DE112006002618T5

DE112006002618T5 - Verfahren und Zusammensetzungen zum selektiven Entfernen von Kaliumionen aus dem Gastrointestinaltrakt eines Säugers

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Publication number: DE112006002618T5
Application number: DE112006002618T
Authority: DE
Inventors: Michael J. Berkeley Cope; Paul San Francisco Mansky; Futian Sunnyvale Liu; Han-Ting Livermore CHANG; Dominique Campell Charmot; Eric Los Gatos Connor; Kalpesh Newark Calif Biyani; Mingjun Campell Liu; Tony Kwok-Kong Sunnyvale Mong; Yan Cupertino Chen
Original assignee: Ilypsa Inc
Current assignee: Relypsa Inc
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2008-08-28
Also published as: CA2624170C; GB0806896D0; US8617609B2; WO2007041569A1; US20090155370A1; AU2006299449A1; AU2006299449B2; US20160193247A1; US20180133244A1; GB2446077A; BRPI0616604A2; EP1928476A1; US10905711B2; CA2624170A1; JP2009510126A; CN101316601A; US10058567B2; GB2446077B; KR20080059265A; US9301974B2

Abstract

Verfahren zur Entfernung von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers, wobei das Verfahren umfasst:
das Verabreichen eines Core-Shell-Partikels an den Säuger, wobei das Core-Shell-Partikel eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfasst, wobei die Core-Komponente ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen ist und die Shell-Komponente ein permselektives Polymer für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen ist,
Passierenlassen des Core-Shell-Partikels durch den Gastrointestinaltrakt des Säugers, wobei die Permselektivität des Core-Shell-Partikels für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen während des Durchgangs des Core-Shell-Partikels durch den Dünndarm und den Colon bestehen bleibt, das Core-Shell-Partikel vorzugsweise Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen in einem unteren Colon des Gastrointestinaltrakts bindet und zurückhält und
Entfernen einer therapeutisch wirksamen Menge an Kalium-Ionen aus dem Gastrointestinaltrakt des Säugers.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Kalium (K⁺) ist das am meisten vorhandene intrazelluläre Kation, was ~35–40 mÄq/kg beim Menschen ausmacht. Dazu sei auf Agarwal, R, et al. (1994) Gastroenterology 107: 548–571 und Mandal, AK (1997) Med. Clin. North Am. 81: 611–639 verwiesen. Nur 1,5-2,5% davon sind extrazellulär. Kalium wird durch die Ernährungsweise, hauptsächlich durch Gemüse, Obst, Fleisch und Milchprodukte erhalten, wobei bestimmte Nahrungsmittel wie Kartoffeln, Bohnen, Bananen, Rindfleisch und Truthahn besonders reich an diesem Element sind. In diesem Zusammenhang sei auf Hunt, CD und Meacham, SL (2001) J. Am. Diet Assoc. 101: 1058–1060 sowie Hazell, T (1985) World Rev. Nutr. Diet 46: 1–123 verwiesen. In den Vereinigten Staaten beträgt die Aufnahme ~80 mÄq/Tag. Etwa 80% dieser Aufnahme wird vom Gastrointestinaltrakt absorbiert und im Urin ausgeschieden, wobei der Rest im Schweiß und in den Fäzes ausgeschieden wird. Daher wird die Kaliumhomöostase vorwiegend durch die Regulierung der Ausscheidung über die Nieren aufrecht erhalten. Wenn die Ausscheidung von K⁺ über die Nieren beeinträchtigt ist, werden erhöhte K⁺-Serumspiegel auftreten. Hyperkaliämie ist ein Zustand, in dem ein Kaliumspiegel im Serum mehr als etwa 5,0 mÄq/l beträgt.
Während eine leichte Hyperkaliämie, die als ein Kalium-Serumspiegel von etwa 5,0–6 mÄq/l definiert ist, normalerweise nicht lebensbedrohlich ist, kann eine mäßige bis schwere Hyperkaliämie (mit Serum-Kaliumspiegeln über (etwa) 6,1 mÄq/l) schwerwiegende Konsequenzen haben. Herzrhythmusstörungen und veränderte EKG-Wellenformen sind Befunde von Hyperkaliämie. In diesem Zusammenhang sei auf Schwartz, MW (1987) Am. J. Nurs. 87: 1292–1299 verwiesen. Wenn der Kalium-Serumspiegel über etwa 9 mÄq/l steigt, können atrioventrikuläre Dissoziation, ventrikuläre Tachykardie oder ventrikuläre Fibrillation auftreten.
Hyperkaliämie tritt in der Allgemeinbevölkerung von gesunden Personen selten auf. Jedoch zeigen bestimmte Gruppen definitiv eine höhere Inzidenz von Hyperkaliämie. Bei Patienten, die im Krankenhaus sind, reicht die Inzidenz von Hyperkaliämie von etwa 1–10%, wobei dies von der Definition von Hyperkaliämie abhängt. Patienten in den Extremen des Lebens, sei es jung oder alt, zeigen ein hohes Risiko. Das Vorliegen einer verringerten Nierenfunktion, einer urogenitalen Erkrankung, Krebs, schwerer Diabetes und Polypragmasie können Patienten für eine Hyperkaliämie prädisponieren.
Die meisten der heutigen Behandlungsmöglichkeiten für Hyperkaliämie sind auf eine Verwendung in Krankenhäusern beschränkt. Beispielsweise sind Austauschharze, wie zum Beispiel Kayexalate, aufgrund der hohen notwendigen Dosen, die zu einer sehr geringen Einhaltung durch den Patienten, schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen und einer signifikanten Einführung von Natrium (was möglicherweise Hypernatriämie und eine verwandte Flüssigkeitsretention und Hypertension verursacht) führen, nicht für ambulante Patienten oder eine chronische Behandlung geeignet. Diuretika, die Natrium und Kalium aus Patienten über die Nieren entfernen können, sind häufig aufgrund der zugrunde liegenden Nierenerkrankung und einer häufigen entsprechenden Diuretika-Resistenz in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt. Diuretika sind auch bei Patienten kontraindiziert, bei denen ein Abfall des Blutdrucks und eine Volumendepression unerwünscht sind (beispielsweise CHF- Patienten, die zusätzlich dazu, dass sie unter einem niedrigen Blutdruck leiden, häufig auf einer Kombination von Arzneimitteln sind, wie zum Beispiel ACE-Inhibitoren und Kalium-sparende Diuretika, z. B. Spironolacton, die Hyperkaliämie induzieren können).
Die Verwendung Kationen-bindender Harze zum Binden anorganischer monovalenter Kationen, wie zum Beispiel Kalium-Ionen und Natrium-Ionen, ist berichtet worden. Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 5,718,920 von Notenbomer polymere Core-Shell-Partikel, die zur Bindung von Kationen wie Natrium-Ionen und Kalium-Ionen wirksam sein sollen.
Die WO 05/097081 und die WO 05/020752 beschreiben Core-Shell-Partikel zur Bindung von gelösten Target-Stoffen. Die WO 05/020752 beschreibt Core-Shell-Partikel mit Shell-Komponenten, die Polymere umfassen, wobei in einer Ausführungsform Polymere enthalten sind, die durch radikalische Polymerisation ethylenischer Monomere hergestellt worden sind. In einer anderen Ausführungsform sind kommerziell erhältliche Polymere, wie zum Beispiel Eudragit-Polymere, beschrieben. Obwohl die WO 05/020752 Core-Shell-Partikel, die einen Fortschritt in der Core-Shell-Technologie darstellen, und ihre Verwendung beschreibt, bleibt eine weitere Verbesserung in Hinblick auf das selektive Binden und die selektive Retention monovalenter Kationen gegenüber divalenten Kationen wünschenswert, insbesondere angewendet auf Core-Shell-Partikel, die für die Verwendung in der Behandlung von Hyperkaliämie begünstigt sind. In ähnlicher Weise beschreibt die WO 05/097081 Kalium-bindende Core-Shell-Partikel, in denen die Shell-Komponente Polymere umfasst, wobei beispielsweise kommerziell erhältliches Eudragit-Polymer oder (in einer alternativen Ausführungsform) benzylierte Polyethylenimin-Polymere eingeschlossen sind. Obwohl die WO 05/020752 ebenfalls einen Fortschritt in der Core-Shell-Technologie und ihrer Verwen dung darstellt, gibt es weitere Möglichkeiten zur Verbesserung hinsichtlich Permselektivität, insbesondere in der Anwendung auf Core-Shell-Partikel, die für eine Verwendung in der Behandlung von Hyperkaliämie begünstigt sind.
Trotz des Fortschritts im Stand der Technik bleibt ein Bedarf an verbesserten Zusammensetzungen zur Bindung anorganischer monovalenter Kationen, wie zum Beispiel Kalium-Ionen und Natrium-Ionen, und insbesondere zur selektiven Bindung derartiger monovalenter Kationen gegenüber divalenten Kationen wie Magnesium-Ionen und Calcium-Ionen. Insbesondere bleibt ein Bedarf nach verbesserten Core-Shell-Partikeln, die eine therapeutisch wirksame Bindungskapazität im physiologisch relevanten pH-Bereich für Kalium-Ionen oder Natrium-Ionen aufweisen, wobei derartige Core-Shell-Partikel im Wesentlichen nicht abbaubar, im Wesentlichen nicht absorbierbar und bezüglich einer geringen Toxizität geeignet sind. Ebenso besteht im Stand der Technik ein Bedarf nach verbesserten Verfahren, die derartige verbesserte Zusammensetzungen anwenden, beispielsweise in pharmazeutischen und anderen Anwendungen, die das Entfernen monovalenter Kationen aus einer Umgebung beinhalten. Insbesondere besteht ein erheblicher Bedarf nach einer verbesserten Behandlung von Hyperkaliämie und verwandten Indikationen, die derartige verbesserte Zusammensetzungen verwenden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Verfahren: Die vorliegende Erfindung ist unter einem ersten allgemeinen Gesichtspunkt auf Verfahren zum Entfernen monovalenter Kationen, insbesondere anorganischer monovalenter Kationen wie Kalium-Ionen und Natrium-Ionen, aus einer Umgebung, die derartige Kationen umfassen, wie zum Beispiel der Gastrointestinaltrakt eines Säugers, gerichtet. Vorzugsweise umfasst die Umgebung einen oder mehr kompetitierende gelöste Stoffe, insbesondere ein oder mehr divalente kompetitierende Kationen, vorzugsweise anorganische divalente Kationen wie Magnesium-Ionen oder Calcium-Ionen. Die Verfahren werden vorzugsweise zum Entfernen von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers angewendet.
In einer ersten Ausführungsform innerhalb dieses ersten Gesichtspunkts der Erfindung umfasst das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung (beispielsweise eines Core-Shell-Partikels) an den Säuger, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein permselektives Polymer zur Bindung von Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen (und vorzugsweise zum Binden von sowohl Natrium-Ionen als auch Kalium-Ionen gegenüber sowohl Magnesium-Ionen als auch Calcium-Ionen) umfasst. Die Permselektivität der pharmazeutischen Zusammensetzung bleibt während des Durchgangs des Core-Shell-Partikels durch den Dünndarm und den Grimmdarm bestehen. Die pharmazeutische Zusammensetzung tauscht vorrangig Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen in einem unteren Grimmdarm des Gastrointestinaltrakts aus und hält vorrangig Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen fest. Eine therapeutisch wirksame Menge an Kalium-Ionen wird aus dem Gastrointestinaltrakt des Säugers entfernt. In dieser Ausführungsform kann das Core-Shell-Partikel den Gastrointestinaltrakt des Säugers während eines Zeitraums von mindestens (etwa) 30 Stunden oder in einigen Fällen während eines längeren Zeitraums von mindestens (etwa) 36 Stunden oder 42 Stunden oder 48 Stunden passieren.
In einer anderen zweiten Ausführungsform innerhalb dieses Gesichtspunkts der Erfindung wird ein Core-Shell-Partikel an einen Säuger, vorzugsweise einen Menschen, verabreicht. Das Core-Shell-Partikel umfasst eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente, wobei die Core-Komponente ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen ist und die Shell-Komponente ein permselektives Polymer zur Bindung von Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen (und vorzugsweise zum Binden von sowohl Natrium-Ionen als auch Kalium-Ionen gegenüber sowohl Magnesium-Ionen als auch Calcium-Ionen) ist. Die Permselektivität des Core-Shell-Partikels in Bezug auf Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen bleibt während des Durchgangs des Core-Shell-Partikels durch den Dünndarm und den Grimmdarm bestehen. Das Core-Shell-Partikel bindet vorwiegend Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen (beispielsweise durch Austausch) in einem unteren Grimmdarm des Gastrointestinaltrakts und hält vorwiegend Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen zurück. Eine therapeutisch wirksame Menge an Kalium-Ionen wird aus dem Gastrointestinaltrakt des Säugers entfernt. In dieser Ausführungsform kann das Core-Shell-Partikel den Gastrointestinaltrakt des Säugers während eines Zeitraums von mindestens (etwa) 30 Stunden oder in einigen Fällen während eines längeren Zeitraums von mindestens (etwa) 36 Stunden oder 42 Stunden oder 48 Stunden passieren.
In einer weiteren dritten Ausführungsform des ersten Gesichtspunkts der Erfindung ist die Erfindung auf Verfahren zur Behandlung einer pharmazeutischen Indikation gerichtet, die auf einem abnormal erhöhten Spiegel eines monovalenten Kations, wie zum Beispiel einem abnormal erhöhten Kalium-Ionen-Serumspiegel oder einem abnormal erhöhten Natrium-Ionen-Serumspiegel basiert oder direkt oder indirekt davon herrührt. Das Verfahren umfasst das Entfernen von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers gemäß der ersten oder zweiten Ausführungsform dieser Erfindung, wie sie voranstehend dargestellt sind und wie sie im Folgenden spezieller beschrieben sind. Die Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung sind zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Verwendung in derartigen Behandlungen geeignet. Beispielsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung dazu verwendet werden, Hyperkaliämie unter Verwen dung von Kalium-bindenden Core-Shell-Partikeln zu behandeln. in einer Ausführungsform werden Core-Shell-Partikel umfassende Kalium-bindende Zusammensetzungen in Kombination mit Arzneimitteln verwendet, die eine Kalium-Retention verursachen, wie zum Beispiel Kalium-sparende Diuretika, Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren (ACEIs), Angiotensinrezeptorblockern (ARBs), nicht-steroiden entzündungshemmenden Antirheumatika, Heparin oder Trimethoprim.
In einer weiteren vierten Ausführungsform dieses ersten allgemeinen (Verfahrens) Gesichtspunkts der Erfindung ist die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung, die ein Core-Shell-Partikel umfasst, zur Herstellung eines Medikaments gerichtet. Das Medikament ist vorzugsweise zur Verwendung für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von verschiedenartigen Indikationen, wie sie hierin beschrieben sind. Die Zusammensetzung kann Core-Shell-Partikel, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien umfassen. Das Medikament kann zur Entfernung von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers gemäß der ersten oder zweiten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet werden, wie sie voranstehend dargestellt sind und wie sie im Folgenden spezieller beschrieben sind.
Zusammensetzungen: Unter einem anderen zweiten allgemeinen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, beispielsweise pharmazeutische Zusammensetzungen zur Entfernung von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers zur Verfügung.
In einer ersten Ausführungsform innerhalb des zweiten Gesichtspunkts der Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen umfassen und die pharmazeutische Zusammensetzung kann eine beständige Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen besitzen. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist des Weiteren durch einen oder mehr der folgenden Gesichtspunkte gekennzeichnet:

(a) die pharmazeutische Zusammensetzung weist eine spezifische Bindung für Kalium-Ionen von mindestens (etwa) 1,0 mmol/g, vorzugsweise mindestens (etwa) 1,5 mmol/g, vorzugsweise mindestens (etwa) 2,0 mmol/g auf, die innerhalb eines Kalium-Bindungszeitraums von weniger als (etwa) 24 Stunden, vorzugsweise weniger als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise weniger als (etwa) 12 Stunden, vorzugsweise weniger als (et wa) sechs Stunden erzielt wird, und die pharmazeutische Zusammensetzung weist ein spezifisches Binden für Magnesium-Ionen von nicht mehr als (etwa) 3,0, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 2,0, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 1,0 mmol/g auf, das über einen Magnesium-Bindungszeitraum von mehr als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden erhalten bleibt,
(b) die pharmazeutische Zusammensetzung weist eine relative Bindung für Kalium-Ionen von mindestens (etwa) 20%, vorzugsweise mindestens (etwa) 30%, stärker bevorzugt mindestens (etwa) 40%, in jedem Fall auf die Molmenge der gesamten gebundenen Kationen bezogen, auf, was innerhalb eines Kalium-Bindungszeitraums von weniger als (etwa) 24 Stunden, vorzugsweise weniger als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise weniger als (etwa) 12 Stunden, vorzugsweise weniger als (etwa) sechs Stunden erzielt wird, und die pharmazeutische Zusammensetzung weist eine relative Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als (etwa) 70%, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 60%, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 50%, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 40%, in jedem Fall bezogen auf die Molmenge der gesamten gebundenen Kationen, auf, was über einen Magne sium-Bindungszeitraum von mehr als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden erhalten bleibt, oder
(c) die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Persistenz für Kalium-Ionen, definiert als die zum Erreichen von (etwa) 80% der Gleichgewichtsbindung, t₈₀, erforderliche Zeit, von nicht mehr als (etwa) 24 Stunden, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 12 Stunden, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) sechs Stunden und die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Persistenz für Magnesium-Ionen, definiert als die zum Erreichen von (etwa) 80% der Gleichgewichtsbindung, t₈₀, erforderliche Zeit, von mehr als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden. In jedem Fall (a), (b) oder (c) werden die Werte in vitro in einem Assay bestimmt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
(i) einem ersten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat besteht, mit einem pH von 6,5 und bei einer Temperatur von 37°C für 48 Stunden unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht,
(ii) einem zweiten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat, 5 mM Natrium-Taurocholat, 30 mM Oleat und 1,5 mM Citrat besteht, mit einem pH von 6,5 und bei einer Temperatur von 37°C für 48 Stunden unter Rühren besteht, und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeuti sche Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und
(iii) einem dritten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg in wässriger Fäzes-Lösung, wobei die wässrige Fäzes-Lösung ein gefilterter zentrifugaler Überstand ist, der vom Zentrifugieren menschlicher Fäzes für 16 Stunden bei 50.000 g bei 4°C und nachfolgendem Filtrieren des Überstands durch einen 0,2-μm-Filter herrührt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in der wässrigen Fäzes-Lösung bei einer Temperatur von 37°C für 48 h unter Rühren inkubiert wird, und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, sowie

Kombinationen aus einem oder mehreren des ersten Assays, des zweiten Assays und des dritten Assays.
