CN116018146A - 用于治疗高尿酸血症的聚合物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供聚合物及其组合物，以及制备此类聚合物和组合物的方法。还提供了使用该聚合物或其组合物结合尿酸或其前体和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法。

Description

用于治疗高尿酸血症的聚合物、组合物和方法
技术领域
本发明涉及聚合物和含有此类聚合物的组合物，以及使用此类聚合物/组合物结合尿酸和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法。
背景技术
痛风的患病率约为总人口的1.3％至3.7％。对于任何给定的血浆尿酸盐浓度，痛风患者排泄的尿酸(嘌呤降解的最终分解产物)比非痛风患者少约40％。当人体的尿酸代谢受到干扰，导致尿酸生成过多或排泄减少时，就会形成高尿酸血症。高尿酸血症的诊断指标通常是女性血尿酸水平大于6mg/dl(360μM)，男性血尿酸水平大于7mg/dl(420μM)。痛风的主要临床特征是高尿酸血症，由高尿酸血症引起的痛风反复急性和慢性发作、关节炎、关节畸形和尿酸性尿路结石，对肾脏造成损害，引起间质性肾炎和肾功能衰竭。
痛风性关节炎的当前治疗包括秋水仙碱、抗炎药和关节内糖皮质激素。然而，其中最有效的秋水仙碱口服给药，由于副作用而不能被80％的人耐受。
本发明涉及使用权利要求中在结构上定义的聚合物治疗个体痛风，该聚合物结合尿酸或其前体，例如嘌呤。本发明对痛风、高尿酸尿症、尿酸性肾病的治疗和预防均有效。结合尿酸的聚合物还可用于降低有患冠心病风险的患者的尿酸水平。
因此，对开发用于降低尿酸和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或高尿酸血症引起的疾病的新药存在很大的兴趣。
发明内容
本公开提供聚合物及其组合物。还提供了本文所述的聚合物和组合物在制备用于结合尿酸或尿酸盐的药物和/或用于治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的药物中的用途。
在一个方面，本公开提供一种胺聚合物或其盐，包含第一胺，其中第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接。在一些实施例中，第一胺是伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施例中，胺聚合物包括聚烯丙胺(PAA)、聚三烯丙胺(TAA)、聚乙烯胺(PVA)、聚乙烯亚胺(PEI)、壳聚糖或其任意组合。在一些实施例中，类似物是4-N-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺。在一些实施例中，胺聚合物是通过交联剂交联的。在一些实施例中，交联剂是环氧氯丙烷。
在一些实施例中，胺聚合物或其盐还包含第二胺，其中，第二胺与特征在于选择性吸附尿酸或其前体的部分连接。还预期胺聚合物或其盐的特征在于本文所述的两个或更多个特征。
在一些实施例中，胺聚合物或其盐包含重复单元，重复单元具有选自由
Figure BDA0003482871360000021
Figure BDA0003482871360000022
及其盐组成的组的至少两种结构式，其中a、b、c、d、e和f在适用时各自独立地为正整数。
在另一方面，本文提供包含一种组合物，其包含胺聚合物或其盐，其中，胺聚合物包含第一胺，第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接，并且其中，胺聚合物通过以下方式产生：(i)将嘧啶-2，4-二胺或其类似物与第一胺连接，以及(ii)随后通过交联剂进行交联。
还提供了一种制备具有式(4)的总体结构的聚烯丙胺基共聚物的工艺，
Figure BDA0003482871360000031
其中，a、b、c、d和e各自独立地为正整数，工艺包括：(1)将聚烯丙胺与NaOH在水溶液中混合；(2)将水溶液中的聚烯丙胺与环氧氯丙烷交联以得到交联的聚烯丙胺；(3)在升高的温度下将4-N-(6-溴-己基)嘧啶-2，4，6-三胺的氢溴酸盐接枝到交联的聚烯丙胺上；以及(4)在升高的温度下进一步使1-溴癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化铵与接枝后的聚烯丙胺反应以产生混合物中的聚烯丙胺基共聚物。包含通过本文所述的工艺生产的聚烯丙胺基共聚物的任何组合物都被考虑在内。
还提供了一种药物组合物，其包含：本文所述的胺聚合物或其盐(例如，聚烯丙胺基共聚物)；以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
