DE60224052T2

DE60224052T2 - Aminpolymere zur behandlung von gicht und zur senkung des harnsäuregehaltes

Info

Publication number: DE60224052T2
Application number: DE60224052T
Authority: DE
Inventors: Stephen Randall Arlington Holmes-Farley; Steven K. Sudbury BURKE
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2001-04-18
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2008-11-06
Anticipated expiration: 2022-04-11
Also published as: EP1416942B1; MXPA03009571A; DE60224052D1; JP2004528332A; BR0209133A; US20080112918A1; CA2444347A1; ATE380553T1; EP1416942A1; WO2002085381A1; US20030039627A1

Description

Die Prävalenz von Gicht beträgt etwa 1,3 bis 3,7 Prozent der allgemeinen Bevölkerung. Personen mit Gicht scheiden bei jeder gegebenen Uratkonzentration im Plasma etwa 40 Prozent weniger Harnsäure aus, die das Endprodukt des Purinabbaus ist, als Personen ohne Gicht. Hyperurikämie, ein Zustand, welcher der Gicht vorausgeht, kann aus einer erhöhten Produktion von Harnsäure oder einer verringerten Ausscheidung davon entstehen, oder aus einer Kombination dieser beiden Verläufe. Bei Personen mit Hyperurikämie sind die Plasma- und extrazellulären Fluide mit Urat übersättigt (ein Grundlinien-Harnsäurespiegel im Serum von mehr als 8,5 mg/dl) und die Abscheidung von Kristallen in Gewebe, die zu den klinischen Erscheinungsformen der Gicht führt, ist wahrscheinlich. Akute Gicht entsteht typischerweise nach einer langen Periode mit übermäßigen Mengen an Harnsäure und Urat im Serum.
Gicht umfasst eine Gruppe von Störungen, wie z. B. schmerzhafte Anfälle von akuter, nur ein Gelenk betreffender entzündlicher Arthritis, Ablagerung von Uratkristallen in Gelenken, Ablagerung von Uratkristallen im Nierenparenchym, Urolithiasis (Entstehung von Steinen in den Harnwegen) und Nephrolithiasis (Entstehung von Nierensteinen).
Gängige Behandlungen von Gichtarthritis umfassen Colchicin, entzündungshemmende Arzneimittel und intraartikuläre Glucocorticoide. Das wirksamste davon, nämlich oral verabreichtes Colchicin, wird auf Grund von Nebenwirkungen von 80 Prozent der Personen nicht vertragen.
Zur Behandlung von Hyperphosphatämie, Hypercholesterolämie und Urolithiasis werden nichtabsorbierbare Polymere als Komplexbildner verwendet.
Es ist gezeigt worden, dass wasserlösliche Polyetherglycol-Polymere Phosphat und Oxalat binden können, so dass sie in einer oralen Zusammensetzung zur Behandlung von Patienten mit Hyperphosphatämie verwendet werden können ( WO 98/17707 ).
Sevelamerhydrochlorid, das als RenaGel^® (GelTex Pharmaceuticals, Inc., Waltham, MA) im Handel erhältlich ist, ist ein phosphatbindendes Gel, das zur klinischen Beherrschung des Serum-Phosphatspiegels von Hämodialysepatienten verwendet wird (Chertow, G. M. et al. (1999), Nephrology Dialysis Transplantation, Band 14, Seiten 2907–2914).
Von Colesevelamhydrochlorid ist gezeigt worden, dass es Gallensalze bindet und daher zum Senken des Cholesterolspiegels verwendet werden kann (Jones, R. (2000), Current Opinion in Cardiovascular, Pulmonary and Renal Investigational Drugs, Band 2, Seiten 284–291).
Es hat sich erwiesen, dass parenteral verabreichte polymere und copolymere Alkancarbonsäuren mit einem Molekulargewicht von über 5.000 zum Beherrschen von Urolithiasis geeignet sind ( EP 0 303 296 ).
US 6,177,478 offenbart die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von nichtabsorbierbaren Aminpolymeren zur Behandlung von Nierensteinen durch Senken des Oxalatspiegels eines Patienten.
Die Erfindung betrifft die Behandlung von Gicht bei einem Patienten unter Verwendung eines Polymers, das in den Ansprüchen strukturell definiert ist und das an Harnsäure oder einen Vorläufer davon, wie z. B. Purin, bindet. Die Erfindung ist sowohl zur Behandlung als auch zur Vorbeugung von Gicht, Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie wirksam. Harnsäurebindende Polymere könnten auch dazu verwendet werden, bei Patienten mit einem Risiko der Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung den Harnsäurespiegel zu senken.
Die Erfindung betrifft die Entdeckung, dass das Polymer Sevelamerhydrochlorid (Sevelamerhydrogenchlorid) dazu verwendet werden kann, den Hamsäurespiegel bei einem Patienten mit Bedarf abzusenken. Die Erfindung umfasst alle wie in den Ansprüchen definierten Polymere, die an Harnsäure oder einen Vorläufer davon binden und die Plasmakonzentration davon verringern. Polymere, die bei einer Ausführungsform der Erfindung verwendbar sind, sind Polymere, die bekannte harnsäurebindende Mittel umfassen. Viele funktionelle Gruppen sind als harnsäurebindende Mittel bekannt. Diese funktionellen Gruppen können an ein Polymerrückgrat gebunden sein, vorzugsweise ein Polymerrückgrat mit einem ausreichenden Molekulargewicht oder einem ausreichenden Vernetzungsgrad, um die Absorption zu verhindern oder auf ein Mindestmaß zu verringern. Typische Substituentengruppen, die Harnsäure verringern können, umfassen Amine, Cyanogruppen, Acetylen und andere Olefine, Phosphine, Arsine, Sulfide, Dithiocarbamate, Nitrate, Carboxylate (beispielsweise, EDTA, Tartrat und Oxalat), Phenolate, Acetylacetonate und Hydroxygruppen (beispielsweise Gylceryl).
Ein besonders bevorzugtes Polymer ist ein vernetztes Polyamin. Die Vernetzung verhindert die Absorption des Polymers in dem Patienten oder verringert sie auf ein Mindestmaß. Solche Polyamine können Polyallylamin, Polyethylenimin (geradkettig oder verzweigt), Polyvinylamin, Polybutenylamin, Polylysin, Polyarginin und Poly(aminopropylacrylamid) umfassen. Die Polyamine können auch mit Resten substituiert sein, die das Binden an Harnsäure fördern, wie vorstehend beschrieben.
Bevorzugte Polymere, die bei der Erfindung eingesetzt werden, umfassen wasserunlösliche, nichtabsorbierbare und gegebenenfalls vernetzte Polyamine, wie sie hier beschrieben werden. Die Polyamine gemäß der Erfindung können Amin- oder Ammonium-enthaltende aliphatische Polymere sein. Ein aliphatisches Aminpolymer ist ein Polymer, das durch Polymerisieren eines aliphatischen Aminmonomers hergestellt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polymere durch eine monomere Einheit der Formel I oder mehrere davon oder deren Salze gekennzeichnet:
wobei
n eine positive ganze Zahl ist, und x gleich 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist, vorzugsweise 1. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist das Polymer durch ein multifunktionelles Vernetzungsmittel vernetzt.
Die Erfindung stellt die Verwendung der hier beschriebenen Polymere bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gicht bereit, wobei das Medikament Harnsäure oder Urat „bindet".
Andere Merkmale und Vorteile werden aus der nachstehenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Ansprüchen ersichtlich.
Wie vorstehend beschrieben, umfassen die bevorzugten Polymere, die bei der Erfindung eingesetzt werden, wasserunlösliche, nichtabsorbierbare und gegebenenfalls vernetzte Polyamine. Bevorzugte Polymere sind aliphatisch. Beispiele von bevorzugten Polymeren umfassen Polyethylenamin-, Polyallylamin-, Polyvinylamin- und Polydiallylaminpolymere. Wie nachstehend erörtert wird, können die Polymere Homopolymere oder Copolymere sein, und sie können substituiert oder unsubstituiert sein. Diese und andere Polymere, die bei der beanspruchten Erfindung verwendet werden können, werden in den U.S.-Patentschriften Nr. 5,487,888 ; 5,496,545 ; 5,607,669 ; 5,618,530 ; 5,624,963 ; 5,667,775 ; 5,679,717 ; 5,703,188 ; 5,702,696 und 5,693,675 beschrieben. Polymere, die zur Verwendung bei der Erfindung geeignet sind, werden auch in den gleichzeitig anhängigen U.S.-Anmeldungen Nr. 08/659,264; 08/823,699; 08/835,857; 08/470,940; 08/826,197; 08/777,408; 08/927,247; 08/964,498; 08/964,536 und 09/359,226 beschrieben.
Das Polymer kann ein Homopolymer oder ein Copolymer von einem oder mehreren Amin-enthaltenden Monomeren sein, oder ein Copolymer von einem oder mehreren Amin-enthaltenden Monomeren in Kombination mit einem oder mehreren Monomeren, die kein Amin enthalten. Wenn Copolymere mit dem Monomer der vorstehenden Formel I hergestellt werden, sind die Comonomere vorzugsweise inert, nichttoxisch und weisen harnsäurebindende Eigenschaften auf. Beispiele von geeigneten Monomeren, die kein Amin enthalten, umfassen Vinylalkohol, Acrylsäure, Acrylamid und Vinylformamid. Beispiele von Amin-enthaltenden Monomeren umfassen vorzugsweise Monomere der vorstehenden Formel I. Vorzugsweise sind die Monomere aliphatisch. Am stärksten bevorzugt ist das Polymer ein Homopolymer, wie z. B. Homopolyallylamin, Homopolyvinylamin, Homopolydiallylamin und Polyethylenamin. Der Begriff „Amin", wie er hier verwendet wird, umfasst primäre, sekundäre und tertiäre Amine, sowie Ammoniumeinheiten, wie z. B. Trialkylammonium.
Die Polymere sind Polymere, die durch eine oder mehrere der nachstehend gezeigten Wiederholungseinheiten gekennzeichnet sind,

