된 가교된 중합체 비드를 분산시키기 위해 제2 가교 단계에 용매 (예를 들어, 헵탄)를 포함시키는 것이 유리하다. 그러나, 너무 많은 용매 (분산제)의 사용은 생성된 비드가 다른 경쟁 음이온에 비해 클로라이드에 대한 목적하는 선택성을 갖는데 충분하게 가교되지 못하는 지점까지 반응 용액을 희석시킬 수 있다. 그러나, 용매 (분산제)로서 또한 기능하는 가교제를 사용함으로써, 반응 혼합물에 충분한 용매 (분산제)를 포함시켜 아민-소모적 가교의 정도가 불충분한 지점까지 혼합물을 희석시키지 않으면서 비드-간 반응 및 응집을 회피할 수 있다. 예를 들어, 반응성을 유지하는 한편 용매의 분산 특성을 이용하기 위한 노력으로 (반응 동안 응집을 피하기 위해), DCE 및 DCP가 적절히 사용되어 용매 (분산제) 및 가교제 둘 다로서 이중 목적 역할을 수행하였다. 흥미롭게도, DCE는 DCP 및/또는 헵탄과의 유사한 반응과 비교 시, 용매로서 탁월한 분산 특성을 갖는 것으로 발견되었다. 추가적으로, 비드를 먼저 DCE 중에 분산시킨 다음 제2 작업에서 물을 첨가하여 비드를 팽윤시킬 경우 보다 적은 응집이 관찰되었다. 비드를 DCE 중에 분산시키기 전에 물을 사전형성된 아민 중합체에 첨가한 경우에, 응집이 일어날 수 있다.
가교 용매로서 1,2-디클로로에탄 ("DCE")의 사용은 또한 제2 단계 동안 HCl 분자를 생성한다. 이들 HCl 분자는 유리 아민 부위 중 일부를 양성자화하고, 이는 가교 반응을 위한 반응 부위를 차단하여 가교에 이용가능한 결합 부위의 수를 제한한다. 결과적으로, DCE의 사용은 2차 가교에 대한 자기-제한 효과를 만든다.
각각의 상기 실시양태에서, 반응 혼합물은 광범위한 양의 가교제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서 가교제는 반응 혼합물 중의 사전형성된 아민 중합체의 양에 비해 더 과량으로 사용될 수 있다. 달리 말하면, 이러한 실시양태에서 가교제는 가교 용매이고, 즉, 이는 반응 혼합물에 대한 용매이자 또한, 사전형성된 아민 중합체에 대한 가교제이다. 이러한 실시양태에서, 다른 용매가 임의로 반응 혼합물에 포함될 수 있지만 요구되지는 않는다. 대안적으로, 사전형성된 아민 중합체, 팽윤제 및 가교제는 가교제와 혼화성이고 팽윤제와 불혼화성인 용매 중에 분산될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 팽윤제는 극성 용매일 수 있고; 일부 이러한 실시양태에서, 예를 들어, 팽윤제는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 니트로메탄 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 추가의 예로서, 팽윤제가 극성 용매를 포함할 경우에, 반응 혼합물을 위한 용매 시스템은 전형적으로 비-극성 용매 예컨대 펜탄, 시클로펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 디클로로부탄, 또는 그의 조합을 포함할 것이다. 특정 실시양태에서, 가교제 및 용매는 동일할 수 있고; 즉, 용매는 1,2-디클로로에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,4-디클로로부탄 또는 그의 조합과 같은 가교 용매이다.
비드를 분산시키는데 사용된 가교 용매 (예를 들어, DCE)의 양과 관계 없이, 가교 용매 (예를 들어, DCE-분산된 반응물) 중에 더 과량의 가교제가 존재하는 것은 주목할 만하다 (예를 들어, 1 g:3 mL::비드:DCE 및 1 g:10 mL::비드:DCE 둘 다는 가교제가 더 과량이고, 그의 대부분은 반응 동안 소모되지 않음). 이에 불구하고, 상대적 가교 정도 및 SIB 검정에서의 성능은 반응성 가교제 대 중합체 비드의 비에서의 변화에 의해 영향을 받지 않는다. 이는 반응이 가교제 (예를 들어, DCE)의 양보다는 중합체 비드의 산-중화 능력에 의해 제한되기 때문에 가능하다.
DCE 또는 다른 가교제와 보다 효율적으로 반응하기 위해, 사전형성된 중합체 비드의 아민은 바람직하게는 자유 전자 쌍 (중성, 탈양성자화)을 갖는다. 사전형성된 중합체 비드의 유리 아민이 가교제 (예를 들어, DCE)와 반응함에 따라, HCl이 생산되고 아민이 양성자화되어, 반응을 제한한다. 이러한 이유로, 사전형성된 아민 중합체 비드는 바람직하게는 제2 가교 단계에서 유리 아민으로서 출발한다. 사전형성된 아민 중합체 비드가 탄소-탄소 가교의 제1 단계 후 양성자화되는 경우, 제2 단계에서 아민-소모적 가교는 제한되어 다른 경쟁 이온에 비해 클로라이드에 대한 목적하는 선택성을 감소시킬 것이다. 이는 DCE와의 제2 단계 가교 직전에 공지된 양의 HCl을 사전형성된 아민 중합체 비드에 첨가한 것에 의해 입증된 바 있다 (표 7). 3 mol % 미만의 HCl을 (사전형성된 중합체 아민 비드의 아민에) 제2 단계 가교 전에 첨가한 경우, 총 클로라이드 능력 (SGF) 및 SIB에서의 클로라이드 선택성은 제2 단계에서 HCl로 처리되지 않은 비드와 유사하다. 5 mol % 초과의 HCl을 (사전형성된 중합체 아민 비드의 아민에) 제2 단계 가교 전에 첨가한 경우, 총 클로라이드 능력 (SGF)은 증가하고, SIB에서의 클로라이드 선택성은 감소하며, 이는 보다 낮은 가교제의 혼입을 나타낸다.
제2 단계 가교에서 탈양성자화된 사전형성된 중합체 비드의 이익은 최종 생성물을 달성하기 위해 2개의 단계를 사용하는 이점을 강조한다. 제1 단계에서, 아민 중합체 비드를 형성하기 위해, 모든 단량체 (예를 들어, 알릴아민 및 DAPDA)를 양성자화하여 수성 상에 유지시키고 비-양성자화된 알릴아민 (및 유도체)의 중합을 심각하게 제한하는 라디칼 전달 반응을 피하게 한다. 탄소-탄소 가교를 통해 비드가 형성되면, 비드는 이어서 탈양성자화될 수 있고, 추가로 제2 단계에서 아민 반응성 가교제와 가교될 수 있다.
더 과량의 이중 가교제/용매가 주어지면, 이러한 시약의 단일-혼입이 발생하여 자연에서 소수성인 가교된 중합체 비드 상의 알킬 클로라이드 관능기를 생성할 수 있고, 자연에서 보다 소수성인 HCl 이외의 바람직하지 않은 용질과의 비-특이적 상호작용을 증가시킬 수 있다. 수산화암모늄 용액에 의한 세척은 알킬-클로라이드를 친수성인 알킬-아민 관능기로 전환시키고 바람직하지 않은 용질과의 비-특이적 상호작용을 최소화한다. 알킬 클로라이드보다 더 친수성인 기 예컨대 -OH를 생성하는 다른 변형은 단일-혼입된 가교제/용매를 켄칭하는데 적합하다.
제1 반응 단계에 다양한 중합 화학 중 임의의 것이 사용될 수 있지만, 단 가교 메카니즘은 주로 탄소-탄소 가교이다. 따라서, 하나의 예시적 실시양태에서, 제1 반응 단계는 라디칼 중합을 포함한다. 이러한 반응에서, 아민 단량체는 전형적으로 일관능성 비닐, 알릴 또는 아크릴아미드일 것이고 (예를 들어, 알릴아민), 가교제는 2개 이상의 비닐, 알릴 또는 아크릴아미드 관능기를 가질 것이다 (예를 들어, 디알릴아민). 공동 중합 및 가교는 일- 및 다관능성 알릴아민의 혼합물의 라디칼 개시된 중합을 통해 일어난다. 생성된 중합체 네트워크는 따라서 탄소 백본을 통해 가교된다. 각각의 가교 반응은 탄소-탄소 결합을 형성한다 (가교 동안 탄소-헤테로원자 결합이 형성되는 치환 반응과 대조됨). 공동 중합 및 가교 동안, 단량체의 아민 관능기는 가교 반응을 거치지 않고, 최종 중합체 내에 보존된다 (즉, 1급 아민은 1급으로 남고, 2급 아민은 2급으로 남고, 3급 아민은 3급으로 남음).
제1 반응 단계가 라디칼 중합을 포함하는 그러한 실시양태에서, 양이온성 및 라디칼 개시제를 포함한 광범위한 개시제가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 개시제의 일부 예는 하기를 포함한다: 자유 라디칼 퍼옥시 및 아조 유형 화합물, 예컨대 아조디이소부티로니트릴, 아조디이소발레로니트릴, 디메틸아조디이소부티레이트, 2,2'아조 비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸-엔이소부티르아미딘)디히드로클로라이드, 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)디히드로클로라이드, 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘), 1,1'-아조 비스(l-시클로헥산카르보-니트릴), 4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산), 2,2'-아조비스(이소부티르아미드)디히드레이트, 2,2'-아조비스(2-메틸프로판), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 바조 67(VAZO 67), 시아노펜탄산, 퍼옥시피발레이트, 도데실벤젠 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, 디-t-부틸 히드로퍼옥시드, t-부틸 퍼아세테이트, 아세틸 퍼옥시드, 디쿠밀 퍼옥시드, 쿠밀히드로퍼옥시드, 디메틸 비스(부틸퍼옥시)헥산.
상기 기재된 바와 같은 예시적인 아민-함유 중합체는 WO2016/094685 A1 및 WO2014/197725 A1에 보다 충분히 개시되고 예시되어 있고, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 이전에-확인된 비흡수성 물질 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서 제약 조성물은 양이온 교환 조성물과 적어도 1종의 음이온 교환 조성물, 양쪽성 이온 교환 조성물, 또는 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 갖는 중성 조성물의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 음이온 교환 조성물과 적어도 1종의 양이온 교환 조성물, 양쪽성 이온 교환 조성물, 또는 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 갖는 중성 조성물의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 갖는 중성 조성물과 적어도 1종의 양이온 교환 조성물, 양쪽성 이온 교환 조성물, 또는 음이온 교환 조성물의 혼합물을 포함한다.
도 1a-1c에 개략적으로 도시한 바와 같이 한 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 비흡수 유리-아민 중합체는 경구로 섭취되고, 위장 ("GI") 관에서 HCl에 결합하고 분변을 통해 HCl을 제거함으로써 포유동물에서 대사성 산증을 치료하는데 (혈청 비카르보네이트를 증가시키고 혈액 pH를 정상화하는 것에 의하는 것을 포함) 사용된다. 유리-아민 중합체는 3 mEq/L의 임상적으로 의미있는 혈청 비카르보네이트에서의 증가를 가능하게 하는데 충분한 양의 HCl에 장기간 결합하도록 표적화된 용량을 증진시키는 순응도로 경구로 섭취된다 (도 1a). 위에서 (도 1b), 유리 아민은 H+에 결합함으로써 양성자화된다. 중합체 상의 양전하는 이어서 Cl-에 결합하는데 이용가능하며; 가교 및 친수성/소수성 특성을 통해 결합 부위의 접근을 제어함으로써, 다른 보다 큰 유기 음이온 (예를 들어, X- 및 Y-로 도시된 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등)은 조금이라도 더 낮은 정도로 결합된다. 따라서 순 효과는 HCl의 결합이다. 하부 GI 관/결장에서 (도 1c) Cl-는 완전히 방출되지 않고, 규칙적 장 운동 및 분변 배출을 통해 HCl이 신체로부터 제거되어, 혈청에서 순 알칼리화가 생성된다. 이러한 방식으로 결합된 Cl-는 Cl-/HCO3 - 역수송체 시스템을 통한 교환에 이용가능하지 않다.
한 실시양태에서, 중합체는 동시에 효능을 최대화하고 (순 HCl 결합 및 배출) GI 부작용을 최소화하도록 (낮은 팽윤 입자 설계 및 입자 크기 분포를 통함) 설계된다. 최적화된 HCl 결합은 능력 (아민 결합 부위의 개수), 선택성 (클로라이드 대 다른 음이온, 특히 결장 내의 유기 음이온의 바람직한 결합) 및 저류 (결장 및 장에서 Cl-/HCO3 - 교환체 [역수송체]의 활성을 피하기 위해 하부 GI 관에서 유의한 양의 클로라이드를 방출하지 않음; 클로라이드가 중합체에 치밀하게 결합되지 않은 경우에, Cl-/HCO3 - 교환체는 장 내강으로부터 클로라이드 이온의 흡수 및 혈청으로부터 비카르보네이트와의 상호 교환을 매개하여 혈청 비카르보네이트를 효과적으로 감소시킬 수 있음)의 철저한 균형을 통해 달성될 수 있다.
클로라이드를 대체하는 경쟁 음이온은 하기 메카니즘을 통해 순 비카르보네이트에서의 감소를 야기한다. 먼저, GI 내강, 특히 결장 내강에서 중합체로부터 클로라이드의 대체는 혈청 내 비카르보네이트와의 수월한 교환을 제공한다. 결장은 분비된 비카르보네이트와 교환하여 내강 측으로부터 클로라이드를 이동시키는 음이온 교환체 (클로라이드/비카르보네이트 역수송체)를 갖는다. 유리 클로라이드가 GI 관에서 중합체로부터 방출되는 경우에 이는 비카르보네이트와 교환될 것이고, 이어서 이는 대변으로 소실되어 총 세포외 비카르보네이트의 감소를 유발할 것이다 (Davis, 1983; D'Agostino, 1953). 중합체 상의 결합된 클로라이드와 교환된 단쇄 지방산 (SCFA)의 결합은, 세포외 HCO3 - 저장의 고갈을 야기할 것이다. 단쇄 지방산은 정상 소화 과정에 의해서는 이화되지 않는 복합 탄수화물의 박테리아 대사 산물이다 (Chemlarova, 2007). 결장에 도달한 단쇄 지방산은 흡수되고, 다양한 조직으로 분포되며, 흔한 대사 운명은 H2O 및 CO2의 생성으로 이는 비카르보네이트 등가물로 전환된다. 따라서, 양성자 전하를 중성화시키기 위한 SCFA의 중합체에 대한 결합은 전체적인 비카르보네이트 저장 및 완충 능력에 유해할 것이고, SCFA 교환을 제한하는 중합체 내 화학적 및 물리적 특성의 설계가 필요하다. 마지막으로, 중합체에 대한 포스페이트 결합은, 만성 신질환에서 암모니아생성 및/또는 수소 이온 분비가 손상된 상황에 포스페이트는 완충 능력의 추가 공급원을 나타내기 때문에, 역시 제한되어야 한다.
양성자의 각각의 결합에 대해, 양전하가 중성 중합체로서 인체로부터 이탈하고자 함에 따라 음이온이 바람직하게 결합된다. 이온의 "결합"은 최소 결합 초과, 즉 적어도 약 0.2 mmol 이온/g 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 1 mmol 이온/g 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 1.5 mmol 이온/g 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 3 mmol 이온/g 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 5 mmol 이온/g 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 10 mmol 이온/g 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 12 mmol 이온/g 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 13 mmol 이온/g 중합체, 또는 심지어 일부 실시양태에서 적어도 약 14 mmol 이온/g 중합체이다. 한 실시양태에서, 중합체는 음이온에 대한 선택성을 제공하는 것과 동시에 높은 양성자 결합 능력을 특징으로 하며; 클로라이드에 대한 선택성은 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 담즙산 및 지방산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방해 음이온의 결합을 감소시키는 것에 의해 달성된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체는 포스페이트에 약 5 mmol/g 미만, 약 4 mmol/g 미만, 약 3 mmol/g 미만, 약 2 mmol/g 미만 또는 심지어 약 1 mmol/g 미만의 결합 능력으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 중합체는 담즙산 및 지방산에 약 5 mmol/g 미만, 약 4 mmol/g 미만, 약 3 mmol/g 미만, 약 2 mmol/g 미만, 일부 실시양태에서 약 1 mmol/g 미만, 일부 실시양태에서 약 0.5 mmol/g 미만, 일부 실시양태에서 약 0.3 mmol/g 미만, 및 일부 실시양태에서 약 0.1 mmol/g 미만의 결합 능력으로 결합한다.
제약 조성물 & 투여
일반적으로, 치료적 및/또는 예방적 사용을 위한 비흡수성 조성물의 투여량 수준은 약 0.5 g/일 내지 약 100 g/일 범위일 수 있다. 환자 순응도를 용이하게 하기 위해, 용량은 약 1 g/일 내지 약 50 g/일 범위인 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서, 용량은 약 2 g/일 내지 약 25 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 용량은 약 3 g/일 내지 약 25 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 용량은 약 4 g/일 내지 약 25 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 용량은 약 5 g/일 내지 약 25 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 용량은 약 2.5 g/일 내지 약 20 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 용량은 약 2.5 g/일 내지 약 15 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서, 용량은 약 1 g/일 내지 약 10 g/일일 것이다. 임의로, 1일 용량은 단일 용량으로서 투여될 수 있거나 (즉, 1일 1회), 또는 1일 기간에 걸쳐 다중 용량으로 나뉠 수 있다 (예를 들어, 2, 3 또는 그 초과 용량). 일반적으로 비흡수성 조성물은 고정된 1일 용량으로서 투여될 수 있거나, 또는 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 비카르보네이트 값 또는 다른 산증 지표에 기초하여 적정될 수 있다. 적정은 치료 개시 시 또는 필요에 따라 내내 일어날 수 있고, 출발 및 유지 투여량 수준은 기저 질환의 중증도에 기초하여 환자마다 상이할 수 있다.