In einem Ansatz innerhalb der ersten Ausführungsform des zweiten Gesichtspunkts der Erfindung beträgt der Kalium-Bindungszeitraum für jeden Fall (a) und (b) vorzugsweise weniger als (etwa) 24 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden. In einem anderen Ansatz innerhalb dieser Ausführungsform beträgt der Kalium-Bindungszeitraum für jeden Fall (a) und (b) vorzugsweise weniger als (etwa) 18 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 18 Stunden. In einem weiteren Ansatz innerhalb dieser Ausführungsform beträgt der Kalium-Bindungszeitraum für jeden Fall (a) und (b) vorzugsweise weniger als (etwa) 12 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 18 Stunden.
In einem zusätzlichen Ansatz innerhalb dieser Ausführungsform beträgt der Kalium-Bindungszeitraum für jeden Fall (a) und (b) vorzugsweise weniger als (etwa) sechs Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 18 Stunden. In ähnlicher Weise beträgt der Kalium-Bindungszeitraum in einem Ansatz innerhalb dieser ersten Ausführungsform des zweiten Gesichtspunkts der Erfindung für Fall (c) vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 24 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden. In einem anderen Ansatz innerhalb dieser Ausführungsform beträgt der Kalium-Bindungszeitraum für Fall (c) vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 18 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 18 Stunden. In einem weiteren Ansatz innerhalb dieser Ausführungsform beträgt der Kalium-Bindungszeitraum für Fall (c) vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 12 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 18 Stunden. In einem zusätzlichen Ansatz innerhalb dieser Ausführungsform beträgt der Kalium-Bindungszeitraum für Fall (c) vorzugsweise nicht mehr als (etwa) sechs Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 18 Stunden.
Eine weitere dritte Ausführungsform des zweiten allgemeinen Gesichtspunkts der vorliegenden Erfindung ist auf ein Core-Shell-Partikel gerichtet, das eine innere Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfasst. Die innere Core-Komponente umfasst ein Kationenaustauschpolymer. Die Shell-Komponente kapselt die Core-Komponente ein und umfasst ein insgesamt positiv geladenes vernetztes Aminpolymer, das Amingruppierungen enthält, wobei mindestens 1% und vorzugsweise mindestens 2% der Amingruppierungen quaternäres Ammonium sind. In einer derartigen Ausführungsform hat das Core-Shell-Partikel vorzugsweise eine Größe von (etwa) 1 μm bis (etwa) 500 μm und eine Bindungskapazität für Kalium von mindestens (etwa) 1,5 mmol/g bei einem pH von über 5,5. Unter bevorzugten Verwendungsgesichtspunkten werden derartige Core-Shell-Partikel an einen Säuger für den Durchtritt durch den Gastrointestinaltrakt des Säugers verabreicht.
Eine weitere vierte Ausführungsform des zweiten allgemeinen Gesichtspunkts der vorliegenden Erfindung ist auf ein Core-Shell-Partikel gerichtet, das eine innere Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfasst. Die innere Core-Komponente umfasst ein Kationenaustauschpolymer. Die Shell-Komponente kapselt die Core-Komponente ein und umfasst ein insgesamt positiv geladenes vernetztes Aminpolymer, wobei das Polymer Amingruppierungen umfasst, die mit einer (alkyl)heterocyclischen Gruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder einer (Alkyl)arylgruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t substituiert ist, worin m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET für eine heterocyclische Gruppierung steht, Ar für eine Arylgruppierung steht und R_x ein Hydrocarbylrest oder ein substituierter Hydrocarbylrest ist und -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t von Benzyl verschieden ist. Unter bevorzugten Verwendungsgesichtspunkten werden derartige Core-Shell-Partikel an einen Säuger zum Durchtritt bzw. zur Passage durch den Gastrointestinaltrakt des Säugers verabreicht.
In einer weiteren fünften Ausführungsform des zweiten allgemeinen Gesichtspunkts der Erfindung ist die Erfindung auf eine Zusammensetzung zur Verwendung als ein Arzneimittel gerichtet. Vorzugsweise ist die Erfindung auf eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Therapie (einschließlich zur Verwendung in einer prophylaktischen oder therapeutischen Therapie) zur Behandlung verschiedener Indikationen gerichtet, wie sie voranstehend und nachfolgend in Bezug auf den ersten Gesichtspunkt (Verfahren) der Erfindung beschrieben sind bzw. werden. Die Zusammensetzung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung wie Core-Shell-Partikel, beispielsweise wie sie voranstehend in Zusammenhang mit der ersten, zweiten, dritten und vierten Ausführungsform dieses Gesichtspunkts der Erfindung beschrieben sind, umfassen. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls ein oder mehr pharmazeutisch annehmbare Exzipientien umfassen und zusätzlich dazu oder alternativ dazu kann sie gegebenenfalls in Kombination mit einem flüssigen Medium zum Suspendieren oder Dispergieren der Zusammensetzung (zum Beispiel der Core-Shell-Partikel) angewendet werden. Die Zusammensetzung kann zu einer beliebigen geeigneten Form (zum Beispiel Tabletten usw., wie es nachstehend in vollständigerer Weise beschrieben wird) formuliert werden. Das Core-Shell-Partikel kann wie voranstehend in Bezug auf die erste Ausführungsform des ersten Gesichtspunkts der Erfindung beschrieben, verwendet werden.
In den verschiedenen Ausführungsformen des ersten und des zweiten Gesichtspunkts der Erfindung ist die Selektivität (zum Beispiel Permselektivität) der pharmazeutischen Zusammensetzung (beispielsweise der Core-Shell-Partikel) der Erfindung ausreichend persistent, um einen günstigen Effekt, beispielsweise einen günstigen prophylaktischen oder einen günstigen therapeutischen Effekt zu besitzen. Insbesondere können die Zusammensetzungen (und Core-Shell-Partikel) der Erfindung bei Anwendungen, die die gastrointestinale Umgebung involvieren, eine größere Menge an Kalium-Ionen als Natrium-Ionen aus dem Gastrointestinaltrakt (innerhalb eines für die Durchgangszeit für den unteren Grimmdarm repräsentativen Kalium-Bindungszeitraums) entfernen und sie können eine dauerhafte Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber einem oder mehr divalenten Ionen, zum Beispiel Magnesium-Ionen, Calcium-Ionen (über einen divalente Ionen bindenden Zeitraum, der für die Durchgangszeit durch den Gastrointestinaltrakt oder einen relevanten Anteil davon (zum Beispiel durch den Dünndarm und den Grimmdarm) repräsentativ ist) besitzen.
In einer beliebigen Ausführungsform des ersten allgemeinen Gesichtspunkts oder des zweiten allgemeinen Gesichtspunkts der vorliegenden Erfindung kann das Core-Shell-Partikel des Weiteren dadurch gekennzeichnet sein, dass es durch ein oder mehr zusätzliche Merkmale dargestellt wird oder ein oder mehr zusätzliche Merkmale aufweist, die folgendermaßen in den hierin nachfolgend in der Zusammenfassung der Erfindung enthaltenen Abschnitten beschrieben sind und in der detaillierten Beschreibung der Erfindung detailliert dargestellt werden. Derartige zusätzliche Merkmale werden als Teil der Erfindung in beliebigen und sämtlichen möglichen Kombinationen miteinander und mit einer oder mehr Ausführungsformen der Erfindung, wie sie in Zusammenhang mit dem ersten oder zweiten Gesichtspunkt davon erwähnt sind, angesehen.
Shell-Komponente: In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Shell-Komponente bzw. Hülle-Komponente ein vernetztes Polyvinylpolymer (zum Beispiel ein Polyvinylamin-Polymer), das ein oder mehr weitere Merkmale oder Charakteristika (allein oder in verschiedenen Kombinationen) besitzt, wie sie hierin beschrieben sind. In einigen Ausführungsformen kann das Polyvinylpolymer ein dicht vernetztes Polyvinylpolymer sein. In einigen Ausführungsformen kann das Polyvinylpolymer beispielsweise ein Produkt einer Vernetzungsreaktion sein, das ein Vernetzungsmittel und ein Polyvinylpolymer (zum Beispiel von repetitiven Einheiten des Polymers oder von vernetzbaren funktionellen Gruppen des Polymers) in einem Verhältnis von nicht weniger als (etwa) 2:1 und vorzugsweise innerhalb eines Verhältnisses, das von (etwa) 2:1 bis (etwa) 10:1 reicht, das von (etwa) 2,5:1 bis (etwa) 6:1 reicht oder das von (etwa) 3:1 bis (etwa) 5:1 reicht und in einigen Ausführungsformen in einem Verhältnis von (etwa) 4:1, jeweils auf molarer Basis, umfasst. In einigen Ausführungsformen kann das vernetzte Shell-Polymer ein vernetztes Polyvinylamin-Polymer sein, das vernetzende Gruppierungen und Amingruppierungen in einem Verhältnis von nicht weniger als (etwa) 0,05:1, vorzugsweise nicht weniger als (etwa) 0,1:1 und vorzugsweise in einem Verhältnis, das von (etwa) 0,1:1 bis (etwa) 1,5:1 reicht, stärker bevorzugt von (etwa) 0,5:1 bis (etwa) 1,25:1 oder von (etwa) 0,75:1 bis (etwa) 1:1 reicht, jeweils auf Basis eines Moläquivalenz vernetzender Gruppierung zu Amingruppierung in dem vernetzten Polyvinylamin-Polymer, umfasst.
Shell-Vernetzungsmittel: Die Shell oder Hülle kann mit einem Vernetzungsmittel vernetzt werden. Im Allgemeinen umfasst das Vernetzungsmittel eine Verbindung mit mindestens zwei Amin-reaktiven Gruppierungen. In einigen Ausführungsformen kann das Vernetzungsmittel für die Shell-Komponente ein hydrophobes Vernetzungsmittel sein.
Robustheit: Das Core-Shell-Partikel eines beliebigen Gesichtspunkts oder einer beliebigen Ausführungsform der Erfindung ist vorzugsweise ausreichend robust, um in der Umgebung der Verwendung fortzubestehen – beispielsweise um das Gastrointestinalsystem (oder ein dafür repräsentativer In-vitro-Assay) für pharmazeutische Anwendungen zu passieren – ohne dass ein derartiges Core-Shell-Partikel erheblich zersetzt wird und/oder vorzugsweise ohne dass die physikalischen Charakteristika und/oder Leistungscharakteristika des Core-Shell-Partikels erheblich verschlechtert werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Shell-Komponente der Core-Shell-Zusammensetzung im Wesentlichen nicht zersetzt und/oder besitzt physikalische Charakteristika und/oder Leistungscharakteristika, die unter physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts (oder in-vitro-Darstellungen oder -Nachahmungen dafür) während eines Zeitraums für das Verweilen in oder die Passage durch die Umgebung von Interesse, wie zum Beispiel den Gastrointestinaltrakt im Wesentlichen nicht verschlechtert werden, aufweist.
Deformierbares Polymer: In einigen Ausführungsformen ist die Shell-Komponente vorzugsweise ein deformierbares Polymer und stärker bevorzugt ein deformierbares vernetztes Polymer, das sich an Änderungen in den Dimensionen der Core-Komponente anpassen kann (zum Beispiel aufgrund eines Quellens, wie aus einer Hydratisierung in einer wässrigen Umgebung; oder beispielsweise aufgrund von Herstellungsvorschriften – zum Beispiel Trocknen; oder beispielsweise aufgrund von Lagerung – wie in einer feuchten Umgebung).
Nicht-absorbiert: Vorzugsweise werden Core-Shell-Partikel und die Zusammensetzungen, die derartige Core-Shell-Partikel umfassen, nicht aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Vorzugsweise werden (etwa) 90% des Polymers oder mehr nicht absorbiert, stärker bevorzugt werden (etwa) 95% oder mehr nicht absorbiert, sogar noch stärker bevorzugt werden (etwa) 97% oder mehr nicht absorbiert und am stärksten bevorzugt werden (etwa) 98% des Polymers oder mehr nicht absorbiert.
Kalium-Bindungsfähigkeit: Das Core-Shell-Partikel eines beliebigen Gesichtspunkts oder einer beliebigen Ausführungsform der Erfindung kann eine effektive Menge eines Kalium-bindenden Cores, zum Beispiel eines Kalium-bindenden Polymers (beispielsweise eines Polymers mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium) aufweisen. In einigen Ausführungsformen kann das Core-Shell-Partikel eine therapeutisch wirksame Menge eines Kalium-bindenden Cores aufweisen, so dass das Core-Shell-Partikel nach Verabreichung an ein Säugetier, zum Beispiel einen Menschen, durchschnittlich mindestens (etwa) 1,5 mmol (oder 1,5 mÄq) oder mehr Kalium pro Gramm des Core-Shell-Partikels effektiv bindet und entfernt. Das Core-Shell-Partikel kann auch durch seine Bindungsfähigkeit auf Basis einer in-vitro-Bindungsfähigkeit für Kalium, wie sie im Fol genden in der detaillierten Beschreibung der Erfindung beschrieben ist, gekennzeichnet werden.
Selektivität: Vorteilhafterweise sind die Core-Shell-Partikel der Erfindung für monovalente Kationen gegenüber divalenten Kationen selektiv. Das vernetzte Shell-Polymer kann ein permselektives Polymer sein, das eine Permselektivität für anorganische monovalente Kationen gegenüber anorganischen divalenten Kationen besitzt. In bevorzugten Ausführungsformen kann die relative Permeabilität des Shell-Polymers für monovalente Ionen gegenüber divalenten Ionen durch ein Permeabilitätsverhältnis der Permeabilität für monovalente Ionen (zum Beispiel Kalium-Ionen) zur Permeabilität für divalente Ionen (zum Beispiel Mg⁺⁺ und Ca⁺⁺) als Maßzahl in für geeignete Umgebungen repräsentativen In-vitro-Assays charakterisiert werden. Beispielsweise kann das Permeabilitätsverhältnis, gemessen in für das Gastrointestinalsystem repräsentativen Assays, mindestens (etwa) 2:1 und vorzugsweise mindestens (etwa) 5:1 oder mindestens (etwa) 10:1 oder mindestens (etwa) 100:1 oder mindestens (etwa) 1.000:1 oder mindestens (etwa) 10.000:1 betragen. Das Permeabilitätsverhältnis, gemessen in für das Gastrointestinalsystem repräsentativen Assays kann beispielsweise von (etwa) 1:0,5 bis (etwa) 1:0,0001 reichen (d. h. von (etwa) 2:1 bis (etwa) 10.000:1) und es kann vorzugsweise von (etwa) 1:0,2 bis (etwa) 1:0,01 reichen (d. h. von (etwa) 5:1 bis (etwa) 100:1).
Shell bzw. Hülle (Menge/Dicke/Partikelgröße): Das Core-Shell-Partikel kann vorzugsweise eine Shell-Komponente und eine Core-Komponente in einer relativen Menge umfassen, die im Allgemeinen von (etwa) 1:1000 bis (etwa) 1:2 bezogen auf das Gewicht reicht. In bevorzugten Ausführungsformen kann die relative Menge der Shell-Komponente zur Core-Komponente von (etwa) 1:500 bis (etwa) 1:4 auf das Gewicht bezogen reichen oder sie kann von (etwa) 1:100 bis (etwa) 1:5 auf das Gewicht bezogen reichen oder sie kann von (etwa) 1:50 bis (etwa) 1:10 auf das Gewicht bezogen reichen. In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Komponente eine Dicke besitzen, die von (etwa) 0,002 Mikrometer bis (etwa) 50 Mikrometer, vorzugsweise von (etwa) 0,005 Mikrometer bis (etwa) 20 Mikrometer oder von (etwa) 0,01 Mikrometer bis (etwa) 10 Mikrometer reicht.