oder Copolymere davon, wobei n eine positive ganze Zahl ist, y und z beide ganze Zahlen von eins oder darüber sind (beispielsweise zwischen eins und 10), und jeder der Reste R, R₁, R₂ und R₃ voneinander unabhängig H oder ein substituierter oder unsubstituierte Alkylrest (mit beispielsweise zwischen 1 und einschließlich 25, oder zwischen 1 und einschließlich 5 Kohlenstoffatomen), Alkylaminorest (mit beispielsweise zwischen 1 und einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethylamino und Poly(ethylamino)) oder Arylrest (beispielsweise Phenyl) sind, und jedes X^– ein austauschbares, negativ geladenes Gegenion ist.
Bei einem bevorzugten Polymer ist wenigstens einer der Reste R, R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom. Bei einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind alle diese Reste Wasserstoffatome.
In jedem Fall können die Reste R einen oder mehrere Substituenten tragen. Geeignete Substituenten umfassen therapeutische anionische Reste, wie z. B. quaternäre Ammoniumgruppen oder Amingruppen, wie z. B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl- oder Arylamine. Beispiele von anderen geeigneten Substituenten umfassen Hydroxy, Alkoxy, Carboxamid, Sulfonamid, Halogen, Alkyl, Aryl, Hydrazin, Guanidin, Harnstoff, Poly(alkylenimin), wie z. B. Poly(ethylenimin), und Carbonsäureester.
Vorzugsweise ist das Polymer durch Vernetzen wasserunlöslich gemacht. Das Vernetzungsmittel kann durch funktionelle Gruppen gekennzeichnet sein, die sich mit der Aminogruppe des Monomers umsetzen. Bei einer anderen Ausführungsform kann der vernetzende Rest durch zwei oder mehrere Vinylgruppen gekennzeichnet sein, die eine freie radikalische Polymerisation mit dem Aminmonomer erfahren.
Beispiele von geeigneten Vernetzungsmitteln umfassen Diacrylate und Dimethylacrylate (wie z. B. Ethylenglycoldiacrylat, Propylenglycoldiacrylat, Butylenglycoldiacrylat, Ethylenglycoldimethacrylat, Propylenglycoldimethacrylat, Butylenglycoldimethacrylat, Polyethylenglycoldimethacrylat und Polyethylenglycoldiacrylat), Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid, Ethylenbisacrylamid, Ethylenbismethacrylamid, Ethylidenbisacrylamid, Divinylbenzol, Bisphenol A, Dimethacrylat und Bisphenol A-diacrylat. Das Vernetzungsmittel kann auch Acryloylchlorid, Epichlorhydrin, Butandioldiglycidylether, Ethandioldiglycidyl ether, Succinyldichlorid, den Diglycidalether von Bisphenol A, Pyromellitsäuredianhydrid, Toluoldiisocyanat, Ethylendiamin und Dimethylsuccinat umfassen.
Vorzugsweise ist das Polymer im Magen/Darm-Trakt nichtabsorbierbar und/oder im Wesentlichen wasserunlöslich. Das Polymer kann durch 10 oder mehr Monomereinheiten gekennzeichnet sein und/oder ein Molekulargewicht von etwa 570 Dalton oder mehr aufweisen, vorzugsweise etwa 5.000 Dalton oder mehr.
Die Begriffe „unlöslich", „im Wesentlichen wasserunlöslich" und grammatische Abwandlungen davon, wie sie hier verwendet werden, bezeichnen ein Polymer oder einen anderen Stoff, der sich in einem System auf Wasserbasis nicht löst oder sich darin zu einem geringeren Grad als ein wasserlöslicher Stoff löst oder solubilisiert. Wasserunlösliche Polymere, die in den Magen/Darm-Trakt eingeführt werden, werden nicht systemisch absorbiert oder werden zu einem geringeren Maß absorbiert als wasserlösliche Polymere.
Die Begriffe „nichtabsorbierend" oder „nichtabsorbierbar", wie sie hier verwendet werden, bedeuten, dass sich das Polymer oder der andere Stoff, der so bezeichnet wird, nicht im Magen/Darm-Trakt löst oder zu einem geringeren Maß löst als ein absorbierender bzw. absorbierbarer Stoff, oder nicht erodiert, sich nicht abbaut oder auf andere Weise durch physikalische oder chemische Vorgänge in vitro zu kleineren chemischen Einheiten zerfällt. Daher wird ein nichtabsorbierbares Polymer nicht systemisch absorbiert oder zu einem geringeren Maß als ein absorbierbares Polymer absorbiert.
Ein bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Epichlorhydrin, da es leicht verfügbar und preiswert ist. Epichlorhydrin zeigt auch die Vorteile eines niedrigen Molekulargewichts und einer hydrophilen Beschaffenheit, wodurch es die Quellbarkeit mit Wasser und die Geleigenschaften des Polyamins erhöht.
Der Grad der Vernetzung macht die Polymere unlöslich und im Wesentlichen beständig gegen Absorption und Abbau, wodurch die Aktivität des Polymers auf den Magen/Darm-Trakt beschränkt wird und die möglichen Nebenwirkungen für den Patienten verringert werden. Die Zusammensetzungen sind daher in ihrer Wirkung tendenziell nichtsystemisch. Typischerweise ist das Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 35 Gew.-% oder von 0,5 bis 25 Gew.-% (wie z. B. von 2,5 bis 20 Gew.-% oder von 1 bis 10 Gew.-%) vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht von Monomer plus Vernetzungsmittel. Die Polymere können auch weiter derivatisiert sein; Beispiele umfassen alkylierte Aminpolymere, wie sie beispielsweise in den U.S.-Patentschriften Nr. 5,679,717 ; 5,607,669 und 5,618,530 beschrieben werden. Bevorzugte Alkylierungsmittel umfassen hydrophobe Reste (wie z. B. aliphatische hydrophobe Reste) und/oder quaternäre Ammonium- oder Amin-substiuierte Alkylreste.
Nichtvernetztes und vernetztes Polyallylamin und Polyvinylamin sind im Fachgebiet bekannt und sind im Handel erhältlich. Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin, Polyvinylamin und vernetzten Derivaten davon werden in den vorstehend genannten U.S.-Patentschriften beschrieben. Auch Harada et al. ( U.S.-Patentschriften Nr. 4,605,701 und 4,528,347 ) beschreiben Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin und vernetztem Polyallylamin.
Bei anderen Ausführungsformen kann das Polymer ein Homopolymer oder Copolymer von Polybutenylamin, Polylysin oder Polyarginin sein. Bei einer anderen Ausführungsform kann das Polymer ein aromatisches Polymer sein, wie z. B. ein Amin- oder Ammonium-substituiertes Polystyrol (wie z. B. Cholestyramin).
Wie vorstehend beschrieben, kann das Polymer in der Form eines Salzes verabreicht werden. Mit „Salz" ist gemeint, dass die Stickstoffgruppe der Wiederholungseinheit protoniert ist, um ein positiv geladenes Stickstoffatom zu ergeben, das mit einem negativ geladenen Gegenion verbunden ist. Ein bevorzugtes Polymer ist eine niedere Salzform eines Polyallylamins, wie z. B. eine niedere Chloridform, wobei weniger als 40% der Amingruppen protoniert sind.
Die kationischen Gegenionen können so ausgewählt sein, dass ungünstige Wirkungen für den Patienten auf ein Mindestmaß verringert sind, wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird. Beispiele von geeigneten Gegenionen umfassen organische Ionen, anorganische Ionen und Kombinationen davon, wie z. B. Halogenide (Cl^– und Br^–), CH₃OSO₃ ^–, HSO₄ ^–, SO₄ ^2–, HCO₃ ^–, CO₃ ^–, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Oxalat, Butyrat, Ascorbat, Citrat, Dihydrogencitrat, Tartrat, Taurocholat, Glycocholat, Cholat, Hydrogencitrat, Maleat, Benzoat, Folat, ein Aminosäurederivat, ein Nucleotid, ein Lipid und ein Phospholipid. Die Gegenionen können gleich oder voneinander verschieden sein. Beispielsweise kann das Polymer zwei verschiedene Arten von Gegenionen umfassen.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Polymere einem Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe „therapeutisch wirksame Menge" und „therapeutisch wirksame Dosis" die Menge eines Wirkstoffs, beispielsweise eines therapeutisch wirksamen Stoffs, wie z. B. eines hier beschriebenen Polymers, die verabreicht werden muss, um bei einem Patienten ein erwünschtes Ergebnis zu erzielen. Das Ergebnis kann eine Linderung oder Besserung (vollständig oder teilweise) der Symptome oder des Zustands eines Patienten mit Bedarf an einer Behandlung sein, oder jede andere gewünschte Verbesserung der Symptome, der Erkrankung oder des Zustands des Patienten.