비흡수성 조성물의 유효성은 동물 모델, 또는 인간 지원자 및 환자에서 확립될 수 있다. 또한, HCl 결합을 확립하는데 시험관내, 생체외 및 생체내 접근법이 유용하다. 시험관내 결합 용액을 사용하여 상이한 pH에서 양성자, 클로라이드 및 다른 이온에 대한 결합 능력을 측정할 수 있다. 생체외 추출물, 예컨대 인간 지원자 또는 모델 동물로부터의 위장 내강 내용물이 유사한 목적으로 사용될 수 있다. 특정 이온에 대한 다른 것에 비해 우선적인 결합 및/또는 저류의 선택성이 또한 이러한 시험관내 및 생체외 용액에서 입증될 수 있다. 대사성 산증의 생체내 모델은 산/염기 균형을 정상화하는데 있어서 비흡수성 조성물의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다 - 예를 들어 카세인-함유 사료를 공급한 5/6마리의 신장적출 래트 (문헌 [Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008;73(2):192-9]에 기재된 바와 같음), 또는 아데닌-공급 래트 (Terai K, K Mizukami and M Okada. 2008. Comparison of chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol as a hyperphosphatemia model. Nephrol. 13: 139-146).
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 산-염기 장애 (예를 들어, 대사성 산증)를 치료하고 이전에 기재된 바와 같은 혈청 비카르보네이트의 임상적으로 유의하고 지속적인 증가를 달성하기 위해 1일에 1, 2회 또는 심지어 다중 (즉, 적어도 3회) 용량의 투여 요법으로 (경구 투여에 의해) 인간을 포함한 동물에게 제공된다. 예를 들어, 한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 (1일 기간에 걸쳐 단일 용량 또는 다중 용량으로 경구로 투여되는 것에 관계 없이) 1일에 적어도 5 mmol의 양성자, 클로라이드 이온 또는 각각을 제거하는 충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 1일에 적어도 10 mmol의 양성자, 클로라이드 이온 또는 각각을 제거하는 충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 1일에 적어도 20 mmol의 양성자, 강산의 짝염기 (예를 들어, Cl-, HSO4 - 및 SO4 2-) 및/또는 강산 (예를 들어, HCl 또는 H2SO4) 각각을 제거하는 충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 1일에 적어도 30 mmol의 양성자, 강산의 짝염기, 및/또는 강산 각각을 제거하는 충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 1일에 적어도 40 mmol의 양성자, 강산의 짝염기, 및/또는 강산 각각을 제거하는 충분한 능력을 갖는다. 추가의 예로서, 하나의 이러한 실시양태에서 비흡수성 조성물의 1일 용량은 1일에 적어도 50 mmol의 양성자, 강산의 짝염기, 및/또는 강산 각각을 제거하는 충분한 능력을 갖는다.
비흡수성 조성물을 포함하는 제약의 투여 단위 형태는 경구 투여에 적절한 임의의 형태일 수 있다. 이러한 투여 단위 형태는 분말, 정제, 환제, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 오직 비흡수성 조성물만을 포함한다. 대안적으로, 제약 조성물은 비흡수성 조성물에 더하여 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제제에 사용될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제 뿐만 아니라 기타의 예는 식품, 음료, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트 및 활석을 포함한다. 제약 조성물에 유용한 제약 부형제는 추가로 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 실리카 및 그의 조합 (프로솔브 90(Prosolv 90)), 카르보폴, 프로비돈 및 크산탄 검; 향미제, 예컨대 수크로스, 만니톨, 크실리톨, 말토덱스트린, 프룩토스 또는 소르비톨; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 식물성 지방산; 및 임의로 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 소듐, 겔란 검, 셀룰로스의 저치환 히드록시프로필 에테르, 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 다른 첨가제는 가소제, 안료, 활석 등을 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 다른 적합한 성분은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고; 예를 들어, 문헌 [Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition]을 참조한다.
한 실시양태에서, 비흡수성 조성물은 치료할 상태에 의존하여 다른 활성 제약 작용제와 공-투여될 수 있다. 이러한 공-투여는 2종의 작용제의 동일한 투여 형태로의 동시 투여, 개별 투여 형태로의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 대사성 산증의 치료를 위해, 비흡수성 조성물은 부종, 고혈압, 당뇨병, 비만, 심부전 및 만성 신장 질환의 합병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 기저 동반이환상태를 치료하는데 필요한 통상의 치료와 공-투여될 수 있다. 이들 의약 및 비흡수성 조성물은 이들이 임의의 임상적으로 유의한 약물-약물-상호작용을 나타내지 않는 한 동일한 투여 형태 내에 함께 제제화될 수 있고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 치료 및 비흡수성 조성물은 하나의 투여에 이어 다른 것이 투여되는, 개별적으로 및 순차적으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 만성 대사성 산증 치료의 1일 용량은 순응도를 증진시키는 것이고 (대략 1일에 15 g 이하), 이들 1일 용량에서 대략 3 mEq/L의 혈청 비카르보네이트의 임상적으로 유의하고 지속적인 증가가 달성된다. 중합체의 비-흡수 속성 및 이러한 경구 약물에 대한 나트륨 부하 및/또는 다른 유해 이온의 도입의 부재는 혈압 악화 / 고혈압 없이 및/또는 증가된 체액 저류 및 체액 과부하를 유발함이 없이 대사성 산증의 안전한, 만성 치료를 처음으로 가능하게 한다. 또 다른 이익은 신장 질환의 진행 및 평생 신장 대체 요법의 개시까지의 시간 (1주에 3회 투석을 포함하는 말기 신질환 "ESRD") 또는 신장 이식에 대한 필요성을 추가로 늦추는 것이다. 둘 다는 유의한 사망률, 낮은 삶의 질 및 세계적으로 건강관리 시스템에 대한 유의한 부담과 연관된다. 미국에서만, 매년 400,000명의 ESRD 환자 중 대략 20%가 사망하고, 100,000명의 신규 환자가 투석을 시작한다.
본 개시내용의 추가 측면은 밀봉된 포장 및 밀봉된 포장 내의 본 개시내용의 비흡수성 조성물을 포함하는 제약 제품이다. 밀봉된 포장은 제약 조성물의 안정성을 증가시키기 위해 바람직하게는 실질적으로 수분 및 산소 불투과성이다. 예를 들어, 단위 투여 형태는 비흡수성 조성물을 용기 내에 포장할 때 수분 및 산소의 유입을 방지하거나 감소시키는 밀봉된 용기 (예를 들어, 밀봉된 사쉐)를 포함할 수 있다. 용기 크기는 포장 후 용기 내 헤드 스페이스를 감소시키기 위해 최적화될 수 있고, 임의의 헤드 스페이스는 불활성 기체 예컨대 질소로 채워질 수 있다. 또한, 용기 구축 물질은 포장 후 용기 내부로의 수분 및 산소 유입을 최소화하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 비흡수성 조성물은 수분 및 산소 유입에 대한 장벽 층으로서의 역할을 하는 적어도 1개 이상의 층을 함유하는 다층 사쉐 내에 포장될 수 있다. 또 다른 예에서, 비흡수성 조성물은 포장 후 산소 및/또는 수분 유입을 제한하는 구조 내에 혼입된 적어도 1개 이상의 장벽 층을 갖는 단일 층 또는 다층 플라스틱, 금속 또는 유리 용기 내에 포장될 수 있다. 예를 들어, 하나의 이러한 실시양태에서 사쉐 (또는 다른 용기 또는 포장)는 내부 접촉 층, 외부 층; 및 접촉 층과 외부 층 사이에 배치된 장벽 층의 다층 라미네이트를 포함할 수 있다. 하나의 예시적 실시양태에서, 용기는 1개 이상의 산소-스캐빈징 층을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 하기에서 실시양태 1-849로 열거되는 것을 포함한다:
실시양태 1. 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 5 mEq에 결합하여 1개월 이하의 치료 기간 내에 혈청 비카르보네이트 값에서 기준선으로부터 적어도 1 mEq/l의 임상적으로 유의한 증가를 달성하는 능력을 갖는 제약 조성물의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 22 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 산-염기 장애를 앓는 개체를 치료하는 방법이며, 표적 종은 양성자, 강산, 및 강산의 짝염기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 2. 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는 22 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 산-염기 장애를 앓는 개체를 치료하는 방법이며, 여기서 경구로 주어지는 제약 조성물은 소화기계에서 1일에 평균 표적 종의 적어도 5 mEq에 결합하고, 상기 경구 투여는 1개월 이하의 치료 기간 내에 혈청 비카르보네이트 값에서 기준선으로부터 적어도 1 mEq/l의 임상적으로 유의한 증가를 달성하고, 표적 종은 양성자, 강산, 및 강산의 짝염기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 경구 투여가 치료 기간 내에 적어도 매주만큼 빈번한 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 2에 있어서, 경구 투여가 치료 기간 내에 적어도 주-2회만큼 빈번한 것인 방법.
실시양태 5. 실시양태 2에 있어서, 경구 투여가 치료 기간 내에 적어도 매일만큼 빈번한 것인 방법.
실시양태 6. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 21 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 20 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 19 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 18 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 17 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 16 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 15 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 13. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 14 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 13 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 12 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 11 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 10 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 18. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 9 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 10 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 11 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 12 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 13 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 14 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 15 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 16 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 17 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 18 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 19 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 20 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 1, 2, 3 및 5 중 어느 하나에 있어서, 산-염기 장애가 적어도 21 mEq/l의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 31. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 값을 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 22 mEq/l의 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 32. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 값을 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 23 mEq/l의 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 33. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 값을 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 24 mEq/l의 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 34. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 값을 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 25 mEq/l의 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 35. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 값을 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 26 mEq/l의 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 36. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 값을 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 27 mEq/l의 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 37. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 값을 기준선 혈청 비카르보네이트 값으로부터 적어도 28 mEq/l의 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 38. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 29 mEq/l를 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 28 mEq/l를 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 40. 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 27 mEq/l를 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 26 mEq/l를 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 42. 실시양태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 25 mEq/l를 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 43. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 24 mEq/l를 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 44. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 23 mEq/l를 초과하지 않는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키는 방법.
실시양태 45. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 1 mEq/l인 방법.
실시양태 46. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 1.5 mEq/l인 방법.
실시양태 47. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 2 mEq/l인 방법.
실시양태 48. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 2.5 mEq/l인 방법.
실시양태 49. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 3 mEq/l인 방법.
실시양태 50. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 3.5 mEq/l인 방법.
실시양태 51. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 4 mEq/l인 방법.
실시양태 52. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 4.5 mEq/l인 방법.
실시양태 53. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 5 mEq/l인 방법.
실시양태 54. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 5.5 mEq/l인 방법.
실시양태 55. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 6 mEq/l인 방법.
실시양태 56. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 6.5 mEq/l인 방법.
실시양태 57. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 7 mEq/l인 방법.
실시양태 58. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 7.5 mEq/l인 방법.
실시양태 59. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 8 mEq/l인 방법.
실시양태 60. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 8.5 mEq/l인 방법.
실시양태 61. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 적어도 9 mEq/l인 방법.
실시양태 62. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 1개월 미만의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 63. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 25일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 64. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 3주의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 65. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 15일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 66. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 2주의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 67. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 10일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 68. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 1주의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 69. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 치료 개시의 6일 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 70. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 5일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 71. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 4일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 72. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 3일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 73. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 2일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 74. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 1일의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 75. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 12시간의 치료 기간 내에 달성되는 것인 방법.
실시양태 76. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 치료 개시 직전의 기간에 비해 개체의 식이 또는 식습관에서의 어떠한 변화없이 달성되는 것인 방법.
실시양태 77. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가 개체의 식이 또는 식습관에 비의존적으로 달성되는 것인 방법.
실시양태 78. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 79. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 80. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 81. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 82. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 83. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 84. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 85. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 86. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 87. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 88. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 89. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 90. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 2.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 91. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 92. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 93. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 94. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 95. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 96. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 97. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 98. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 99. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 100. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 101. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 102. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 103. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 2 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 104. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 105. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 106. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 107. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 108. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 109. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 110. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 111. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 112. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 113. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 114. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 115. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 116. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 1.5 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 117. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 118. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 119. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 120. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 121. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 122. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 123. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 124. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 125. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 126. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 127. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 128. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 129. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 기준선 값 ± 1 mEq/l로 복귀하는 것인 방법.
실시양태 130. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 131. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 132. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 133. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 134. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 135. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 136. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 137. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 138. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 139. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 140. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 141. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 142. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 1 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 143. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 144. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 145. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 146. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 147. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 148. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 149. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 150. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 151. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 152. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 153. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 154. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 155. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 1.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 156. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 157. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 158. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 159. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 160. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 161. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 162. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 163. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 164. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 165. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 166. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 167. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 168. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 2 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 169. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 170. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 171. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 172. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 173. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 174. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 175. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 176. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 177. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 178. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 179. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 180. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 181. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 2.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 182. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 183. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 184. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 185. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 186. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 187. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 188. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 189. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 190. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 191. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 192. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 193. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 194. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 3 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 195. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 196. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 197. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 198. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 199. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 200. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 201. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 202. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 203. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 204. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 205. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 206. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 207. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 3.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 208. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 209. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 210. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 211. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 212. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 213. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 214. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 215. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 216. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 217. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 218. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 219. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 220. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 4 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 221. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 222. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 223. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 224. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 225. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 226. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 227. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 228. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 229. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 230. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 231. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 232. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 233. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 4.5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 234. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1개월 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 235. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3주 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 236. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2주 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 237. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 10일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 238. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 9일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 239. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 8일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 240. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 7일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 241. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 6일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 242. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 5일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 243. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 4일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 244. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 3일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 245. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 2일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 246. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료 중지 시, 개체의 혈청 비카르보네이트 값이 치료 중지 1일 내에 적어도 5 mEq/l만큼 감소하는 것인 방법.
실시양태 247. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값이 단일 시점에 결정된 혈청 비카르보네이트 농도의 값인 방법.
실시양태 248. 실시양태 1 내지 246 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값이 상이한 시점에 결정된 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값인 방법.
실시양태 249. 실시양태 1 내지 246 중 어느 하나에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값이 상이한 날에 채취한 혈청 샘플에 대한 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값인 방법.
실시양태 250. 실시양태 249에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값이 연속일에 채취한 혈청 샘플에 대한 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값인 방법.
실시양태 251. 실시양태 249에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값이 2개의 연속일 및 치료 개시 전에 채취한 혈청 샘플에 대한 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균값인 방법.
실시양태 252. 실시양태 249에 있어서, 기준선 혈청 비카르보네이트 값이 비연속일에 채취한 혈청 샘플에 대한 적어도 2개의 혈청 비카르보네이트 농도의 평균 또는 중앙값인 방법.
실시양태 253. 실시양태 252에 있어서, 비연속일이 적어도 2일만큼 분리된 것인 방법.
실시양태 254. 실시양태 252에 있어서, 비연속일이 적어도 1주만큼 분리된 것인 방법.
실시양태 255. 실시양태 252에 있어서, 비연속일이 적어도 2주만큼 분리된 것인 방법.
실시양태 256. 실시양태 252에 있어서, 비연속일이 적어도 3주만큼 분리된 것인 방법.
실시양태 257. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 급성 대사성 산증에 대해 치료받고 있는 것인 방법.
실시양태 258. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 만성 대사성 산증에 대해 치료받고 있는 것인 방법.
실시양태 259. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 7.5 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 260. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 10 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 261. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 15 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 262. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 20 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 263. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 25 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 264. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 30 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 265. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 35 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 266. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 40 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 267. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 45 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 268. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 50 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 269. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 55 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 270. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 60 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 271. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 65 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 272. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 70 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 273. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 75 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 274. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 80 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 275. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 85 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 276. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 90 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 277. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 95 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 278. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 100 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 279. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 105 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 280. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 소화기계를 통과함에 따라 표적 종의 적어도 110 mEq를 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 281. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 100 g/일 이하인 방법.
실시양태 282. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 90 g/일 이하인 방법.
실시양태 283. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 75 g/일 미만인 방법.
실시양태 284. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 65 g/일 미만인 방법.
실시양태 285. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 50 g/일 미만인 방법.
실시양태 286. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 40 g/일 미만인 방법.
실시양태 287. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 30 g/일 미만인 방법.
실시양태 288. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 25 g/일 미만인 방법.
실시양태 289. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 20 g/일 미만인 방법.
실시양태 290. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 15 g/일 미만인 방법.
실시양태 291. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 10 g/일 미만인 방법.
실시양태 292. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 5 g/일 미만인 방법.
실시양태 293. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 적어도 1일 동안 치료되는 것인 방법.
실시양태 294. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 적어도 1주 동안 치료되는 것인 방법.
실시양태 295. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 적어도 1개월 동안 치료되는 것인 방법.
실시양태 296. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 적어도 수개월 동안 치료되는 것인 방법.
실시양태 297. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 적어도 6개월 동안 치료되는 것인 방법.
실시양태 298. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체가 적어도 1년 동안 치료되는 것인 방법.