Durch das Verfahren definiertes Produkt („Product-by-Process"): Die Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen der Erfindung können ein Produkt sein, das aus einem Verfahren resultiert, das die Stufen zur Herstellung eines Core-Shell-Verbundmaterials (zum Beispiel eines Core-Shell-Partikels) umfasst, das eine Core-Komponente und ein vernetztes Shell-Polymer umfasst, das über einer Oberfläche der Core-Komponente gebildet worden ist. Insbesondere können die Core-Shell-Partikel und -Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein Produkt sein, das aus einem bestimmten Mehrphasen-Prozess mit einer in-situ-Vernetzung resultiert. Ein bevorzugtes Verfahren kann in einer allgemeinen Ausführungsform das Bilden eines Core-Shell-Intermediats, das eine Core-Komponente umfasst, und eines mit einer Oberfläche der Core-Komponente assoziierten Shell-Polymers umfassen. Das Core-Shell-Intermediat wird beispielsweise in einer ersten flüssigen Phase gebildet. Das Core-Shell-Intermediat ist von einem Masse-Anteil der ersten flüssigen Phase Phase-isoliert. Vorzugsweise ist das Core-Shell-Intermediat unter Verwendung einer zweiten flüssigen Phase Phase-isoliert, wobei die zweite flüssige Phase mit der ersten flüssigen Phase im Wesentlichen nicht mischbar ist. Das Phase-isolierte Core-Shell-Intermediat wird mit einem Vernetzungsmittel unter Vernetzungsbedingungen (zur Vernetzung des mit der Oberfläche der Core-Komponente assoziierten Shell-Polymers) in Kontakt gebracht. Das resultierende Produkt ist das Core-Shell-Verbundmaterial bzw. Core-Shell-Komposit, das ein über eine Oberfläche einer Core-Komponente vernetztes Shell-Polymer um fasst. Zusätzliche Ausführungsformen eines derartigen Verfahrens werden in weiteren Details nachstehend beschrieben und aus einer derartigen Ausführungsform resultierende Produkte liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Polymerkomponenten: In Ausführungsformen, in denen die Core-Komponente ein Polymer umfasst, kann das Polymer ein Homopolymer oder ein Copolymer (zum Beispiel ein binäres Polymer, ein tertiäres Polymer oder ein Polymer höherer Ordnung sein) und es kann gegebenenfalls vernetzt sein. Copolymere der Core-Komponente können statistische Copolymere, Blockcopolymere oder Copolymere mit einer kontrollierten Architektur sein, die durch lebende radikalische Polymerisation hergestellt worden sind. Das vernetzte Polyvinyl-Polymer der Shell-Komponente kann ebenfalls ein Homopolymer oder ein Copolymer (zum Beispiel ein binäres Polymer, ein tertiäres Polymer oder ein Polymer höherer Ordnung) sein. Copolymere der Shell-Komponente können statistische Copolymere, Blockcopolymere oder Copolymere mit einer kontrollierten Architektur sein, die durch lebende radikalische Polymerisation hergestellt worden sind.
Core-Komponente: In einigen Ausführungsformen kann das Core bzw. der Kern ein kommerziell erhältliches Kationen-Austauschharz sein, zum Beispiel Polystyrolsulfonat (beispielsweise als ein Dowex-Harz (Aldrich) kommerziell erhältlich) oder Polyacrylsäure (beispielsweise als Amberlite (Rohm and Haas) kommerziell erhältlich). In einigen Ausführungsformen kann die Core-Komponente ein Polymer umfassen, das aus einem Polyfluoracrylsäure-Polymer, einem Polydifluormaleinsäure-Polymer, einer Polysulfonsäure sowie Kombinationen davon, in jedem Fall gegebenenfalls (und im Allgemeinen vorzugsweise) vernetzt, ausgewählt ist. In einigen bevorzugten Ausführungsformen kann das Polymer der Core-Komponente mit einem Vernetzungsmittel vernetzte 2-Fluoracrylsäure umfassen. Das Vernetzungsmittel für eine polymere Core-Komponente kann aus der Gruppe, bestehend aus Divinylbenzol, 1,7-Octadien, 1,6-Heptadien, 1,8-Nonadien, 1,9-Decadien, 1,4-Divinyloxybutan, 1,6-Hexamethylenbisacrylamid, Ethylenbisacrylamid, N,N'-Bis(vinylsulfonylacetyl)ethylendiamin, 1,3-Bis(vinylsulfonyl)-2-propanol, Vinylsulfon, N,N'-Methylenbisacrylamidpolyvinylether, Polyallylether und Kombinationen davon, ausgewählt sein. In einigen bevorzugten Ausführungsformen ist das Vernetzungsmittel ausgewählt aus Divinylbenzol, 1,7-Octadien, 1,4-Divinyloxybutan und Kombinationen davon. In einigen Ausführungsformen kann das Core in seiner Protonen-Form, Natrium-Form, Kalium-Form, Calcium-Form, Ammonium-Form oder Kombinationen davon vorliegen.
Vorteilhafterweise bieten die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung erhebliche Vorteile für das Entfernen monovalenter Ionen aus einer Umgebung, beispielsweise aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers. Insbesondere bieten die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung eine verbesserte Selektivität für die Bindung monovalenter Ionen vorwiegend gegenüber kompetitierenden gelösten Stoffen und insbesondere gegenüber divalenten Kationen wie Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen, die in der Umgebung vorhanden sind. Die Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung können auch eine verbesserte Retention monovalenter Ionen sogar in der Gegenwart erheblicher Konzentrationen an kompetitierenden gelösten Stoffen wie divalenten Kationen und sogar über lange Zeiträume hinweg bieten. Die Verbesserungen hinsichtlich Leistungscharakteristika, die durch die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung realisiert werden, übertragen sich auf erheblichen Nutzen für die Behandlung von Störungen der Ionenbalance in Menschen und anderen Säugern. Beispielsweise bieten die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung insbesondere verbesserte Ansätze (Zusammensetzungen und Verfah ren) für eine (prophylaktische oder therapeutische) Behandlung von Hyperkaliämie und anderen Indikationen, die mit Kalium-Ionen-Homöostase verbunden sind, sowie für die Behandlung von Bluthochdruck und anderen Indikationen, die mit Natrium-Ionen-Homöostase verbunden sind. Bemerkenswerterweise können derartige prophylaktische und/oder therapeutische Nutzen unter Verwendung der Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung realisiert werden, während auch das Risiko möglicher „off-target"-Wirkungen (zum Beispiel das Risiko von Hypokalziämie und Hypomagnesiämie) reduziert wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 bis 12 ist jeweils ein Graph, der die Bindungsprofile von Core-Shell-Partikeln der Erfindung für bestimmte Kationen zeigt (dargestellt als die Menge an Kationen, die pro Einheit Gewicht des Core-Shell-Partikels (mÄq/g) gebunden ist, im Verlauf der Zeit. Daten sind für drei Core-Shell-Partikel gezeigt, die eine vernetzte Polyvinylamin-Hülle über einem Polystyrolsulfonat-Kern [xPVAm/Dowex(Na)] (hergestellt wie in den Beispielen 1 bis 3) umfassen, sowie für ein Kontrollpartikel, das Polystyrolsulfonat ohne eine Hülle [Dowex(Na)] umfasst, in jedem Fall bestimmt durch drei verschiedene, für den Gastrointestinaltrakt repräsentative In-vitro-Assays, wie sie in Beispiel 4A (1 bis 4), Beispiel 4B (5 bis 8) und Beispiel 4C (9 bis 12) detailliert dargestellt sind.
13A und 13B zeigen SEM-Bilder des Core-Shell-Partikels [xPVAm/Dowex(Na)], das in Beispiel 1 (Referenz Nr. 253) hergestellt worden ist, bei relativ geringer Vergrößerung (13A) und bei relativ hoher Vergrößerung (13B).
14A und 14B zeigen SEM-Bilder des Core-Shell-Partikels [xPVAm/Dowex(Na)], das in Beispiel 2 hergestellt worden ist (Referenz Nr. 293) bei relativ geringer Vergrößerung (14A) und bei relativ hoher Vergrößerung (14B).
15A und 15B zeigen SEM-Bilder des Core-Shell-Partikels [xPVAm/Dowex(Na)], das in Beispiel 3 hergestellt worden ist (Referenz Nr. 291) bei relativ geringer Vergrößerung (15A) und bei relativ hoher Vergrößerung (15B)
16A und 16B zeigen SEM-Bilder des [Dowex(Na)]-Partikels ohne eine Shell-Komponente (verwendet als eine Kontrolle im Experiment des Beispiels 4) bei relativ geringer Vergrößerung (16A) und bei relativ hoher Vergrößerung (16B).
17A bis 17C zeigen konfokale Bilder des Core-Partikels allein ohne Shell [Dowex(Na)] (17A), des Core-Shell-Partikels [xPVAm/Dowex(Na)], das in Beispiel 2 hergestellt worden ist (Referenz Nr. 293) (17B), und des Core-Shell-Partikels [xPVAm/Dowex(Na)], das in Beispiel 1 hergestellt worden ist (Referenz Nr. 253) (17C).
18(a) ist ein Graph, der Bindungsprofile für Perlen mit einem Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Polyvinylamin-Hülle (PVAm) (500 g Überzugscharge) bei 37°C unter Verwendung des Assays Nr. I (nicht-interferierende (NI)-Bedingungen zeigt, wobei die Perlenkonzentration 10 mg/ml betrug.
18(b) ist ein Graph, der Bindungsprofile für Perlen mit einem Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Polyvinylamin-Hülle (PVAm) (500 g Überzugscharge) bei 37°C unter Verwendung des Assays Nr. II (Bedingungen eines Kaliumspezifischen, interferierenden Assays (K-SPIF)), wobei die Perlenkonzentration 10 mg/ml betrug, zeigt.
19 ist ein Graph, der das Bindungsprofil in einem Fäzesextrakt eines Dowex 50W X4-200-Kerns ohne eine Hülle und verschiedener Testmaterialien, die denselben Kern, jedoch mit verschiedenartigen vernetzten Polyvinylamin-Hüllen enthalten, zeigt.
20 ist ein Schema des Studiendesigns zum Testen der Wirkung von vernetzten Polyvinylamin-Hüllen auf die Kationenausscheidung bei Schweinen.
21(a) ist ein Graph, der die Ausscheidung von Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Ionen in Fäzes von Schweinen zeigt.
21(b) ist ein Graph,_, der die Ausscheidung von Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Ionen im Urin von Schweinen zeigt.
22 ist ein Schema des Studiendesigns zum Testen der Wirkung von vernetzten Polyvinylamin-Hüllen auf die Kationenausscheidung bei Ratten.
23(a) ist ein Graph, der die Ausscheidung von Natrium- und Kalium-Ionen im Urin von Ratten zeigt.
23(b) ist ein Graph, der die Ausscheidung von Natrium- und Kalium-Ionen in Fäzes von Ratten zeigt.
24(a) ist ein Graph, der die Wirkung des ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnisses auf die Kationenbindung eines Core-Shell-Partikels, das einen Dowex(Na)-Kern mit einer ver netzten Ben(50)-PEI-Hülle mit einer wässrigen Hüllenlösung mit einem pH von 6,5 während des Überziehens enthält, zeigt.
24(b) ist ein Graph, der die Wirkung des ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnisses auf die Kationenbindung eines Core-Shell-Partikels, das einen Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Ben(50)-PEI-Hülle mit einer wässrigen Hüllenlösung mit einem pH von 7 während des Überziehens enthält, zeigt.
24(c) ist ein Graph, der die Wirkung des ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnisses auf die Kationenbindung eines Core-Shell-Partikels, das einen Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Ben(50)-PEI-Hülle mit einer wässrigen Hüllenlösung mit einem pH von 7,4 während des Beschichtens enthält, zeigt.
24(d) ist ein Graph, der die Wirkung des ECH/Ben(35)-PEI-Verhältnisses auf die Kationenbindung eines Core-Shell-Partikels, das einen Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Ben(35)-PEI-Hülle mit einer wässrigen Hüllenlösung mit einem pH-Wert von 7,6 während des Beschichtens enthält, zeigt.
25(a) ist ein Graph, der die Wirkung des ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnisses auf die Kationenbindung eines Core-Shell-Partikels, das einen Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Ben(50)-PEI-Hülle, wobei 20 Gew.-% des Shell-Polymers während des Überziehens verwendet wurden, enthält, zeigt.
25(b) ist ein Graph, der die Wirkung des ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnisses auf die Kationenbindung eines Core-Shell-Partikels, das einen Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Ben(50)-PEI-Hülle, wobei 15 Gew.-% des Shell-Polymers während des Überziehens verwendet wurden, enthält, zeigt.
25(c) ist ein Graph, der die Wirkung des ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnisses auf die Kationenbindung eines Core-Shell-Partikels, das einen Dowex(Na)-Kern mit einer vernetzten Ben(50)-PEI-Hülle, wobei 10 Gew.-% des Shell-Polymers während des Überziehens verwendet wurden, enthält, zeigt.
26(a) und 26(b) sind Graphen, die das Magnesium-Ionen-Bindungsprofil der Ben(84)-PEI-Hüllen auf Dowex(K)-Kernen, die durch Lösungsmittel-Koazervation hergestellt worden sind, zeigen. 25(b) zeigt des Weiteren die Stabilität einer Ben(84)-PEI-Hülle auf einem Dowex(K)-Kern nach Kontakt mit einer saueren wässrigen Lösung.
27(a) ist ein Graph, der das Magnesium-Ionen-Bindungsprofil von Core-Shell-Partikeln zeigt, die eine Ben(20)-PEI-Hülle, eine Ben(40)-PEI-Hülle oder keine Hülle auf einem Dowex(K)-Kern aufweisen.
27(b) ist ein Graph, der das Magnesium-Ionen-Bindungsprofil von Core-Shell-Partikeln zeigt, die eine Ben(40)-PEI-Hülle und einen Dowex(K)-Kern aufweisen, wobei die Partikel in einem Maßstab von 0,5 g oder von 10 g hergestellt wurden.
28(a), 28(b) und 28(c) sind Graphen, die das Kalium-Ionen- und Magnesium-Ionen-Bindungsprofil zeigen, wobei die Shell-Dicke variiert wird. Die Shell-Dicken, die näherungsweise durch das Verhältnis von Shell-Material zu Core-Material (ausgedrückt in Gew.-%) ausgedrückt sind, betragen 10 Gew.-% Ben(84)-PEI, 2 Gew.-% Ben(84)-PEI bzw. 7,6 Gew.-% Ben(65)-PEI.
29 ist ein Graph, der die Kalium-Ionen und Magnesium-Ionen-Bindungsprofile für zwei Proben mit einem Dowex-Kern und Ben-PEI-Hüllen mit verschiedenen Quaternisie rungsgraden zeigt. Die EC-24159-2-Probe weist einen geringeren Quaternisierungsgrad als die EC-24159-8 auf.
30 ist ein Graph, der die Kalium-Ionen-, Magnesium-Ionen- und Natrium-Ionen-Bindungsprofile für Proben mit einem Dowex-Kern und Ben-PEI-Hüllen mit verschiedenen Graden an permanenter Quaternisierung zeigt.
31 ist ein Graph, der die relativen Intensitäten und die Energie (in eV) der Elektronen, die das Stickstoff-1s-Orbital für Stickstoffatome besetzen, die an verschiedene Anzahlen an organischen Gruppen gebunden sind, zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zusammensetzungen zur Verwendung als ein Arzneimittel oder zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung, wobei die Zusammensetzung in jedem Fall ein Core-Shell-Partikel umfasst. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren, einschließlich Verfahren zum Entfernen monovalenter Kationen, wie zum Beispiel anorganischer monovalenter Kationen aus einer Umgebung, die ein derartiges Kation umfasst, und in einigen Ausführungsformen zum Entfernen derartiger Kationen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers zur Verfügung. Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Behandlung einer pharmazeutischen Indikation zur Verfügung, die auf einem abnormal erhöhten Spiegel eines monovalenten Kations, zum Beispiel einem abnormal erhöhten Kalium-Ionen-Serumspiegel (zum Beispiel Hyperkaliämie) oder einem abnormal erhöhten Natrium-Ionen-Serumspiegel (zum Beispiel Bluthochdruck), basiert oder sich direkt oder indirekt davon ableitet. Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Zusammensetzung, die ein Core-Shell-Partikel umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zur Verfügung. Das Medikament ist vorzugsweise zur Verwendung für die prophylaktische und therapeutische Behandlung verschiedenartiger Indikationen, wie sie hierin beschrieben sind (in diesem Absatz, voranstehend in früheren Absätzen und nachfolgend in späteren Absätzen). Die Erfindung stellt auch Kits zur Behandlung von tierischen Individuen und vorzugsweise Säugetieren zur Verfügung.
Die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung bieten Verbesserungen gegenüber den Ansätzen des Stands der Technik, insbesondere in Bezug auf Bindungsfähigkeit für, Selektivität für und Retention von monovalente(n) Ionen. Die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung bieten auch erheblichen Nutzen für die Behandlung von Störungen der Ionenbalance bei Menschen und anderen Säugern.
Core-Shell-Partikel
Im Allgemeinen umfassen die verschiedenen Gesichtspunkte der Erfindung ein Core-Shell-Partikel. Das Core-Shell-Partikel umfasst eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente.
Da die Core-Komponente unter physiologischen Bedingungen eine insgesamt negative Ladung besitzt (um die Fähigkeit zur Bindung monovalenter Kationen zu bieten) und das Shell-Polymer unter physiologischen Bedingungen eine insgesamt positive Ladung besitzt, werden die Core-Komponente und die Shell-Komponente voneinander erheblich angezogen und als ein Ergebnis besteht ein Potential dafür, dass das Shell-Polymer und die Core-Komponente ein interpenetrierendes Polymernetzwerk bilden. Das Interpenetrieren von zwei Komponenten wird jedoch dazu neigen, die Kapazität der Core-Komponente für Kalium zu verringern. Das Interpenetrieren von zwei Komponenten kann auch die Integrität der Shell-Schicht verringern und dadurch die Permselektivität der Core-Shell-Partikel für mono valente Kationen gegenüber divalenten Kationen verringern. Daher ist es im allgemeinen bevorzugt, dass das Interpenetrieren des für die Shell-Komponente und die Core-Komponente verwendeten Materials minimiert wird.