Wie hier verwendet, kann der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" auch die Menge eines Wirkstoffs oder eines therapeutisch wirksamen Stoffs bezeichnen, wie z. B. eines hier beschriebenen Aminpolymers, deren Verabreichung zu einer Verbesserung der Symptome, der Erkrankung oder des Zustands des Patienten führt, wobei ohne den Wirkstoff nur wenig oder gar keine Verbesserung stattfinden würde. Typischerweise wird das Polymer über einen ausreichenden Zeitraum verabreicht, um die erwünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
Die therapeutische Wirksamkeit kann unter Verwendung von pharmakologischen Standardverfahren bei Versuchstieren bestimmt werden.
Die Polymere gemäß der Erfindung können einem Patienten oral in einer Dosierung zwischen 1 μg/kg/Tag und 1 g/kg/Tag verabreicht werden. Die spezielle Dosierung wird von dem einzelnen Patienten (wie z. B. dem Körpergewicht des Patienten und der Menge an Harnsäure, die entfernt werden muss) und von der Beschaffenheit des verwendeten Polymers abhängen. Polymere gemäß der Erfindung können in einer oder in mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Bei einer Ausführungsform wird gegenwärtig erwogen, dass bei therapeutischen Behandlungen einem Erwachsenen wenigstens ein Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Menge zwischen 70 μg und 91 g pro Tag; zwischen 0,1 g und 10 g pro Tag; zwischen 0,5 g und 6 g pro Tag; oder zwischen 0,5 g und 3 g pro Tag verabreicht werden kann.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die Polymere gemäß der Erfindung einem Patienten oral in einer Dosierung zwischen 1 mg/kg/Tag und 1 g/kg/Tag; oder zwischen 40 mg/kg/Tag und 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 10 mg/kg/Tag und 200 mg/kg/Tag, verabreicht werden. Die spezielle Dosis wird von dem einzelnen Patienten (wie z. B. dem Körpergewicht des Patienten und der Menge an Harnsäure, die entfernt werden muss) abhängen. Gemäß einer Ausführungsform wird das Polymer in hydratisierter oder dehydratisierter Form verabreicht. Wenn gewünscht, kann das Polymer mit Geschmack versehen oder einem Nahrungsmittel oder Getränk zugesetzt sein, um die Patientenakzeptanz zu verbessern.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung, die zur Behandlung von chronischer Gichtarthritis, Harnsäurenephropathie oder einer Steinerkrankung verwendet wird, sollte das Polymer so schnell wie möglich nach einem Anfall verabreicht werden.
Harnsäure wird von Natur aus durch die Xanthinoxidase-katalysierte Oxidation von Hypoxanthin und Xanthin synthetisiert. Daher wird das Polymer bei einer Ausführungsform mit einem Harnsäuresynthese-Inhibitor, wie z. B. einem Xanthinoxidase-Inhibitor, verabreicht. Bei einer besonderen Ausführungsform umfasst der Xanthinoxidase-Inhibitor Allopurinol. Bei einer weiteren Ausführungsform wird das Polymer mit einem Urikosurikum verabreicht. Urikosurika wirken direkt auf die Nierenkanälchen, um die Ausscheidung von Harnsäure zu erhöhen.
Bei einer weiteren Ausführungsform sind zusätzliche Inhaltsstoffe, wie z. B. nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel wie Colchicin, Bestandteile zur Behandlung von anderen, damit in Verbindung stehenden Indikationen, oder inerte Stoffe, wie z. B. künstliche farbgebende Stoffe, zugesetzt.
Bei einer Ausführungsform können die zusätzlichen Inhaltsstoffe und das harnsäurebindende Polymer gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Bei einer Ausführungsform, bei der die Inhaltsstoffe gleichzeitig verabreicht werden, können sie gegebenenfalls an das Polymer gebunden sein, beispielsweise durch eine kovalente Bindung oder eine hydrolysierbare Bindung, oder durch physische Verkapselung des Inhaltsstoffs am Äußeren oder im Inneren des Polymerteilchens. Die kovalente Bindung kann durch Umsetzen des Polymers und des Inhaltsstoffs bzw. der Inhaltsstoffe mit geeigneten Vernetzungsmitteln erzielt werden.
Beispiele von geeigneten Verabreichungsformen (vorzugsweise zur oralen Verabreichung) umfassen Pillen, Tabletten, Kapseln und Pulver (beispielsweise zum Bestreuen eines Nahrungsmittels oder zum Einverleiben in ein Getränk). Bei einer Ausführungsform kann die Pille, die Tablette, die Kapsel oder das Pulver mit einem Stoff beschichtet sein, der die Zusammensetzung vor dem Zerfallen in der Speiseröhre schützen kann, dabei jedoch das Zerfallen erlaubt, sobald die Zusammensetzung in den Magen eintritt, sich mit der Nahrung vermischt und in den Dünndarm des Patienten übertritt. Das Polymer kann allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden, wie z. B. mit Zinksalzen, Magnesiumcarbonat, Lactose oder einem Phospholipid, mit dem das Polymer eine Micelle bilden kann.
Die Polymere gemäß der Erfindung können zur Behandlung von Patienten, vorzugsweise von Menschen, mit Gicht oder als vorbeugendes Mittel verwendet werden.
BEISPIELE
A. Polymerherstellung
Beispiel 1 – Poly(vinylamin)
Der erste Schritt betrifft die Herstellung von Ethylidenbisacetamid. Acetamid (118 g), Acetaldehyd (44,06 g), Kupferacetat (0,2 g) und Wasser (300 ml) wurden in einen 1-l-Dreihalskolben, der mit einem Kondensator und einem Thermometer ausgestattet war, gegeben und mechanisch gerührt. Konzentrierte HCl (34 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rühren 24 Stunden bei 45–50°C gewärmt. Anschließend wurde das Wasser in vacuo entfernt, um einen dicken Schlamm zurückzulassen, der beim Abkühlen auf 5°C Kristalle bildete. Aceton (200 ml) wurde zugesetzt und einige Minuten gerührt, anschließend wurde der Feststoff abfiltriert und verworfen. Das Aceton wurde auf 0°C abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 500 ml Aceton gespült und 18 Stunden an Luft getrocknet, um 31,5 g Ethylidenbisacetamid zu ergeben.
Der nächste Schritt betrifft die Herstellung von Vinylacetamid aus Ethylidenbisacetamid. Ethylidenbisacetamid (31,05 g), Calciumcarbonat (2 g) und das Filtermittel Celite^® 541 (2 g) (von Aldrich, Milwaukee, WI, im Handel erhältlich) wurden in einen 500-ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührwerk und einem Destillationskopf auf einer Vigreaux-Säule ausgestattet war. Das Gemisch wurde unter Erwärmen des Gefäßes auf 180–225°C bei 24 mm Hg Vakuum destilliert. Es wurde nur eine einzige Fraktion gesammelt (10,8 g), die zusätzlich zu dem Produkt einen großen Anteil Acetamid enthielt (mit NMR bestimmt). Dieses feste Produkt wurde in Isopropanol (30 ml) gelöst, um die zur Polymerisation verwendete rohe Vinylacetamidlösung zu ergeben.
Rohe Vinylacetamidlösung (15 ml), Divinylbenzol (1 g, technische Qualität, 55%-ige Reinheit, Isomerengemisch) und AIBN (0,3 g) wurden miteinander gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 90 Minuten bei Rückfluss gewärmt, wobei sich ein festes Präzipitat bildete. Die Lösung wurde abgekühlt, Isopropanol (50 ml) wurde zugesetzt und der Feststoff durch Zentrifugieren gesammelt. Der Feststoff wurde zwei Mal mit Isopropanol und ein Mal mit Wasser gespült und anschließend in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,8 g Poly(vinylacetamid) zu ergeben, das wie nachstehend beschrieben zur Herstellung von Poly(vinylamin) verwendet wurde.
Poly(vinylacetamid) (0,79 g) wurde in einen 100-ml-Einhalskolben gegeben, der Wasser (25 ml) und konzentrierte HCl (25 ml) enthielt. Das Gemisch wurde 5 Tage refluxiert, anschließend wurde der Feststoff abfiltriert, ein Mal mit Wasser und zwei Mal mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,77 g an Produkt zu ergeben. Mit Infrarotspektroskopie wurde gezeigt, dass eine wesentliche Menge des Amids (1656 cm^–1) zurückgeblieben nur wenig Amin (1606 cm^–1) entstanden war. Das Produkt dieser Umsetzung (etwa 0,84 g) wurde in NaOH (46 g) und Wasser (46 g) suspendiert und bis zum Sieden (etwa 140°C) erwärmt. Auf Grund von Schäumen wurde die Temperatur verringert und 2 Stunden bei etwa 100°C gehalten. Anschließend wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde ein Mal mit Wasser gespült und in Wasser (500 ml) suspendiert, anschließend wurde der pH-Wert mit Essigsäure auf einen Wert von 5 eingestellt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Isopropanol gespült und dann in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,51 g des Produkts zu ergeben. Mit Infrarotspektroskopie wurde gezeigt, dass eine wesentliche Menge Amin entstanden war.