실시양태 299. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 3 마이크로미터의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 300. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 5 내지 1,000 마이크로미터 범위의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 301. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 5 내지 500 마이크로미터 범위의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 302. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 10 내지 400 마이크로미터 범위의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 303. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 10 내지 300 마이크로미터 범위의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 304. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 20 내지 250 마이크로미터 범위의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 305. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 30 내지 250 마이크로미터 범위의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 306. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 40 내지 180 마이크로미터 범위의 중간 입자 직경 크기 (부피 분포)를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 307. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 집단 (부피 분포)에서 입자의 7% 미만이 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 308. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 집단 (부피 분포)에서 입자의 5% 미만이 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 309. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 집단 (부피 분포)에서 입자의 2.5% 미만이 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 310. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 집단 (부피 분포)에서 입자의 1% 미만이 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 311. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 (i) GI 관을 통한 수동 또는 능동 흡수를 회피하기에 충분히 크고 (ii) 분말, 현탁액, 겔 및/또는 정제로서 섭취할 경우 껄끄럽거나 불쾌한 구강 촉감을 유발하지 않기에 충분히 작은 입자 크기 범위를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 312. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 9 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 313. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 8 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 314. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 7 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 315. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 6 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 316. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 5 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 317. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 4 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 318. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 3 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 319. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 2 미만의 팽윤 비를 갖는 입자 집단을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 320. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 0.5 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 321. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 1 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 322. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 2 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 323. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 3 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 324. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 4 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 325. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 5 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 326. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 7.5 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 327. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 10 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 328. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 12.5 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 329. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 15 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 330. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 20 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 331. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 25 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 332. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 30 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 333. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 적어도 약 35 mEq/g의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 334. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 2 내지 25 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 335. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 3 내지 25 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 336. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 5 내지 25 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 337. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 10 내지 25 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 338. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 5 내지 20 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 339. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 6 내지 20 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 340. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 7.5 내지 20 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 341. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 10 내지 20 mEq/g 범위의 표적 종에 대한 이론적 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 342. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 표적 종에 대한 이론적 결합 능력이 SGF 검정에서 결정된 바와 같은 이론적 결합 능력인 방법.
실시양태 343. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 양성자를 포함하는 것인 방법.
실시양태 344. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 강산의 짝염기를 포함하는 것인 방법.
실시양태 345. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 클로라이드, 비술페이트 및 술페이트 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 강산의 짝염기를 포함하는 것인 방법.
실시양태 346. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 클로라이드 이온을 포함하는 것인 방법.
실시양태 347. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 강산을 포함하는 것인 방법.
실시양태 348. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 염산을 포함하는 것인 방법.
실시양태 349. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 1 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 350. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 1.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 351. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 2 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 352. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 353. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 3 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 354. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 3.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 355. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 4 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 356. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 4.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 357. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 358. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 5.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 359. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 SIB 검정에서 적어도 6 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 360. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.1:1인 방법.
실시양태 361. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.2:1인 방법.
실시양태 362. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.25:1인 방법.
실시양태 363. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.3:1인 방법.
실시양태 364. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.35:1인 방법.
실시양태 365. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.4:1인 방법.
실시양태 366. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.45:1인 방법.
실시양태 367. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.5:1인 방법.
실시양태 368. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 2:3인 방법.
실시양태 369. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.75:1인 방법.
실시양태 370. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 0.9:1인 방법.
실시양태 371. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 1:1인 방법.
실시양태 372. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 1.25:1인 방법.
실시양태 373. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 1.5:1인 방법.
실시양태 374. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 1.75:1인 방법.
실시양태 375. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 2:1인 방법.
실시양태 376. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 2.25:1인 방법.
실시양태 377. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 2.5:1인 방법.
실시양태 378. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 2.75:1인 방법.
실시양태 379. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 3:1인 방법.
실시양태 380. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 4:1인 방법.
실시양태 381. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 5:1인 방법.
실시양태 382. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 6:1인 방법.
실시양태 383. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 7:1인 방법.
실시양태 384. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 8:1인 방법.
실시양태 385. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 9:1인 방법.
실시양태 386. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 10:1인 방법.
실시양태 387. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 12.5:1인 방법.
실시양태 388. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 비가 각각 적어도 15:1인 방법.
실시양태 389. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 5 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 390. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 6 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 391. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 7 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 392. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 8 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 393. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 9 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 394. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 10 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 395. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 11 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 396. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 12 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 397. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 13 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 398. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 14 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 399. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 15 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 400. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 16 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 401. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 17 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 402. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 18 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 403. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 19 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 404. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 20 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 405. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 21 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 406. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 22 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 407. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 23 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 408. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 24 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 409. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 25 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 410. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 26 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 411. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 27 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 412. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 28 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 413. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 29 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 414. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 30 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 415. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 31 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 416. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 32 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 417. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 33 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 418. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 34 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 419. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 35 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 420. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 36 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 421. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 37 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 422. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 38 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 423. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 39 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 424. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 40 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 425. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 41 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 426. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 42 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 427. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 43 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 428. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 44 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 429. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 45 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 430. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 46 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 431. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 47 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 432. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 48 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 433. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 49 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 434. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 적어도 약 50 mEq/일로 제거하는 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 435. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 60 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 436. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 55 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 437. 실시양태 1 내지 433 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 50 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 438. 실시양태 1 내지 428 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 45 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 439. 실시양태 1 내지 423 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 40 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 440. 실시양태 1 내지 418 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 35 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 441. 실시양태 1 내지 417 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 34 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 442. 실시양태 1 내지 416 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 33 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 443. 실시양태 1 내지 415 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 32 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 444. 실시양태 1 내지 414 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 31 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 445. 실시양태 1 내지 413 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 30 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 446. 실시양태 1 내지 412 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 29 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 447. 실시양태 1 내지 411 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 28 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 448. 실시양태 1 내지 410 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 27 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 449. 실시양태 1 내지 409 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 26 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 450. 실시양태 1 내지 408 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 25 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 451. 실시양태 1 내지 407 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 24 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 452. 실시양태 1 내지 406 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 23 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 453. 실시양태 1 내지 405 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 22 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 454. 실시양태 1 내지 404 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 21 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 455. 실시양태 1 내지 403 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 20 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 456. 실시양태 1 내지 402 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 19 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 457. 실시양태 1 내지 401 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 18 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 458. 실시양태 1 내지 400 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 17 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 459. 실시양태 1 내지 399 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 16 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 460. 실시양태 1 내지 398 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 15 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 461. 실시양태 1 내지 397 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 14 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 462. 실시양태 1 내지 396 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 13 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 463. 실시양태 1 내지 395 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 12 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 464. 실시양태 1 내지 394 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 11 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 465. 실시양태 1 내지 393 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 10 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 466. 실시양태 1 내지 392 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 9 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 467. 실시양태 1 내지 391 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 8 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 468. 실시양태 1 내지 390 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 7 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 469. 실시양태 1 내지 389 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 표적 종을 6 mEq/일 미만으로 제거하는 것인 방법.
실시양태 470. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 불용성 (위 환경에서) 지지 구조 및 교환가능한 양이온을 포함하는 양이온 교환 물질인 방법.
실시양태 471. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 불용성 (위 환경에서) 지지 구조 및 교환가능한 양이온을 포함하는 양이온 교환 물질이며, 여기서 양이온 교환 물질은 유기, 무기 또는 그의 복합체인 방법.
실시양태 472. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 교환가능한 양이온을 포함하는 양이온 교환 물질인 방법.
실시양태 473. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 교환가능한 양이온을 포함하는 양이온 교환 물질인 방법.
실시양태 474. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 나트륨, 칼륨 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 교환가능한 양이온을 포함하는 양이온 교환 물질인 방법.
실시양태 475. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 전해질 항상성을 확립하거나 유지하는 교환가능한 양이온의 조합을 포함하는 양이온 교환 물질인 방법.
실시양태 476. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 임의로 함유하는 양이온 교환 물질이지만, 단 1일 용량 중 나트륨 이온의 양은 환자의 혈청 나트륨 이온 농도를 135 내지 145 mEq/l 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분한 것인 방법.
실시양태 477. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 칼륨 이온을 임의로 함유하는 양이온 교환 물질이지만, 단 1일 용량 중 나트륨 이온의 양은 환자의 혈청 칼륨 이온 농도를 3.7 내지 5.2 mEq/L 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분한 것인 방법.
실시양태 478. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 마그네슘 이온을 임의로 함유하는 양이온 교환 물질이지만, 단 1일 용량 중 마그네슘 이온의 양은 환자의 혈청 마그네슘 이온 농도를 1.7 내지 2.2 mg/dL 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분한 것인 방법.
실시양태 479. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 칼슘 이온을 임의로 함유하는 양이온 교환 물질이지만, 단 1일 용량 중 칼슘 이온의 양은 환자의 혈청 칼슘 이온 농도를 8.5 내지 10.2 mg/dL 범위 밖의 값으로 증가시키기에는 불충분한 것인 방법.
실시양태 480. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 혈청 Na+ 수준을 135 내지 145 mEq/l 범위 내, 혈청 K+ 수준을 3.7 내지 5.2 mEq/L 범위 내, 혈청 Mg2 + 수준을 1.7 내지 2.2 mg/dL 범위 내 및 혈청 Ca2 + 수준을 8.5 내지 10.2 mg/dL 범위 내로 유지하기 위해 설계된 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 교환가능한 양이온의 조합을 임의로 함유하는 양이온 교환 물질인 방법.
실시양태 481. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 12 중량% 미만의 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 482. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 9 중량% 미만의 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 483. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 6 중량% 미만의 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 484. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 3 중량% 미만의 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 485. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 1 중량% 미만의 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 486. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 0.1 중량% 미만의 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 487. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 0.01 중량% 미만의 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 488. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 교환가능한 나트륨 이온을 함유하는 양이온 교환 물질이고, 조성물이 0.05 내지 3 중량% 나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 489. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 수용액에서 양성자에 결합하는 능력을 갖는 중합체 물질인 방법.
실시양태 490. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 수용액에서 양성자에 결합하는 능력을 갖는 중합체 물질이고, 비흡수성 조성물이 다가음이온 백본을 함유하는 가교된 중합체 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 491. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 수용액에서 양성자에 결합하는 능력을 갖는 중합체 물질이고, 비흡수성 조성물이 다가음이온 백본을 함유하는 가교된 중합체 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 다가음이온 백본은 폴리(카르복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(술폰산), 폴리(말레산), 폴리(페놀), 관능화된 폴리올 및 폴리(알콜), 폴리(히드록삼산), 폴리(이미드) 및 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 492. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 수용액에서 양성자에 결합하는 능력을 갖는 중합체 물질이고, 비흡수성 조성물이 다가음이온 백본을 함유하는 가교된 중합체 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다가음이온 백본은 교환가능한 1가 양이온, 2가 양이온, 또는 그의 조합에 배위된 것인 방법.
실시양태 493. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 양이온을 양성자와 교환하는 다가음이온 백본을 포함하는 양이온 교환 수지이고, 평균 pKa가 적어도 4인 방법.
실시양태 494. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 양이온을 양성자와 교환하는 다가음이온 백본을 포함하는 양이온 교환 수지이고, 평균 pKa가 4-5인 방법.
실시양태 495. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 양이온을 양성자와 교환하는 다가음이온 백본을 포함하는 양이온 교환 수지이고, 평균 pKa가 5-6인 방법.
실시양태 496. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 양이온을 양성자와 교환하는 다가음이온 백본을 포함하는 양이온 교환 수지이고, 평균 pKa가 6-7인 방법.
실시양태 497. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 양이온을 양성자와 교환하는 다가음이온 백본을 포함하는 양이온 교환 수지이고, 평균 pKa가 적어도 7인 방법.
실시양태 498. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 폴리(카르복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(술폰산), 폴리(말레산), 폴리(페놀), 관능화된 폴리올 및 폴리(알콜), 폴리(히드록삼산), 폴리(이미드) 및 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온 교환 수지인 방법.
실시양태 499. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 폴리(카르복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(술폰산), 폴리(말레산), 폴리(페놀), 관능화된 폴리올 및 폴리(알콜), 폴리(히드록삼산), 폴리(이미드) 및 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온 교환 수지이고, 여기서 다가음이온 백본은 pKa에 영향을 미치는 관능기에 의해 추가로 관능화된 것인 방법.
실시양태 500. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 폴리(카르복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(술폰산), 폴리(말레산), 폴리(페놀), 관능화된 폴리올 및 폴리(알콜), 폴리(히드록삼산), 폴리(이미드) 및 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온 교환 수지이고, 여기서 다가음이온 백본은 pKa에 영향을 미치는 관능기에 의해 추가로 관능화되고, 관능기는 전자 끄는 관능기 또는 전자 주는 관능기인 방법.
실시양태 501. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 폴리(카르복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(술폰산), 폴리(말레산), 폴리(페놀), 관능화된 폴리올 및 폴리(알콜), 폴리(히드록삼산), 폴리(이미드) 및 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온 교환 수지이고, 여기서 다가음이온 백본은 pKa에 영향을 미치는 관능기에 의해 추가로 관능화되고, 관능기는 플루오로, 클로로, 아미노, 히드록실, 알콕시, 페닐, 술필, 니트록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 전자 끄는 관능기 또는 전자 주는 관능기인 방법.
실시양태 502. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물인 방법.
실시양태 503. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 미세다공성 또는 메소다공성인 방법.
실시양태 504. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 미세다공성인 방법.
실시양태 505. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 메소다공성인 방법.
실시양태 506. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 양이온 교환 세라믹 조성물인 방법.
실시양태 507. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 분자체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 508. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 실리카, 메탈로알루미네이트, 알루미노포스페이트 및 갈로게르미네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 분자체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 509. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 실리카 분자체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 510. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 티타노실리케이트 분자체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 511. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 메탈로실리케이트 분자체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 512. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 제올라이트, 보로실리케이트, 갈로실리케이트, 페리실리케이트 또는 크로모실리케이트 분자체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 513. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 세라믹 물질을 포함하는 비흡수성 조성물이고, 세라믹 물질이 분자체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 514. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 불용성 (위 환경에서) 지지 구조 및 교환가능한 음이온을 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 515. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 불용성 (위 환경에서) 지지 구조 및 교환가능한 음이온을 포함하는 음이온 교환 물질이며, 음이온 교환 물질은 유기, 무기 또는 그의 복합체인 방법.
실시양태 516. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 강염기성 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 517. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 약염기성 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 518. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 4급 아민 모이어티, 포스포늄 염, N-헤테로방향족 염 또는 그의 조합을 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 519. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 폴리(이온성 액체)를 포함하는 음이온 교환 물질이고, 여기서 측쇄는 테트라알킬 암모늄, 이미다졸륨, 피리디늄, 피롤리디늄, 구아니디늄, 피페리디늄, 및 테트라알킬 포스포늄 양이온의 염 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 520. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이, 적어도 부분적으로, 생리학상 유의한 양의 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가물, 또는 그의 조합을 전달함으로써 개체의 혈청 비카르보네이트 값의 증가를 유도하는 능력을 갖는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 521. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 1 mEq/g 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 522. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 2 mEq/g 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 523. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 5 mEq/g 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 524. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 적어도 10 mEq/g 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 525. 실시양태 1 내지 523 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 10 mEq/g 미만으로 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 526. 실시양태 1 내지 522 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 5 mEq/g 미만으로 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 527. 실시양태 1 내지 522 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 2.5 mEq/g 미만으로 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 528. 실시양태 1 내지 520 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 1 mEq/g 미만으로 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 529. 실시양태 1 내지 519 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 히드록시드, 카르보네이트, 시트레이트 또는 다른 비카르보네이트 등가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 0.1 mEq/g 미만으로 포함하는 음이온 교환 물질인 방법.
실시양태 530. 실시양태 521 내지 529 중 어느 하나에 있어서, 비카르보네이트 등가 음이온이 아세테이트, 락테이트, 및 다른 단쇄 카르복실산의 짝염기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 531. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 양쪽성 이온 교환 수지인 방법.
실시양태 532. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 갖는 중성 조성물인 방법.
실시양태 533. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 프로필렌 옥시드로 관능화된 중합체, 마이클 수용자로 관능화된 중합체, 팽창된 포르피린, 공유 유기 프레임워크, 및 아민 및/또는 포스핀 관능기를 함유하는 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 양성자 및 음이온 둘 다에 결합하는 능력을 갖는 중성 조성물인 방법.
실시양태 534. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 (i) 비카르보네이트 등가 음이온보다 더 많은 클로라이드 이온을 제거하고, (ii) 포스페이트 음이온보다 더 많은 클로라이드 이온을 제거하고, (iii) 담즙산 및 지방산의 짝염기보다 더 많은 클로라이드 이온을 제거하는 것인 방법.
실시양태 535. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물에 의한 치료가 대사상 관련 종의 혈청 또는 결장 수준에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖지 않는 것인 방법.
실시양태 536. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물에 의한 치료가 대사상 관련 양이온 종의 혈청 또는 결장 수준에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖지 않는 것인 방법.
실시양태 537. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물에 의한 치료가 대사상 관련 음이온 종의 혈청 또는 결장 수준에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖지 않는 것인 방법.
실시양태 538. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물에 의한 치료가 통계적으로 유의한 수의 개체의 혈청 칼륨 수준에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖지 않는 것인 방법.
실시양태 539. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물에 의한 치료가 통계적으로 유의한 수의 개체의 혈청 포스페이트 수준에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖지 않는 것인 방법.
실시양태 540. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물에 의한 치료가 통계적으로 유의한 수의 개체의 혈청 저밀도 지단백질 (LDL) 수준에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖지 않는 것인 방법.