Ein Faktor, der bestimmt, ob die Core-Komponente und die Shell-Komponente, insbesondere Polyelektrolytpolymere interpenetrieren, ist die Größe des Shell-Polyelktrolyts relativ zur Porengröße des Kerns bzw. des Cores. Im Allgemeinen steigt die Möglichkeit des Interpenetrierens mit der Abnahme des Molekulargewichts des Shell-Polymers oder mit der Porengröße des Kerns. In einigen Ausführungsformen ist das Molekulargewicht des Shell-Polymers daher größer als (etwa) 1.500 Dalton, vorzugsweise größer als (etwa) 5.000 Dalton und sogar noch stärker bevorzugt größer als (etwa) 10.000 Dalton. In ähnlicher Weise beträgt die mittlere Porengröße des Kationenaustauschpolymer-Kerns in einigen Ausführungsformen weniger als (etwa) 1 μm, vorzugsweise weniger als (etwa) 500 nm, stärker bevorzugt weniger als (etwa) 250 nm und sogar noch stärker bevorzugt weniger als (etwa) 50 nm. In einigen Ausführungsformen umfasst das Core-Shell-Partikel eine Shell-Komponente, die ein Shell-Polymer mit einem Molekulargewicht von mehr als (etwa) 1.500 Dalton, vorzugsweise mehr als (etwa) 5.000 Dalton und sogar stärker bevorzugt mehr als (etwa) 10.000 Dalton, in jedem Fall mit einem geeigneten Vernetzungsmittel vernetzt, umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht, und eine Core-Komponente, die ein Kationenaustauschharz, das ein vernetztes Polymer mit einer mittleren Porengröße von weniger als (etwa) 1 μm, vorzugsweise weniger als (etwa) 500 nm, stärker bevorzugt weniger als (etwa) 250 nm und noch stärker bevorzugt weniger als (etwa) 50 nm ist, umfasst, oder im Wesentlichen daraus besteht, wobei jede Permutation von Kombinationen der voranstehend genannten Molekulargewichte und mittleren Porengrößen beinhaltet sind. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Ausführungsformen sind allge meine Merkmale der Erfindung und können in Kombination mit jedem anderen Merkmal der Erfindung, wie hierin beschrieben, verwendet werden.
Die Core-Komponente kann im Allgemeinen ein organisches Material (zum Beispiel ein organisches Polymer) oder ein anorganisches Material umfassen. Vorzugsweise kann die Core-Komponente eine Fähigkeit (beispielsweise kann die Core-Komponente ein Polymer mit folgender Fähigkeit umfassen) zur Bindung monovalenter Kationen (zum Beispiel eines anorganischen monovalenten Kations wie eines Kaliumions oder eines Natriumions) umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Core-Komponente ein Kationenaustauschharz (manchmal als Kationenaustauschpolymer bezeichnet) sein, das vorzugsweise ein vernetztes Polymer umfasst. Geeignete organische und anorganische Core-Materialien sind nachstehend beschrieben.
Im Allgemeinen umfasst die Shell-Komponente ein vernetztes Polymer, zum Beispiel ein vernetztes hydrophiles Polymer. Vorzugsweise umfasst die Shell-Komponente ein vernetztes Polymer mit einer vinylischen repetitiven Einheit, zum Beispiel einer repetitiven Vinylamin-Einheit oder einer anderen repetitiven Einheit, die von einem Amin-enthaltenden Monomer abgeleitet ist. Das Shell-Polymer kann auch hydrophobe Gruppierungen umfassen, zum Beispiel ein Copolymer (beispielsweise ein statistisches Copolymer oder ein Blockcopolymer) sowohl mit hydrophilen als auch hydrophoben repetitiven Einheiten. Die Shell-Komponente kann einen kationischen Polyelektrolyt umfassen, wobei der Polyelektrolyt ein Polymer mit einer repetitiven Vinylamin-Einheit umfasst. In besonders bevorzugten Ausführungsformen der verschiedenartigen Gesichtspunkte der Erfindung umfasst die Shell-Komponente ein vernetztes Polyvinylamin.
Shell-Komponente
Die Shell-Komponente umfasst ein vernetztes Shell-Polymer. Im Allgemeinen ist die Abfolge der Polymerisation eines Shell-Polymers, des Vernetzens eines Shell-Polymers und/oder des Auftragens eines Shell-Polymers auf eine Core-Komponente nicht in einschränkender Weise kritisch. In einer Ausführungsform wird das Shell-Polymer während der Polymerisationsreaktion vernetzt, um das vernetzte Polymer zu bilden; in einer alternativen Ausführungsform wird das Monomer/werden die Monomere polymerisiert und das resultierende (unvernetzte) Polymer wird nachfolgend mit einem Vernetzungsmittel behandelt, um das vernetzte Polymer zu bilden. Im Zusammenhang mit dem ersteren der unmittelbar voranstehend genannten Ausführungsformen dieses Absatzes kann das vernetzte Polymer hergestellt werden, bevor das Shell-Polymer auf das Core aufgetragen wird; oder alternativ dazu kann das vernetzte Polymer in situ während der Polymerisation auf das Core aufgeschichtet bzw. aufgetragen werden. In Zusammenhang mit der letzteren der voranstehend genannten Ausführungsformen dieses Abschnitts kann das Shell-Polymer mit dem Vernetzungsmittel behandelt werden, um ein vernetztes Polymer zu bilden, bevor das Shell-Polymer auf das Core aufgeschichtet wird, oder alternativ dazu kann das (unvernetzte) Shell-Polymer auf das Core aufgeschichtet werden, bevor das Shell-Polymer mit dem Vernetzungsmittel behandelt wird, um das vernetzte Polymer zu bilden. Die folgende Beschreibung trifft bezüglich jeder möglichen Abfolge von Polymerisation, Vernetzung und/oder Überziehen bzw. Auftragen, wie es in diesem Abschnitt beschrieben ist und nachstehend in weiteren Details erläutert ist, zu. Das Shell-Polymer kann ein hydrophiles Polymer umfassen. Das Shell-Polymer kann eine funktionelle Amingruppe aufweisen. Das Shell-Polymer kann ein Polyvinylpolymer umfassen. Das Shell-Polymer kann ein Polyvinylamin-Polymer umfassen. Alternativ dazu kann das Shell-Polymer ein Polyalkylenimin-Polymer (zum Beispiel ein Polyethylenimin-Polymer) umfassen. Obwohl Polyvinylpolymere wie Polyvinylamin-Polymere und Polyalkylenimin-Polymere bevorzugte Shell-Polymere sind, können andere Shell-Polymere in einigen Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden. Einige andere Shell-Polymere werden nachstehend beschrieben, ohne für die Erfindung einschränkend zu sein.
Das Polymer (zum Beispiel ein hydrophiles Polymer oder ein Polyvinylpolymer wie ein Polyvinylamin-Polymer oder ein Polyalkylenimin-Polymer wie Polyethylenimin) der Shell-Komponente kann im Allgemeinen ein Homopolymer oder ein Copolymer (zum Beispiel ein binäres Polymer, ein tertiäres Polymer oder ein Polymer höherer Ordnung) sein. Copolymere der Shell-Komponente können statistische Copolymere, Blockcopolymere oder Copolymere mit kontrollierter Architektur sein (zum Beispiel Copolymere mit einer kontrollierten Architektur, die durch lebende radikalische Polymerisation herstellt worden sind).
In einer Ausführungsform ist die Hülle bzw. das Shell ein Polymer, das repetitive Einheiten enthält, die von einem Vinylmonomer und vorzugsweise von einem Monomer, das eine Vinylamin-Gruppe enthält, abgeleitet sind. In einer anderen Ausführungsform ist die Hülle ein Polymer, das repetitive Einheiten enthält, die von einem Alkylenimin-Monomer abgeleitet sind. Im Allgemeinen kann die Permselektivität des Core-Shell-Partikels für monovalente Kationen gegenüber divalenten Kationen zumindest teilweise durch den elektronischen Charakter der Shell-Komponente beeinflusst werden, der wiederum durch die relative Zahl der repetitiven Einheiten in der Shell-Komponente, die von Vinylamin-, Alkylenimin- oder anderen Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitet sind, beeinflusst werden kann. Unter physiologischen Bedingungen können die Amingruppierungen derartiger repetitiver Einheiten protoniert sein, wobei sie eine Quelle für eine insgesamt positive La dung bieten; durch Erhöhen der Anzahldichte der von einem Amin abgeleiteten repetitiven Einheiten relativ zu den von anderen Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten kann die kationische Ladungsdichte des Shell-Polymers daher unter physiologischen Bedingungen erhöht werden. Daher ist es in einer Ausführungsform bevorzugt, dass die Shell-Komponente ein Polymer umfasst, wobei mindestens 10% der repetitiven Einheiten des Polymers von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitet sind. In dieser Ausführungsform ist es sogar stärker bevorzugt, dass die Shell-Komponente ein Polymer umfasst, wobei mindestens 20% der repetitiven Einheiten des Polmyers von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitet sind. In dieser Ausführungsform ist es sogar noch stärker bevorzugt, dass die Shell-Komponente ein Polymer umfasst, und dass mindestens 30% der repetitiven Einheiten des Polymers von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitet sind. In dieser Ausführungsform sind sogar noch stärker bevorzugt mindestens 50% der repetitiven Einheiten des Polymers von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitet. In dieser Ausführungsform sind sogar noch stärker bevorzugt mindestens 75% der repetitiven Einheiten des Polymers von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitet. In manchen Ansätzen ist es in dieser Ausführungsform bevorzugt, dass mindestens 100% der repetitiven Einheiten des Polymers von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitet sind. Bei jeder der voranstehend genannten Ausführungsformen sind bevorzugte Amin-enthaltende Monomere Vinylamin-Monomere und/oder Alkylenimin-Monomere. Bei Copolymersystemen können von Vinylamin-Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten, von Alkylenimin-Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten oder von anderen Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten jeweils unabhängig voneinander oder in verschiedenen Kombinationen in einem Copolymer enthalten sein, das andere von nicht-Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten, zum Beispiel von anderen nicht-Amin-enthaltenden Vinylmonomeren abgeleitete repetitive Einheiten umfasst. Derar tige nicht-Amin-enhaltende Vinylmonomere, von denen ein derartiges Copolymer abgeleitet sein kann, beinhalten beispielsweise Vinylamid-Monomere. Somit kann das Shell-Polymer in einer Ausführungsform der Erfindung ein Copolymer umfassen, das eine von einem Amin-enthaltenden Monomer abgeleitete repetitive Einheit und eine von einem Amid-enthaltenden Monomer abgeleitete repetitive Einheit umfasst; insbesondere beispielsweise ein Copolymer, das von Vinylamin- und Vinylamid-Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten umfasst. In dieser Ausführungsform ist das Polymer sogar stärker bevorzugt ein Homopolymer, das von einem Vinylamin-enthaltenden Monomer abgeleitet ist, ein Homopolymer, das von einem Alkylenimin-Monomer (zum Beispiel Ethylenimin) abgeleitet ist, oder ein Copolymer, das von einem Vinylamin-enthaltenden Monomer und einem Alkylenimin-Monomer (zum Beispiel Ethylenimin) abgeleitet ist. In jeder in diesem Abschnitt beschriebenen Ausführungsform ist es bevorzugt, dass das Polymer vernetzt ist.
Die Amingruppierung der von Vinylamin-Monomeren abgeleiteten Einheiten eines Polymers in der Shell-Komponente können in der Form eines primären, sekundären, tertiären oder quaternären Amins vorliegen. In ähnlicher Weise kann die Amingruppierung der von Alkylenimin-Monomeren abgeleiteten Einheiten eines Polymers in der Shell-Komponente in der Form eines sekundären oder tertiären Amins oder von quaternärem Ammonium vorliegen. In einigen Ausführungsformen sind zumindest ein Teil der Amingruppierungen quaternäre Ammoniumgruppierungen, wie es nachfolgend beschrieben ist. Der Substitutionsgrad der Amingruppierung sowie der hydrophile/hydrophobe Charakter eines jeden derartigen Substituenten kann auch die Permselektivität der Shell-Komponente unter physiologischen Bedingungen beeinflussen. Beispielsweise ist es in einer Ausführungsform bevorzugt, dass die Shell-Komponente ein Polymer mit von Vinylamin-Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten, von Alkylenimin-Monomeren abgeleiteten repetitiven Ein heiten oder von anderen Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten enthält und das mehr als 10% der Amingruppierungen derartiger repetitiver Einheiten einen Hydrocarbylsubstituenten, einen substituierten Hydrocarbylsubstituenten oder einen heterocyclischen Substituenten enthalten, wobei ein derartiger Substituent in jedem Fall vorzugsweise eine hydrophobe Gruppierung ist. In einigen dieser Ausführungsformen können von Vinylamin-Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten, von Alkylenimin-Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten oder von anderen Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten jeweils unabhängig voneinander oder in verschiedenen Kombinationen in einem Copolymer enthalten sein, das andere, von nicht-Amin-enthaltenden Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten umfasst, zum Beispiel andere, von nicht-Amin-enthaltenden Vinylmonomeren abgeleitete repetitive Einheiten. Ein derartiges nicht-Amin-enthaltendes Vinylmonomer, von dem ein derartiges Copolymer abgeleitet werden kann, beinhaltet beispielsweise Vinylamid-Monomere. Somit kann das Shell-Polymer in einer Ausführungsform der Erfindung ein Copolymer umfassen, das eine repetitive Einheit, die von einem Amin-enthaltenden Monomer abgeleitet ist, und eine repetitive Einheit, die von einem Amid-enthaltenden Monomer abgeleitet ist, umfassen; insbesondere zum Beispiel ein Copolymer, das repetitive Einheiten umfasst, die von Vinylamin- und Vinylamid-Monomeren abgeleitet sind. Im Allgemeinen kann der relative Prozentsatz der Amingruppierungen, die einen Hydrocarbylsubstituenten, einen substituierten Hydrocarbylsubstituenten oder einen heterocyclischen Substituenten (beispielsweise in jedem Fall als eine hydrophobe Gruppierung) enthalten, im umgekehrten Verhältnis zur Menge der Amin-enthaltenden repetitiven Einheiten in der Shell-Komponente stehen; wenn der Prozentsatz der von Amin-enthaltendem Monomer abgeleiteten repetitiven Einheiten beispielsweise relativ niedrig ist, neigt der Prozentsatz der von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten Einheiten, die Hydrocarbylsubstituenten, substituierte Hydrocarbylsubstituenten oder heterocyclische Substituenten enthalten (im Vergleich zur Gesamtzahl der von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten) dazu, höher zu sein. Daher ist es beispielsweise in bestimmten Ausführungsformen bevorzugt, das mehr als 25% der von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten einen Hydrocarbylsubstituenten, einen substituierten Hydrocarbylsubstituenten oder einen heterocyclischen Substituenten enthalten. In bestimmten Ausführungsformen ist es bevorzugt dass mehr als 50% der von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten einen Hydrocarbylsubstituenten, einen substituierten Hydrocarbylsubstituenten oder einen heterocyclischen Substituenten enthalten. In bestimmten Ausführungsformen ist es bevorzugt, dass mehr als 98% oder mehr als 99% oder (etwa) 100% der von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten einen Hydrocarbylsubstituenten, einen substituierten Hydrocarbylsubstituenten oder einen heterocyclischen Substituenten enthalten. Der Prozentsatz der von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten, die einen Hydrocarbylsubstituenten, einen substituierten Hydrocarbylsubstituenten oder einen heterocyclischen Substituenten enthalten, wird daher typischerweise zwischen 10 und (etwa) 100% liegen, alternativ dazu von 25–75% reichen und für einige Ansätze von 30–60% der von Amin-enthaltenden Monomeren abgeleiteten repetitiven Einheiten in der Shell-Komponente reichen. In jeder derartigen Ausführungsform, die in diesem Abschnitt beschrieben ist, ist es bevorzugt, dass das Polymer vernetzt ist.
Vorzugsweise kann das Shell-Polymer ein Polyvinylamin-Polymer sein, das derart modifiziert oder derivatisiert ist, dass es eine oder mehr Alkylgruppen und/oder eine oder mehr N-Alkyl-aryl-Gruppierungen umfasst.