Beispiel 2 – Poly(allylamin)hydrochlorid
Einem 2-Liter-Reaktionsgefäß mit einem Wassermantel, das mit (1) einem Kondensator mit einem oben liegenden Stickstoffeinlass, (2) einem Thermometer und (3) einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war, wurde konzentrierte Salzsäure (360 ml) zugegeben. Die Säure wurde unter Verwendung von in dem Mantel des Reaktionsgefäßes umlaufendem Wasser (Wassertemperatur = 0°C) auf 5°C abgekühlt. Allylamin (328,5 ml, 250 g) wurde unter Rühren tropfenweise zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 5–10°C gehalten wurde. Nach dem Zusetzen wurde das Gemisch entnommen und in einen 3-Liter-Einhalskolben gegeben, aus dem 206 g Flüssigkeit durch Vakuum-Rotationsabdampfen bei 60°C entfernt wurden. Anschließend wurde Wasser (20 ml) zugesetzt und die Flüssigkeit in das Reaktionsgefäß zurück gegeben. Azobis(amidinopropan)dihydrochlorid (0,5 g) wurde in 11 ml Wasser suspendiert und dann zugesetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühen 24 Stunden bei 50°C gewärmt. Weiteres Azobis(amidinopropan)dihydrochlorid (5 ml) wurde in 11 ml Wasser suspendiert und zugesetzt, anschließend wurde das Wärmen und Rühren weitere 44 Stunden fortgesetzt.
Nach dieser Zeitspanne wurde dem Reaktionsgemisch destilliertes Wasser (100 ml) zugesetzt und das flüssige Gemisch unter Rühren abkühlen gelassen. Dann wurde das Gemisch entnommen, in einen 2-Liter-Trenntrichter gegeben, unter Rühren einer Lösung von Methanol (4 l) tropfenweise zugesetzt und so die Entstehung eines Feststoffs bewirkt. Der Feststoff wurde durch Filtration entnommen, in Methanol (4 l) resuspendiert, 1 Stunde gerührt und durch Filtration gesammelt. Das Spülen mit Methanol wurde ein weiteres Mal wiederholt, anschließend wurde der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um 215,1 g Poly(allylamin)hydrochlorid als einen granulatförmigen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 3 – Mit Epichlorhydrin vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
Einem 5-Gallonen-Gefäß wurden Poly(allylamin)hydrochlorid (1 kg), das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt worden ist, und Wasser (4 l) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid zu lösen, dann wurde der pH-Wert durch Zusetzen von festem NaOH (284 g) eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin (50 ml) in einer Portion unter Rühren zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bis zum Gelieren (etwa 35 Minuten) vorsichtig gerührt. Die Vernetzungsreaktion wurde bei Raumtemperatur weitere 18 Stunden fortschreiten gelassen, anschließend wurde das Polymergel entnommen und mit insgesamt 10 l Wasser portionsweise in einen Mischer gegeben. Jede Portion wurde etwa 3 Minuten vorsichtig gemischt, um grobe Teilchen zu ergeben, die anschließend 1 Stunde gerührt und durch Filtration gesammelt wurden. Der Feststoff wurde drei Mal durch Suspendieren in Wasser (10 l, 15 l, 20 l) gespült, wobei jede Suspension 1 Stunde gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde ein Mal durch Suspendieren in Isopropanol (17 l) gespült, wobei das Gemisch 1 Stunde gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt wurde, anschließend wurden der Feststoff in einem Vakuumofen 18 Stunden bei 50°C getrocknet, um etwa 677 g des vernetzten Polymers als einen granulatförmigen, spröden, weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 4 – Mit Butandioldiglycidylether vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
Einem 5-Gallonen-Kunststoffeimer wurden Poly(allylamin)hydrochlorid (500 g), das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt worden ist, und Wasser (2 l) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid zu lösen, dann wurde der pH-Wert durch Zusetzen von festem NaOH (134,6 g) auf einen Wert von 10 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde in dem Eimer auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde das Vernetzungsmittel 1,4-Butandioldiglycidylether (65 ml) in einer Portion unter Rühren zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bis zum Gelieren (etwa 6 Minuten) vorsichtig gerührt. Die Vernetzungsreaktion wurde bei Raumtemperatur weitere 18 Stunden fortschreiten gelassen, anschließend wurde das Polymergel entnommen und in einem Vakuumofen 24 Stunden bei 75°C getrocknet. Der trockene Feststoff wurde gemahlen, auf 30 mesh gesiebt, in 6 Gallonen Wasser suspendiert und 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Spülen zwei Mal wiederholt. Der so erhaltene Feststoff wurde 48 Stunden an Luft getrocknet, gefolgt von 24 Stunden Trocknen in einem Vakuumofen bei 50°C, um etwa 415 g des vernetzten Polymers als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 5 – Mit Ethandioldiglycidylether vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
Einem 100-ml-Becherglas wurden Poly(allylamin)hydrochlorid (10 g), das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt worden ist, und Wasser (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid zu lösen, dann wurde der pH-Wert durch Zusetzen von festem NaOH auf einen Wert von 10 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde in dem Becherglas auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde das Vernetzungsmittel 1,2-Ethandioldiglycidylether (2,0 ml) in einer Portion unter Rühren zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bis zum Gelieren (etwa 4 Minuten) vorsichtig gerührt. Die Vernetzungsreaktion wurde bei Raumtemperatur weitere 18 Stunden fortschreiten gelassen, anschließend wurde das Polymergel entnommen und in 500 ml Methanol gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (500 ml) suspendiert. Nach 1 Stunde Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und das Spülen wiederholt. Der so erhaltene Feststoff wurde zwei Mal mit Isopropanol (400 ml) gespült und anschließend in einem Vakuumofen 24 Stunden bei 50°C getrocknet, um 8,7 g des vernetzten Polymers als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 6 – Mit Dimethylsuccinat vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
Einem 500-ml-Rundkolben wurden Poly(allylamin)hydrochlorid (10 g), das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt worden ist, Methanol (100 ml) und Triethylamin (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, dann wurde das Vernetzungsmittel Dimethylsuccinat (1 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Rückfluss gewärmt und das Rühren nach 30 Minuten beendet. Nach 18 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und in 400 ml Isopropanol gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (1 l) suspendiert. Nach 1 Stunde Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und das Spülen zwei Mal wiederholt. Anschließend wurde der Feststoff ein Mal mit Isopropanol (800 ml) gespült und in einem Vakuumofen 24 Stunden bei 50°C getrocknet, um 5,9 g des vernetzten Polymers als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 7 – Poly(allyltrimethylammoniumchlorid)
Einem 500-ml-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermometer und einem Kondensator mit einem oben liegenden Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden mit Epichlorhydrin vernetztes Poly(allylamin) (5,0 g), Methanol (300 ml), Methyliodid (20 ml) und Natriumcarbonat (50 g) zugegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann wurde Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 21 zugesetzt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, bis keine Blasen mehr entstanden, und der verbleibende Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zwei Mal mit 10%-igem wässrigem NaCl (1 l) gespült, wobei 1 Stunde gerührt wurde, gefolgt von Filtrieren zum Gewinnen des Feststoffs. Anschließend wurde der Feststoff drei Mal durch Suspendieren in Wasser (2 l), 1 Stunde Rühren und Filtrieren zum Gewinnen des Feststoffs gespült. Schließlich wurde der Feststoff wie vorstehend beschrieben mit Methanol gespült und in einem Vakuumofen 18 Stunden bei 50°C getrocknet, um 7,7 g eines weißen, granulatförmigen Feststoffs zu ergeben.