还提供了一种治疗与升高的血清尿酸水平相关的病症的方法，包括：向有需要的受试者施用本文所述的胺聚合物或其盐/聚烯丙胺基共聚物或药物组合物。在一些实施例中，胺聚合物或其盐/聚烯丙胺基共聚物或药物组合物为口服给药。
其他特征和优点将从其某些实施例的以下描述和从权利要求中显而易见。
本公开的其他方面涉及一种用于结合尿酸或其前体从而降低有需要的受试者的尿酸水平的方法。在一些实施例中，本文所述的聚合物和组合物用于治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法中。
附图说明
通过参考以下描述并结合包括在说明书中的附图，可以最好地理解本申请。
图1a、图1b和图1c说明了第一种模型的结果，其中大鼠被给予腺嘌呤(100mg/kg)+乙胺丁醇(250mg/kg)灌胃给药，每天一次，连续21天。图1a显示了尿酸(UA)的水平，图1b显示了肌酸酐(CREA)的水平，图1c显示了尿素(UREA)的水平。
图2a、图2b和图2c说明了第二种模型的结果，其中大鼠被给予腺嘌呤100mg/kg+乙胺丁醇250mg/kg+酵母粉7.5g/kg，每天一次，连续21天。图2a显示了UA的水平，图2b显示了CREA的水平，图2c显示了UREA的水平。
具体实施例
本公开基于发明人的发现，即某些聚合物及其组合物可有效结合尿酸。
除非另有定义，否则所有科学和技术术语都应理解为与它们所属领域中常用的含义相同。为了本公开的目的，定义了以下术语。
如本文所用，术语“约”是指本技术领域的技术人员容易知道的各个值的通常误差范围。此处对“约”值或参数的引用包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施例。例如，“约x”包括并描述“x”本身。在一些实施例中，术语“约”当与一度量结合使用或用于修饰值、单位、常数或值范围时，是指+/-2％的变化。在所附权利要求中，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”和“所述”包括复数形式。
术语“其衍生物”是指其盐、其酯、其游离酸形式、其游离碱形式、其溶剂化物、其氘代衍生物、其水合物、其N-氧化物、其多晶型物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其互变异构体的混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其立体异构体的混合物、其同位素(例如氚、氘)或其组合。
在一些实施例中，“治疗”包括用于获得包括临床结果在内的有益或期望结果的方法。有益的或期望的临床结果可以包括以下一项或多项：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减小疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或病症的传播)；和/或c)缓解疾病，即引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或全部缓解、增强另一种药物的作用、延缓疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存期。
在一些变体中，“治疗有效量”至少是实现特定疾病、障碍或病症(例如先天性糖基化障碍)的可测量改善所需的最小浓度。本文的治疗有效量可根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重以及本公开的组合物在受试者中引发期望反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是本公开的脂质组合物的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。
胺类聚合物
本文提供了可用于结合尿酸的聚合物及其组合物。描述了胺聚合物和制备这种胺聚合物的方法。
在一些实施例中，胺聚合物包含第一胺，其中第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接。第一胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。胺聚合物可包括聚烯丙胺(PAA)、聚三烯丙胺(TAA)、聚乙烯胺(PVA)、聚乙烯亚胺(PEI)、壳聚糖或其任意组合。
在一些实施例中，第一胺与嘧啶-2，4-二胺连接。在其他实施例中，第一胺与类似物4-N-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺连接。