Ein Polyvinylamin-Shell-Polymer kann in einer Ausführungsform als ein Polymer oder vorzugsweise als ein vernetztes Polymer charakterisiert werden, wobei das Polymer in jedem Fall durch Formel I dargestellt wird: Formel I
oder als ein Copolymer davon, wobei n mindestens 4 beträgt, R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Aryl oder Heterocyclyl und A ein Linker ist, wobei A nicht vorhanden ist (d. h. für eine kovalente Bindung zwischen dem N-Atom und dem C-Atom der Polymerhauptkette steht) oder ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyalkyl (-CO₂-Alkyl), Carboxamidoalkyl (-CON-Alkyl) oder Aminoalkyl. In einer Ausführungsform sind R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, heterocyclischen Gruppierungen und dem Rest der Vernetzungsmittel (hierin an anderer Stelle zur Vernetzung des Polymers beschrieben) oder zusammen in Kombination mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden sie einen Heterocyclus (d. h. einen Vinylheterocyclus). Beispielsweise können in dieser Ausführungsform R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sein aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl(Alkyl)heterocyclyl oder (Alkyl)aryl, wobei (Alkyl)heterocyclyl die Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t besitzt, (Alkyl)aryl die Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t besitzt, m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. Wenn R₁ oder R₂ für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t steht und die heterocyclische Gruppierung HET heteroaromatisch ist oder wenn R₁ oder R₂ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t steht, ist es manchmal bevorzugt, dass m mindestens 1 beträgt. Wenn R₁ oder R₂ zusätzlich für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t und m für 1 steht, ist es manchmal bevorzugt, dass t mindestens 1 beträgt. Wenn des Weiteren eines aus R₁ und R₂ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t oder für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t steht, ist es manchmal bevorzugt, dass das andere Wasserstoff, Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl) oder der Rest eines Vernetzungsmittels ist und in einer Ausführungsform ist R₁ gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R₂ steht für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t, worin m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. In einer anderen Ausführungsform können R₁ und R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t sein und A steht für Hydrocarbylen (zum Beispiel Methylen oder Ethylen), substituiertes Hydrocarbylen (zum Beispiel substituiertes Methylen oder substituiertes Ethylen), Heterocyclyl, Carboxyalkyl (-CO₂-Alkyl), Carboxamidoalkyl (-CON-Alkyl) oder Aminoalkyl. In jeder dieser Ausführungsformen, in denen eine Hydrocarbyl(en)-Gruppierung oder eine heterocyclische Gruppierung substituiert ist, ist ein Kohlenstoffatom mit einem Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff, Silicium, Phosphor, Bor, Schwefel oder einem Halogenatom substituiert; daher kann die Hydrocarbyl(en)-Gruppierung oder die heterocyclische Gruppierung beispielsweise mit Halogen, Heterocyclo, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy oder Aryloxy substituiert sein. In jeder dieser Ausführungsformen des Polymers der Formel I steht n vorzugsweise für mindestens 10 oder mindestens 20 oder mindestens 40 oder mindestens 100 oder mindestens 400 oder mindestens 1.000 oder mindestens 4.000 oder mindestens 10.000. In dem Polymer der Formel I kann n vorzugsweise von 4 bis 100.000 reichen und vorzugsweise von 10 bis 10.000.
In verschiedenen Ausführungsformen besitzt R₁ oder R₂ die Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder die Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t und t steht für 1–5; zusätzlich dazu kann R_x für C₁-C₁₈-Alkyl stehen. Des Weiteren kann R₁ oder R₂ Formel VI entsprechen
Formel VI worin m für 0 bis 10 steht; R_x lineares oder verzweigtes C₁-C₁₈-Alkyl, C₁-C₁₈-Alkenyl, C₁-C₁₈-Alkenyl oder C₁-C₂₀-Aryl ist; und t für 0 bis 5 steht. In einigen Ausführungsformen ist die (Alkyl)aryl-Gruppe, die Formel VI entspricht, von Benzyl verschieden. Wenn R₁ und R₂ Formel VI entspricht, ist R vorzugsweise lineares oder verzweigtes C₁-C₁₈-Alkyl oder C₁-C₁₈-Alkenyl; stärker bevorzugt C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkenyl. In verschiedenen Ausführungsformen, wenn R₁ oder R₂ Formel VI entspricht, steht m für 1 bis 3 und wenn m für 1 bis 3 steht, steht t für 1.
Bevorzugte Polymere der Formel I beinhalten:
Andere Beispiele bevorzugter Polymere der Formel I beinhalten jede der in dem voranstehenden Abschnitt gezeigten Strukturen mit alternativer Alkylgruppe (zum Beispiel Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl usw.) als Substitution für Methyl. Andere bevorzugte Polymere der Formel I beinhalten:
worin HET Heterocyclyl ist, Ar Aryl ist, R_x gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl ist, m für 0 bis 10 steht; und t für 1 bis 5 steht. In einigen Ausführungsformen steht m für 1 bis 10.
Sogar stärker bevorzugte Polymere der Formel I beinhalten:
In einer zweiten Ausführungsform kann das Polymer als ein Polymer oder vorzugsweise ein vernetztes Polymer, wobei das Polymer in jedem Fall durch Formel II dargestellt wird: Formel II
oder ein Copolymer davon charkterisiert werden, wobei n mindestens 4 beträgt; R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Aryl, Heterocyclyl oder einer Gruppierung -C(=NH)-NH2; X unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxid, Halogenid, Sulfonat, Sulfat, Carboxylat und Phosphat; A ein Linker ist, wobei A nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyalkyl (-CO₂-Alkyl), Carboxamidoalkyl (-CON-Alkyl) oder Aminoalkyl. In einer Ausführungsform sind R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Heterocyclyl und dem Rest eines Vernetzungsmittels, oder R₁ und R₂ zusammen in Kombination mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden einen Heterocyclus (d. h. einen Vinylheterocyclus). In dieser Ausführungsform können R₁, R₂ und R₃ beispielsweise unabhängig voneinander ausgewählt sein aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl(Alkyl)heterocyclyl oder (Alkyl)aryl, wobei (Alkyl)heterocyclyl die Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t besitzt, (Alkyl)aryl die Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t besitzt, m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x für Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl steht. Wenn R₁, R₂ oder R₃ für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t und die heterocyclische Gruppierung HET heteroaromatisch ist, oder wenn R₁, R₂ oder R₃ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t steht, ist es manchmal bevorzugt, dass m mindestens 1 beträgt. Wenn R₁, R₂ oder R₃ zusätzlich dazu für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t steht und m für 1 steht, ist es manchmal bevorzugt, das t mindestens 1 beträgt. Wenn des Weiteren eines aus R₁, R₂ und R₃ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t steht, ist es manchmal bevorzugt, dass die anderen Wasserstoff, Niederalkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl) oder der Rest eines Vernetzungsmittels sind. In einer Ausführungsform sind R₁ und R₃ gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R₂ steht für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t, worin m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. In einer Ausführungsform können R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t sein und A ist Hydrocarbylen (zum Beispiel Methylen oder Ethylen), substituiertes Hydrocarbylen (zum Beispiel substituiertes Methylen oder substituiertes Ethylen), Heterocyclyl, Carboxyalkyl (-CO₂-Alkyl), Carboxamidoalkyl (-CON-Alkyl) oder Aminoalkyl. In jeder dieser Ausführungsformen, in denen eine Hydrocarbyl(en)-Gruppierung oder eine heterocyclische Gruppierung substituiert ist, ist ein Kohlenstoffatom mit einem Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff, Silicium, Phosphor, Bor, Schwefel oder einem Halogenatom substituiert; daher kann die Hydrocarbyl(en)-Gruppierung oder die heterocyclische Gruppierung beispielsweise mit Halogen, Heterocyclo, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy oder Aryloxy substituiert sein. In jeder dieser Ausführungsformen der Formel II beträgt n vorzugsweise mindestens 10 oder mindestens 20 oder mindestens 40 oder mindestens 100 oder mindestens 400 oder mindestens 1.000 oder mindestens 4.000 oder mindestens 10.000. In dem Polymer der Formel II kann n vorzugsweise von 4 bis 100.000 und vorzugsweise von 10 bis 10.000 reichen.
Bevorzugte Polymere der Formel II beinhalten:
Sogar stärker bevorzugte Polymere der Formel II beinhalten:
Die voranstehend genannten Polyvinylamin-Polymere sind exemplarisch und nicht einschränkend. Andere bevorzugte Polyvinylamin-Polymere werden einem Fachmann auf dem Gebiet ersichtlich sein.
In einer Ausführungsform ist die Hülle ein Polymer, das von einem Alkylenimin-Monomer (zum Beispiel Ethylenimin- oder Propylenimin-Monomeren abgeleitete repetitive Einheiten enthält.
Ein Polyalkyleniminamin-Shell-Polymer kann in einer Ausführungsform als ein Polymer oder vorzugsweise als ein vernetztes Polymer, wobei das Polymer in jedem Fall durch Formel IV dargestellt wird:
Formel IV oder als ein Copolymer davon charakterisiert sein, wobei n mindestens 2 beträgt, R₁ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Heterocyclyl und dem Rest von Vernetzungsmitteln und R₁ und R₁₂ unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind. In einer Ausführungsform steht z für 2 bis 10; wenn z beispielsweise 2 beträgt, ist die repetitive Einheit eine repetitive Ethylenimin-Einheit und, wenn z für 3 steht, ist die repetitive Einheit eine repetitive Propylenimin-Einheit. In einer bevorzugten Ausführungsform sind R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff oder Alkyl (zum Beispiel C₁-C₃-Alkyl); in einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff oder Methyl und z steht für 2 oder 3. In jeder dieser Ausführungsformen kann R₁ beispielsweise ausgewählt sein aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, (Alkyl)heterocyclyl oder (Alkyl)aryl, wobei (Alkyl)heterocyclyl die Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t besitzt, (Alkyl)aryl die Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t besitzt, m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. Wenn R₁ für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t steht und die heterocyclische Gruppierung HET heteroaromatisch ist oder wenn R₁ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t steht, ist es manchmal bevorzugt, dass m mindestens 1 beträgt. Wenn R₁ zusätzlich dazu für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t steht und m 1 beträgt, ist es manchmal bevor zugt, dass t mindestens 1 beträgt. In einer Ausführungsform steht R₁ für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t, worin m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. In jeder dieser Ausführungsformen, in denen eine Hydrocarbyl(en)-Gruppierung oder eine heterocyclische Gruppierung substituiert ist, ist ein Kohlenstoffatom mit einem Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff, Silicium, Phosphor, Bor, Schwefel oder einem Halogenatom substituiert; daher kann die Heterocarbyl(en)-Gruppierung oder die heterocyclische Gruppierung beispielsweise mit Halogen, Heterocyclo, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy oder Aryloxy substituiert sein. In jeder dieser Ausführungsformen des Polymers der Formel IV beträgt n vorzugsweise mindestens 10 oder mindestens 20 oder mindestens 40 oder mindestens 100 oder mindestens 400 oder mindestens 1.000 oder mindestens 4.000 oder mindestens 10.000. In dem Polymer der Formel IV kann n vorzugsweise von 4 bis 100.000 und vorzugsweise von 10 bis 10.000 reichen.
Ein Polyalkyleniminamin-Shell-Polymer kann auch in einer Ausführungsform als ein Polymer oder vorzugsweise ein vernetztes Polymer, das repetitive quaternäre Ammoniumeinheiten enthält, wobei das Polymer in jedem Fall durch Formel V dargestellt wird:
Formel V oder als ein Copolymer davon charakterisiert sein, wobei n mindestens 2 beträgt, R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Heterocyclyl und dem Rest der Vernetzungsmittel, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind und X^– ein Anion ist (das vorzugsweise unabhängig aus Hydroxid, Halogenid, Sulfonat, Sulfat, Carboxylat und Phosphat ausgewählt ist). In einer Ausführungsform steht z für 2 bis 10; wenn z beispielsweise 2 beträgt, ist die repetitive Einheit eine repetitive Ethylenimin-Einheit und, wenn z 3 beträgt, ist die repetitive Einheit eine repetitive Propylenimin-Einheit. In einer bevorzugten Ausführungsform sind R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff oder Alkyl (zum Beispiel C₁-C₃-Alkyl); in einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff oder Methyl und z steht für 2 oder 3. In jeder dieser Ausführungsformen können R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sein aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, (Alkyl)heterocyclyl oder (Alkyl)aryl, wobei (Alkyl)heterocyclyl die Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t besitzt, (Alkyl)aryl die Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t besitzt, m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. Wenn R₁ oder R₂ für -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t steht und die heterocyclische Gruppierung HET heteroaromatisch ist oder wenn R₁ oder R₂ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t steht, ist es manchmal bevorzugt, dass m mindestens 1 beträgt. Wenn R₁ oder R₂ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t steht und m 1 beträgt, ist es manchmal bevorzugt, dass t mindestens 1 beträgt (zum Beispiel dass die (Alkyl)aryl-Gruppierung nicht Benzyl ist). Wenn des Weiteren eines aus R₁ und R₂ für -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t steht, ist es manchmal bevorzugt, dass das andere Wasserstoff, Niederalkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl) oder der Rest eines Vernetzungsmittels ist. In einer Ausführungsform ist R₁ Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl und R₂ ist -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t, worin m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist, R_x Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. In jeder dieser Ausführungsformen, in denen eine Hydrocarbyl(en)-Gruppierung oder eine heterocyclische Gruppierung substituiert ist, ist ein Kohlenstoffatom mit einem Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff, Silicium, Phosphor, Bor, Schwefel oder einem Halogenatom substituiert; daher kann die Hydrocarbyl(en)-Gruppierung oder die heterocyclische Gruppierung beispielsweise mit Halogen, Heterocyclo, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy oder Aryloxy substituiert sein. In jeder dieser Ausführungsformen des Polymers der Formel V beträgt n mindestens 10 oder mindestens 20 oder mindestens 40 oder mindestens 100 oder mindestens 400 oder mindestens 1.000 oder mindestens 4.000 oder mindestens 10.000. In dem Polymer der Formel V kann n vorzugsweise von 4 bis 100.000 und vorzugsweise von 10 bis 10.000 reichen.
Das Shell-Polymer kann in einigen bevorzugten Ausführungsformen ein Copolymer umfassen, das zwei oder mehr Polymere mit verschiedenen repetitiven Monomereinheiten umfasst, wobei (i) mindestens eines der Polymere ein vernetztes oder nicht vernetztes Polymer ist, das durch Formel I dargestellt wird, oder (ii) mindestens eines der Polymere ein vernetztes oder nicht vernetztes Polymer ist, das durch Formel II dargestellt wird, oder (iii) mindestens eines der Polymere ein vernetztes oder nicht vernetztes Polymer ist, das durch Formel I dargestellt wird, und mindestens eines der Polymere ein vernetztes oder nicht vernetztes Polymer ist, das durch Formel II dargestellt wird.
In einigen Ausführungsformen kann das Polyvinylamin-Polymer ein vinylheterocyclisches Aminpolymer sein, wie Polymere mit repetitiven Einheiten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Vinylpyridinen, Vinylimidazolen, Vinylpyrrazolen, Vinylindolen, Vinyltriazolen, Vinyltetrazolen, sowie Alkylderivaten davon, und Kombinationen davon. Beispielsweise kann das Polyvinylamin-Shell-Polymer ein Polymer mit repetitiven Einheiten sein, die aus Vinylpyridinen, Vi nylimidazol, Vinylindolen ausgewählt sind, wobei beispielsweise Polymere eingeschlossen sind, die durch eine oder mehrere der Formeln IIIA bis IIIE dargestellt werden:
worin in jedem Fall n mindestens 4 beträgt. Die Verbindungen der Formel IIIA bis IIIE können gegebenenfalls so substituiert oder derivatisiert sein, dass sie eine oder mehr zusätzliche Gruppierungen (in den Formeln nicht gezeigt) enthalten, zum Beispiel mit einer R-Gruppe am Heterocyclus, wobei derartige Gruppierungen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Aryl oder Heterocyclyl, Hydroxid, Halogenid, Sulfonat, Sulfat, Carboxylat und Phosphat. In dem Polymer der Formeln IIIA bis IIIE beträgt n vorzugsweise mindestens 10 oder mindestens 20 oder mindestens 40 oder mindestens 100 oder mindestens 400 oder mindestens 1.000 oder mindestens 4.000 oder mindestens 10.000. In dem Polymer der Formel I kann n vorzugsweise von 4 bis 100.000 und vorzugsweise von 10 bis 10.000 reichen.
In einigen Ausführungsformen kann das Polyaminpolymer ein Polybenzylaminpolymer umfassen.
In einigen Ausführungsformen kann das Polyaminpolymer Cyclopolymere umfassen, wie sie beispielsweise aus Diallylamin-Monomeren gebildet werden. Bevorzugte Polymere beinhalten
worin n mindestens 4 beträgt; R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Aryl oder Heterocyclyl; X unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxid, Halogenid, Sulfonat, Sulfat, Carboxylat und Phosphat. n beträgt vorzugsweise mindestens 10 oder mindestens 20 oder mindestens 40 oder mindestens 100 oder mindestens 400 oder mindestens 1.000 oder mindestens 4.000 oder mindestens 10.000.
In einigen Ausführungsformen können die Aminpolymere eine guanilierte Verbindung umfassen. In einigen Ausführungsformen können Polyvinylamingruppierungen (zum Beispiel wie hierin offenbart) beispielsweise ein guaniliertes Gegenstück aufweisen, das durch Behandlung der Precursor-Amingruppierung beispielsweise mit Pyrazolguanidin hergestellt worden ist. Eine derartige Behandlung könnte beispielsweise durch einen Mechanismus ablaufen, der schematisch wie folgt dargestellt wird:
Das Polyvinylpolymer (zum Beispiel das Polyvinylamin-Polymer) kann ein gewichtsmittleres Molekulargewicht oder ein zahlenmittleres Molekulargewicht von mindestens (etwa) 1.000, vorzugsweise mindestens (etwa) 10.000 besitzen. In jeder derartigen Ausführungsform kann das Polyvinylpolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht oder ein zahlenmittleres Molekulargewicht besitzen, das von (etwa) 1.000 bis (etwa) 2.000.000, vorzugsweise von (etwa) 1.000 bis (etwa) 1.000.000 oder von (etwa) 10.000 bis (etwa) 1.000.000 und vorzugsweise von (etwa) 10.000 bis (etwa) 500.000 reicht. Vorzugsweise kann das Polyvinylpolymer (zum Beispiel das Polyvinylamin-Polymer) einen Polydispersitätsindex (PDI) besitzen, der von (um) 1 bis 10 reicht und vorzugsweise von 1 bis 5 oder von 1 bis 2 reicht.