Beispiel 8 – Poly(ethylenimin)/Acryloylchlorid
Einem 5-l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermometer und einem weiteren Trichter ausgestattet war, wurden Polyethylenimin (510 g einer 50%-igen wässrigen Lösung, entsprechend 255 g trockenes Polymer) und Isopropanol (2,5 l) zugegeben. Anschließend wurde Acryloylchlorid (50 g) über einen Zeitraum von 35 Minuten durch den zusätzlichen Trichter tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb von 29°C gehalten wurde. Dann wurde die Lösung 18 Stunden unter Rühren bei 60°C gewärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und der Feststoff sofort abfiltriert. Der Feststoff wurde drei Mal durch Suspendieren in Wasser (2 Gallonen), 1 Stunde Rühren und Filtrieren zum Gewinnen des Feststoffs gespült. Anschließend wurde der Feststoff ein Mal durch Suspendieren in Methanol (2 Gallonen), 30 Minuten Rühren und Filtrieren zum Gewinnen des Feststoffs gespült. Schließlich wurde der Feststoff wie vorstehend beschrieben ein Mal mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen 18 Stunden bei 50°C getrocknet, um 206 g eines hell orangefarbenen granulatförmigen Feststoffs zu ergeben.
Beispiel 9 – Poly(dimethylaminopropylacrylamid)
Dimethylaminopropylacrylamid (10 g) und Methylenbisacrylamid (1,1 g) wurden in einem 100-ml-Dreihalskolben in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten unter Stickstoff gerührt. Kaliumpersulfat (0,3 g) und Natriummetabisulfit (0,3 g) wurden jeweils in 2 bis 3 ml Wasser gelöst und dann miteinander gemischt. Nach wenigen Sekunden wurde diese Lösung der Monomerlösung unter Stickstoff zugesetzt. Es bildete sich sofort ein Gel, das sich über Nacht setzen gelassen wurde. Das Gel wurde entnommen und mit 500 ml Isopropanol gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert und drei Mal mit Aceton gespült. Das feste weiße Pulver wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 6,1 g zu ergeben.
Beispiel 10 – Poly(methacrylamidopropyltrimethylammoniumchlorid) = Poly(MAPTAC)
(3-(Methacryloylamino)propyl)trimethylammoniumchlorid (38 ml einer 50%-igen wässrigen Lösung) und Methylenbismethacrylamid (2,2 g) wurden bei Raumtemperatur in einem Becherglas gerührt. Methanol (10 ml) wurde zugesetzt und die Lösung auf 40°C erwärmt, um das Bisacrylamid vollständig zu lösen. Anschließend wurde Kaliumpersulfat (0,4 g) zugesetzt und die Lösung 2 Minuten gerührt. Dann wurde Kaliummetabisulfit (0,4 g) zugesetzt und das Rühren fortgesetzt. Nach 5 Minuten wurde die Lösung unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 20 Minuten enthielt die Lösung eine wesentliche Menge eines Präzipitats, dann wurde die Lösung über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wurde drei Mal mit Isopropanol gewaschen und durch Filtration gesammelt. Anschließend wurde der Feststoff in Wasser (500 ml) suspendiert und mehrere Stunden gerührt, bevor er durch Zentrifugieren gesammelt wurde. Der Feststoff wurde erneut mit Wasser gewaschen und durch Filtration gesammelt. Schließlich wurde der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um 21,96 g zu ergeben.
Beispiel 11 – Poly(ethylenimin) „A"
Polyethylenimin (50 g einer 50%-igen wässrigen Lösung; Scientific Polymer Products) wurde in Wasser (100 ml) gelöst. Epichlorhydrin (4,6 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 55°C gewärmt, wobei sie nach dieser Zeit geliert war. Das Gel wurde entnommen, mit Wasser (1 l) gemischt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wurde in Wasser (2 l) resuspendiert und 10 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Spülen ein Mal mit Wasser und zwei Mal mit Isopropanol wiederholt und das so erhaltene Gel in einem Vakuumofen getrocknet, um 26,3 g eines gummiartigen Feststoffs zu ergeben.
Auf ähnliche Weise wurden Poly(ethylenimin) „B" und Poly(ethylenimin) „C" hergestellt, wobei jedoch 9,2 bzw. 2,3 ml Epichlorhydrin verwendet wurden.
Beispiel 12 – Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol)
Methylmethacrylat (50 g), Divinylbenzol (5 g) und Azobisisobutyronitril (1,0 g) wurden in Isopropanol (500 ml) gelöst und unter einer Stickstoff-14-Atmosphäre 18 Stunden bei Rückfluss gewärmt. Das feste, weiße Präzipitat wurde abfiltriert, ein Mal mit Aceton (durch Zentrifugieren gewonnen) und ein Mal mit Wasser (durch Filtration gewonnen) gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 19,4 g zu ergeben.
Beispiel 13 – Poly(diethylentriaminmethacrylamid)
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (20 g) wurde in Diethylentriamin (200 ml) suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Rückfluss gewärmt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, in Wasser (500 ml) resuspendiert, 30 Minuten gerührt, abfiltriert, in Wasser (500 ml) resuspendiert, 30 Minuten gerührt, abfiltriert, kurz mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 18,0 g zu ergeben.
Poly(pentaethylenhexaminmethacrylamid), Poly(tetraethylenpentaminmethacrylamid) und Poly(triethylentetraaminmethacrylamid) wurden ähnlich wie Poly(diethylentriaminmethacrylamid) aus Pentaethylenhexamin, Tetraethylenpentamin bzw. Triethylentetramin hergestellt.
Beispiel 14 – Poly(methylmethacrylat/PEI)
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (1,0 g) wurde einem Gemisch, das Hexanol (9150 ml) und Polyethylenimin (15 g in 15 g Wasser) umfasste, zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage unter Stickstoff bei Rückfluss gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, in Methanol (300 ml) suspendiert, 1 Stunde gerührt und abfiltriert. Das Spülen wurde ein Mal mit Isopropanol wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,71 g zu ergeben.
Beispiel 15 – Poly(aminoethylmethacrylamid)
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (20 g) wurde in Ethylendiamin (9200 ml) suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Tage bei Rückfluss gewärmt. Der Feststoff wurde durch Zentrifugieren gesammelt und durch Resuspendieren in Wasser (500 ml), 30 Minuten Rühren und Abfiltrieren des Feststoffs gewaschen. Der Feststoff wurde noch zwei Mal mit Wasser und ein Mal mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 17,3 g zu ergeben.
Beispiel 16 – Poly(diethylaminopropylmethacrylamid)
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (20 g) wurde in Diethylaminopropylamin (200 ml) suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Rückfluss gewärmt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, in Wasser (500 ml) resuspendiert, abfiltriert, in Wasser (500 ml) resuspendiert, durch Filtration gesammelt, kurz mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 8,2 g zu ergeben.
Beispiel 17 – NHS-Acrylat
N-Hydroxysuccinimid (NHS, 157,5 g) wurde in einem 5-l-Kolben in Chloroform (2300 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, dann wurde Acryloylchlorid (132 g) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei 2°C gehalten wurde. Nach dem Zusetzen wurde die Lösung 1,5 Stunden gerührt, in einem Trenntrichter mit Wasser (1100 ml) gespült und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und dem Rückstand eine kleine Menge Ethylacetat zugesetzt. Dieses Gemisch wurde unter Rühren in Hexan (200 ml) gegossen. Die Lösung wurde bei Rückfluss gewärmt, wobei weiteres Ethylacetat (400 ml) zugesetzt wurde. Das unlösliche NHS wurde abfiltriert, Hexan (1 l) zugesetzt, die Lösung bei Rückfluss gewärmt, Ethylacetat (400 ml) zugesetzt und die Lösung auf < 10°C abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 125,9 g zu ergeben. Anschließend wurde durch weiteres Kühlen eine zweite Ernte von 80 g erhalten.
Beispiel 18 – Poly(NHS-acrylat)
NHS-Acrylat (28,5 g), Methylenbisacrylamid (1,5 g) und Tetrahydrofuran (500 ml) wurden in einem 1-l-Kolben gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C gewärmt. Azobisisobutyronitril (0,2 g) wurde zugesetzt, die Lösung 1 Stunde gerührt, zum Entfernen des überschüssigen N-Hydroxysuccinimids filtriert und unter einer Stickstoffatmosphäre 4,5 Stunden bei 50°C gewärmt. Anschließend wurde die Lösung abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 16,1 g zu ergeben.