胺聚合物可以通过交联剂进行交联。合适的交联剂包括但不限于环氧氯丙烷、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯和琥珀酸二甲酯。
在一些实施例中，胺聚合物还包含第二胺，其中第二胺与特征在于选择性吸附尿酸或其前体的部分连接。该部分可选自由
Figure BDA0003482871360000051
Figure BDA0003482871360000052
其衍生物及其任何组合组成的组。在一些实施例中，除了4-N-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺之外，
Figure BDA0003482871360000053
两者都与胺聚合物连接。
一种胺聚合物或其盐，包含重复单元，重复单元包含具有选自由
Figure BDA0003482871360000054
Figure BDA0003482871360000061
组成的组的至少两种结构式，其中a、b、c、d、e和f在适用时各自独立地为正整数。在一些实施例中，胺聚合物或其盐包含选自由
Figure BDA0003482871360000062
Figure BDA0003482871360000063
组成的组的至少三种结构式。在一些实施例中，胺聚合物或其盐包含选自由
Figure BDA0003482871360000071
Figure BDA0003482871360000072
组成的组的三种、四种或五种结构式。
在一些实施例中，胺聚合物及其盐具有由
Figure BDA0003482871360000073
Figure BDA0003482871360000074
组成的重复单元，其中，a：b：c的比值为0.52：0.1：0.28。在一些实施例中，胺聚合物具有式(1)的总体结构：
Figure BDA0003482871360000081
其中，a的摩尔百分比为0.52，b的摩尔百分比为0.1，c的摩尔百分比为0.28。
在一些实施例中，胺聚合物及其盐具有由
Figure BDA0003482871360000082
Figure BDA0003482871360000083
组成的重复单元，其中a：b：c的比值为0.45：0.1：0.35。在一些实施例中，胺聚合物具有式(2)的总体结构：
Figure BDA0003482871360000091
其中，a的摩尔百分比为0.45，b的摩尔百分比为0.1，c的摩尔百分比为0.35。
在一些实施例中，胺聚合物及其盐具有由
Figure BDA0003482871360000092
Figure BDA0003482871360000093
组成的重复单元，并且其中，a：b：c：d：e的比值为0.22：0.1：0.28：0.15：0.15。在一些实施例中，胺聚合物具有式(3)的总体结构：
Figure BDA0003482871360000101
其中，a的摩尔百分比为0.22，b的摩尔百分比为0.1，c的摩尔百分比为0.28，d的摩尔百分比为0.15，e的摩尔百分比为0.15。
在一些实施例中，胺聚合物及其盐具有由
Figure BDA0003482871360000102
Figure BDA0003482871360000103
组成的重复单元，并且其中，a：b：c：d：e的比值为0.15：0.1：0.35：0.15：0.15。在一些实施例中，胺聚合物具有式(4)的总体结构：
Figure BDA0003482871360000111
其中，a的摩尔百分比为0.15，b的摩尔百分比为0.1，c的摩尔百分比为0.35，d的摩尔百分比为0.15，e的摩尔百分比为0.15。
还提供了制备此类胺聚合物的方法。在一些实施例中，该方法包括：(i)将嘧啶-2，4-二胺或其类似物与第一胺连接，以及(ii)随后通过交联剂进行交联。包含通过本文所述的方法生产的胺聚合物的任何组合物均涵盖在本公开中。
在一些实施例中，胺聚合物是具有如本文所述的式(4)的总体结构的聚烯丙胺基共聚物。制备聚烯丙胺基共聚物的方法包括：(1)将聚烯丙胺与NaOH在水溶液中混合；(2)将水溶液中的聚烯丙胺与环氧氯丙烷交联以得到交联的聚烯丙胺；(3)在升高的温度下将4-N-(6-溴-己基)嘧啶-2，4，6-三胺的氢溴酸盐接枝到交联的聚烯丙胺上；以及(4)在升高的温度下进一步使1-溴癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化铵与接枝后的聚烯丙胺反应以产生混合物中的聚烯丙胺基共聚物。
在一些实施例中，步骤(3)和(4)中的升高的温度是在65℃和70℃之间。在一些实施例中，升高的温度是约65℃、66℃、67℃、68℃、69℃或70℃。
在一些实施例中，该方法进一步包括：(5)过滤混合物以得到聚烯丙胺基共聚物的固体。