Die Shell-Komponente kann in einigen Ausführungsformen das Polyvinylpolymer (zum Beispiel das Polyvinylamin-Polymer) als ein dicht vernetztes Polyvinylpolymer umfassen. In einigen Ausführungsformen kann das Polyvinylpolymer (zum Beispiel das Polyvinylamin-Polymer) beispielsweise ein Produkt einer Vernetzungsreaktion sein, das ein Vernetzungsmittel und ein Polyvinylpolymer in einem Verhältnis von Vernetzungsmittel zu vernetzbaren funktionellen Gruppen des Polymers von nicht mehr als (etwa) 2:1 und vorzugsweise in einem Bereich, der von (etwa) 2:1 bis (etwa) 10:1 reicht, von (etwa) 2,5:1 bis (etwa) 6:1 reicht oder von (etwa) 3:1 bis (etwa) 5:1 reicht und in einigen Ausführungsformen in einem Verhältnis von (etwa) 4:1, jeweils auf Mol bezogen, umfasst. In einigen Ausführungsformen kann das vernetzte Shell-Polymer ein vernetztes Polyvinylamin-Polymer sein, das vernetzende Gruppierungen und Amin-Gruppierungen in einem Verhältnis von nicht weniger als (etwa) 0,05:1, vorzugsweise nicht weniger als (etwa) 0,1:1 und vorzugsweise in einem Verhältnis, das von (etwa) 0,1:1 bis (etwa) 1,5:1 reicht, stärker bevorzugt von (etwa) 0,5:1 bis (etwa) 1,25:1 reicht oder von (etwa) 0,75:1 bis (etwa) 1:1 reicht, jeweils auf Basis eines Moläquivalents der vernetzenden Gruppierung zur Amin-Gruppierung in dem vernetzten Polyvinylamin-Polymer, umfasst.
Das Shell-Polymer kann mit einem Vernetzungsmittel vernetzt sein. Im Allgemeinen kann das Vernetzungsmittel eine Verbindung mit zwei oder mehr Gruppierungen sein, die gegenüber einer funktionellen Gruppe des Shell-Polymers reaktiv sind.
Für Shell-Polymere, die repetitive Einheiten mit einer funktionellen Amingruppe umfassen, kann das Vernetzungsmittel im Allgemeinen eine Verbindung mit zwei oder mehr Aminreaktiven Gruppierungen sein. Eine geeignete Verbindung mit einer Amin-reaktiven Gruppierung kann beispielsweise Verbindungen oder Gruppierungen beinhalten, die ausgewählt sind aus Epoxiden, Alkylhalogenid, Benzylhalogenid, Acylhalogenid, aktiviertem Olefin, Isocyanat, Isothiocyanat, aktiviertem Ester, Säureanhydriden und Lacton usw., ohne auf diese beschränkt zu sein.
In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer (zum Beispiel das Polyvinylpolymer wie ein Polyvinylamin-Polymer) mit einem niedermolekularen Vernetzungsmittel mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als (etwa) 500, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 300 oder nicht mehr als (etwa) 200 oder nicht mehr als (etwa) 100 vernetzt sein. In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer (zum Beispiel das Polyvinylpolymer wie ein Polyvinylamin-Polymer) mit einem Oligomer oder Polymer vernetzt sein, das Amin-reaktive Gruppierungen trägt.
In bevorzugten Ausführungsformen kann das Vernetzungsmittel ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Epoxiden, Halogeniden, aktivierten Estern, Isocyanat, Anhydriden und Kombinationen davon. Geeignete Vernetzungsmittel beinhalten Epichlorhydrin, Alkyldiisocyanate, Alkyldihalogenide oder Diester. Vorzugsweise kann das Vernetzungsmittel ein difunktionelles oder multifunktionelles Epoxid, Halogenid, Isocyanat, Anhydrid, Ester und Kombinationen davon sein.
In einigen Ausführungsformen kann das Vernetzungsmittel für die Shell-Komponente ein hydrophobes Vernetzungsmittel sein. Beispielsweise kann das Vernetzungsmittel N,N-Diglycidylanilin (N,N-DGA) oder 2,2'-[(1-Methylethyliden)bis(4,1-phenylenoxymethylen)]bisoxiran oder 2,4-Diisocyanat (TID) unter anderem sein.
In einigen Ausführungsformen kann das Vernetzungsmittel für die Shell-Komponente ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Epichlorhydrin (ECH), 1,2-Bis-(2-iodethoxy)ethan (BISE) und N,N-Diglycidylanilin (N,N-DGA) sowie Kombinationen davon.
In einigen Ausführungsformen kann das Vernetzungsmittel ausgewählt sein aus einem oder mehreren der folgenden Vernetzungsmittel (allein oder in verschiedenen Permutationen und Kombinationen):
Vernetzungsmittel sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von kommerziellen Quellen wie Aldrich, Acros, TCI oder Lancaster.
Die Shell-Komponente kann über einer Oberfläche der Core-Komponente sein (zum Beispiel sich darüber befinden oder darüber gebildet sein). Die Shell-Komponente kann physikalisch oder chemisch (zum Beispiel physikalisch oder chemisch haftend oder chemisch gebunden) an die Core-Komponente angefügt sein. In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Komponente beispielsweise durch ionische Bindung an der Core-Komponente anhaften. In anderen Ausführungsformen kann die Shell-Komponente beispielsweise kovalent an die Core-Komponente gebunden sein. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann die Shell-Komponente kovalent an die Core-Komponente durch Ester-, Amid- oder Urethanbindungen gebunden sein. In einigen Fällen ist das Shell-Polymer durch physikalische Bindungen, chemische Bindungen oder eine Kombination von beiden an den Kern bzw. an das Core angefügt. In dem ersteren Fall kann die elektrostatische Wechselwirkung zwischen dem negativ geladenen Kern und der positiv geladenen Hülle die Core-Shell-Zusammensetzung während der Verwendung aufrechterhalten (zum Beispiel während des Durchgangs im Gastrointestinaltrakt). Im letzteren Fall kann eine chemische Reaktion an der Core-Shell-Grenzfläche durchgeführt werden, um kovalente Bindungen zwischen dem vernetzten Shell-Polymer und der Core-Komponente zu bilden.
Shell-Polymere (allgemein) wie hydrophile Polymere, Polyvinylpolymere (zum Beispiel Polyvinylamin) und andere hierin beschriebene Polymere sind im allgemeinen kommerziell erhältlich. Beispielsweise sind Polyvinylamin-Polymere von der BASF (zum Beispiel unter dem Handelsnamen Lupramin) kommerziell erhältlich. Bevorzugte Polyvinylpolymere sind hierin beschrieben.
Ein Verfahren zur Bestimmung des Prozentsatzes der Stickstoffatome in dem festen Polymer, die quaternäre Ammoniumstickstoffatome sind, besteht in der Analyse einer Probe unter Verwendung von Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS). Die XPS-Daten geben im Allgemeinen die Zusammensetzung der getesteten Core-Shell-Partikel an und differenzieren die primären, sekundären, tertiären und quaternären Stickstoffatome in der funktionellen Amin-Polymer-Hülle. Die XPS kann im Allgemeinen weiter zwischen an drei organische Gruppen gebundenen und protonierten Stickstoffatomen und an vier organische Gruppen gebundenen Stickstoffatomen unterscheiden. Verschiedene polymere Systeme, die quaternäre Ammonium-Ionen enthalten, haben die Verwendung von XPS zur Bestimmung des Ausmaßes derjenigen Stickstoffatome, die an vier organische Gruppen gebunden sind, gezeigt. (Adv. Polymer Sci. 1993, 106, 136–190; Adv. Mater. 2000, 12(20), 1536–1539; Langmuir 2000, 16(26), 10540–10546; Chem. Mater. 2000, 12, 1800–1806).
Core-Komponente
Die Core-Komponente umfasst im Allgemeinen ein organisches Material (zum Beispiel ein organisches Polymer) oder ein anorganisches Material. Vorzugsweise kann die Core-Komponente eine Fähigkeit zur Bindung monovalenter Kationen (zum Beispiel eines anorganischen monovalenten Kations wie eines Kalium-Ions oder eines Natrium-Ions) umfassen.
Organische Core-Materialien beinhalten vorzugsweise organische Polymere und insbesondere ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung monovalenter Kationen (zum Beispiel eines anorganischen monovalenten Kations) wie eines Kalium-Ions oder Natrium-Ions. Polyacrylsäure-Polymere, Polyhalogenacrylsäure-Polymere, Polystyrol-Polymere, Polysulfonsäure-Polymere und Polystyrolsulfonat-Polymere sind bevorzugte Core-Polymere.
Anorganische Core-Materialien beinhalten Keramiken, mikroporöse und mesoporöse Materialien (zum Beispiel Zeolithe).
In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Core-Komponente ein Polymer umfassen, das aus einem Polyfluoracrylsäure-Polymer, einem Polydifluormaleinsäure-Polymer, einer Polysulfonsäure und Kombinationen davon ausgewählt ist, wobei jedes gegebenenfalls und im Allgemeinen vorzugsweise, vernetzt ist. In einigen bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Core-Komponenten-Polymer mit einem Vernetzungsmittel vernetzte 2-Fluoracrylsäure. Das Vernetzungsmittel für eine polymere Core-Komponente kann ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Divinylbenzol, 1,7-Octadien, 1,6-Heptadien, 1,8-Nonadien, 1,9-Decadien, 1,4-Divinyloxybutan, 1,6-Hexamethylenbisacrylamid, Ethylenbisacrylamid, N,N'-Bis(vinylsulfonylacetyl)ethylendiamin, 1,3-Bis(vinylsulfonyl)-2-propanol, Vinylsulfon, N,N'-Methylenbisacrylamidpolyvinylether, Polyallylether sowie Kombinationen davon. In einigen bevorzugten Ausführungsformen sind die Vernetzungsmittel aus Divinylbenzol, 1,7-Octadien, 1,4-Divinyloxybutan und Kombinationen davon ausgewählt. In einigen Ausführungsformen kann der Kern in seiner Protonenform, Natriumform, Kaliumform, Calciumform, Ammoniumform oder Kombinationen daraus vorliegen.
Bevorzugte repetitive Monomereinheiten der Core-Polymere wie α-Fluoracrylat und Difluormaleinsäure kann in einer Vielzahl von Wegen hergestellt werden. Dazu sei beispielsweise auf Gassen et al., J. Fluorine Chemistry, 55, (1991) 149–162 sowie auf KF Pittman, C. U., M. Ueda, et al. (1980) Macromolecules 13(5): 1031–1036 verwiesen. Difluormaleinsäure wird vorzugsweise durch Oxidation von fluoraromatischen Verbindungen (Bogachev et al., Zhurnal Organisheskoi Khimii, 1986, 22(12), 2578–83) oder fluorierten Furanderivaten (dazu sei auf das US-Patent 5,112,993 verwiesen) hergestellt. Eine bevorzugte Syntheseart eines α-Fluoracrylats ist in der EP 415214 angegeben. Andere Methoden umfassen die stufenweise Wachstumspolymerisation aus funktionellen Phosphonat-, Carbonsäure-, Phosphat-, Sulfinat-, Sulfat- und Sulfonat-Verbindungen. Polyphosphonate hoher Dichte wie Briquest, von Rhodia vertrieben, sind im besonderen Maße von Nutzen.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von α-Fluoracrylat-Perlen ist die direkte Suspensionspolymerisation. Typischerweise werden Suspensionsstabilisatoren wie Polyvinylalkohol oder Polyacrylsäure verwendet, um eine Koaleszenz von Partikeln während des Verfahrens zu verhindern. Es ist beobachtet worden, dass die Zugabe von NaCl und/oder eines wässrigen Phase-Polymerisationsinhibitors wie Natriumnitrit (NaNO₂) in die wässrige Phase die Koaleszenz und Partikelaggregation verringert. Ein anderes geeignetes Salz für diesen Zweck beinhaltet Salze, die in der wässrigen Phase solubilisieren. Andere gegeignete Inhibitoren für diesen Zweck beinhalten Inhibitoren, die in der wässrigen Phase löslich oder oberflächenaktiv sind. In dieser Ausführungsform werden wasserlösliche Salze in einem Gewichtsprozentsatz zwischen (etwa) 0,1 bis (etwa) 10, vorzugsweise zwischen (etwa) 1 bis (etwa) 7,5 und sogar stärker bevorzugt zwischen (etwa) 2,5 bis (etwa) 5 zugesetzt. In diese Ausführungsform werden Polymerisationsinhibitoren in einer Menge zwischen (etwa) 0 ppm bis (etwa) 500 ppm, vorzugsweise zwischen (etwa) 10 ppm bis (etwa) 200 ppm und sogar stärker bevorzugt zwischen (etwa) 50 bis (etwa) 200 ppm, jeweils auf das Gewicht bezogen, zugesetzt. In dieser Ausführungsform kann auch ein Pufferreagenz, z. B. Phosphatpuffer verwendet werden, um den Reaktions-pH aufrechtzuerhalten. Die Pufferreagenzien werden in einem Gewichtsprozentsatz zwischen 0 bis 2 Gew.-% zugesetzt. Es ist gezeigt worden, dass im Falle einer Suspensionspolymerisation von alpha-Fluoracrylatestern (zum Beispiel MeFA) die Natur des Radikalinitiators eine Rolle bezüglich der Qualität der Suspension hinsichtlich Partikelstabilität, Ausbeute an Perlen und Konservierung einer sphärischen Form spielt. Die Verwendung von wasserunlöslichen Radikalinitiatoren wie Laurylperoxid führte zur Quasi-Abwesentheit eines Gels und erzeugte Perlen in hoher Ausbeute. Man fand, dass radikalische Initiatoren mit einer Wasserlöslichkeit unter 0,1 g/l, vorzugsweise unter 0,01 g/l zu optimalen Ergebnissen führen. In bevorzugten Ausführungsformen werden polyMeFA-Perlen mit einer Kombination eines radikalischen Initiators mit geringer Wasserlöslichkeit, des Vorhandenseins eines Salzes in der wässrigen Phase wie NaCl und/oder der Anwesenheit eines wässrigen Polymerisationsinhibitors wie Natriumnitrit und einer Pufferlösung erzeugt.
Im Allgemeinen kann die Core-Komponente ein vernetztes Core-Polymer umfassen. Die Core-Polymere können unter Verwendung eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt werden. Als nicht-einschränkende Beispiele kann das Vernetzungsmittel für eine polymere-Core-Komponente aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Divinylbenzol, 1,7-Octadien, 1,6-Heptadien, 1,8-Nonadien, 1,9-Decadien, 1,4-Divinyloxybutan, 1,6-Hexamethylenbisacrylamid, Ethylenbisacrylamid, N,N'-Bis(vinylsulfonylacetyl)ethylendiamin, 1,3-Bis(vinylsulfonyl)-2-propanol, Vinylsulfon, N,N'-Methylenbisacrylamidpolyvinylether, Polyallylether sowie Kombinationen davon besteht. In einigen bevorzugten Ausführungsformen ist das Vernetzungsmittel aus Divinylbenzol, 1,7-Octadien, 1,4-Divinyloxybutan und Kombinationen davon ausgewählt. In einigen Ausführungsformen kann das Core in seiner Protonenform, Natriumform, Kaliumform, Calciumform, Ammoniumform oder Kombinationen davon vorliegen.
Andere bevorzugte Core-Polymere werden nachstehend offenbart.
Bindungsfähigkeit bzw. Bindungskapazität
Die Core-Shell-Partikel der Erfindung besitzen eine hohe Bindungsfähigkeit (und, wie nachstehend beschrieben, vorzugsweise auch eine hohe (und persistente) Selektivität und eine hohe Retention) für monovalente Kationen wie Kalium-Ionen und Natrium-Ionen.
Das Core-Shell-Partikel der Erfindung kann eine wirksame Menge eines Kalium-bindenden Cores, zum Beispiel eines Kalium-bindenden Polymers (zum Beispiel ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium) aufweisen, so dass nach Verabreichung an einen Säuger, zum Beispiel einen Menschen, das Core-Shell-Partikel im Durchschnitt mindestens (etwa) 1,5 mmol (oder 1,5 mÄq) oder mehr an Kalium pro Gramm des Core-Shell-Partikels wirksam bindet und entfernt. Vorzugsweise beträgt die Bindungsfähigkeit oder Menge an Kalium, die in einem Menschen (in einem anderen Säuger von Interesse) in vivo gebunden wird und aus dem Menschen (oder dem anderen Säuger) entfernt wird, (etwa) 2 mmol oder mehr pro Gramm, stärker bevorzugt beträgt sie (etwa) 3 mmol oder mehr pro Gramm, sogar stärker bevorzugt beträgt sie (etwa) 4 mmol oder mehr pro Gramm oder (etwa) 5 mmol pro Gramm oder (etwa) 6 mmol oder mehr pro Gramm, in jedem Fall pro Gramm des Core-Shell-Partikels. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die mittlere Bindungsfähigkeit oder mittlere Menge an Kalium, die in vivo in einem Menschen (oder in einem anderen Säuger von Interesse) gebunden wird, von (etwa) 1,5 mmol pro Gramm bis (etwa) 8 mmol pro Gramm, vorzugsweise von (etwa) 2 mmol pro Gramm bis (etwa) 6 mmol pro Gramm reichen, in jedem Fall pro Gramm des Core-Shell-Partikels.