Beispiel 19 – Poly(guanidinobutylacrylamid)
Poly(NHS-acrylat) (1,5 g) wurde in Wasser (25 ml), das Agmatin (1,5 g) enthielt und dessen pH-Wert mit festem NaOH auf einen Wert von 9 eingestellt war, suspendiert. Die Lösung wurde 4 Tage gerührt, wobei nach dieser Zeit der pH-Wert auf 6,3 gefallen war. Wasser wurde auf eine Gesamtmenge von 500 ml zugesetzt, die Lösung 30 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zwei Mal mit Wasser und zwei Mal mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,45 g zu ergeben.
Beispiel 20 – Poly(methacryloylchlorid)
Methacryloylchlorid (20 ml), Divinylbenzol (4 ml mit einer Reinheit von 80%), AIBN (0,4 g) und THF (150 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit THF und anschließend mit Aceton gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 8,1 g zu ergeben.
Beispiel 21 – Poly(guanidinobutylmethacrylamid)
Poly(methacryloylchlorid) (0,5 g), Agmatinsulfat (1,0 g), Triethylamin (2,5 ml) und Aceton (50 ml) wurden zusammen 4 Tage gerührt. Anschließend wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und durch Resuspendieren in Wasser (500 ml), 30 Minuten Rühren und Abfiltrieren des Feststoffs gewaschen. Das Waschen wurde zwei Mal mit Wasser und ein Mal mit Methanol wiederholt, dann wurde der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,41 g zu ergeben.
Beispiel 22 – Poly(guanidinoacrylamid)
Es wurde dem Verfahren für Poly(guanidinobutylacrylamid) gefolgt, wobei das Agmatinsulfat durch Aminoguanidinbicarbonat (5,0 g) ersetzt wurde, um 0,75 g zu ergeben.
Beispiel 23 – Poly(PEH/EPI)
Epichlorhydrin (1,5 g) wurde einer Lösung, die Pentaethylenhexamin (PEH) (20 g) und Wasser (100 ml) umfasste, tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei etwa 65°C gehalten wurde. Die Lösung wurde bis zum Gelieren gerührt und das Wärmen 4 Stunden fortgesetzt (bei 65°C). Nach dem Ruhen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gel entnommen und mit Wasser (1 l) gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert, Wasser (1 l) wurde zugesetzt und das Mischen und Filtrieren wiederholt. Das Gel wurde in Isopropanol suspendiert und der so erhaltene Feststoff durch Filtration gewonnen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 28,2 g zu ergeben.
Beispiel 24 – Ethylidenbisacetamid
Acetamid (118 g), Acetaldehyd (44,06 g), Kupferacetat (0,2 g) und Wasser (300 ml) wurden in einen 1-l-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Kondensator und einem Thermometer ausgestattet war, und mechanisch gerührt. Konzentrierte HCl (34 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rühren 24 Stunden bei 45–50°C gewärmt. Anschließend wurde das Wasser in vacuo entfernt, um einen dicken Schlamm zurückzulassen, der beim Abkühlen auf 5°C Kristalle bildete. Aceton (200 ml) wurde zugesetzt, und nach einigen Minuten Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und verworfen. Das Aceton wurde auf 0°C abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit 500 ml Aceton gespült und 18 Stunden an Luft getrocknet, um 31,5 g zu ergeben.
Beispiel 25 – Vinylacetamid
Ethylidenbisacetamid (31,05), Calciumcarbonat (2 g) und Celite 541^® (2 g) wurden in einen 500-ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührwerk und einem Destillationskopf auf einer Vigreaux-Säule ausgestattet war. Das Gemisch wurde unter Erwärmen des Gefäßes auf 180–225°C bei 35 mm Hg Vakuum-destilliert. Es wurde nur eine einzige Fraktion gesammelt (10,8 g), die zusätzlich zu dem Produkt einen großen Anteil Acetamid enthielt (mit NMR bestimmt). Dieses feste Produkt wurde in Isopropanol (30 ml) gelöst, um die zur Polymerisation verwendete rohe Vinylacetamidlösung zu ergeben.
Beispiel 26 – Poly(vinylacetamid)
Rohe Vinylacetamidlösung (15 ml), Divinylbenzol (1 g, technische Qualität, 55%-ige Reinheit, Isomerengemisch) und AIBN (0,3 g) wurden miteinander gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 90 Minuten bei Rückfluss gewärmt, um ein festes Präzipitat zu bilden. Die Lösung wurde abgekühlt, Isopropanol (50 ml) wurde zugesetzt und der Feststoff durch Zentrifugieren gesammelt. Der Feststoff wurde zwei Mal mit Isopropanol und ein Mal mit Wasser gespült und anschließend in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,8 g zu ergeben.
Beispiel 27 – Poly(vinylamin)
Poly(vinylacetamid) (0,79 g) wurde in einen 100-ml-Einhalskolben gegeben, der 25 ml Wasser und 25 ml konzentrierte HCl enthielt. Das Gemisch wurde 5 Tage refluxiert, dann wurde der Feststoff abfiltriert, ein Mal mit Wasser und zwei Mal mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,77 g zu ergeben. Das Produkt dieser Umsetzung (etwa 0,84 g) wurde in NaOH (46 g) und Wasser (46 g) suspendiert und bis zum Sieden (etwa 140°C) erwärmt. Auf Grund von Schäumen wurde die Temperatur verringert und 2 Stunden bei etwa 100°C gehalten. Anschließend wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde ein Mal mit Wasser gespült und in Wasser (500 ml) suspendiert, anschließend wurde der pH-Wert mit Essigsäure auf einen Wert von 5 eingestellt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Isopropanol gespült und dann in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,51 g zu ergeben.
Beispiel 28 – Poly(ethylenimin)salze
Polyethylenimin (25 g in 25 g Wasser gelöst) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Toluol (1 l) gemischt. Epichlorhydrin (2,3 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden unter starkem Rühren bei 60°C gewärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, in Methanol (2 l) resuspendiert, 1 Stunde gerührt und durch Zentrifugieren gesammelt. Der Feststoff wurde in Wasser (2 l) suspendiert, 1 Stunde gerührt, abfiltriert, in Wasser (4 l) suspendiert, 1 Stunde gerührt und wieder abfiltriert. Der Feststoff wurde in Aceton (4 l) suspendiert und 15 Minuten gerührt, anschließend wurde die Flüssigkeit abgegossen, Aceton (2 l) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, das Aceton erneut abgegossen und der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um das Intermediat „D" zu ergeben.
Beispiel 29 – Poly(ethyleniminsulfat A)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Schwefelsäure (1,1 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 30 – Poly(ethyleniminsulfat B)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Schwefelsäure (0,57 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 31 – Poly(ethyleniminsulfat C)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Schwefelsäure (0,28 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 32 – Poly(ethyleniminsulfat D)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Schwefelsäure (0,11 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 33 – Poly(ethylenimintartrat A)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Weinsäure (1,72 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 34 – Poly(ethylenimintartrat B)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Weinsäure (0,86 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 35 – Poly(ethylenimintartrat C)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Weinsäure (0,43 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 36 – Poly(ethyleniminascorbat A)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Ascorbinsäure (4,05 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 37 – Poly(ethyleniminascorbat B)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Ascorbinsäure (2,02 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 38 – Poly(ethyleniminascorbat C)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Ascorbinsäure (1,01 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 39 – Poly(ethylenimincitrat A)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Citronensäure (1,47 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 40 – Poly(ethylenimincitrat B)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Citronensäure (0,74 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 41 – Poly(ethylenimincitrat C)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Citronensäure (0,37 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 42 – Poly(ethyleniminsuccinat A)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Bernsteinsäure (1,36 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 43 – Poly(ethyleniminsuccinat B)