本文所述的胺聚合物(例如，聚烯丙胺基共聚物)表现出对尿酸或其前体的高吸附性。在一些实施例中，胺聚合物的特征在于在约0.1mmol/g至约10mmol/g范围内的平均尿酸吸附。在一些实施例中，尿酸的平均吸附范围为约0.1mmol/g至约0.2mmol/g、约0.2mmol/g至约0.5mmol/g、约0.5mmol/g至约1mmol/g、1mmol/g至约5mmol/g，约5mmol/g至约10mmol/g。在一些实施例中，尿酸的平均吸附为约0.1mmol/g、约0.2mmol/g、约0.3mmol/g、约0.5mmol/g、约1mmol/g或约2mmol/g。尿酸或其前体的高吸附使得能够施用低剂量的胺聚合物或包含胺聚合物的组合物。
在一些实施例中，本文所述的胺聚合物(例如，聚烯丙胺基共聚物)的平均粒径大于3μm，例如，D(V，0.01)：3μm。应当理解，这里描述的聚合物在生理条件下不会降解并且通常不会从胃肠道被吸收。
还提供了包含通过本文所述的方法生产的胺聚合物(例如，聚烯丙胺基共聚物)的任何组合物。
药物组合物
本公开的药物组合物包含如本文所述的聚合物或其组合物，以及合适的载体，例如包括药学上可接受的载体或稀释剂。
在一些实施例中，载体包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或受试者无毒。通常生理学上可接受的载体是pH缓冲水溶液。合适的生理学上可接受的载体包括：例如缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；甘露醇或山梨醇等糖醇；成盐反离子，如钠；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
合适的制剂包括例如溶液、注射剂、吸入剂、微球、气雾剂、凝胶、软膏、乳膏、乳液、粉剂、干囊泡粉剂、片剂和胶囊。取决于所需的制剂，药物组合物可以包括稀释剂的药学上可接受的、稀释剂的无毒载体，其为通常用于配制用于动物或人类给药的药物组合物的载体。选择的稀释剂要不影响组合的生物活性。此类稀释剂包括例如蒸馏水、缓冲水、生理盐水、PBS、林格氏液、葡萄糖溶液和汉克氏液。本公开的药物组合物或制剂还可包括例如其他载体或无毒、非治疗性、非免疫原性稳定剂和赋形剂。组合物还可包括接近生理条件的附加物质，例如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂、润湿剂和去污剂。本公开的药物组合物还可包含多种稳定剂中的任一种，例如抗氧化剂。
本公开的药物组合物可以适用于口服或肠道给药。在一些实施例中，药物组合物通过口服给药来使用(例如，给药于需要治疗的受试者，例如人类个体)。对于口服给药，活性成分可以以固体剂型如胶囊、片剂和粉剂或以液体剂型如酏剂、糖浆剂和混悬剂给药。活性成分可以与非活性成分和粉状载体(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石粉、碳酸镁)一起封装在明胶胶囊中。可加入以提供所需颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散性或其他已知所需特征的其他非活性成分的实例是氧化铁红、硅胶、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和可食用白色墨水。类似的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊都可以制成缓释产品，以在数小时内持续释放药物。压缩片剂可以进行糖衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不快的味道并保护片剂免受环境影响，或者进行肠溶衣包覆以在胃肠道中选择性崩解。用于口服给药的液体剂型可以包含着色剂和调味剂以提高患者的接受度。
本公开的药物组合物的剂量和所需浓度可以根据预想的特定用途而变化。确定合适的给药剂量或途径完全在普通技术人员的技能范围内。动物实验为确定人体治疗的有效剂量提供了可靠的指导。对于本公开的任何组合物的体内给药，正常剂量可以从每天10ng/kg至100mg/kg受试者体重不等。
本公开的组合物的施用可以是连续的或间断的，这取决于例如接受者的生理状况、施用的目的是治疗性的还是预防性的、以及本领域技术人员已知的其他因素。剂量可以通过一次或多次单独给药或通过连续输注给药，这在本公开的范围内。对于数天或更长时间的重复给药，取决于病情，治疗持续到发生期望的疾病症状抑制。然而，其他剂量方案可能是有用的。这种疗法的进展很容易通过常规技术和分析进行监测。
因此，在一些变型中，本文提供的组合物可以长期或间歇地给药于有需要的受试者(包括例如人)。在某些变化形式中，长期给药是以连续而非急性模式给药一种或多种药物，以便在延长的时间段内保持初始治疗效果(活性)。在某些变体中，间歇给药是一种不是没有间断地连续进行的治疗，而是本质上是循环的。