In einigen Ausführungsformen besitzt das Core-Shell-Partikel eine mittlere in-vitro-Bindungsfähigkeit für Kalium oder eine mittlere Menge an gebundenem Kalium von über (etwa) 1,5 mmol/g des Core-Shell-Verbundmaterials (zum Beispiel des Core-Shell-Partikels) bei einem pH-Wert von über (etwa) 5,5. In anderen bevorzugten Ausführungsformen kann das Core-Shell-Partikel eine mittlere in-vitro-Bindungsfähigkeit oder eine Menge an gebundenem Kalium von mindestens (etwa) 2,0 mmol/g, vorzugsweise über (etwa) 2,0 mmol/g, zum Beispiel vorzugsweise mindestens (etwa) 2,5 mmol/g oder mindestens (etwa) 3,0 mmol/g oder mindestens (etwa) 3,5 mmol/g oder mindestens (etwa) 4,0 mmol/g oder mindestens (etwa) 4,5 mmol/g oder mindestens 4,5 mmol/g oder mindestens (etwa) 5,0 mmol/g aufweisen, wobei sich mmol/g in jedem Fall auf Gramm des Core-Shell-Verbundmaterials (zum Beispiel des Core-Shell-Partikels) bezieht und in jedem Fall in einem In-vitro-Assay bestimmt worden ist, der die physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts nachahmt. Vorzugsweise kann die in-vitro-Bindungsfähigkeit/Menge an gebundenem Kalium aus einem Assay ermittelt werden, der aus einem GI-Assay Nr. I, einem GI-Assay Nr. II, einem GI-Assay Nr. III sowie Kombinationen davon ausgewählt ist, die alle nachstehend definiert und im Detail beschrieben sind.
Das Core-Shell-Partikel der Erfindung kann zusätzlich oder alternativ dazu eine wirksame Menge eines Natrium-bindenden Cores, zum Beispiel eines Natrium-bindenden Polymers (zum Beispiel eines Polymers mit einer Fähigkeit zur Bindung von Natrium) aufweisen, so dass das Core-Shell-Partikel nach Verabreichung an einen Säuger, zum Beispiel einen Menschen, im Durchschnitt mindestens (etwa) 1,5 mmol (oder 1,5 mÄq) oder mehr Natrium pro Gramm des Core-Shell-Partikels wirksam bindet und entfernt. Vorzugsweise beträgt die in-vivo-Natrium-Bindungsfähigkeit oder Menge an Natrium, die in einem Menschen (oder einem anderen Säugetier von Inte resse) gebunden wird, (etwa) 2 mmol oder mehr pro Gramm, stärker bevorzugt beträgt sie (etwa) 3 mmol pro Gramm oder mehr, sogar stärker bevorzugt beträgt sie (etwa) 4 mmol oder mehr pro Gramm oder (etwa) 5 mmol pro Gramm oder (etwa) 6 mmol oder mehr pro Gramm, in jedem Fall pro Gramm des Core-Shell-Partikels. In einer bevorzugten Ausführungsform reicht der Mittelwert der in-vivo-Natrium-Bindungskapazität oder der Menge an Natrium, die in einem Menschen (oder einem anderen Säuger von Interesse) gebunden wird, von (etwa) 2 mmol bis (etwa) 6 mmol pro Gramm, vorzugsweise von (etwa) 3 mmol bis (etwa) 6 mmol pro Gramm, in jedem Fall pro Gramm des Core-Shell-Partikels.
In einigen Ausführungsformen besitzt das Core-Shell-Partikel eine mittlere in-vitro-Bindungsfähigkeit für Natrium oder eine Menge an gebundenem Natrium von mehr als (etwa) 1,0 mmol/g oder vorzugsweise mehr als (etwa) 1,5 mmol/g des Core-Shell-Partikels bei einem pH-Wert von über (etwa) 2 oder in einigen Ausführungsformen bei einem pH-Wert von über (etwa) 5,5. In anderen bevorzugten Ausführungsformen kann das Core-Shell-Partikel einen mittlere in-vitro-Bindungsfähigkeit oder eine Menge an gebundenem Natrium von mindestens (etwa) 2,0 mmol/g, vorzugsweise mehr als (etwa) 2,0 mmol/g, beispielsweise vorzugsweise mindestens (etwa) 2,5 mmol/g oder mindestens (etwa) 3,0 mmol/g oder mindestens (etwa) 3,5 mmol/g oder mindestens (etwa) 4,0 mmol/g oder mindestens (etwa) 4,5 mmol/g oder mindestens (etwa) 5,0 mmol/g aufweisen, wobei sich mmol/g in jedem Fall auf Gramm des Core-Shell-Kompositmaterials (zum Beispiel des Core-Shell-Partikels) bezieht und in jedem Fall in einem in-vitro-Assay bestimmt worden ist, der die physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts nachahmt. Vorzugsweise kann die in-vitro-Bindungsfähigkeit oder Menge an gebundenem Natrium in einem Assay bestimmt werden, der aus dem GI-Assay Nr. I, dem GI-Assay Nr. II, dem GI-Assay Nr. III und Kombinationen davon ausgewählt ist, die alle im Folgenden definiert und im Detail beschrieben sind.
Typischerweise wird die in-vivo-Bindungsfähigkeit oder Menge an gebundenen Ionen (zum Beispiel eine spezifische Bindung für ein spezielles Ion) in einem Säuger wie einem Menschen bestimmt. Techniken zur Bestimmung der in-vivo-Kalium- oder -Natrium-Bindungsfähigkeit bei einem Menschen sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispielsweise kann nach Verabreichung eines Kalium-bindenden oder Natrium-bindenden Polymers an einen Patienten die Menge an Kalium oder Natrium in den Fäzes mit der Menge des Ions verglichen werden, die in den Fäzes von Individuen gefunden wird, denen das Polymer nicht verabreicht worden ist. Die Zunahme der Ionen, die in Gegenwart des Polymers im Vergleich zu seiner Abwesenheit ausgeschieden worden sind, kann dazu verwendet werden, die in-vivo-Kalium- oder -Natrium-Bindung pro Gramm des Core-Shell-Partikels zu berechnen. Der Mittelwert der in-vivo-Bindung wird vorzugsweise bei einem Satz normaler menschlicher Individuen berechnet, wobei dieser Satz (etwa) 5 menschliche Individuen oder mehr umfasst, vorzugsweise (etwa) 10 menschliche Individuen oder mehr, sogar stärker bevorzugt (etwa) 25 menschliche Individuen oder mehr und am stärksten bevorzugt (etwa) 50 menschliche Individuen oder mehr und in einigen Fälle sogar 100 menschliche Individuen oder mehr.
Die Bindung von Kalium oder Natrium an die Core-Shell-Partikel in der Gegenwart interferierender divalenter Ionen und anderer Spezies kann ebenso in vitro bestimmt werden. Es ist bevorzugt, dass die in-vitro-Kalium- oder -Natrium-Bindung unter Bedingungen bestimmt wird, die die physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere des Grimmdarms nachahmen. Im Allgemeinen kann die in-vitro-Bindungsfähigkeit/spezifische Bindung für ein spezielles monovalentes Ion von Interesse durch einen Assay ermittelt wer den, der aus dem GI-Assay Nr. I, dem GI-Assay Nr. II, dem GI-Assay Nr. III und Kombinationen davon ausgewählt ist, die alle nachstehend definiert und im Detail beschrieben sind.
Die höhere Bindung von monovalenten Ionen der polymeren Core-Shell-Partikel oder der Zusammensetzung ermöglichen die Verabreichung einer geringeren Dosis der Zusammensetzung, um eine therapeutisch nützliche Menge an Natrium oder Kalium zu entfernen, wie nachstehend beschrieben.
Selektivität/Permselektivität
Vorteilhafterweise sind die Core-Shell-Partikel der Erfindung selektiv für monovalente Kationen gegenüber divalenten Kationen. Eine derartige Selektivität ist vorzugsweise über einen aussagekräftigen Zeitraum persistent bzw. dauerhaft, was einen Zeitraum beinhaltet, der einen wirksame Anwendung der Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung zur Behandlung verschiedenartiger Zustände und/oder Störungen ermöglicht, wie es nachstehend beschrieben ist.
Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, die in den Ansprüchen nicht speziell dargestellt ist, modulieren das vernetzte Polyvinylpolymer (zum Beispiel das Polyvinylamin-Polymer) und das Shell-Polymer den Eintritt kompetitiver bzw. kompetitierender gelöster Stoffe wie Magnesium und/oder Calcium durch die Hülle zur Core-Komponente. Das vernetzte Shell-Polymer ist für anorganische monovalente Kationen gegenüber anorganischen divalenten Kationen permselektiv. Kompetitive Kationen besitzen eine geringere Permeabilität von der externen Umgebung durch die Hülle im Vergleich zu der monovalenter Ionen wie Kalium-Ionen oder Natrium-Ionen. Beispiele derartiger kompetitiver Kationen beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺ und protonierte Amine. In einigen Ausführungsformen ist die Hülle sowohl für monovalente als auch für divalente Kationen permeabel; jedoch bleibt das Core-Shell-Partikel für die Bindung monovalenter Kationen aufgrund des Unterschieds in den Permeationsraten – d. h. aufgrund der Kinetiken, die die Permeationsrate beeinflussen – eher als ein Ergebnis einer Bevorzugung der Bindung der monovalenten Kationen im Gleichgewicht selektiv.
Die relative Permeabilität des Shell-Polymers für monovalente Ionen gegenüber divalenten Ionen kann durch ein Permeabilitätsverhältnis der Permeabilität für monovalente Ionen (zum Beispiel Kalium-Ionen) zur Permeabilität für divalente Kationen (zum Beispiel Mg⁺⁺ und Ca⁺⁺) als Maßzahl in für eine geeignete Umgebung repräsentativen In-vitro-Assays charakterisiert werden. Beispielsweise kann das Permeabilitätsverhältnis, gemessen in für den Gastrointestinaltrakt repräsentativen Assays, von (etwa) 1:0,5 bis (etwa) 1:0,0001 (d. h. von (etwa) 2:1 bis (etwa) 10.000:1) reichen und es kann vorzugsweise von (etwa) 1:0,2 und (etwa) 1:0,01 (d. h. von (etwa) 5:1 bis (etwa) 100:1) reichen. Weitere Details zum Verfahren zur Bestimmung der Permeabilität werden nachstehend offenbart.
Die Permselektivität des vernetzten Polyvinylpolymers, zum Beispiel des vernetzten Polyvinylamins für anorganische monovalente Ionen gegenüber anorganischen divalenten Ionen kann im Allgemeinen auf eine Umgebung von Interesse maßgeschneidert und optimiert (d. h. getuned) werden. Insbesondere kann die Shell-Komponente derart angepasst werden, dass sie eine reduzierte Permeabilität für Kationen mit höherer Valenz (divalente Kationen wie Magnesium-Ionen und Calcium-Ionen) im Vergleich zur Permeabilität für monovalente Kationen für eine Umgebung besitzt, in der die Core-Shell-Partikel angewandet werden. Im Allgemeinen kann die Permeabilität des Shell-Polmyers für Erdalkalimetall-Kationen abgeändert werden, indem die mittlere Porengröße, die Ladungsdichte und die Hydrophobie der Membran geändert werden. Weitere Details hinsicht lich Ansätzen zum Tunen der Permselektivität (sowie der Persistenz, die im Folgenden erörtert wird) werden im Folgenden dargestellt.
Retention/Persistenz
Vorzugsweise binden die Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen, die deartige Core-Shell-Partikel umfassen (wie zum Beispiel Kalium-bindende polymere Zusammensetzungen und Natrium-bindende polymere Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind), das anorganische monovalente Ziel-Ion und halten das Ziel-Ion für einen bedeutsamen Zeitraum in der Umgebung von Interesse fest. Zum Beispiel kann das Core-Shell-Partikel in Anwendungen, die das Binden von Kalium-Ionen oder Natrium-Ionen im Gastrointestinaltrakt beinhalten, Kalium-Ionen oder Natrium-Ionen in den Bereichen des Gastrointestinaltrakts binden, die eine relativ hohe Konzentration an Kalium-Ionen bzw. Natrium-Ionen aufweisen. Derartige gebundene Kalium-Ionen oder Natrium-Ionen bleiben vorzugsweise an die Core-Shell-Partikel gebunden und werden aus dem Körper in einer ausreichenden Menge ausgeschieden, so dass ein therapeutischer Nutzen auftritt. Aus einer alternativen Perspektive setzen die Core-Shell-Partikel das gebundene monovalente Kation in der Umgebung von Interesse, zum Beispiel im Gastrointestinaltrakt, nicht in signifikanter Weise frei, bevor ein gewünschter nützlicher Effekt erzielt wird. Die hierin beschriebenen Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen können eine signifikante Menge des gebundenen monovalenten Ions, wie des Kalium-Ions oder Natrium-Ions, festhalten. Der Begriff „signifikante Menge", wie er hierin verwendet wird, soll nicht bedeuten, dass die gesamte Menge des gebundenen Kaliums festgehalten wird. Es ist bevorzugt, dass zumindest einige der gebundenen monovalenten Ionen festgehalten werden, so dass ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Nutzen erhalten wird. Bevorzugte Mengen an gebundenen monovalenten Ionen, die festgehalten werden können, reichen von (etwa) 5% bis (etwa) 100%, relativ zur anfänglich gebundenen Menge. Es ist bevorzugt, dass die polymeren Zusammensetzungen (etwa) 25% der gebundenen monovalenten Ionen festhalten, stärker bevorzugt ist (etwa) 50%, sogar noch stärker bevorzugt ist (etwa) 75% und am stärksten bevorzugt ist die Retention von (etwa) 100% der gebundenen monovalenten Ionen.
Der Retentionszeitraum liegt im Allgemeinen bevorzugt während der Zeit, in der das Core-Shell-Partikel oder die Zusammensetzung in der Umgebung von Interesse verwendet wird. Für Anwendungen, die das Binden von Ionen im Gastrointestinaltrakt beinhalten, ist diese Zeit beispielsweise ein Zeitraum, der für einen therapeutisch und/oder prophylaktisch nützlichen Effekt ausreichend ist. In der Ausführungsform, in der die Zusammensetzung verwendet wird, um monovalente Ionen zu binden und aus den Gastrointestinaltrakt zu entfernen, kann der Retentionszeitraum im Allgemeinen die Verweilzeit der Zusammensetzung im Gastrointestinaltrakt und stärker bevorzugt die mittlere Verweilzeit im Grimmdarm sein.
Vorteilhafterweise ist die Selektivität (zum Beispiel Permselektivität) der Core-Shell-Partikel der Erfindung ausreichend dauerhaft, um einen nützlichen Effekt, beispielsweise einen nützlichen prophylaktischen oder einen nützlichen therapeutischen Effekt, zu haben. Die dauerhafte Selektivität (zum Beispiel die dauerhafte Permselektivität) der Core-Shell-Partikel ist für das Binden monovalenter Ionen und insbesondere für das Binden von Kalium-Ionen im Gastrointestinaltrakt in besonderer Weise vorteilhaft. Die dauerhafte Selektivität (zum Beispiel die dauerhafte Permselektivität) der Core-Shell-Partikel ist auch für das Binden von Natrium-Ionen im Gastrointestinaltrakt vorteilhaft.
Bemerkenswerterweise umfasst der Gastrointestinaltrakt eine erheblich unterschiedliche Vielfalt von Umgebungen – insbesondere in Bezug auf die Kationen-Konzentration. Die Konzentration an Kationen variiert im Magen und im Dünndarm je nach Ernährungsweise erheblich. Jedoch können Schätzungen auf Basis durchschnittlicher Ernährungsweisen gemacht werden. Dazu sei beispielsweise auf Hunt, C. D. et al., „Aluminum, boron, calcium, copper, iron, magnesium, manganese, molybdenum, phosphorus, potassium, sodium, and zinc: concentrations in common Western foods and estimated daily intakes by infants; toddlers; and male and female adolescents, adults, and seniors in the United States." J. Am. Diet Assoc. 101(9): 1058–60 (2001) verwiesen. Ebenso sei auf USDA National Nutrient Database for Standard References, Release 16-1 verwiesen. Im Allgemeinen entsprechen die Konzentrationen der Natrium-Ionen und Kalium-Ionen im Dünndarm (beispielsweise gemessen am Ende des Ileums) den Konzentrationen dieser Ionen im Serum (physiologisch reguliert) in etwa, wohingegen die der Calcium-Ionen und Magnesium-Ionen von der Ernährung und Ausscheidung abhängen und daher über einen weiteren Bereich variieren. Ionen-Konzentrationen im unteren Grimmdarm (zum Beispiel im Colon sigmoideum) sind im Allgemeinen bekannt. Dazu sei beispielsweise auf Wrong, O., A. Metcalfe-Gibson, et al. (1965), „In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects." Clin. Sci. 28: 357–75 verwiesen. Ebenso sei auf Wrong, O. M. (1971), „Role of the human colon in Homeostasis." Scientific Basis of Medicine: 192–215, sowie auf Salas-Coll, C. A., J. C. Kermode, et al. (1976), „Potassium transport across the distal colon in man." Clin. Sci. Mol. Med. 51(3): 287–96 sowie auf Agarwal, R., R. Afzalpurkar, et al. (1994), „Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548–71 verwiesen.

Tabelle 1 zeigt typische Konzentrationen verschiedener anorganischer monovalenter und divalenter Kationen in ver schiedenen Bereichen des Gastrointestinaltrakts, wie sie in der Literatur berichtet worden sind.