Das Intermediat „D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und mit Bernsteinsäure (0,68 g) teilweise neutralisiert. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 44 – Poly(ethyleniminchlorid)
Polyethylenimin (100 g in 100 g Wasser) wurde in Wasser (zusätzliche 640 ml) gelöst, dann wurde der pH-Wert mit konzentrierter HCl auf einen Wert von 10 eingestellt. Anschließend wurde Isopropanol (1,6 l) zugesetzt, gefolgt von Epichlorhydrin (19,2 ml). Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoff bei 60°C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und auf einem Trichter mit Methanol (300 ml) gespült. Der Feststoff wurde durch Resuspendieren in Methanol (4 l), 30 Minuten Rühren und Abfiltrieren des Feststoffs gespült. Das Spülen wurde zwei Mal mit Methanol wiederholt, gefolgt von Resuspendieren in Wasser (1 Gallone). Der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf einen Wert von 1,0 eingestellt, der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (1 Gallone) resuspendiert, der pH-Wert wurde erneut mit konzentrierter HCl auf einen Wert von 1,0 eingestellt, dann wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert. Das Spülen mit Methanol wurde wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um 112,4 g zu ergeben.
Beispiel 45 – Poly(dimethylethyleniminchlorid)
Poly(ethyleniminchlorid) (5,0 g) wurde in Methanol (300 ml) suspendiert, dann wurde Natriumcarbonat (50 g) zugesetzt. Methyliodid (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 Tage bei Rückfluss gewärmt. Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 500 ml zugesetzt, das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in Wasser (500 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde in Wasser (1 l) suspendiert, der pH-Wert mit konzentrierter HCl auf einen Wert von 7,0 eingestellt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, in Isopropanol (1 l) resuspendiert, 30 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 6,33 g zu ergeben.
Beispiel 46 – Poly(methacryloylchlorid)
Methacryloylchlorid (20 ml), Divinylbenzol (4 ml mit einer Reinheit von 80%), AIBN (0,4 g) und THF (150 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit THF und dann mit Aceton gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 8,1 g zu ergeben.
Beispiel 47 – Poly(guanidinobutylmethacrylamid)
Poly(methacryloylchlorid) (0,5 g), Agmatinsulfat (1,0 g), Triethylamin (2,5 ml) und Aceton (50 ml) wurden zusammen 4 Tage gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und durch Resuspendieren in Wasser (500 ml), 30 Minuten Rühren und Abfiltrieren des Feststoffs gewaschen. Das Waschen wurde zwei Mal mit Wasser und ein Mal mit Methanol wiederholt, dann wurde der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,41 g zu ergeben.
Beispiel 48 – Poly(PEH/EPI)
Epichlorhydrin (21,5 g) wurde einer Lösung, die Pentaethylenhexamin (20 g) und Wasser (100 ml) umfasste, tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb von 65°C gehalten wurde. Die Lösung wurde bis zum Gelieren gerührt, dann wurde das Wärmen 4 Stunden fortgesetzt (bei 65°C). Nach dem Ruhen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gel entnommen und mit Wasser (1 l) gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert, Wasser (1 l) wurde zugesetzt und das Mischen und Filtrieren wiederholt. Das Gel wurde in Isopropanol suspendiert und der so erhaltene Feststoff durch Filtration gewonnen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 28,2 g zu ergeben.
Beispiel 49 – Poly(TAEA-acrylamid)
Poly(NHS-acrylat) (4,4 g) wurde in einer Lösung, die Wasser (100 ml) und Tris(2-aminoethyl)amin (30 ml) umfasste und deren pH-Wert mit konzentrierter HCl auf einen Wert von 9 eingestellt war, suspendiert. Nach 4 Tagen Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und das Waschen wiederholt. Der Feststoff wurde zwei Mal kurz mit Wasser und ein Mal mit Isopropanol gespült und anschließend in einem Vakuumofen getrocknet, um 3,4 g zu ergeben.
Beispiel 50 – Poly(PEH-acrylamid)
Poly(NHS-acrylat) (5,0 g) wurde in einer Lösung, die Wasser (100 ml) und Pentaethylenhexamin (30 ml) umfasste und deren pH-Wert mit konzentrierter HCl auf einen Wert von 10 eingestellt war, suspendiert. Das Gemisch wurde 4 Tage gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (500 ml) resuspendiert. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, der Feststoff abfiltriert und das Waschen wiederholt. Anschließend wurde der Feststoff zwei Mal kurz mit Wasser und ein Mal mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 4,7 g zu ergeben.
Beispiel 51 – Poly(MI/EPI)
Einem 500-ml-Kolben wurden 2-Methylimidazol (41,00 g, 0,50 mol) und Wasser (100 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf 55°C erwärmt, dann wurde Epichlorhydrin (46,3 g, 0,50 mol) über einen Zeitraum von 100 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die höchste Temperatur, die während des Zusetzens erreicht wurde, betrug 75°C. Nach dem Zusetzen wurde die Lösung auf 90°C erwärmt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Am Morgen wurde das Reaktionsgemisch auf 45°C abgekühlt und Epichlorhydrin (8,7 g, 0,094 mol) tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zusetzen wurde die Lösung 2 Stunden bei 45°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (3,78 g, 0,094 mol) in Wasser (15 ml) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die Natriumhydroxidlösung über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 28°C tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten gerührt, in ein Becherglas überführt und auf einer Wärmeplatte auf 95°C erwärmt. Nach dem Verfestigen des Reaktionsgemischs wurde es zum Härten 5 Stunden in einen Ofen mit 125°C gegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Polymer aufgebrochen und zu 2000 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden stehen gelassen und dann in zwei Portionen gemischt. Das hydratisierte Gel wurde filtriert und dann in dem Mischer in zwei Schritten mit Isopropanol dehydratisiert. Filtration und Trocknen im Vakuum ergaben 83,51 g des Titelpolymers.
Beispiel 52 – Mit Epichlorhydrin vernetztes Polyallylamin
Eine wässrige Lösung von Poly(allylaminhydrochlorid) (500 lb einer 50,7%-igen wässrigen Lösung) wurde mit Wasser (751 lb) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (171 lb einer 50%-igen wässrigen Lösung) neutralisiert. Die Lösung wurde auf etwa 25°C abgekühlt, dann wurden Acetonitril (1340 lb) und Epichlorhydrin (26,2 lb) zugesetzt. Die Lösung wurde 21 Stunden stark gerührt. Während dieser Zeit wandelte sich der Inhalt des Reaktionsgefäßes von zwei flüssigen Phasen zu einem Teilchenschlamm in einer Flüssigkeit um. Das feste Gelprodukt wurde durch Filtration isoliert. Das Gel wurde mit einem Schlämmungsverfahren mit Wasser (136,708 lb) gewaschen. Das Gel wurde durch Filtration isoliert und mit Isopropanol gespült. Das Gel wurde mit Isopropanol (1269 lb) aufgeschlämmt und durch Filtration isoliert. Das nasse Isopropanol/Wasser-Gel wurde in einem Vakuumtrockner bei 60°C getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde gemahlen, so dass es durch ein Sieb mit 50 mesh passierte, um ein für die pharmazeutische Verwendung geeignetes Produkt zu ergeben (166 lb, 73%).
B. Klinische Prüfung
Untersuchungen an Hämodialysepatienten
Die Protokolle 1 bis 6 zur Verwendung von RenaGel^® (Geltex Pharmaceuticals, Inc., Waltham, MA) für die einzelnen Untersuchungen an Hämodialysepatienten sind in der nachstehenden Literatur angegeben.
Protokoll 1:

Chertow, G. M., Burke, S. K., Lazarus, J. M., Stenzel, K. H., Wombolt, D., Goldberg, D., Bonventre, J. V. und Slatopolsky, E., „Poly(allylamine hydrochloride) (RenaGel^®): a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure," Am. J. Kid. Dis. 29: 66–71 (1997).

Protokoll 2:

Goldberg, D. I., Dillon, M. A., Slatapolsky, E. A., Garrett, B., Gray, J. R., Marbury, T., Weinberg, M., Wombolt, D. und Burke, S. K., „Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium- and aluminum-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients," Nephrol. Dial. Transplant. 13: 2303–2310 (1998).

Protokoll 3:

Chertow, G. M., Dillon, M., Burke, S. K., Steg, M., Bleyer, A. J., Garrett, B. N., Domoto, D. T., Wilkes, B. M., Wombolt, D. G. und Slatopolsky, E., „A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel^®) with and without supplemental calcium. Strategies for the control of hyperphosphatemia in hemodialysis patients," Clin. Nephrol. 51: 18–26 (1999).

Protokoll 4:

Bleyer, A. J., Burke, S. K., Dillon, M., Garrett, B., Kant, K. S., Lynch, D., Raman, S. N., Shoenfeld, P., Teitelbaum, I., Zieg, S. und Slatopolsky, E., „A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients," Am. J. Kid. Dis. 33: 694–701 (1999).

Protokoll 5:

Slatopolsky, E., Burke, S. K., Dillon, M. A. und die RenaGel Study Group, „RenaGel^®, a nonabsorbed calcium-and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone," Kid. Int. 55: 299–307 (1999).

Protokoll 6:

Chertow, G. M., Burke, S. K., Dillon, M. A. und Slatopolsky, E. für die RenaGel Study Group, „Long-term effects of sevelamer hydrochloride an the calcium x phosphorus product and lipid profile of haemodialysis patients," Nephrol. Dial. Transplant. 14: 2907–2914 (1999).

Ergebnisse

Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, wurde bei allen Untersuchungen an Hämodialysepatienten am Ende des Versuchs eine Senkung der Harnsäure von der Grundlinie gefunden. Tabelle 1: Serum-Harnsäure bei behandelten Hämodialysepatienten

Protokoll	Grundlinie mg/dl	Endpunkt	Veränderung	P-Wert
1	5,5	5,3	–0,3	0,3693
2	6,5	6,2	–0,4	0,0622
3	6,7	6,2	–0,7	0,0096
4	6,9	6,4	–0,4	0,0001
5	7,4	6,8	–0,7	< 0,0001
6	7,1	6,3	–0,8	< 0,0001

Die Analyse der Datenbank zeigt, dass Patienten mit einer Vorgeschichte von Gicht, insbesondere solche mit Hyperurikämie, eine Verringerung der Serum-Harnsäurespiegel zeigten, wenn sie gemäß einer Ausführungsform der Erfindung behandelt wurden.

Claims

Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Aminpolymers, das an Harnsäure oder einen Vorläufer davon bindet, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gicht bei einem Individuum, welches derer bedarf, wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch eine Struktureinheit mit einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

und von Salzen und Copolymeren davon, wobei n eine positive ganze Zahl darstellt und y und z ganze Zahlen von Eins oder darüber darstellen, und wobei R, R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander H oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Alkylamino- oder Arylgruppe sind, und X^– ein austauschbares, negativ geladenes Gegenion ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Polymer, das an Harnsäure bindet, ein aliphatisches Aminpolymer ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Polymer, das an Harnsäure oder einen Vorläufer davon bindet, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aminen, Cyanogruppen, Olefinen, Phosphinen, Arsinen, Sulfiden, Dithiocarbamaten, Nitraten, Carboxylaten, Phenolaten, Acetylacetonaten und Hydroxygruppen, substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Polymer mittels eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das multifunktionelle Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,5–25 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 2,5–20 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht von Monomer und Vernetzungsmittel, vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin umfasst.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Polymer ein Homopolymer ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Polyallylaminen, Polydiallylaminen und Polyvinylaminen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei in jeder Formel mindestens einer der Reste R, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament mit einer oder mehreren Mahlzeiten zu verabreichen ist.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Aminpolymers, das an Harnsäure oder einen Vorläufer davon bindet, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hyperurikosurie oder Harnsäurenephropathie bei einem Individuum, welches derer bedarf, wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch eine Struktureinheit mit einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

und von Salzen und Copolymeren davon, wobei n eine positive ganze Zahl darstellt und y und z ganze Zahlen von Eins oder darüber darstellen, und wobei R, R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils H oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkylamino- oder Arylgruppe sind, und X^– ein austauschbares, negativ geladenes Gegenion ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Polymer, das an Harnsäure bindet, ein aliphatisches Aminpolymer ist.
Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei das Polymer, das an Harnsäure bindet, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aminen, Cyanogruppen, Olefinen, Phosphinen, Arsinen, Sulfiden, Dithiocarbamaten, Nitraten, Carboxylaten, Phenolaten, Acetylacetonaten und Hydroxygruppen, substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Polymer mittels eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das multifunktionelle Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,5–25 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 2,5–20 Gew.- %, bezogen auf das kombinierte Gewicht von Monomer und Vernetzungsmittel, vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin umfasst.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Polymer ein Homopolymer ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Polyallylaminen, Polydiallylaminen und Polyvinylaminen.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei in jeder Formel mindestens einer der Reste R, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament weiterhin ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel umfasst.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel Colchicin umfasst.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament weiterhin einen Inhibitor der Harnsäuresynthese umfasst.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Inhibitor der Harnsäuresynthese einen Xanthinoxidase-Inhibitor umfasst.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Xanthinoxidase-Inhibitor Allopurinol umfasst.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament weiterhin ein urikosurisches Mittel umfasst.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament mit einer oder mehreren Mahlzeiten zu verabreichen ist.