治疗用途
本文所述的聚合物和组合物可以结合尿酸或其前体。提供了一种治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法，包括：向有需要的受试者施用本文所述的聚合物或组合物。受试者可以是哺乳动物。在一个实施例中，受试者是人。
在一些实施例中，治疗与升高的血清尿酸水平相关的病症的方法包括：向有需要的受试者施用本文所述的聚合物或组合物。与治疗前的血清尿酸水平相比，受试者的血清尿酸水平在治疗后有所降低。
在一些实施例中，病症是高尿酸血症或痛风。痛风可以是重度的、慢性的或急性的。在一些实施例中，病症是由高尿酸血症引起的疾病。在一些实施例中，治疗慢性痛风性关节炎、尿酸性肾病或结石病的方法包括向有需要的受试者施用本文所述的聚合物或组合物。
尿酸是通过黄嘌呤氧化酶催化的次黄嘌呤和黄嘌呤的氧化而自然合成的。因此，在一些实施例中，本文所述的聚合物或组合物与尿酸合成抑制剂例如黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用。在一个实施例中，黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌醇。在另一个实施例中，本文所述的聚合物或组合物与促尿酸排泄剂一起施用，促尿酸排泄剂可直接作用于肾小管以增加尿酸的排泄。在又一个实施例中，可以与本文所述的聚合物或组合物同时或依次施用另外的成分，例如，非甾体抗炎药如秋水仙碱、用于治疗其他相关适应症的成分。
示例
以下示例仅是说明性的，并不意味着以任何方式限制本公开的任何方面。
以下是用于制备本文所述的一些聚合物的示例性反应方案。合成在示例1至4中说明。
方案一：
Figure BDA0003482871360000141
方案二：
Figure BDA0003482871360000151
方案三：
Figure BDA0003482871360000161
方案四：
Figure BDA0003482871360000171
示例1
向1L圆底烧瓶中加入400mL水和NaOH(60.8g)，搅拌溶解，加入浓度50％PAA(400.0g)，搅拌10min。在外部温度50-60℃下浓缩溶液。浓缩过程中加入400mL水，将溶液浓缩至约560.8g。在2L圆底烧瓶中加入2，4-二氨基-6-氯嘧啶(108.2g)和500g水，搅拌加热至100℃左右，加入上一步制备的浓PAA溶液，然后回流72h。将反应混合物冷却至室温，用500mL乙酸乙酯(EA)萃取混合物，重复萃取3次。将水层分入烧瓶中，加入环氧氯丙烷(19.8g)，搅拌反应并滴加60.0g浓度50％NaOH(aq.)，将反应加热至45-55℃。待反应混合物胶凝后停止搅拌，保持温度在45-55℃持续12h。粉碎交联聚合物，用甲醇将颗粒浆化一次，用水冲洗颗粒，然后将其悬浮在水中。滴加浓盐酸调节混合物pH至2-3，搅拌片刻后过滤混合物，冲洗固体至滤液电导率低于200us/cm。将湿产物在55-60℃下干燥48小时，将产物压碎，得到黄色固体。
示例2
向2L圆底烧瓶中加入1.0L甲醇和NaOH(17.5g)，搅拌溶解。加入示例1产物制备的固体(50.0g)、1-溴癸烷18.0g和(6-溴己基)三甲基溴化铵24.5g。加热至65-70℃并回流48-72h。过滤反应物，用500mL甲醇冲洗。将固体在500mL 2M NaCl(水溶液)中浆化1h，然后过滤混合物，重复该操作2-3次。将固体悬浮于水中，滴加浓盐酸调节混合物的pH值至2-3，搅拌片刻后过滤混合物，冲洗固体至滤液电导率低于200us/cm。将湿产物在55-60℃下干燥48小时，将产物压碎，得到黄色固体。
示例3
向250mL烧瓶中加入20.0g水和1.0g NaOH，搅拌溶解，然后加入25.0g浓度40％PAA水溶液(不含NaOH的浓度50％PAAH，用水稀释至40％)。加入环氧氯丙烷(0.9g)，搅拌加热至50-60℃，待反应胶凝后继续在50-60℃保温4-6h。取出聚合物凝胶，放入均质机中，搅拌15min，然后过滤混合物，湿固体备用。将N-(6-溴-己基)-嘧啶-2，4，6-三胺氢溴酸盐(量根据示例3的湿产物的测定而计算)在10倍体积甲醇中溶解。向溶液中缓慢加入NaHCO3，搅拌1h后过滤混合物，滤液备用。将滤液和湿固体装入烧瓶中，搅拌加热至65-70℃，回流48-72h。过滤混合物，用200mL甲醇冲洗湿饼。将固体悬浮在200mL 2M NaCl(水溶液)中1h，然后过滤混合物，重复操作2-3次，冲洗固体直至滤液的电导率低于200us/cm。将固体悬浮在水中，滴加浓度20％NaOH(水溶液)将混合物的pH值调节至约13.0。用CO2对悬浮混合物鼓泡，直到pH值达到约10.0。然后在室温下搅拌0.5h，过滤混合物并冲洗固体，直到滤液的电导率低于200us/cm。将湿产物在55-60℃下干燥48小时，将产物压碎，得到黄色固体。