실시양태 541. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교된 아민 중합체를 포함하는 비흡수성 조성물이며:
Figure 112018120554909-pct00035
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이지만, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것인 방법.
실시양태 542. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교된 아민 중합체를 포함하는 비흡수성 조성물이며:
Figure 112018120554909-pct00036
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이지만, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교된 아민 중합체는 (i) pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 5 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력 및 (ii) 탈이온수 중에서 약 2 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 방법.
실시양태 543. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 비흡수성 조성물이며:
Figure 112018120554909-pct00037
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교된 아민 중합체는 탈이온수 중에서 약 5 이하의 평형 팽윤 비를 갖고, 가교된 아민 중합체는 37℃에서 방해 이온 완충제 중에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 이온 대 방해 이온의 몰비로 결합하고, 여기서 방해 이온은 포스페이트 이온이고, 방해 이온 완충제는 36mM 클로라이드 및 20mM 포스페이트의 pH 5.5의 완충 용액인 방법.
실시양태 544. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 7.5 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 545. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 546. 실시양태 541 내지 545 중 어느 하나에 있어서, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아닌 것인 방법.
실시양태 547. 실시양태 541 내지 545 중 어느 하나에 있어서, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것인 방법.
실시양태 548. 실시양태 541 내지 547 중 어느 하나에 있어서, 가교된 아민 중합체가, 아민과, 임의로 또한 아민 모이어티를 포함하는 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조된 것인 방법.
실시양태 549. 실시양태 541 내지 548 중 어느 하나에 있어서, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고:
Figure 112018120554909-pct00038
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌인 방법.
실시양태 550. 실시양태 549에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 방법.
실시양태 551. 실시양태 549에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 방법.
실시양태 552. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 하기 화학식 1b에 상응하는 아민의 잔기를 함유하는 가교된 아민 중합체를 포함하는 비흡수성 조성물이고, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1b에 상응하는 아민과 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조되고:
Figure 112018120554909-pct00039
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고, R6은 지방족이고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족인 방법.
실시양태 553. 실시양태 552에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 불포화 헤테로지방족인 방법.
실시양태 554. 실시양태 552에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 방법.
실시양태 555. 실시양태 552에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬인 방법.
실시양태 556. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 투여 단위 형태인 방법.
실시양태 557. 실시양태 556에 있어서, 투여 단위 형태가 캡슐, 정제 또는 사쉐 투여 형태인 방법.
실시양태 558. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 559. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 1일-1회 (QD) 투여되는 것인 방법.
실시양태 560. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 1일-2회 (BID) 투여되는 것인 방법.
실시양태 561. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
실시양태 562. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 밀봉된 용기 및 밀봉된 용기 내의 비흡수성 조성물을 포함하는 제약 제품으로부터 수득되는 것인 방법.
실시양태 563. 실시양태 562에 있어서, 밀봉된 용기가 수분 장벽을 포함하는 것인 방법.
실시양태 564. 실시양태 562 또는 563에 있어서, 밀봉된 용기가 산소 장벽을 포함하는 것인 방법.
실시양태 565. 실시양태 562 내지 564 중 어느 하나에 있어서, 밀봉된 용기가 밀봉된 사쉐인 방법.
실시양태 566. 실시양태 562 내지 564 중 어느 하나에 있어서, 밀봉된 용기가 내부 접촉 층, 외부 층; 및 접촉 층과 외부 층 사이에 배치된 장벽 층의 다층 라미네이트를 포함하는 것인 방법.
실시양태 567. 실시양태 562 내지 564 중 어느 하나에 있어서, 밀봉된 용기가 내부 접촉 층, 외부 층; 및 접촉 층과 외부 층 사이에 배치된 산소-장벽 층의 다층 라미네이트를 포함하는 것인 방법.
실시양태 568. 실시양태 562 내지 564 중 어느 하나에 있어서, 밀봉된 용기가 내부 접촉 층, 외부 층; 및 접촉 층과 외부 층 사이에 배치된 수분-장벽 층의 다층 라미네이트를 포함하는 것인 방법.
실시양태 569. 실시양태 562 내지 564 중 어느 하나에 있어서, 밀봉된 용기가 내부 접촉 층, 외부 층; 및 접촉 층과 외부 층 사이에 배치된 산소-장벽 층 및 수분-장벽 층의 다층 라미네이트를 포함하는 것인 방법.
실시양태 570. 실시양태 562 내지 564 중 어느 하나에 있어서, 밀봉된 용기가 내부 접촉 층, 외부 층; 및 접촉 층과 외부 층 사이에 배치된 산소-스캐빈징 층의 다층 라미네이트를 포함하는 것인 방법.
실시양태 571. 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 조성물의 0.1 - 12 g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 572. 치료 전 20 mEq/L 미만의 혈청 비카르보네이트 수준을 갖는 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물인 조성물.
실시양태 573. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 19 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 574. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 18 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 575. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 17 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 576. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 16 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 577. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 15 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 578. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 14 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 579. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 13 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 580. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 12 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 581. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 11 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 582. 실시양태 572에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준이 치료 전 10 mEq/L 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 583. 실시양태 572 내지 582 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈청 비카르보네이트 값이 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1 mEq/L만큼 증가되는 것인 사용을 위한 조성물.
실시양태 584. 실시양태 572 내지 583 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 0.1 - 12 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 585. 실시양태 572 내지 584 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 586. 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 값을 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1 mEq/L만큼 증가시킴으로써 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물인 조성물.
실시양태 587. 실시양태 571 내지 586 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 0.1 - 12 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 588. 실시양태 572 내지 587 중 어느 하나에 있어서, 비흡수성 조성물이 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 589. 실시양태 586 내지 588 중 어느 하나에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 수준 값이 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1mEq/L만큼 증가되는 것인 조성물.
실시양태 590. 실시양태 586 내지 589 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 1.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 591. 실시양태 586 내지 590 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 2 mEq/L인 조성물.
실시양태 592. 실시양태 586 내지 591 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 2.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 593. 실시양태 586 내지 592 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 3 mEq/L인 조성물.
실시양태 594. 실시양태 586 내지 593 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 3.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 595. 실시양태 586 내지 594 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 4 mEq/L인 조성물.
실시양태 596. 실시양태 586 내지 595 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 4.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 597. 실시양태 586 내지 596 중 어느 하나에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 5 mEq/L인 조성물.
실시양태 598. 실시양태 586 내지 597 중 어느 하나에 있어서, 증가가 14일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 599. 실시양태 586 내지 598 중 어느 하나에 있어서, 증가가 13일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 600. 실시양태 586 내지 599 중 어느 하나에 있어서, 증가가 12일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 601. 실시양태 586 내지 600 중 어느 하나에 있어서, 증가가 11일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 602. 실시양태 586 내지 601 중 어느 하나에 있어서, 증가가 10일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 603. 실시양태 586 내지 602 중 어느 하나에 있어서, 증가가 9일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 604. 실시양태 586 내지 603 중 어느 하나에 있어서, 증가가 8일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 605. 실시양태 586 내지 604 중 어느 하나에 있어서, 증가가 7일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 606. 실시양태 586 내지 605 중 어느 하나에 있어서, 증가가 6일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 607. 실시양태 586 내지 606 중 어느 하나에 있어서, 증가가 5일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 608. 실시양태 586 내지 607 중 어느 하나에 있어서, 증가가 4일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 609. 실시양태 586 내지 608 중 어느 하나에 있어서, 증가가 3일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 610. 실시양태 586 내지 609 중 어느 하나에 있어서, 증가가 2일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 611. 실시양태 586 내지 610 중 어느 하나에 있어서, 증가가 1일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 612. 실시양태 571 내지 611 중 어느 하나에 있어서, 명시된 치료 일수가 조성물에 의한 치료의 제1일인 조성물.
실시양태 613. 실시양태 572 - 601 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 0.1 - 12 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 614. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 1 - 11 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 615. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 2 - 10 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 616. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 3 - 9 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 617. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 3 - 8 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 618. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 3 - 7 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 619. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 3 - 6 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 620. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 3.5 - 5.5 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 621. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 4 - 5 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 622. 실시양태 613에 있어서, 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 1 - 3 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 623. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 0.5 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 624. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 1 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 625. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 1.5 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 626. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 2 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 627. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 2.5 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 628. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 3 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 629. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 3.5 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 630. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 4.0 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 631. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 4.5 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 632. 실시양태 571 또는 572에 있어서, 1일에 조성물의 약 5.0 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 633. 실시양태 571 내지 632 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 적어도 3 mEq/g인 조성물.
실시양태 634. 실시양태 571 내지 633 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 적어도 3.5 mEq/g인 조성물.
실시양태 635. 실시양태 571 내지 634 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 적어도 4 mEq/g인 조성물.
실시양태 636. 실시양태 571 내지 635 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 적어도 4.5 mEq/g인 조성물.
실시양태 637. 실시양태 571 내지 636 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 적어도 5 mEq/g인 조성물.
실시양태 638. 실시양태 571 내지 637 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 10 mEq/g 미만인 사용을 위한 조성물.
실시양태 639. 실시양태 571 내지 638 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 9 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 640. 실시양태 571 내지 639 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 8 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 641. 실시양태 571 내지 640 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 7 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 642. 실시양태 571 내지 641 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 6 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 643. 실시양태 571 내지 642 중 어느 하나에 있어서, SIB 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 5 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 644. 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 조성물의 >12 - 100g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 2.5 mEq/g 미만의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 645. 실시양태 644에 있어서, 환자의 혈청 비카르보네이트 값이 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1mEq/L만큼 증가되는 것인 조성물.
실시양태 646. 성인 환자의 혈청 비카르보네이트 값을 15일의 치료에 걸쳐 적어도 1 mEq/L만큼 증가시킴으로써 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료에서 1일에 상기 중합체의 >12 - 100g이 환자에게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물이고, 여기서 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도 2.5 mEq/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 647. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 1 mEq/L인 조성물.
실시양태 648. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 1.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 649. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 2 mEq/L인 조성물.
실시양태 650. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 2.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 651. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 3 mEq/L인 조성물.
실시양태 652. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 3.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 653. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 4 mEq/L인 조성물.
실시양태 654. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 4.5 mEq/L인 조성물.
실시양태 655. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 혈청 비카르보네이트 수준의 증가가 적어도 5 mEq/L인 조성물.
실시양태 656. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 14일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 657. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 13일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 658. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 12일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 659. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 11일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 660. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 10일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 661. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 9일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 662. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 8일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 663. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 7일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 664. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 6일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 665. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 5일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 666. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 4일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 667. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 3일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 668. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 2일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 669. 실시양태 645 또는 646에 있어서, 증가가 1일의 치료 동안 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 670. 실시양태 644 내지 654 중 어느 하나에 있어서, 명시된 치료 일수가 조성물에 의한 치료의 제1일인 조성물.
실시양태 671. 실시양태 644 내지 670 중 어느 하나에 있어서, 1일에 12 - 100 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 672. 실시양태 644 내지 671 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 90 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 673. 실시양태 644 내지 672 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 80 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 674. 실시양태 644 내지 673 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 70 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 675. 실시양태 644 내지 674 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 60 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 676. 실시양태 644 내지 675 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 50 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 677. 실시양태 644 내지 676 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 40 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 678. 실시양태 644 내지 677 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 35 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 679. 실시양태 644 내지 678 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 30 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 680. 실시양태 644 내지 679 중 어느 하나에 있어서, 1일에 20 - 25 g이 환자에게 투여되는 것인 조성물.
실시양태 681. 실시양태 644 내지 680 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 2 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 682. 실시양태 644 내지 681 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 1.5 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 683. 실시양태 644 내지 682 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 1 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 684. 실시양태 644 내지 683 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 0.75 mEq/g 미만인 조성물.
실시양태 685. 실시양태 644 내지 684 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 0.5 mEq/g 초과인 조성물.
실시양태 686. 실시양태 644 내지 685 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 1 mEq/g 초과인 조성물.
실시양태 687. 실시양태 644 내지 686 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 1.5 mEq/g 초과인 조성물.
실시양태 688. 실시양태 644 내지 687 중 어느 하나에 있어서, 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 클로라이드 이온 결합 능력이 2 mEq/g 초과인 조성물.
실시양태 689. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 명시된 1일 용량을 제공하기 위해 조성물이 1일에 1회 투여되는 것인 조성물.
실시양태 690. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 명시된 1일 용량을 제공하기 위해 조성물이 1일에 2회 투여되는 것인 조성물.
실시양태 691. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 명시된 1일 용량을 제공하기 위해 조성물이 1일에 3회 투여되는 것인 조성물.
실시양태 692. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 경구로 투여되는 조성물.
실시양태 693. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교된 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물이며:
Figure 112018120554909-pct00040
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이지만, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교된 아민 중합체는 (i) pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 5 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력 및 (ii) 탈이온수 중에서 약 2 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 694. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교된 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물이며:
Figure 112018120554909-pct00041
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교된 아민 중합체는 탈이온수 중에서 약 5 이하의 평형 팽윤 비를 갖고, 가교된 아민 중합체는 37℃에서 방해 이온 완충제 중에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 이온 대 방해 이온의 몰비로 결합하고, 여기서 방해 이온은 포스페이트 이온이고, 방해 이온 완충제는 36mM 클로라이드 및 20mM 포스페이트의 pH 5.5의 완충 용액인 조성물.
실시양태 695. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 682의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 7.5 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 조성물.
실시양태 696. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 682의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 조성물.
실시양태 697. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 683의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 4 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 698. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 683의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 3 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 699. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 683의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 2 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 700. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아닌 것인 조성물.
실시양태 701. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것인 조성물.
실시양태 702. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가, 아민과, 임의로 또한 아민 모이어티를 포함하는 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조된 것인 조성물.
실시양태 703. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 693 내지 701 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고:
Figure 112018120554909-pct00042
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌인 조성물.
실시양태 704. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 703의 제약 조성물이며, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 조성물.
실시양태 705. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 703의 제약 조성물이며, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 706. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 693 내지 701 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1b에 상응하는 아민과 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조되고:
Figure 112018120554909-pct00043
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고, R6은 지방족이고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 707. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 706의 제약 조성물이며, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 불포화 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 708. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 706의 제약 조성물이며, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 조성물.
실시양태 709. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 706의 제약 조성물이며, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬인 조성물.
실시양태 710. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 1c에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고:
Figure 112018120554909-pct00044
여기서 R7은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, R8은 지방족 또는 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 711. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 693 내지 701 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고:
Figure 112018120554909-pct00045
여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X1은
Figure 112018120554909-pct00046
이고;
X2는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
각각 X11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록시 또는 아미노이고;
z는 음이 아닌 수인
조성물.
실시양태 712. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 711의 제약 조성물이며, R10, R20, R30, 및 R40이 독립적으로 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 조성물.
실시양태 713. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 711 또는 712의 제약 조성물이며, X2가 지방족 또는 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 714. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 711 내지 713 중 어느 하나의 제약 조성물이며, m이 1-3이고, X11이 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 715. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 693 내지 701 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고:
Figure 112018120554909-pct00047
여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고;
R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고;
R41은 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
X1은
Figure 112018120554909-pct00048
이고;
X2는 알킬 또는 치환된 히드로카르빌이고;
각각의 X12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 보론산 또는 할로이고;
z는 음이 아닌 수인
조성물.
실시양태 716. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 715의 제약 조성물이며, m 및 z가 독립적으로 0-3이고 n이 0 또는 1인 조성물.
실시양태 717. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 715 또는 716의 제약 조성물이며, R11이 독립적으로 수소, 지방족, 아미노알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고, R21 및 R31이 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, R41이 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴인 조성물.
실시양태 718. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 715 또는 716의 제약 조성물이며, 각각의 R11이 수소, 지방족, 아미노알킬 또는 할로알킬이고, R21 및 R31이 수소 또는 아미노알킬이고, R41이 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 719. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 693 내지 701 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고:
Figure 112018120554909-pct00049
여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
R22 및 R32는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
R42는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X1은
Figure 112018120554909-pct00050
이고;
X2는 알킬, 아미노알킬 또는 알칸올이고;
각각 X13은 독립적으로 수소, 히드록시, 지환족, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, 보론산 또는 아릴이고;
z는 음이 아닌 수이고;
화학식 2b에 상응하는 아민은 적어도 1개의 알릴 기를 포함하는 것인
조성물.
실시양태 720. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 719의 제약 조성물이며, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 조성물.
실시양태 721. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 719 또는 720의 제약 조성물이며, R12 또는 R42가 독립적으로 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 722. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 719 또는 720의 제약 조성물이며, (i) m이 양의 정수이고, R12, R22 및 R42가 조합하여 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하거나, 또는 (ii) n이 양의 정수이고, R12, R32 및 R42가 조합하여 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 723. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 719 또는 720의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 표 A에 제시된 아민의 잔기를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 724. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 719, 720 및 723 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 표 B에 제시된 가교제와 가교된 것인 조성물.
실시양태 725. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 하기 화학식 3에 상응하는 반복 단위를 포함하고:
Figure 112018120554909-pct00051
여기서
R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고;
X15는
Figure 112018120554909-pct00052
이고;
X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고;
z는 음이 아닌 수인
조성물.
실시양태 726. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 725의 제약 조성물이며, R15, R16 및 R17이 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족인 조성물.
실시양태 727. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 725 또는 726의 제약 조성물이며, X5가 옥소, 아미노, 알킬아미노, 에테르성, 알칸올 또는 할로알킬인 조성물.