示例4
向250mL烧瓶中加入20.0g水和1.0g NaOH，搅拌溶解，然后加入25.0g浓度40％PAA水溶液(不含NaOH的浓度50％PAAH，用水稀释至40％)。加入环氧氯丙烷(0.9g)，搅拌加热至50-60℃，待反应胶凝后继续在50-60℃保温4-6h。取出聚合物凝胶，放入均质机中，搅拌15min，然后过滤混合物，湿固体备用。将N-(6-溴-己基)-嘧啶-2，4，6-三胺氢溴酸盐(量根据示例3湿产物的测定而计算)在10倍体积甲醇中溶解。向溶液中缓慢加入NaHCO3，搅拌1h后过滤混合物，滤液备用。将滤液和湿固体装入烧瓶中，搅拌加热至65-70℃，回流48-72h。过滤混合物，用200mL甲醇冲洗湿滤饼。向500mL圆底烧瓶中加入250mL甲醇和NaOH(1.0g)，搅拌溶解。添加湿固体、3.2g 1-溴癸烷和4.3g(6-溴己基)三甲基溴化铵。加热至65-70℃并回流48-72h。过滤反应物，用200mL甲醇冲洗。将固体在200mL 2M NaCl(水溶液)中浆化1h，然后过滤混合物，重复操作2-3次，冲洗固体直至滤液的电导率低于200us/cm。将固体悬浮在水中，滴加浓度20％NaOH(水溶液)将混合物的pH值调节至约13.0。用CO2对悬浮混合物鼓泡，直到pH值达到约10.0。然后在室温下搅拌0.5h，过滤混合物并冲洗固体，直到滤液的电导率低于200us/cm。将湿产物在55-60℃下干燥48小时，将产物压碎，得到黄色固体。
示例5
溶液制备如下：
稀释剂：水。
空白溶液：同稀释剂。
磷酸盐缓冲液(pH6.8)由以下组成：KH2PO4 0.68g/L、0.24g/L NaHCO3、0.32g/LNaOH，并用磷酸将pH调节至6.8。
尿酸溶液(2.1mmol/L)：将尿酸(353mg)溶解于pH 6.8的1L磷酸盐缓冲液中。
线性贮备液：准确量取5ml尿酸溶液(2.1mmol/L)置于50ml容量瓶中，用样品溶液稀释至刻度，混匀。
标准线性溶液：通过编号1、2、3、4和5标识五个10ml容量瓶。按此顺序分别吸取1、3、5、8和10ml线性贮备液至容量瓶中。用水稀释至刻度，混匀。
样品溶液：取聚合物样品约100mg，置于250ml锥形瓶中，加入100ml尿酸结合液，37℃±2℃水浴，磁力搅拌2h，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置于10ml量瓶中，加水稀释至刻度。
使用的色谱系统描述如下。
Figure BDA0003482871360000191
Figure BDA0003482871360000201
分别注入空白溶液、标准图和样品溶液。
空白溶液对尿酸杂质峰无干扰。在直纹坐标纸上，将观察到的仪器读数作为纵坐标，将的尿酸浓度(单位为μmol/L)作为横坐标作图。线性相关系数应不小于0.999。
吸附在聚合物上的尿酸按以下公式计算：
Figure BDA0003482871360000202
其中C0为交换前100mL尿酸溶液(2.1mmol/L)中的尿酸浓度，单位为μmol/L；C1为吸附后剩余浓度，单位为μmol/L，V为100ml；W是聚合物的重量，以克计，按无水物计。
向8个250mL圆底烧瓶中分别加入80mL甲醇和(0.35g、0.7g、1.05g、1.4g、1.75g、2.1g、2.45g、2.7g)NaOH，NaOH溶解后冷却至0-10℃。分别添加4-N-(6-溴-己基)-嘧啶-2，4，6-三胺氢溴酸盐(2.69g(0.1eq)，5.38g(0.2eq)，8.07g(0.3eq)，10.76g(0.4eq))、13.45g(0.5eq)、16.14g(0.6eq)、18.83g(0.7eq)和21.52g(0.8eq))至烧瓶中，在0-10℃下搅拌0.5-1h。添加本文所述的聚合物，用氮气和轻微的氮气保护吹扫烧瓶。加热至65-70℃，回流24-48h。将反应冷却至30-40℃，过滤混合物并用20mL甲醇冲洗湿固体。将湿固体用80mL甲醇制成浆液，在30-40℃搅拌0.5-1h，过滤混合物，用20mL甲醇冲洗湿固体，重复制浆操作一次。将湿固体悬浮于100mL 8％NaHCO3中，在35-40℃搅拌0.5-1h，过滤混合物，用20mL水冲洗湿固体，重复制浆操作5次。将湿固体悬浮于100mL水中，在25-35℃搅拌0.5-1h，过滤混合物，用20mL水冲洗湿固体，重复制浆操作2次。用水冲洗湿滤饼，直到滤液的pH值达到7左右，滤液的电导率在100us/cm以下。将湿固体在40-50℃下真空干燥24-36小时。
示例6
48只大鼠随机分为6组，每组8只。各组如下：空白组(溶媒，灌胃给药)；模型组(溶媒，灌胃给药)；阳性对照组(别嘌醇，10mg/kg，灌胃给药)；化合物1组(碳酸司维拉姆，250mg/kg，灌胃给药)；化合物2低剂量组(PAA聚合物，50mg/kg，灌胃给药)；化合物2高剂量组(PAA聚合物，250mg/kg，灌胃给药)。除空白组外，其余各组大鼠均按慢性建模法建模。建模方法为：大鼠通过灌胃腺嘌呤(100mg/kg)+乙胺丁醇(250mg/kg)，每日1次，持续21天。空白组和模型组动物灌胃等体积生理盐水。阳性对照组动物灌胃10mg/kg别嘌醇，第一周1次，第二周1次，第三周取材前每天1次连续3天。各组动物自建模第8天起灌胃给药，每天1次，持续14天。建模后第21天采血，分离血清标本，在-80℃保存用于生化检测。给药结束后，取肾组织，用多聚甲醛固定，病理检测。
建模21天后(药物治疗14天)，采集血液样本并进行血清分离以检测三种肾功能(UA、CREA和UREA)(参见表1和图1a至图1c)。化合物1是碳酸司维拉姆并且化合物2是具有如本文所述的式(4)的总体结构的聚烯丙胺基共聚物。
表1：建模21天后的生化结果(给药14天)
Figure BDA0003482871360000211
与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
发现，建模21天后，与空白组比较，模型组UA显著升高(P＜0.01)，阳性对照组UA显著降低(P＜0.001)，化合物2低剂量组UA也显著降低(P＜0.05)。
此外，建模21天后，与空白组比较，模型组CREA、UREA含量显著升高(分别P＜0.001；P＜0.001)。别嘌醇治疗显著降低CREA和UREA水平(分别P＜0.01；P＜0.001)。低剂量化合物2可显著降低CREA的表达水平。化合物1、低剂量的化合物2和高剂量的化合物2显著降低了UREA表达水平(分别为P＜0.001；P＜0.001；P＜0.001)。
综上所述，该模型建立成功，慢性高尿酸血症模型大鼠可发生肾脏损伤。阳性药别嘌醇显著降低尿酸。低剂量的化合物2显示出显著的降尿酸作用。此外，别嘌醇和两种受试化合物均能降低CREA和UREA，说明它们对肾脏有一定的保护作用。
示例7
32只大鼠随机分为4组，每组8只。各组如下：空白组(溶媒，灌胃给药)；模型组(溶媒，灌胃给药)；化合物1组(碳酸司维拉姆，100mg/kg，灌胃给药)；化合物2组(PAA聚合物，100mg/kg，灌胃给药)。除空白组外，其余各组大鼠均按慢性建模法建模。建模方法为：给大鼠灌胃100mg/kg腺嘌呤+250mg/kg乙胺丁醇+7.5g/kg酵母粉，每天1次，连续21天。空白组和模型组动物灌胃等体积生理盐水。各组动物自建模第8天起连续14天每天1次灌胃给药。建模后第21天采血，分离血清标本，在-80℃保存用于生化检测。
建模21天后(药物治疗14天)，采集血液样本并进行血清分离以检测三种肾功能(UA、CREA和UREA)。(参见表2和图2a至图2c)。
表2建模21天后生化结果(给药14天)
Figure BDA0003482871360000221
与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
与空白组比较，模型组UA、UREA、CREA显著升高(P<0.0001，P<0.0001，P<0.0001)。与模型组比较，化合物1组和化合物2组UA显著降低(分别P＜0.0001、P＜0.0001)。与模型组比较，化合物2组UREA、CREA显著降低(P＜0.05)。
综上所述，模型建立成功，慢性高尿酸血症模型会导致肾损伤。两种化合物均具有明显的降低UA的作用。此外，化合物2组能降低UREA和CREA，而化合物1对降低UREA和CREA的作用不明显。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行许多修改和变化，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。此处描述的特定实施例仅作为示例提供，并且本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等效物的全部范围的限制。这种修改旨在落入所附权利要求的范围内。
在此引用的所有参考文献、专利和非专利均通过引用整体并入本文，并且出于相同程度的所有目的，每个单独的出版物或专利或专利申请都被具体地和单独地指示为通过引用并入。

Claims (25)

1.一种胺聚合物或其盐，包含第一胺，其中，所述第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接。
2.根据权利要求1所述的胺聚合物或其盐，其中，所述第一胺是伯胺、仲胺或叔胺。