실시양태 728. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 693 내지 701 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 (i) 아민 모이어티를 포함하는 것 중 적어도 1개와 다관능성 가교제의 치환 중합, (2) 적어도 1개의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 단량체의 라디칼 중합, 또는 (3) 아민-함유 중간체와, 임의로 아민 모이어티를 함유하는 가교제의 가교에 의해 제조된 것인 조성물.
실시양태 729. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 728의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 가교된 단독중합체 또는 가교된 공중합체인 조성물.
실시양태 730. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 728의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 동일하거나 상이한 길이의 반복 링커 단위에 의해 분리된 유리 아민 모이어티를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 731. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 728의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 아민-함유 단량체를 가교제와 치환 중합 반응에서 중합시킴으로써 제조된 것인 조성물.
실시양태 732. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 731의 제약 조성물이며, 아민-함유 단량체가 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 선형 아민인 조성물.
실시양태 733. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 731 또는 732의 제약 조성물이며, 아민-함유 단량체가 1,3-비스[비스(2-아미노에틸)아미노]프로판, 3-아미노-1-{[2-(비스{2-[비스(3-아미노프로필)아미노]에틸}아미노)에틸](3-아미노프로필)아미노}프로판, 2-[비스(2-아미노에틸)아미노]에탄아민, 트리스(3-아미노프로필)아민, 1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄, 1,2-에탄디아민, 2-아미노-1-(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,2-비스(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-메틸-1,3-프로판디아민, N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-디아미노프로판, 3,3'-디아미노-N-메틸디프로필아민, 1,3-디아미노펜탄, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,2-디아미노프로판, 1,10-디아미노데칸, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노옥탄, 1,7-디아미노헵탄, 1,6-디아미노헥산, 1,5-디아미노펜탄, 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드, N,2-디메틸-1,3-프로판디아민, N-이소프로필-1,3-디아미노프로판, N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)에틸렌디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민 테트라히드로클로라이드, 1,3-디아미노-2-프로판올, N-에틸에틸렌디아민, 2,2'-디아미노-N-메틸디에틸아민, N,N'-디에틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N,N'-디-tert-부틸에틸렌디아민, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 1,4,7-트리아자시클로노난, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민, 피페라진, 비스(헥사메틸렌)트리아민, N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민, N-(2-아미노에틸)피페라진, 2-메틸피페라진, 호모피페라진, 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸, 1,4,8,12-테트라아자시클로펜타데칸, 2-(아미노메틸)피페리딘, 또는 3-(메틸아미노)피롤리디노인 조성물.
실시양태 734. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 728, 730, 732, 및 733 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교제가 디할로알칸, 할로알킬옥시란, 알킬옥시란 술포네이트, 디(할로알킬)아민, 트리(할로알킬) 아민, 디에폭시드, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 비스(할로메틸)벤젠, 트리(할로메틸)벤젠, 테트라(할로메틸)벤젠, 에피할로히드린, 예컨대 에피클로로히드린 및 에피브로모히드린 폴리(에피클로로히드린), (아이오도메틸)옥시란, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트, 4-토실옥시-1,2-에폭시부탄, 브로모-1,2-에폭시부탄, 1,2-디브로모에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 비스(2-클로로에틸)아민, 트리스(2-클로로에틸)아민, 및 비스(2-클로로에틸)메틸아민, 1,3-부타디엔 디에폭시드, 1,5-헥사디엔 디에폭시드, 디글리시딜 에테르, 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 1,2,9,10-디에폭시데칸, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 1,3-디글리시딜 글리세릴 에테르, N,N-디글리시딜아닐린, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(글리시딜옥시)벤젠, 레조르시놀 디글리시딜 에테르, 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르, 트리메틸올프로판 디글리시딜 에테르, 1,4-시클로헥산디메탄올 디글리시딜 에테르, 1,3-비스-(2,3-에폭시프로필옥시)-2-(2,3-디히드록시프로필옥시)프로판, 1,2-시클로헥산디카르복실산 디글리시딜 에스테르, 2,2'-비스(글리시딜옥시)디페닐메탄, 비스페놀 F 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(2',3'에폭시프로필)퍼플루오로-n-부탄, 2,6-디(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로피롤로[3,4-f]이소인돌-1,3,5,7-테트라온, 비스페놀 A 디글리시딜 에테르, 에틸 5-히드록시-6,8-디(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-4-h-크로멘-2-카르복실레이트, 비스[4-(2,3-에폭시-프로필티오)페닐]-술피드, 1,3-비스(3-글리시독시프로필)테트라메틸디실록산, 9,9-비스[4-(글리시딜옥시)페닐]플루오린, 트리에폭시이소시아누레이트, 글리세롤 트리글리시딜 에테르, N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린, 이소시아누르산 (S,S,S)-트리글리시딜 에스테르, 이소시아누르산 (R,R,R)-트리글리시딜 에스테르, 트리글리시딜 이소시아누레이트, 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르, 글리세롤 프로폭실레이트 트리글리시딜 에테르, 트리페닐롤메탄 트리글리시딜 에테르, 3,7,14-트리스[[3-(에폭시프로폭시)프로필]디메틸실릴옥시]-1,3,5,7,9,11,14-헵타시클로펜틸트리시클로[7,3,3,15,11]헵타실록산, 4,4'메틸렌비스(N,N-디글리시딜아닐린), 비스(할로메틸)벤젠, 비스(할로메틸)비페닐 및 비스(할로메틸)나프탈렌, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴롤 클로라이드, 메틸 아크릴레이트, 에틸렌 비스아크릴아미드, 피로멜리트산 이무수물, 숙시닐 디클로라이드, 디메틸숙시네이트, 3-클로로-1-(3-클로로프로필아미노-2-프로판올, 1,2-비스(3-클로로프로필아미노)에탄, 비스(3-클로로프로필)아민, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디클로로프로판, 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 트리스[(2-옥시라닐)메틸]아민, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
실시양태 735. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 728의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체의 제조가 적어도 1개의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 아민 단량체의 라디칼 중합을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 736. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 1.5 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 737. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 1 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 738. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 0.5:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 739. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 1:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 740. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 2:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 조성물.
실시양태 741. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 양성자 결합 능력 및 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 조성물.
실시양태 742. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 12 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 12 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 조성물.
실시양태 743. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 14 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 14 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 조성물.
실시양태 744. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 4급화 아민의 백분율이 40% 미만인 조성물.
실시양태 745. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 4급화 아민의 백분율이 30% 미만인 조성물.
실시양태 746. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 4급화 아민의 백분율이 20% 미만인 조성물.
실시양태 747. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 4급화 아민의 백분율이 10% 미만인 조성물.
실시양태 748. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 4급화 아민의 백분율이 5% 미만인 조성물.
실시양태 749. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 40 내지 180 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 조성물.
실시양태 750. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 60 내지 160 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 조성물.
실시양태 751. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 가교된 아민 중합체가 80 내지 140 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 조성물.
실시양태 752. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 749 내지 751 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 입자의 약 0.5 부피 퍼센트 미만이 약 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
실시양태 753. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 749 내지 751 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 입자의 약 5 부피 퍼센트 미만이 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
실시양태 754. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 749 내지 751 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 입자의 약 0.5 부피 퍼센트 미만이 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
실시양태 755. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 749 내지 751 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 입자의 약 5 부피 퍼센트 미만이 약 30 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
실시양태 756. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 투여 단위 형태인 조성물.
실시양태 757. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 756의 제약 조성물이며, 투여 단위 형태가 캡슐, 정제 또는 사쉐 투여 형태인 조성물.
실시양태 758. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 제약 조성물이 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 759. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나의 제약 조성물의 경구 투여를 통해 HCl을 제거함으로써 인간을 포함한 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법인 조성물.
실시양태 760. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 759의 치료 방법이며, 산/염기 장애가 대사성 산증인 조성물.
실시양태 761. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 759의 치료 방법이며, pH가 제어되거나 정상화되는 것인 조성물.
실시양태 762. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 759의 치료 방법이며, 혈청 비카르보네이트가 제어되거나 정상화되는 것인 조성물.
실시양태 763. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 759의 치료 방법이며, 1일에 1g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 투여되는 것인 조성물.
실시양태 764. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 759의 치료 방법이며, 1일에 0.5g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 투여되는 것인 조성물.
실시양태 765. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 759의 치료 방법이며, 1일에 0.1g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 투여되는 것인 조성물.
실시양태 766. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 759의 치료 방법이며, 나트륨 또는 칼륨이 전혀 투여되지 않는 것인 조성물.
실시양태 767. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 682-755 중 어느 하나의 제약 조성물이며, 제약 조성물의 용량이 산증의 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 비카르보네이트 값 또는 다른 지표를 기초로 하여 적정되는 것인 조성물.
실시양태 768. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 4에 상응하는 구조를 포함하는 중합체인 조성물:
Figure 112018120554909-pct00053
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 원자 사이의 에틸렌 가교 (
Figure 112018120554909-pct00054
)이고, a, b, c, 및 m은 정수이다.
실시양태 769. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768의 중합체이며, m이 연장된 중합체 네트워크를 나타내는 큰 정수인 조성물.
실시양태 770. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 769의 중합체이며, a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)가 약 1:1 내지 5:1의 범위인 조성물.
실시양태 771. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 769의 중합체이며, a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)가 약 1.5:1 내지 4:1의 범위인 조성물.
실시양태 772. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 769의 중합체이며, a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)가 약 1.75:1 내지 3:1의 범위인 조성물.
실시양태 773. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 769의 중합체이며, a 및 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)가 약 2:1 내지 2.5:1의 범위인 조성물.
실시양태 774. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 769의 중합체이며, a 및 b의 합이 57이고, c가 24인 조성물.
실시양태 775. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 774의 중합체이며, R 치환기의 50-95%가 수소이고, 5-50%가 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 776. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 774의 중합체이며, R 치환기의 55-90%가 수소이고, 10-45%가 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 777. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 또는 774의 중합체이며, R 치환기의 60-90%가 수소이고, 10-40%가 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 778. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 내지 774 중 어느 하나의 중합체이며, R 치환기의 65-90%가 수소이고, 10-35%가 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 779. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 내지 774 중 어느 하나의 중합체이며, R 치환기의 70-90%가 수소이고, 10-30%가 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 780. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 내지 774 중 어느 하나의 중합체이며, R 치환기의 75-85%가 수소이고, 15-25%가 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 781. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 내지 774 중 어느 하나의 중합체이며, R 치환기의 80-85%가 수소이고, 15-20%가 가교된 아민 중합체의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 782. 실시양태 571 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 768 내지 774 중 어느 하나의 중합체이며, R 치환기의 약 81%가 수소이고, 약 19%가 에틸렌 가교인 조성물.
실시양태 783. 실시양태 571 내지 592 중 어느 하나에 있어서, 치료 방법이 실시양태 1 내지 570 중 어느 하나에 제시된 특색 또는 특색들, 또는 그의 일부를 추가로 포함하는 것인 조성물.
실시양태 784. 성인 환자에서 대사성 산증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 상기 치료는 환자에게 1일 1회보다 덜 빈번하게 투여되고, 상기 조성물은 환자로부터 양성자를 제거하는 능력을 갖는 비흡수성 조성물인 조성물.
실시양태 785. 실시양태 784에 있어서, 규칙적 스케줄로 투여되는 조성물.
실시양태 786. 실시양태 784에 있어서, 규칙적 스케줄이 2일마다 1회인 조성물.
실시양태 787. 실시양태 785에 있어서, 규칙적 스케줄이 3일마다 1회인 조성물 .
실시양태 788. 실시양태 785에 있어서, 규칙적 스케줄이 1주 2회인 조성물.
실시양태 789. 실시양태 785에 있어서, 규칙적 스케줄이 1주 3회인 조성물.
실시양태 790. 실시양태 785에 있어서, 규칙적 스케줄이 1주 4회인 조성물.
실시양태 791. 실시양태 784 내지 790 중 어느 하나에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 조성물.
실시양태 792. 실시양태 784 내지 791 중 어느 하나에 있어서, 치료 방법이 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것인 조성물.
실시양태 793. 제약 조성물을 경구 투여하여 산-염기 장애를 앓는 개체의 혈청 비카르보네이트 수준을 증가시키는 것을 포함하는, 산-염기 장애를 앓는 개체에서 혈청 비카르보네이트 수준을 증가시키는 방법이며, 여기서:
(i) 제약 조성물은, 경구로 주어진 경우에, 개체의 소화기계에서 표적 종에 결합하고, 표적 종은 양성자, 강산, 및 강산의 짝염기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
(ii) 제약 조성물은 위약 대조 연구에서 혈청 비카르보네이트 수준을 적어도 1 mEq/l만큼 증가시키고, 상기 증가는 제2 코호트에서의 연구 말미의 코호트 평균 혈청 비카르보네이트 수준 대비 제1 코호트에서의 연구 말미의 코호트 평균 혈청 비카르보네이트 수준 사이의 차이고, 여기서 제1 코호트의 대상체는 제약 조성물을 제공받고, 제2 코호트의 대상체는 위약을 제공받고, 여기서 제1 및 제2 코호트는 각각 적어도 25명의 대상체를 포함하고, 각각의 코호트에는 연구 동안 동일한 식이가 처방되고, 연구는 적어도 2주 지속되는 것인
방법.
실시양태 794. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 100 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 795. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 50 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 796. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 30 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 797. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 25 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 798. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 20 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 799. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 15 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 800. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 10 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 801. 실시양태 793에 있어서, 제1 코호트가 5 g/일을 초과하지 않는 제약 조성물의 1일 용량을 제공받는 것인 방법.
실시양태 802. 실시양태 793 내지 801 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 양성자인 방법.
실시양태 803. 실시양태 793 내지 801 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 클로라이드 이온인 방법.
실시양태 804. 실시양태 793 내지 801 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 강산인 방법.
실시양태 805. 실시양태 793 내지 801 중 어느 하나에 있어서, 표적 종이 HCl인 방법.
실시양태 806. 실시양태 793 내지 805 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 섭취 시 흡수되지 않는 것인 방법.
실시양태 807. 실시양태 793 내지 806 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교된 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물이며:
Figure 112018120554909-pct00055
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이지만, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교된 아민 중합체는 (i) pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 5 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력 및 (ii) 탈이온수 중에서 약 2 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 방법.
실시양태 808. 실시양태 793 내지 806 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교된 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물이며:
Figure 112018120554909-pct00056
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교된 아민 중합체는 탈이온수 중에서 약 5 이하의 평형 팽윤 비를 갖고, 가교된 아민 중합체는 37℃에서 방해 이온 완충제 중에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 이온 대 방해 이온의 몰비로 결합하고, 여기서 방해 이온은 포스페이트 이온이고, 방해 이온 완충제는 36mM 클로라이드 및 20mM 포스페이트의 pH 5.5의 완충 용액인 방법.
실시양태 809. 실시양태 807 또는 808에 있어서, 가교된 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 7.5 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 810. 실시양태 807 또는 808에 있어서, 가교된 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 방법.
실시양태 811. 실시양태 807 또는 808에 있어서, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 4 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 방법.
실시양태 812. 실시양태 807 또는 808에 있어서, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 3 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 방법.
실시양태 813. 실시양태 807 또는 808에 있어서, 가교된 아민 중합체가 탈이온수 중에서 약 2 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인 방법.
실시양태 814. 실시양태 807 내지 813 중 어느 하나에 있어서, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아닌 것인 방법.
실시양태 815. 실시양태 807 내지 813 중 어느 하나에 있어서, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것인 방법.
실시양태 816. 실시양태 807 내지 813 중 어느 하나에 있어서, 가교된 아민 중합체가, 아민과, 임의로 또한 아민 모이어티를 포함하는 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조된 것인 방법.
실시양태 817. 실시양태 807 내지 816 중 어느 하나에 있어서, 식이의 잠재적 신장 산 부하 (PRAL 값)가 평균 0.82 mEq/d인 방법.
실시양태 818. 실시양태 807 내지 817 중 어느 하나에 있어서, 연구에 적격인 대상체가 만성 신장 질환 (CKD 병기 3 - 4; eGFR 20 - <60 mL/분/1.73m2) 및 연구 개시 시 12 내지 20 mEq/L의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 갖는 것인 방법.
실시양태 819. 실시양태 807 내지 818 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 위약 대조 연구에서 혈청 비카르보네이트 수준을 적어도 2 mEq/l만큼 증가시키는 것인 방법.
실시양태 820. 실시양태 807 내지 818 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 위약 대조 연구에서 혈청 비카르보네이트 수준을 적어도 3 mEq/l만큼 증가시키는 것인 방법.
실시양태 821. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 만성 신장 질환을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 822. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 아직 신장 대체 요법 (투석 또는 이식)을 필요로 하지 않는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 823. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 아직 말기 신질환 ("ESRD")에 도달하지 않은 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 824. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 15 mL/분/1.73 m2의 mGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 825. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 15 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 826. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 mGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 827. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 828. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 3개월 동안 45 mL/분/1.73 m2 미만의 mGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 829. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 3개월 동안 45 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 830. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 3개월 동안 60 mL/분/1.73 m2 미만의 mGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 831. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 적어도 3개월 동안 60 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR을 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 832. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 개체 또는 성인 환자가 병기 3A CKD, 병기 3B CKD, 또는 병기 4 CKD를 갖는 것인 방법 또는 조성물.
실시양태 833. 비흡수성 조성물을 함유하는 제약 조성물의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 22 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 산-염기 장애를 앓는 개체를 치료하는 방법이며;
여기서 상기 경구 투여는 개체의 혈청 비카르보네이트 값을, 기준선으로부터 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1 mEq/l만큼 초과하는 증가된 혈청 비카르보네이트 값으로 증가시키고;
여기서 치료는 증가된 혈청 비카르보네이트 값을 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년의 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있는 것인
방법.
실시양태 834. 실시양태 833에 있어서, 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 835. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 적어도 1 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 836. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 적어도 2 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 837. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 적어도 3 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 838. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 적어도 4 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 839. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 적어도 5 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 840. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 1-2 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 841. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 1-3 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 842. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 1-4 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 843. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 1-5 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 844. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 2-3 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 845. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 2-4 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 846. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 2-5 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 846. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 3-4 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 847. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 3-5 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 848. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 4-5 mEq/L만큼 감소시키는 것인 방법.
실시양태 849. 상기 열거된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 치료가 개체의 음이온차를 1 mEq/L 미만 (예를 들어 0.5 mEq/L, 또는 0.75 mEq/L)만큼 감소시키는 것인 방법.
본 발명을 상세하게 기재하였지만, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 변형 및 변경이 가능하다는 것은 분명할 것이다. 또한, 본 개시내용에서 모든 실시예는 비제한적 실시예로서 제공되는 것임을 인식하여야 한다.
산-염기 불균형의 치료를 위한 비흡수 중합체의 제조를 위한 예시적인 합성 접근법 (WO2016/094685 A1로부터 재현됨)
예시적인 합성 A
단계 1
43.83 g 알릴아민 히드로클로라이드 및 45.60 g 디알릴프로필디아민 ("DAPDA")을 물 중에 독립적으로 용해시켜 단량체의 2개의 수성 원액 (50% w/w)을 제조하였다. 오버헤드 교반기 (180 rpm에서 교반함), 딘-스타크 장치 및 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 4개의 사이드 배플을 갖는 3구 2 L 둥근 바닥 플라스크를 1,200 g의 헵탄/클로로벤젠 용액 (26/74 v/v) 중에 용해된 12 g 계면활성제 (스테판 술포닉 100(Stepan Sulfonic 100)), 이어서 수성 원액, 및 추가의 부분의 물 (59.14 g)로 채웠다. 분리형 용기에서, 물 중 개시제 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)-디히드로클로라이드 ("V-50") (9.08 g)의 15 wt% 용액을 제조하였다. 2개의 혼합물을 독립적으로 질소로 폭기하면서, 반응 용기를 오일 조 내에서 67℃에 이르게 하였다 (대략 30분). 불활성 분위기 하에, 개시제 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음 67℃에서 16시간 동안 가열하였다. 개시제 용액의 제2 분취물 (제1의 것과 동등) 및 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 폭기하고, 합한 후, 최종 탈수 단계 동안 온도를 115℃로 증가시켰다 (딘-스타크). 딘-스타크 트랩에서 물 수집이 정지될 때까지 반응물을 115℃에서 유지시켰다. (6시간, 235 mL가 제거됨, 총 물의 >90%, T내부 > 99℃). 반응물이 실온으로 냉각되도록 하고, 교반을 정지하여 비드가 침강되게 하였다. 유기 상을 비드 케이크로부터 경사 분리에 의해 제거하였다. 비드를 세척 (MeOH 2회, H2O 1회, 1N HCl 2회, H2O 1회, 1N NaOH 3회, 및 이어서 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 H2O)에 의해 정제하고, 동결건조에 의해 건조시켰다.
단계 2
단계 1에 따라 제조된 건조 사전형성된 아민 중합체 비드 (15.00 g)를 교반 패들 및 질소 기체 유입구가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 비드에 1,2-디클로로에탄 (DCE)을 첨가하였다 (90 mL, 1:6 비드 대 DCE (g/mL) 비가 생성됨). 기계적 교반 (~150 rpm 교반)을 사용하여 비드를 DCE 중에 분산시켰다. 물 (3.75 mL, 0.25:1 물 대 비드 질량 비가 생성됨)을 분산액에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 30분 후, 플라스크를 70℃로 유지시킨 오일 조 내에 침지시켰다. 반응물을 오일 조 내에 유지시키고, 질소 분위기 하에 16시간 동안 기계적 교반을 사용하여 교반하였다. 메탄올 (100 mL)을 반응물에 첨가하고, 용매를 경사 분리에 의해 제거하였다. 이어서, 비드를 여과한 다음, 세척 (MeOH 2회, H2O 1회, 1N HCl 2회, H2O 1회, 1N NaOH 3회, 및 이어서 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 H2O)에 의해 정제하였다. 이어서, 정제된 비드를 동결건조에 의해 48시간 동안 건조시켰다. 생성된 중합체에 대한 SGF에서의 팽윤 비, 입자 크기, 클로라이드 결합 능력 및 SIB에서의 클로라이드 결합 능력 (SIB-Cl) 및 포스페이트 결합 능력 (SIB-P)을 표 S-1에 제시한다.
표 S-1.
Figure 112018120554909-pct00057
*사전형성된 폴리아민 비드의 4개의 배치로부터의 평균 데이터
예시적인 합성 B - E
단계 1 예시적인 합성 B: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 폴리알릴아민 (14 g, 15 kDa) 및 물 (28 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소로 퍼징하고, 220 rpm에서 1시간 동안 오버헤드 교반하여 중합체를 완전히 용해시켰다. 다음에, 30 wt% 수성 NaOH (7 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. DCE (175 mL), n-헵탄 (105 mL), 및 스팬 80 (2.8 g)의 사전 제조된 용액을 수용액에 첨가하였다. 용액을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 시클로헥산 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 95℃로 가열하여 비드로부터 물을 제거함으로써 (>90%) 딘-스타크 단계를 개시하였다. 생성된 중합체에 대한 SGF에서의 팽윤 비, 클로라이드 결합 능력 및 SIB에서의 클로라이드 결합 능력 (SIB-Cl) 및 포스페이트 결합 능력 (SIB-P)을 표 S-2 (엔트리 018013-A1 FA 및 015026-A1 FA)에 제시하며, SGF, SIB-Cl 및 SIB-P 값은 mmol/g 건조 비드로 표현된다.
단계 1 예시적인 합성 C: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCP (31 mL), n-헵탄 (19 mL), 및 스팬 80 (0.5 g)을 첨가하였다. 폴리알릴아민 (2.3 g, 900 kDa), Aq NaOH (1 mL, 30 wt%), 및 물 (4 mL)의 개별 수성 원액을 제조하였다. 수성 원액을 둥근 바닥 플라스크에 들은 유기 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 용매를 경사 분리에 의해 제거하였다. 생성된 비드를 정제하고, MeOH, HCl, 수성 수산화나트륨, 및 물을 사용하여 비드를 세척함으로써 단리하였다. 동결건조 기술을 사용하여 비드를 건조시켰다. 생성된 중합체에 대한 SGF에서의 팽윤 비, 클로라이드 결합 능력 및 SIB에서의 클로라이드 결합 능력 (SIB-Cl) 및 포스페이트 결합 능력 (SIB-P)을 표 S-2 (018001-A2b FA)에 제시하며, SGF, SIB-Cl 및 SIB-P 값은 mmol/g 건조 비드로 표현된다.
단계 1 예시적인 합성 D: 폴리알릴아민 15 kDa (3.0 g) 및 물 (9.05 g)을 원추형 플라스크에서 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.71 g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 사이드 아암 및 오버헤드 교반기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 소르비탄 세스퀴올레에이트 0.38 g 및 톨루엔 37.9 g을 첨가하였다. 오버헤드 교반기를 스위치 온하여 반응 용액에 교반을 제공하였다. 디클로로프로판올 (0.41 g)을 폴리알릴아민 용액에 교반하면서 직접 첨가하였다. 생성된 수성 폴리알릴아민 용액을 100 mL 플라스크에 들은 톨루엔 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 비드를 정제하고, MeOH, HCl, 수성 수산화나트륨, 및 물을 사용하여 비드를 세척함으로써 단리하였다. 동결건조 기술을 사용하여 비드를 건조시켰다. 생성된 중합체에 대한 SGF에서의 팽윤 비, 클로라이드 결합 능력 및 SIB에서의 클로라이드 결합 능력 (SIB-Cl) 및 포스페이트 결합 능력 (SIB-P)을 표 S-2 (엔트리 002054-A3 FA 및 011021-A6 FA)에 제시하며, SGF, SIB-Cl 및 SIB-P 값은 mmol/g 건조 비드로 표현된다.
단계 1 예시적인 합성 E: 폴리알릴아민 15 kDa (3.1 g) 및 물 (9.35 g)을 원추형 플라스크에서 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.73 g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 사이드 아암 및 오버헤드 교반기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 소르비탄 트리올레에이트 0.31 g 및 톨루엔 39.25 g을 첨가하였다. 오버헤드 교반기를 스위치 온하여 반응 용액에 교반을 제공하였다. 수성 폴리알릴아민 용액을 100 mL 플라스크에 들은 톨루엔 용액에 첨가하였다. 에피클로로히드린 (0.30 g)을 반응 혼합물에 시린지를 사용하여 직접 첨가하였다. 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 비드를 정제하고, MeOH, HCl, 수성 수산화나트륨, 및 물을 사용하여 비드를 세척함으로써 단리하였다. 동결건조 기술을 사용하여 비드를 건조시켰다. 생성된 중합체에 대한 SGF에서의 팽윤 비, 클로라이드 결합 능력 및 SIB에서의 클로라이드 결합 능력 (SIB-Cl) 및 포스페이트 결합 능력 (SIB-P)을 표 S-2 (엔트리 002050-A1 FA 및 002050-A2 FA)에 제시하며, SGF, SIB-Cl 및 SIB-P 값은 mmol/g 건조 비드로 표현된다.
표 S-2
Figure 112018120554909-pct00058
예시적인 합성 B 및 D로부터 선택된 단계 1 중합체를 하기 일반적 절차에 따라 단계 2 가교에 적용하였다. 건조 사전형성된 아민 중합체 비드를 교반 패들 및 질소 기체 유입구가 구비된 반응 용기에 첨가하였다. 비드에 1,2-디클로로에탄 (DCE)을 첨가하였다. 기계적 교반을 사용하여 비드를 DCE 중에 분산시켰다. 물을 분산액에 직접 첨가하고, 교반을 계속하였다. 플라스크를 선택된 온도로 유지시킨 오일 조 내에 침지시켰다. 반응물을 오일 조 내에 유지시키고, 질소 분위기 하에 선택된 양의 시간 동안 기계적 교반을 사용하여 교반하였다. 메탄올을 반응물에 첨가하고, 용매를 경사 분리에 의해 제거하였다. 이어서, 비드를 여과한 다음, 세척에 의해 정제하였다. SGF에서의 팽윤 비, 클로라이드 결합 능력 및 SIB에서의 클로라이드 결합 능력 (SIB-Cl) 및 포스페이트 결합 능력 (SIB-P)을 표 S-3에 제시한다.
표 S-3
Figure 112018120554909-pct00059
예시적인 합성 F
단계 2 예시적인 합성 F: 건조 사전형성된 아민 중합체 비드 (3.00 g) (예시적인 합성 A의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨)를 교반 패들 및 질소 기체 유입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 비드에 DCP (4.30 mL) 및 DCE (13.70 mL)를 첨가하여, 1:6 비드 대 DCE 질량/부피 비가 생성되었다. 기계적 교반 (~150 rpm 교반)을 사용하여 비드를 DCE 중에 분산시켰다. 물 (3.00 mL, 1:1 물 대 비드 질량 비가 생성됨)을 분산액에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 30분 후, 플라스크를 70℃로 유지시킨 오일 조 내에 침지시켰다. 반응물을 오일 조 내에 유지시키고, 질소 분위기 하에 16시간 동안 기계적 교반을 사용하여 교반하였다. 메탄올 (60 mL)을 반응물에 첨가하고, 용매를 경사 분리에 의해 제거하였다. 이어서, 비드를 여과한 다음, 세척 (MeOH 2회, H2O 1회, 1N HCl 2회, H2O 1회, 1N NaOH 3회, 및 이어서 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 H2O)에 의해 정제하였다. 이어서, 정제된 비드를 동결건조에 의해 48시간 동안 건조시켰다. SGF에서의 팽윤 비, 클로라이드 결합 능력 및 SIB에서의 클로라이드 결합 능력 (SIB-Cl) 및 포스페이트 결합 능력 (SIB-P)을 표 S-4에 제시한다.
표 S-4.
Figure 112018120554909-pct00060
예시적인 합성 G:
폴리알릴아민 히드로클로라이드를 물 중에 용해시켰다. 수산화나트륨을 첨가하여 폴리알릴아민 히드로클로라이드를 부분적으로 탈양성자화하였다 (바람직하게는 50 mol%). 생성된 수성 상은 폴리알릴아민 히드로클로라이드의 중량의 2.42배 물 함량 (중량 단위)을 가졌다. 오버헤드 기계식 교반기, 질소 유입구, 응축기가 달린 딘-스타크 장치가 구비된 배플형 3구 플라스크를 현탁 반응을 수행하도록 설정하였다. 디클로로에탄 대 헵탄이 중량 기준으로 3배이도록 디클로로에탄 헵탄 혼합물을 제조하였다. 이러한 디클로로에탄, 헵탄 혼합 용매를 배플형 3구 플라스크에 첨가하였다. 비가 부피 기준으로 6.4 디클로로에탄 대 1 물이도록 수용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 때, 비드가 형성되었다. 딘-스타크 단계를 개시하여 비드로부터 모든 물을 제거하는 한편, 디클로로메탄 및 헵탄을 반응 혼합물로 되돌렸다. 더 이상의 물이 제거되지 않으면, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 물 및 수산화나트륨을, 0.25 물 대 폴리알릴아민의 비 및 첨가된 알릴아민에 대해 클로라이드당 수산화나트륨 1 당량까지 (둘 다 반응 개시 시 첨가된 폴리알릴아민 히드로클로라이드로부터 계산됨), 반응 혼합물에 다시 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 비드를 필터 프릿을 사용하여 하기 세척 용매; 메탄올, 물, HCl의 수용액, 물, 수산화나트륨의 수용액 및 3회의 물 세척에 의해 또는 여과물이 pH 7로 측정될 때까지 정제하였다.
실시예 1
래트의 신병증의 아데닌-유도된 모델에서 산증의 치료에서의 TRC101의 효능
약물 물질, TRC101은 직경이 대략 100 마이크로미터의 저-팽윤, 구형 비드로 구성된 비-흡수 자유 유동 분말이며; 각각의 비드는 단일 가교된, 고분자량 분자이다. TRC101은, 예시적인 합성 A 및 WO2016/094685 A1에 기재된 바와 같이, 2종의 단량체, 알릴아민 히드로클로라이드 및 N,N'-디알릴-1,3-디아미노프로판 디히드로클로라이드의 제1 공중합에 이어 중합체와 1,2-디클로로에탄의 가교에 의해 합성된, 고도로 가교된 지방족 아민 중합체이다. TRC101은 예시적인 합성 A의 표 S-1에서 고유 ID 019070-A3 FA를 갖는 중합체이다.
TRC101은 유리-아민 중합체로서 투여되고, 어떠한 반대이온도 함유하지 않는다. TRC101은 수성 및 비-수성 용매에서 불용성이다. TRC101은 높은 양성자 및 클로라이드 결합 능력 및 클로라이드 결합 선택성 모두를 갖는다. 중합체의 높은 아민 함량은 TRC101의 높은 양성자 및 클로라이드 결합 능력에 기여하고; 중합체의 광범위한 가교는 다른 잠재적 방해 음이온, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 담즙산, 및 단쇄 및 장쇄 지방산에 비해 크기 배제 특성 및 선택성을 제공한다.
TRC101을 만성 신장 질환 (CKD) 및 대사성 산증의 아데닌-유도된 래트 모델에서 평가하였다. 연구를 2개의 파트로 설계하였다. 둘 다의 파트에서, 260 - 280 g으로 칭량된 수컷 스프라그-돌리 래트 (군당 10마리)에게 먼저 2주 동안 아데닌을 투여하여 (카세인 식이 중 0.75 wt%) 신병증을 유도하였다. 연구 파트 1에서 2-주 신병증 유도 기간 후 4주 동안 0.25 wt% 아데닌을 함유하는 카세인 식이로 투여한 TRC101에 의한 조기 치료의 효과를 조사하였다. 대조적으로, 연구 파트 2에서는 4-주 TRC101 치료 기간을 시작하기 전에 동물을 유도 기간 후 5주 동안 0.25 wt% 아데닌을 함유하는 카세인 식이로 유지한 후 투여한 TRC101의 효과를 평가하였다. TRC101의 용량 수준은 식이 중 0, 1.5, 3.0, 및 4.5 wt%였다. 둘 다의 연구 파트에서 치료기가 끝난 후 2-주 철회기로 TRC101의 철회 효과를 평가하였고, 여기서 TRC101은 낮은 (1.5 wt%) 및 높은 (4.5 wt%) TRC101 용량 군에서 중단된 한편, TRC101의 투여는 중간 용량 군 (3.0 wt%)에서는 계속되었다. 모든 동물에게는 철회기 동안 0.25 wt% 아데닌을 함유하는 카세인 식이가 제공되었다.