3.根据权利要求1所述的胺聚合物或其盐，其中，所述胺聚合物包括聚烯丙胺PAA、聚三烯丙胺TAA、聚乙烯胺PVA、聚乙烯亚胺PEI、壳聚糖或其任意组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物或其盐，其中，所述类似物是4-N-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的胺聚合物或其盐，其中，所述胺聚合物是通过交联剂交联的。
6.根据权利要求5所述的胺聚合物或其盐，其中，所述交联剂是环氧氯丙烷。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的胺聚合物或其盐，还包含第二胺，其中，所述第二胺与特征在于选择性吸附尿酸或其前体的部分连接。
8.根据权利要求7所述的胺聚合物或其盐，其中，所述部分选自由
Figure FDA0003482871350000011
其衍生物及其任何组合组成的组。
9.一种胺聚合物或其盐，包含重复单元，所述重复单元具有选自由
Figure FDA0003482871350000012
Figure FDA0003482871350000021
及其盐组成的组的至少两种结构式，其中，a、b、c、d、e和f在适用时各自独立地为正整数。
10.根据权利要求9所述的胺聚合物或其盐，其中，所述重复单元是
Figure FDA0003482871350000022
Figure FDA0003482871350000023
并且其中，a：b：c：d：e的比值为0.15：0.1：0.35：0.15：0.15。
11.一种组合物，包含胺聚合物或其盐，其中，所述胺聚合物包含第一胺，所述第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接，并且其中，所述胺聚合物通过以下方式产生：
(i)将所述嘧啶-2，4-二胺或其类似物与所述第一胺连接，以及
(ii)随后通过交联剂进行交联。
12.一种制备具有式(4)的总体结构的聚烯丙胺基共聚物的工艺，
Figure FDA0003482871350000031
其中，a、b、c、d和e各自独立地为正整数，且a：b：c：d：e的比值为0.15：0.1：0.35：0.15：0.15，所述工艺包括：
(1)将聚烯丙胺与NaOH在水溶液中混合；
(2)将所述水溶液中的所述聚烯丙胺与环氧氯丙烷交联以得到交联的聚烯丙胺；
(3)在升高的温度下将4-N-(6-溴-己基)嘧啶-2，4，6-三胺氢溴酸盐接枝到所述交联的聚烯丙胺上；以及
(4)在所述升高的温度下进一步使1-溴癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化铵与接枝后的所述聚烯丙胺反应以产生混合物中的聚烯丙胺基共聚物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，步骤(3)和(4)中的所述升高的温度是在65℃和70℃之间。
14.根据权利要求12或13所述的方法，还包括
(5)过滤所述混合物以得到所述聚烯丙胺基共聚物的固体。
15.一种组合物，其包含通过权利要求12至14中任一项所述的工艺生产的聚烯丙胺基共聚物。
16.一种药物组合物，包括
根据权利要求1至10中任一项所述的胺聚合物或其盐；以及
药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
17.一种治疗与升高的血清尿酸水平相关的病症的方法，包括：向有需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的胺聚合物或权利要求16所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述胺聚合物结合尿酸或其前体。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述病症是高尿酸血症或痛风。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述病症是高尿酸血症。
21.根据权利要求18所述的方法，其中，所述病症是痛风。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述痛风是重度痛风。
23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述痛风是慢性痛风。
24.根据权利要求20所述的方法，其中，所述通风是急性痛风。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中，权利要求1至10中任一项所述的胺聚合物或权利要求16所述的药物组合物以口服方式给药。
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