둘 다의 연구 파트에서, 헤스카 엘레멘트 포크(HESKA Element POC)™ 혈액 기체 분석기를 사용한 혈액 비카르보네이트 (SBC)의 측정을 위해, 치료 개시 전 및 치료기 및 철회기 동안 매주 동물의 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 평균 기준선 SBC 수준이 모든 용량 군에 걸쳐 대등하도록 기준선 (즉, 신병증의 아데닌 유도 후 및 투여 기간의 개시 전)에서의 SBC 수준에 기초하여 동물을 무작위화하였다. 또한, 비치료 및 4.5 wt% TRC101 군에 대해 24-h 분변 수집을 수행하였다. 수집된 분변 샘플을 동결건조기에서 건조하기 전에 3일 동안 -20℃에서 저장한 후 막자 사발을 사용하여 균질화하였다. 샘플을 NaOH와 함께 18시간 동안 인큐베이션하여 동결건조된, 균질화된 분변 샘플로부터 음이온 (Cl, SO4, 및 PO4)을 추출하였다. 샘플 상청액을 이온 크로마토그래피 (IC)에 의해 분석하였다.
파트 1에서, TRC101에 의한 조기 치료는 비치료 대조군에 비해 모든 치료군에서 SBC에서의 유의한, 용량-의존적 증가를 발생시켰다 (도 2; 통계적 분석: 2-원 ANOVA 및 던넷 다중 비교 검정 vs. 비치료군; 수평 점선은 동일 연령의 수컷 스프라그-돌리 래트에 대한 정상 SBC 범위를 나타냄). 아데닌-유도된 신기능부전으로 인해 4-주 치료 기간에 걸쳐 평균 SBC에서 진행성 저하를 갖는 대조군과 대조적으로, 낮은, 중간 및 높은 치료군의 경우 평균 SBC 수준은 증가되었고 정상 범위에서 유지되었다. TRC101의 철회 시, 평균 SBC 수준은 낮은 및 높은 치료군에서 정상 범위 아래로 떨어졌고, 철회기가 끝날 때 비치료 대조군과 유사한 반면에; TRC101 (3.0 wt%)의 계속적 치료는 SBC 수준을 정상 범위 내로 유지시켰고, 평균값은 비치료 대조군의 것보다 유의하게 더 높았다.
SBC에 대해 관찰된 결과와 일치하게, 연구의 파트 1에서 4.5 wt% TRC101로 치료한 동물로부터 회수한 분변 샘플은 분변 Cl에서 비치료 대조군에 비해 유의한 15-배 증가를 입증하였다 (도 3). TRC101은 또한 분변 SO4 및 PO4 배출을 유의하게 증가시켰지만, 효과는 Cl에 대해 관찰된 것보다 훨씬 낮았다 (각각 비치료 대조군과 비교하여 3- 및 2-배 증가).
연구의 파트 2에서, 치료기 시작 전에 래트를 아데닌-함유 식이로 총 7주 동안 유지시킨 경우 모든 치료군에서 정상 범위 미만인 평균 대략 20 내지 21 mEq/L의 평균 기준선 SBC 값을 발생시켰다. TRC101에 의한 치료는 비치료 대조군에 비해, 모든 치료군에서 SBC에서의 유의한, 용량-의존적 증가를 발생시켰다. 4-주 치료 기간이 끝날 때, 대조군 동물의 평균 SBC 수준은 정상 범위 미만에서 유지되었다. 낮은 용량 (1.5 wt% TRC101)에서 평균 SBC 수준은 단지 근소하게 정상 범위 미만이었다. TRC101의 중간 (3.0 wt%) 및 높은 (4.5 wt%) 용량에서, 평균 SBC 값은 정상 범위 내로 유지되었다 (도 4; 2-원 ANOVA 및 던넷 다중 비교 검정 vs. 비치료군; 수평 점선은 동일 연령의 수컷 스프라그-돌리 래트에 대한 정상 SBC 범위를 나타냄). 연구의 파트 1에서 관찰된 결과와 유사하게, 파트 2에서 TRC101 투여의 철회는 낮은 및 높은 용량 치료군에서 평균 SBC의 정상 범위 미만으로의 감소를 발생시킨 반면에; 3.0 wt% TRC101에 의한 계속적 치료는 평균 SBC 수준을 정상 범위 내로 유지시켰다 (도 5). 3.0 wt% TRC101 군에서 평균 SBC 수준은 연구 내내 비치료 대조군의 것보다 유의하게 더 높게 유지되었다.
SBC에 대해 관찰된 결과와 일치하게, 연구의 파트 2에서 4.5 wt% TRC101로 치료한 동물로부터 회수한 분변 샘플은 분변 Cl에서 대조군에 비해 유의한 10-배 증가, 뿐만 아니라 분변 SO4 및 PO4 배출에서 2-배 증가를 입증하였다 (도 5).
실시예 2
정상 신기능을 갖는 돼지에서의 중합체의 생체내 음이온 결합
TRC101의 음이온 결합 능력 (실시예 1에 기재된 바와 같음)을 정상 신기능을 갖는 암컷 요크셔 돼지에서 생체내 평가하였다. 포스페이트에 결합하도록 설계된, 고인산혈증을 치료하기 위해 상업적으로 입수가능한 음이온-결합 수지인 빅살로머 (일본에서 승인됨)의 유리 아민 형태를 사용하여 비교 실험을 수행하였다. TRC101 및 빅살로머의 유리 아민 형태를 각각 개별적으로 나일론 사쉐 내에 밀봉하고 (64 마이크로미터 메쉬 크기를 갖고, 사쉐 형상에 의해 각각의 중합체가 구별됨), 단일 돼지에게 각각의 중합체를 총 2 g 용량으로 (즉, 각각 10개 사쉐) 섭취시킨 다음, 10-일 기간에 걸쳐 분변에서 수집된 사쉐로부터 중합체를 회수하였다 (각각 빅살로머 및 TRC101의 경우 7개 및 6개의 사쉐가 분변으로부터 회수됨). NaOH와 함께 18시간 동안 인큐베이션하여 중합체로부터 결합된 음이온을 추출하였다. 샘플 내 음이온 농도를 상청액 중에서 IC에 의해 결정하였다.
분변으로부터의 회수 후 중합체에 결합된 음이온의 분석으로, 각각 TRC101 및 빅살로머 그램당 클로라이드 2.62 및 0.50 mEq, 술페이트 0.46 및 0.11 mmol, 및 포스페이트 0.37 및 0.95 mmol의 생체내 평균 결합이 밝혀졌다 (도 6l 통계적 분석 독립표본 T 검정; 평균 ± 표준 편차; 각각 빅살로머 및 TRC101의 경우 N = 7 및 6개 사쉐). 따라서, TRC101은 돼지의 GI 관으로부터 제거된 빅살로머보다 각각 5- 및 4-배 더 많은 클로라이드 및 술페이트를 제거하였다. 한편, 포스페이트 결합제인 빅살로머는 돼지의 GI 관으로부터 제거된 TRC101보다 2.5-배 더 많은 포스페이트를 제거하였다.
실시예 3
만성 신장 질환 및 낮은 혈청 비카르보네이트 수준을 갖는 대상체에서의 TRC101의 효능
파트 1
표시된 대사성 산증을 갖는 인간 대상체에서 혈청 비카르보네이트 (SBC)를 제어하는 TRC101의 능력을 평가하기 위해 TRC101 (실시예 1에 기재된 바와 같음)을 이중-맹검, 위약-대조, 병행-설계, 4-부문, 고정 용량 연구에서 연구하였다. 만성 신장 질환 (CKD) 및 낮은 SBC 값을 갖는 총 101명의 대상체를 총 4개의 부문 중 1개에 대략 1:1:1:1 비로 무작위화하였다 (총 1일 용량 3, 6 또는 9 g/일 TRC101 또는 3 g/일 위약 [미세결정질 셀룰로스], 1일 2회 [BID] 투여).
대상체가 18 내지 80세이고, 스크리닝시 및 연구 제-1일 둘 다에 병기 3 또는 4 CKD (추정 사구체 여과율 [eGFR], 20 내지 < 60 mL/분/1.73 m2 체표면적) 및 12 내지 20 mEq/L (포함)의 SBC 수준을 갖고, 스크리닝시 < 170 mmHg의 수축기 혈압 (SBP)을 갖고, 스크리닝시 ≤ 9.0%의 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 값 및 ≤ 250 mg/dL (13.9 mmol/L)의 공복 혈청 글루코스 (FSG) 값을 갖는 경우에, 대상체는 연구에 포함되는데 적격이다. 주요 배제 기준은 과거 3개월 내 무뇨, 투석, 급성 신장 손상, 급성 신기능부전 또는 혈청 크레아티닌의 >30% 증가 또는 eGFR의 30% 감소의 이력, 스크리닝 전 6개월 동안의 중증 동반이환 상태 (CKD 이외의 것) 예컨대 최대 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 부류 III 또는 IV 증상을 갖는 울혈성 심부전, 불안정형 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군, 치매, 고혈압성 절박 또는 응급상황, 일과성 허혈 발작, 졸중, 또는 가정용 산소의 사용이다. 다른 배제 기준은 스크리닝시 < 3.8 mEq/L 또는 > 5.9 mEq/L의 혈청 칼륨 값, 제1형 당뇨병 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 심장 또는 신장 이식의 이력 또는 현재 진단, 임상적으로 유의한 당뇨병성 위부전마비, 비만치료 수술, 장 폐쇄, 삼킴 장애, 중증 위장 장애, 중증 재발성 설사 또는 중증 재발성 변비이다.
스크리닝시, 모든 엔트리 기준을 충족시키는 대상체를 제-1일에 임상 연구 유닛 (CRU)에 수용하고, CKD를 갖는 환자에 대한 식사 권장사항 (KDOQI, 2003)에 따라 단백질, 칼로리 함량, 음이온, 양이온 및 섬유질이 제어된 연구 식이를 제공하였다. 1일 식사 계획에 대해 잠재적 신장 산 부하 (즉, PRAL 값) (Scialla, 2013)를 계산하여, 연구 식이가 산성 또는 염기성이 아니고; 4개의 1일 식사 계획에 대한 PRAL 값이 -1.71 내지 +1.92 범위이고 평균 0.82을 보장하게 하였다. PRAL은 하기와 같이 계산된다:
PRAL(mEq/d) = (0.49 * 단백질 [g/d]) + (0.037 * 인 [mg/d]) - (0.21 * 칼륨 [mg/d]) - (0.26 * 마그네슘 [mg/d]) - 0.013 * (칼슘 [mg/d])
4개의 상세 식사 계획은 명시된 식품 (양 측정 포함)이 매일 아침, 점심, 저녁 및 2회의 가벼운 간식으로 제공되는 것으로 전개되었다 (표 S-5). 식이에서의 갑작스러운 변화와 관련된 혈청 비카르보네이트의 교란을 최소화하도록 식이가 대상체의 전형적 식이와 거의 근접하게 보장하는데 주의하였다. 단백질의 식사 공급원은 우세하게 식물-기반이다. 고기 (즉, 돼지, 생선)는 4개의 식사 계획 중 2개에서 1일 1회 제공되었다. 부위는 치료 기간 과정에 걸쳐 4개의 1일 식사 계획에서 회전되었다. 위약군에서의 평균 (± 표준 편차) 혈청 비카르보네이트 수준은 기준선에서 17.6 (± 1.43) mEq/L였고, 14-일 치료 기간 동안 일정하게 유지되어 (제15일에 17.5 [± 1.87] mEq/L), 연구 식이가 혈청 비카르보네이트의 수준을 변화시키지 않는다는 것을 입증하였다.
표 S-5: 연구 치료 기간 식이의 조성
Figure 112018120554909-pct00061
Ca = 칼슘; K = 칼륨; Mg = 마그네슘; Na = 나트륨; P = 포스페이트
등록된 대상체를 제-1일에 3개의 TRC101 용량 중 1개 또는 위약으로 무작위화하고, 무작위화 배정에 따라 제1일 (다음날) 아침에 투여를 개시하였다. 101명의 대상체를 하기 군 중 1개에 대략 1:1:1:1 비로 무작위화하였다: 군 1. 위약 3 g/일을 14일 동안 동등하게 분할된 용량 BID (1일 2회)으로 투여함 (n=25); 군 2. TRC101 3 g/일을 14일 동안 동등하게 분할된 용량 BID으로 투여함 (n=25); 군 3. TRC101 6 g/일을 14일 동안 동등하게 분할된 용량 BID으로 투여함 (n=25); 군 4. TRC101 9 g/일을 14일 동안 동등하게 분할된 용량 BID으로 투여함 (n=26). TRC101 또는 위약은 수성 현탁액으로서 경구로, 조식 및 석식으로 BID 투여하였다. 연구 약물의 제1 용량은 조식과 함께 섭취되었다. 연구 약물의 투여 1시간 전에, 투여전 SBC (기준선 SBC 값에 기여함) 및 안전성 실험실 측정을 위해 정맥 혈액을 채취하였다. 대상체를 CRU에 유지시키고, 14일 동안 연구 약물의 BID 투여 (조식 및 석식 시)를 계속하였다. 제15일에, 대상체를 CRU에서 퇴원시켰다. 연구를 완료한 모든 대상체는 제15일에 퇴원 평가를 받았고, AE 수집, 혈액 채취 및 안전성 평가를 위해 제17일 및 제21일에 CRU로 복귀하였다. 환자의 하위세트 (n=41)도 또한 AE 수집, 혈액 채취 및 안전성 평가를 위해 제28일에 CRU로 복귀하였다.
어떠한 대상체도 어떠한 이유로든 연구를 조기 철회하지 않았다. 대상체의 대부분은 남성이었고 (65%), 모든 대상체는 백인이었고, 중앙 연령은 61세였다 (범위: 30 내지 79세).
연구에서 대상체는 평균 기준선 eGFR이 36.4 mL/분/1.73m2 (범위 19.0 내지 66.0 mL/분/1.73m2)인 병기 3 - 4 CKD (39%는 병기 4), 및 평균 SBC 수준 17.6 mEq/L (범위 14.1 - 20.4 mEq/L)를 특징으로 하는 대사성 산증을 가졌다. 기준선에서, 대상체의 60%는 12 - 18 mEq/L의 SBC 값을 가졌고, 40%는 >18 - 20 mEq/L의 SBC 값을 가졌다.
대상체는 고혈압 (93%), 당뇨병 (73%), 좌심실 비대 (30%) 및 울혈성 심부전 (21%)을 포함한, CKD 환자에서 통상적인 기준선 동반이환상태를 가졌다. CKD 병기 3 - 4 집단에서 예상되는 바와 같이, 거의 모든 연구 대상체는 나트륨 제한에 대한 적응증: 고혈압 (93%), 울혈성 심부전 (21%), 말초 부종 (15%) 및 이뇨제의 사용 (41%)을 가졌다.
2-주 치료 기간에 걸쳐, TRC101은 14 내지 20 mEq/L 범위의 기준선 SBC 수준을 갖는 CKD 환자의 연구 집단에서 SBC 수준을 유의하게 증가시켰다. 제15일에, 시험된 모든 3종의 용량 (3, 6 및 9 g/일 TRC101 BID)은 평균 SBC 수준을 기준선으로부터 유의하게 (p<0.0001) 증가시켰고, 각각의 용량은 SBC 수준을 위약보다 유의하게 (p<0.0001) 더 큰 정도로 증가시켰다.
도 7은 14-일 치료 기간 동안 모든 3개의 TRC101 용량 군에서 관찰된 평균 SBC에서의 꾸준한 증가를 예시하고, 치료 말미의 평균 증가는 모든 3개의 활성 용량 군에 걸쳐 대략 3 - 4 mEq/L였다. 위약군에서의 혈청 비카르보네이트 수준은 연구 내내 본질적으로 변화없이 유지되었고, 이는 임상 연구 유닛에서 투여된 제어된 단백질 및 양이온/음이온 함량을 갖는 식이가 대상체가 집에서 먹는 것과 잘 부합되고, 따라서 그의 SBC 값에 유의한 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
TRC101은 조합된 모든 3개의 TRC101 용량 군의 경우 치료 개시 후 처음 24 - 48시간 내에 작용의 급속 개시를 가졌다 (즉, SBC에서 기준선으로부터의 군 변화 내 평균의 통계적으로 유의한 증가; p<0.0001). 군-사이의 작용 개시 차이 (활성 vs. 위약)는 TRC101에 의한 치료 개시 후 48 - 72시간 내에 일어나는 것으로 보인다. 제4일 (TRC101의 제1 용량 72시간 후), 각각의 TRC101 군에 대한 SBC의 기준선으로부터의 평균 증가는 1 - 2 mEq/L: 3 g/일 (p=0.0011); 6 g/일 (p=0.0001); 9 g/일 (p<0.0001)이었다.
각각의 TRC101 용량 군은 치료 2주 후 SBC에서 기준선으로부터 대략 3 - 4 mEq/L의 통계적으로 유의한 (p<0.0001) 증가를 제시하였다 (표 1 참조).
표 1: 제15일째 SBC에서의 기준선으로부터의 변화
Figure 112018120554909-pct00062
3 g/일 및 6 g/일 TRC101 용량 사이에는 효능에서 거의 차이가 없는 것으로 보였지만; 9 g/일 TRC101 용량 군의 대상체는 SBC에서 보다 신속하고 보다 큰 증가를 입증하였다. 예를 들어, 제8일 SBC에서의 평균 증가는 3, 6 및 9 g/일 TRC101 용량 군에서 각각 1.82, 2.00, 및 2.79 mEq/L였다 (즉, 9 g/일 용량 군 및 다른 2개의 TRC101 용량 군 사이에 ~0.8 - 1.0 mEq/L 차이). 제15일에, 대등한 SBC 증가는 각각 3.21, 3.04, 및 3.74 mEq/L였다 (즉, 9 g/일 용량 군 및 다른 2개의 TRC101 용량 군 사이에 ~0.5 - 0.7 mEq/L 차이) (도 8)).
기준선으로부터 제15일까지 SBC 변화에서의 통계적으로 유의한 군-사이 (활성 vs. 위약) 차이는 TRC101 치료 군에 걸쳐 3.14 내지 3.84 mEq/L 범위이고, 합한 평균 차이는 TRC101 및 위약 사이에 3.43 mEq/L였다 (p<0.0001) (표 1 참조).
표 2에 제시된 바와 같이, 치료 2주 후, SBC 수준은 위약 군에서 대상체의 8.0%와 비교하여 합한 TRC101 군에서 대상체의 절반 초과 (52.6%)에서 ≥3 mEq/L만큼 증가하였다 (p<0.0001). 또한, 모든 TRC101-치료 대상체의 22.4%는 위약 군의 0 대상체와 비교하여 SBC에서 ≥5 mEq/L 증가를 가졌다.
표 2: 시간의 경과에 따른 카테고리별 SBC에서의 변화
합한 TRC101 치료 군에서, 대상체의 35.5%는 치료 2주 후에 정상 범위 (22 - 29 mEq/L)로 교정된 그의 SBC를 가졌고, 치료 기간 말미에, TRC101-치료 대상체의 64.5%는 기준선 범위의 상한을 초과하는 (>20 mEq/L) SBC 수준을 가졌다 (표 3). SBC >22 mEq/L를 달성한 대상체의 비율은 3, 6 및 9 g/일 TRC101 용량 군에서 유사하였다 (각각 40.0%, 28.0%, 및 38.5%). 치료 기간의 제8일에, 단지 약 절반의 치료 효과만이 관찰되었고, 이는 다시, 2-주 치료 기간 말미까지 SBC 증가가 아직 정체기에 들지 않았음을 시사한다.
표 3: 시간의 경과에 따른 카테고리별 SBC에서의 변화
Figure 112018120554909-pct00064
연구에서의 2-주 치료 기간에 이어, 대상체가 치료 휴지상태인 2-주 추적 기간이 이어졌다. 2-주 추적 기간의 말미에, 합한 TRC101 군에서 대략 3 mEq/L의 철회 효과가 관찰되었고, SBC 수준은 거의 기준선으로 복귀되었다 (도 9). 이들 결과는 이들 CKD 환자에서의 기저 대사성 산증의 만성 속성을 강조하고, 상승된 SBC 수준을 유지하기 위해서는 TRC101에 의한 계속적인 치료가 필요하다는 것을 시사한다.
TRC101의 오프-타겟 효과를 나타내는, 연구에서 관찰된 혈청 파라미터 (나트륨, 칼슘, 칼륨, 포스페이트, 마그네슘, 저밀도 지단백질)에서의 어떠한 평균 변화도 존재하지 않았고; 혈청 클로라이드에서 어떠한 평균 변화도 존재하지 않았다.
파트 2
2개의 추가의 부문을 도입하여 파트 1의 이중-맹검, 위약-대조, 병행-설계, 고정 용량 연구를 확장시켰다: 만성 (CKD) 및 낮은 SBC 값을 갖는 총 34명의 대상체를 2개의 추가의 부문 중 1개로 무작위화하였다: 총 1일 용량 6 g/일 TRC101 (28명의 대상체) 또는 3 g/일 위약 (6명의 대상체) [미세결정질 셀룰로스]을 1일 1회 [QD] 투여함). 연구의 파트 2를 완료한 모든 대상체는 제15일에 퇴원 평가를 받았고, AE 수집, 혈액 채취 및 안전성 평가를 위해 제17일, 제21일, 및 제28일에 CRU로 복귀하였다. 연구의 파트 2는 파트 1과 달리 변화되지 않았다.
파트 1 및 파트 2 연구 결과의 논의
인구통계, 기준선 eGFR 또는 혈청 비카르보네이트, 또는 동반이환상태와 관련하여 TRC101 및 위약 치료 군 사이에 어떠한 유의한 차이도 존재하지 않았다 (표 4). 환자는 34.8 mL/분/1.73m2의 평균 기준선 eGFR 및 17.7 mEq/L의 평균 기준선 혈청 비카르보네이트 수준을 가졌다. 연구 참가자는 CKD 환자에 통상적인 상태를 가졌고, 고혈압 (93.3%), 당뇨병 (69.6%), 좌심실 비대 (28.9%), 울혈성 심부전 (21.5%), 말초 부종 (14.1%) 및 안정한 이뇨제 사용 (42.2%)을 갖는 환자를 포함하였다.
유닛-내 치료 기간 및 유닛 외-환자 추적 기간 과정에 걸친 위약 군에서의 평균 혈청 비카르보네이트 수준의 분석은 연구 식이가 혈청 비카르보네이트의 수준을 변화시키지 않는다는 것을 입증하였다. 위약 군에서의 평균 (± 표준 편차) 혈청 비카르보네이트 수준은 기준선에서 17.6 (± 1.43) mEq/L였고, 14-일 치료 기간 동안 일정하게 유지되었다 (제15일에 17.5 [± 1.87] mEq/L).
위약과 비교하여 처음 24 - 48시간 내에 TRC101로 치료된 모든 군에서 평균 혈청 비카르보네이트의 유의한 증가가 존재하였다 (도 10 & 11). TRC101의 제1 용량 후 72시간 내에, 각각의 TRC101 군의 경우 기준선으로부터 혈청 비카르보네이트의 평균 증가는 1 - 2 mEq/L였다.
2-주 치료 기간에 걸쳐, TRC101은 각각의 군의 경우 혈청 비카르보네이트 값을 각각의 기준선 값보다 증가시킨 반면에, 위약-치료 환자는 혈청 비카르보네이트에서 어떠한 변화도 없었다 (도 10 & 11). 제15일에, 혈청 비카르보네이트 대 위약의 군 사이의 차이는 TRC101 용량 군 1.5 g, 3.0 g, 4.5 g BID 및 6 g QD 각각의 경우 3.31 mEq/L (LS 평균의 95% CI 2.15 내지 4.46; p<0.0001), 3.14 mEq/L (LS 평균의 95% CI 1.99 내지 4.29; p<0.0001), 3.84 mEq/L (LS 평균의 95% CI 2.70 내지 4.98; p<0.0001), 및 3.72 mEq/L (LS 평균의 95% CI 2.70 내지 4.74; p<0.0001)였다. 비교상, 기준선으로부터 제15일까지의 위약 군내 변화는 -0.21 mEq/L였다 (LS 평균의 95% CI -0.91 내지 0.49; p=0.56). 합한 TRC101 용량 군에서 평균 증가는 14-일 치료 기간 말미의 위약 군에서보다 3.57 mEq/L 더 높았다 (LS 평균의 95% CI 2.75 내지 4.38; p<0.0001). 제15일에 TRC101이 1일 1회 6.0 g 대 1일 2회 3.0 g의 용량으로 주어진 경우에 평균 혈청 비카르보네이트 증가에서 어떠한 유의한 차이도 존재하지 않았다 (-0.53 mEq/L; LS 평균의 95% CI -1.61 내지 0.56; p=0.34).
TRC101에 의한 치료는 14-일 치료 기간 동안 모든 TRC101 용량 군에서 평균 혈청 비카르보네이트의 꾸준한 증가를 유발하였다. 혈청 비카르보네이트 증가의 기울기는 치료 말미에 어떠한 정체의 증거 없이 일정하게 유지되었고, 이는 TRC101의 연구 용량을 사용하여 혈청 비카르보네이트에서의 최대 증가가 확립되지 않았다는 것을 나타낸다. 혈청 비카르보네이트에서의 변화는 TRC101로 치료된 모든 군에서 치료 기간의 말미에 유사하였다 (도 10 & 11).
TRC101에 의한 치료 2주 후, 혈청 비카르보네이트는 위약 군에서 환자의 6.5%와 비교하여 합한 TRC101 용량 군에서 환자의 절반 초과 (51.9%)에서 ≥3 mEq/L만큼 증가하였다 (표 5). 또한, 위약-치료 환자의 3.2% 및 0%와 비교하여, 모든 TRC101-치료 환자의 38.5% 및 22.1%가 혈청 비카르보네이트에서 각각 ≥4 mEq/L 및 ≥5 mEq/L의 증가를 가졌다.
TRC101 치료의 말미에, 합한 TRC101 군의 환자의 34.6%는, 위약 군에서 어떠한 환자도 그렇지 않은 것과 비교하여, 정상 범위 (22 - 29 mEq/L)의 혈청 비카르보네이트를 가졌다. TRC101 투여의 말미에, 정상 혈청 비카르보네이트를 갖는 환자의 비율은 4개의 TRC101 용량 군에서 유사한 반면에 (1.5 g BID, 3.0 g BID, 4.5 g BID, 및 6.0 g QD의 경우에, 각각 40.0%, 28.0%, 및 38.5%, 32.1%), 위약 군의 어떠한 환자도 정상 혈청 비카르보네이트를 갖지 않았다 (표 6).
2-주, 치료-휴지, 추적 기간 말미에, 모든 TRC101 용량 군에서 혈청 비카르보네이트의 치료-말미 값으로부터 대략 3.0 - 3.5 mEq/L의 감소가 관찰되었고, 혈청 비카르보네이트 수준은 각각의 군에서 거의 기준선 값으로 복귀되었다 (도 10 & 11).
혈청 비카르보네이트와 대조적으로, 혈청 칼륨, 혈청 나트륨 및 혈청 클로라이드 수준은 연구 과정에 걸쳐 유의하게 변화되지 않았고 (도 13a-13d), 연구 과정에 걸쳐 혈청 음이온차에서 2 mEq/l를 초과한 변화가 생성되었다 (도 14)
모든 135명의 무작위화된 환자에게 연속 14일 동안 매일 TRC101 또는 위약을 제공하였고, 안전성 분석 집단에 포함시켰다. 연구 동안 어떠한 환자도 사망하거나 치료 중단을 야기하는 어떠한 유해 사건도 갖지 않았고, 어떠한 환자도 심각하거나 중증인 유해 사건을 겪지 않았다. 위장 유해 사건이 TRC101-치료된 환자에서의 가장 통상적으로 보고된 사건이었고, 모든 사건은 중증도에서 경도이거나 중등도였다 (표 7). 설사가 가장 통상적인 유해 사건이었고; 모든 설사 사건은 경도의, 자기-한정의, 짧은 지속기간의 것으로, 어떠한 치료도 필요로 하지 않았다. 전해질 (즉, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 포스페이트)에 대한 TRC101의 오프-타겟 효과를 시사하는 어떠한 경향도 존재하지 않았다. 또한 활력 징후 또는 ECG 간격에 대한 TRC101의 효과를 시사하는 어떠한 경향도 존재하지 않았다. 어떠한 대상체도 대사성 알칼리증 (즉, 혈청 비카르보네이트 >29 mEq/L)을 야기하는 혈청 비카르보네이트에서의 증가를 경험하지 않았다.
이러한 2-파트, 이중-맹검, 위약-대조, 병행-설계, 6-부문, 고정 용량 임상 연구는 TRC101의 섭취가, 군 내 기준선으로부터의 변화 및 활성 및 위약 군 사이의 비교 둘 다에 의해 평가 시, 병기 3 또는 4 CKD 및 낮은 SBC를 갖는 환자에서 혈청 비카르보네이트 수준을 고도로 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하였다. 연구에서 관찰된 작용의 급속 개시 (24 - 72시간 내) 및 효능 (SBC의 >3.0 mEq/L 증가)은 TRC101이 표적 환자 집단에서 SBC 수준을 제거하는데 효과적인 작용제라는 것을 시사한다. 중탄산나트륨과 달리, TRC101은, 통상적인 CKD 동반이환상태 (예를 들어 고혈압, 부종 및 심부전)을 갖는 나트륨-감수성 환자에게 유해한 양이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨을 도입하지 않는다. 따라서, TRC101은 나트륨-감수성인 환자를 포함한 낮은 SBC를 갖는 CKD 환자에서 SBC를 제어하는 안전한 치료를 제공할 것으로 예상된다.
표 4: 기준선 인구통계, 식사 섭취, 신기능, 혈청 비카르보네이트 및 동반이환상태 (a 중앙값)
Figure 112018120554909-pct00065
표 5: 제15일의 혈청 비카르보네이트 증가 카테고리별 환자의 비율
Figure 112018120554909-pct00066
표 6: 혈청 비카르보네이트 카테고리별 환자의 비율 (제8일 및 제15일)
Figure 112018120554909-pct00067
표 7:
임의의 치료 군에서 환자의 >5%에서 발생한 치료-발현 유해 사건 (안전성 분석 세트)
Figure 112018120554909-pct00068
BID = 1일 2회; GFR = 사구체 여과율; QD = 1일 1회; TEAE = 치료-발현 유해 사건.

Claims (70)

  1. 22 mEq/l 미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 갖고 대사성 산증을 앓는 개체를 치료하기 위한 제약 조성물이며,
    상기 제약 조성물은 (a) 2-프로펜-1-일아민 또는 그의 염 및 (b) 1,3-비스(알릴아미노)프로판 또는 그의 염의 잔기를 포함하는 공중합체인 가교된 아민 중합체를 포함하고, 추가로 가교제로서 1,2-디클로로에탄을 포함하며,
    상기 제약 조성물은 소화기계를 통과함에 따라, 1종 이상의 양성자, 1종 이상의 강산의 짝염기(들), 1종 이상의 강산, 또는 그의 조합을 포함하는 표적 종의 적어도 5 mEq에 결합하여 15일의 치료 기간 내에 혈청 비카르보네이트 값에서 기준선으로부터 적어도 1 mEq/l의 임상적으로 유의한 증가를 달성하는 능력을 갖는 1일 용량으로 경구 투여되고,
    상기 제약 조성물은 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교된 아민 중합체를 포함하는 비흡수성 조성물이며:

    여기서 R1, R2 및 R3은
    (a) 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니거나, 또는
    (b) 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
    상기 가교된 아민 중합체는
    (1) 인공 위액 ("SGF")에서 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 1 내지 6 범위의 팽윤 비를 갖는 사전형성된 아민 중합체 비드를 생성하는 제1 중합 (가교) 단계, 여기서 생성된 사전형성된 아민 중합체는 그 후 염기에 의해 (적어도 부분적으로) 탈양성자화되고, 아민 관능기는 양성자화하지 않으면서 유리 아민 중합체를 팽윤시키기 위해 비-양성자화 팽윤제와 조합됨, 및
    (2) 팽윤된, 탈양성자화된 사전형성된 아민 중합체를 1,2-디클로로에탄과 가교하여 중합-후 가교된 중합체를 형성하는 제2 가교 단계
    를 포함하는 2-단계 공정으로 제조될 수 있는 것인, 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 대사성 산증은
    (a) 21 mEq/l,
    (b) 20 mEq/l,
    (c) 19 mEq/l,
    (d) 18 mEq/l,
    (e) 17 mEq/l,
    (f) 16 mEq/l, 또는
    (g) 15 mEq/l
    미만의 기준선 혈청 비카르보네이트 값을 특징으로 하는 것인, 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 임상적으로 유의한 증가는 적어도
    (a) 1.5 mEq/l,
    (b) 2 mEq/l,
    (c) 2.5 mEq/l,
    (d) 3 mEq/l,
    (e) 3.5 mEq/l,
    (f) 4 mEq/l,
    (g) 4.5 mEq/l, 또는
    (h) 5 mEq/l
    만큼인 것인, 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 임상적으로 유의한 증가가
    (a) 2주,
    (b) 10일, 또는
    (c) 1주
    의 치료 기간 내에 달성되는 것인, 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 용량은
    (a) 10 g/일, 또는
    (b) 5 g/일
    미만인, 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비흡수성 조성물은 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 검정에서 적어도
    (a) 1 mEq/g,
    (b) 1.5 mEq/g,
    (c) 2 mEq/g,
    (d) 2.5 mEq/g,
    (e) 3 mEq/g,
    (f) 3.5 mEq/g,
    (g) 4 mEq/g,
    (h) 4.5 mEq/g, 또는
    (i) 5 mEq/g
    의 클로라이드 이온 결합 능력을 특징으로 하는 것인, 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, SIB 검정에서 결합된 클로라이드 대 결합된 포스페이트의 양의 이온 결합 몰비가 적어도
    (a) 각각 2.5:1,
    (a) 각각 2.75:1, 또는
    (a) 각각 3:1
    인, 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가교된 아민 중합체가 (i) pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 5 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력 및 (ii) 탈이온수 중에서 2 이하의 평형 팽윤 비를 갖는 것인, 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비흡수성 조성물이 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도
    (a) 7.5 mmol/g, 또는
    (b) 10 mmol/g
    의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인, 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 가교된 아민 중합체는 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교된 아민 중합체는 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되며:

    여기서 R4 및 R5는
    (a) 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이거나, 또는
    (b) 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인,
    제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 가교된 아민 중합체가 1,4-비스(알릴아미노)부탄, 1,2-비스(알릴아미노)에탄, 2-(알릴아미노)-1-[2-(알릴아미노)에틸아미노]에탄, 1,3-비스(알릴아미노)프로판, 1,3-비스(알릴아미노)-2-프로판올, 2-프로펜-1-일아민, 1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, 1-[N-알릴(2-아미노에틸)아미노]-2-아미노에탄, 및 N,N,N-트리알릴아민으로부터 선택된 아민 또는 그의 염의 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 가교된 아민 중합체가 1,3-비스(알릴아미노)프로판 및 2-프로펜-1-일아민으로부터 선택된 아민 또는 그의 염의 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물.
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