Tabelle 1	[Na+]	[K+]	[Mg++]	[Ca++]	pH
Magen*	~30 mM	~15 mM	~5 mM	~10 mM	2–6
Ileum	~120 mM	~5 mM	~10–50 mM	~10–50 mM	7–7,5
Colon sigmoideum	~30 mM	~75 mM	~20–40 mM	~10–40 mM	6–7,5

* Die Werte hängen von der Ernährungsweise ab; die berichteten Bereiche basieren auf einer mittleren Ernährungsweise in den Vereinigten Staaten.

In Bezug auf das Binden monovalenter Kationen gilt beispielsweise Folgendes: Wasserstoff-Ionen sind im Magen besonders häufig (zum Beispiel Magensäuren); Natrium-Ionen sind im Ileum und in vorderen Bereichen des Grimmdarms (zum Beispiel Colon ascendens) besonders häufig, treten in späteren Bereichen des Colons (zum Beispiel Colon descendens und Colon sigmoides) weniger häufig auf (dazu sei beispielsweise auf Ross, E. J. et al. „Observations an cation exchange resins in the small and large intestines." Clin. Sci. (Lond) 13(4): 555–66 (1954) sowie auf Spencer, A. G. et al., „Cation exchange in the gastrointestinal tract." Br. Med. J. 4862: 603–6 (1954) verwiesen); und Kalium-Ionen treten in späteren Bereichen des Colons (zum Beispiel Colon descendens und Colon sigmoides) besonders häufig auf (dazu sei beispielsweise auf Wrong, O. A. et al., „In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects." Clin. Sci. 28: 357–75 (1965) und auf Wrong, O. M., „Role of the human colon in Homeostasis." Scientific Basis of Medicine: 192-215 (1971); auf Salas-Coll, C. A., et al. (1976) sowie auf Agarwal, R., R. et al., „Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548–71 (1994) verwiesen).
Divalente Kationen wie Mg⁺⁺ und Ca⁺⁺ treten im Allgemeinen im gesamten Dünndarm und Colon häufig auf (dazu sei auf Shiga, A., T. et al., „Correlations among pH and Mg, Ca, P, Na, K, Cl- and HCO3– contents of digesta in the gastrointestinal tract of rats." Nippon Juigaku Zasshi 49(6): 973–9 (1987) sowie auf McCarthy, J. et al., „Divalent Cation Metabolism: Calcium", in Atlas of Diseases of the Kidney. Band 1. R. W. Schrier, Hrsg, Blackwell Sciences, Philadelphia (1999) sowie auf McCarthy, J. et al., „Divalent Cation Metabolism: Magnesium", in Atlas of Diseases of the Kidney. Band 1. R. W. Schrier, Hrsg., Blackwell Sciences, Philadelphia (1999) verwiesen).
Dauerhafte Selektivität-Kalium
Signifikanterweise binden die Zusammensetzungen (zum Beispiel die pharmazeutischen Zusammensetzungen) und die Core-Shell-Partikel der vorliegenden Erfindung selektiv Kalium-Ionen gegenüber kompetitiven anorganischen divalenten Ionen wie Magnesium und/oder Calcium und die Selektivität ist dauerhaft. Die dauerhafte Selektivität der Zusammensetzungen (und der Core-Shell-Partikel) der Erfindung für Kalium-Ionen gegenüber einem oder mehr divalenten Ionen (zum Beispiel Magnesium-Ionen und Calcium-Ionen) wird bewerkstelligt, indem das Ausmaß der Bindung von anorganischen divalenten Ionen (insbesondere Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen) wirksam reduziert wird (zum Beispiel erheblich minimiert, verlangsamt oder verhindert wird) und ein derartig reduziertes Ausmaß an Bindung über einen Zeitraum aufrechterhalten wird, der für die Anwendung von Interesse von Bedeutung ist. Bei Anwendungen, die die Bindung von Kalium-Ionen im Gastrointestinaltrakt beinhalten, ist der Anteil der Bindungskapazität (zum Beispiel auf einem Kationenaustauschharz), der durch derartige divalente Ionen belegt ist, zum Beispiel vorzugs weise über einen Zeitraum minimiert (oder unmöglich gemacht), der für die Passage der Zusammensetzung durch den Dünndarm und den Grimmdarm erforderlich ist, wo divalente Ionen wie Magnesium-Ionen und Calcium-Ionen vorherrschend vorhanden sind. Bemerkenswerterweise werden divalente Kationen durch Kationenaustauschharze (zum Beispiel durch eine Core-Komponente, die ein Kationenaustauschharz als ein Core-Polymer umfasst) im Vergleich zu monovalenten Kationen bevorzugt gebunden; als solches ist die Signifikanz divalenter Ionen als störende Substanzen für die Bindung monovalenter Ionen erheblich und steht nicht in direkter Korrelation zur relativen Konzentration an divalenten Ionen gegenüber monovalenten Ionen. In bevorzugten Ausführungsformen wird eine derartige dauerhafte Selektivität gegenüber divalenten Ionen beispielsweise unter Verwendung einer permselektiven Hülle gegenüber einem Kalium-bindenden Kern bewerkstelligt, wobei die Hülle eine dauerhafte Permselektivität für Kalium-Ionen gegenüber anorganischen divalenten Ionen, einschließlich Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen besitzt.
In ebenso signifikanter Weise können die Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen der Erfindung bei Anwendungen für Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen im Gastrointestinaltrakt zur bevorzugten Entfernung von Kalium (sogar gegenüber möglicherweise kompetitiven Natrium-Ionen) aus dem Gastrointestinaltrakt auf Basis einer Fähigkeit zu einem relativ schnellen Austauschen monovalenter Ionen aus dem Core-Shell-Partikel wirksam sein. Speziell können die Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen für die Bindung von Kalium-Ionen auf Basis der relativen Konzentrationen von Kalium und Natrium in verschiedenen Bereichen der gastrointestinalen Umgebung in Verbindung mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen mit einer Rate, die es ermöglicht, dass ein Kationenaustauschharz bevorzugt mit Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen in Bereichen der gastrointestinalen Umgebung beladen wird, in denen Kalium-Ionen-Konzentration die Natrium-Ionen-Konzentration übersteigt, wirksam sein. Insbesondere können die Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen der Erfindung zur bevorzugten Bindung von Kalium-Ionen gegenüber kompetititven Natrium-Ionen im unteren Grimmdarm (zum Beispiel im distalen Grimmdarm) wirksam sein, vorzugsweise innerhalb des Zeitraums, in dem die Zusammensetzung im unteren Grimmdarm verweilt. Im Gastrointestinaltrakt sind Natrium-Ionen in relativ hohen Konzentrationen im Vergleich zu Kalium-Ionen im Dünndarm (zum Beispiel im Ileum) vorhanden; jedoch kehrt sich das Verhältnis um, wenn die Zusammensetzung weiter nach unten im Gastrointestinaltrakt gelangt – wo Kalium-Ionen in relativ hohen Konzentrationen im Vergleich zu Natrium-Ionen im unteren Grimmdarm (zum Beispiel im distalen Grimmdarm) vorliegen. Daher kann ein Austauschharz für monovalente Kationen im Gastrointestinaltrakt Kalium bevorzugt gegenüber Natrium binden, wenn die Austauschkinetiken für Kalium ausreichend schnell sind, um eine bedeutsame Kalium-Bindung innerhalb des Zeitraums der Passage durch den unteren Grimmdarm (zum Beispiel den distalen Grimmdarm) zu ermöglichen.
Dementsprechend werden die Zusammensetzungen (und die Core-Shell-Partikel) der vorliegenden Erfindung vorzugsweise als Kaliumbinder und insbesondere im Gastrointestinaltrakt eines Säugers angewendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform binden die Zusammensetzungen (und Core-Shell-Partikel) der Erfindung eine größere Menge an Kalium-Ionen als Natrium-Ionen (innerhalb eines Kalium-Bindungszeitraums, der für die Passagenzeit durch den unteren Grimmdarm repräsentativ ist) und sie besitzen auch eine dauerhafte Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber einem oder mehr divalenten Ionen, zum Beispiel Magnesium-Ionen und Calcium-Ionen (über einen Bindungszeitraum für divalente Ionen, der für die Passagenzeit durch den Gastroin testinaltrakt oder einen relevanten Teil davon (zum Beispiel durch den Dünndarm und den Grimmdarm) repräsentativ ist). Beispielsweise kann in einer Ausführungsform die Zusammensetzung ein Core-Shell-Partikel umfassen, das eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfasst. Die Core-Komponente kann ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen sein. Die Shell-Komponente kann ein Polymer mit einer dauerhaften Permselektivität für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen sein. Die Zusammensetzung (und das Core-Shell-Partikel) kann des Weiteren charakterisiert sein durch (i) das Binden einer wirksamen Menge an Kalium-Ionen innerhalb eines relativ kurzen Kalium-Bindungszeitraums (zum Beispiel im Allgemeinen weniger als (etwa) zehn Stunden) in Kombination mit (ii) dem verzögerten Binden von divalenten Kationen (zum Beispiel Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen), wobei ein derartiges verzögertes Binden über einen relativ langen Magnesium-Bindungszeitraum und/oder Calcium-Bindungszeitraum (zum Beispiel im Allgemeinen mehr als (etwa) zwölf Stunden) aufrechterhalten bleibt.
Für Ausführungsformen der Erfindung, in denen die Core-Komponente ein Core-Polymer umfasst, das ein Kationenaustauschharz ist, kann der Ionen-Bindungszeitraum für ein spezielles Ionen von Interesse (zum Beispiel ein Kalium-Bindungszeitraum für das Kalium-Ion) von einem Fachmann auf dem Gebiet so verstanden werden, dass er eine Zeitskala für einen Kationenaustausch (zum Beispiel einen Kationen-Austauschzeitraum) widerspiegelt – speziell beispielsweise eine Zeitskala für einen Austausch monovalenter Kationen (in Bezug auf Bindungszeiträume monovalenter Ionen) oder zum Beispiel eine Zeitskala für den Austausch divalenter Kationen (in Bezug auf Bindungszeiträume divalenter Ionen). Auch kann die Bezugnahme auf das „Binden" monovalenter oder divalenter Ionen im Zusammenhang mit derartigen Ausführungsformen vom Fachmann auf dem Gebiet so verstanden werden, dass es eine Anzahl an Wechselwirkungen zwischen dem Kation und dem Kationen-Austauschmedium über einen Zeitraum, während dem spezielle Kationen willkürlich in Reaktion auf Änderungen in der Kationen-Konzentration in der Umgebung austauschen können, und innerhalb im Allgemeinen anerkannter und verstandener Antriebkräfte bedeutet und einschließt, um ein Gleichgewicht zu erzielen (oder erneut zu erzielen). Ohne durch die Theorie gebunden zu sein, ist die Gesamtzahl an Kationen in einem Kationen-Austauschmedium eines Core-Shell-Partikels im Wesentlichen konstant; Kationen können im Verlauf der Zeit dynamisch in das Kationen-Austauschmedium eintreten und dieses verlassen. In dem Kationen-Austauschmedium können Kationen frei in dem Partikel diffundieren und/oder sie können mit einer fixierten Ladungsgruppe für einen Zeitraum assoziiert sein.
Im Hinblick auf die dauerhafte Selektivität der Zusammensetzungen der Erfindung wird eine wirksame Menge an Kalium-Ionen im Allgemeinen vorzugsweise an die Zusammensetzungen der Erfindung in einem Kalium-Bindungszeitraum von weniger als (etwa) sechs Stunden, vorzugsweise weniger als (etwa) fünf Stunden oder weniger als (etwa) vier Stunden oder weniger als (etwa) drei Stunden oder weniger als (etwa) zwei Stunden oder weniger als (etwa) eine Stunde gebunden. Im Allgemeinen wird die dauerhafte Selektivität der Zusammensetzungen für Kalium-Ionen gegenüber anorganischen divalenten Ionen (insbesondere Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen) über einen Magnesium-Bindungszeitraum und/oder über einem Calcium-Bindungszeitraum von mehr als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden, stärker bevorzugt mehr als (etwa) 30 Stunden und in einigen Ausführungsformen mehr als (etwa) 36 Stunden, mehr als (etwa) 40 Stunden, mehr als (etwa) 42 Stunden, mehr als (etwa) 48 Stunden oder mehr als (etwa) 72 Stunden aufrechterhalten. Verschiedene Konzentrationen von Kalium-Bindungszeiträumen (vorzugsweise kurz) mit Magnesium- Bindungszeiträumen und/oder Calcium-Bindungszeiträumen werden in Erwägung gezogen. Beispielsweise ist es im Allgemeinen bevorzugt, dass der Kalium-Bindungszeitraum weniger als (etwa) 6 Stunden beträgt und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum mehr als (etwa) 18 Stunden beträgt. In einigen Ausführungsformen beträgt der Kalium-Bindungszeitraum weniger als (etwa) 4 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum beträgt mehr als (etwa) 24 Stunden. In einigen Ausführungsformen beträgt der Kalium-Bindungszeitraum weniger als (etwa) 2 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Magnesium-Bindungszeitraum beträgt mehr als (etwa) 30 Stunden oder 36 Stunden oder 42 Stunden oder 48 Stunden oder 72 Stunden. In einigen Ausführungsformen beträgt der Kalium-Bindungszeitraum weniger als (etwa) eine Stunde und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum beträgt mehr als (etwa) 30 Stunden oder 36 Stunden oder 42 Stunden oder 48 Stunden oder 72 Stunden. Andere Kombinationen sind vollständiger im Folgenden beschrieben.
Die Kombination einer dauerhaften Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber divalenten Ionen wie Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen sowie das wirksame bevorzugte Binden von Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen kann wie folgt spezieller charakterisiert werden.
In einem ersten Ansatz kann die dauerhafte Selektivität und die bevorzugte Bindung beispielsweise auf Basis eines spezifischen Bindungsprofils charakterisiert werden – definiert durch das Ausmaß der Bindung von Kalium-Ionen im Verlauf der Zeit und das Ausmaß der (reduzierten, verzögerten oder verhinderten) Bindung von Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen im Verlauf der Zeit. Vorzugsweise kann die Zusammensetzung (oder das Core-Shell-Partikel) eine spezifische Bindung von Kalium-Ionen von mindestens (etwa) 1,5 mmol/g, vorzugsweise mindestens (etwa) 2,0 mmol/g oder 2,5 mmol/g oder 3,0 mmol/g oder 3,5 mmol/g oder 4,0 mmol/g oder 4,5 mmol/g oder 5,0 mmol/g besitzen, die in jedem Fall innerhalb eines Kalium-Bindungszeitraums von weniger als (etwa) 6 Stunden erzielt wird, und in verschiedener Kombination kann die Zusammensetzung eine spezifische Bindung von Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen von nicht mehr als 5 mmol/g oder nicht mehr als 4,0 mmol/g oder nicht mehr als 3 mmol/g, vorzugsweise nicht mehr als 2,0 mmol/g, stärker bevorzugt nicht mehr als (etwa) 1,5 mmol/g und am stärksten bevorzugt nicht mehr als (etwa) 1,0 mmol/g oder nicht mehr als (etwa) 0,75 mmol/g oder nicht mehr als (etwa) 0,5 mmol/g besitzen, die in jedem Fall über einen Magnesium-Bindungszeitraum und/oder einen Calcium-Bindungszeitraum von mehr als (etwa) 18 Stunden erhalten bleiben. Die spezifische Bindung kann in vivo bestimmt werden oder sie kann in vitro unter Verwendung von einem oder mehr Assay-Protokollen bestimmt werden, wobei derartige Protokolle die für den Gastrointestinaltrakt und insbesondere für den unteren Darm und/oder den Grimmdarm typischen Konzentrationen anorganischer Ionen nachahmen oder für diese repräsentativ sind. Vorzugsweise kann die spezifische Bindung unter Verwendung eines In-vitro-Assays bestimmt werden, der aus dem GI-Assay Nr. I, dem GI-Assay Nr. II, dem GI-Assay Nr. III sowie Kombinationen davon ausgewählt ist, die alle nachstehend beschrieben und definiert sind. Der Kalium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise weniger als (etwa) 4 Stunden oder weniger als (etwa) 2 Stunden oder weniger als (etwa) 1 Stunde und, betrachtet in verschiedenen Kombinationen, beträgt der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden oder mehr als (etwa) 30 Stunden oder mehr als (etwa) 36 Stunden oder mehr als (etwa) 42 Stunden oder mehr als (etwa) 48 Stunden oder mehr als (etwa) 72 Stunden. Beispielsweise beträgt der Kalium-Bindungszeitraum in einigen besonders bevorzugten Ausführungsformen vorzugsweise weniger als (etwa) 2 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Kalium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 36 Stunden. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Kalium-Bindungszeitraum vorzugsweise weniger als (etwa) 1 Stunde und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 42 Stunden.
In einem anderen zweiten Ansatz kann die dauerhafte Selektivität und bevorzugte Bindung der Zusammensetzungen (oder der Core-Shell-Partikel) der Erfindung auf Basis eines relativen Bindungsprofils charakterisiert werden – das durch die relative Bindung von Kalium-Ionen im Vergleich zu den gesamten gebundenen anorganischen Kationen, im Verlauf der Zeit gemessen, definiert ist und des Weiteren durch die relative (reduzierte, verzögerte oder verhinderte) Bindung von Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen im Vergleich zu den gesamten gebundenen anorganischen Kationen im Verlauf der Zeit definiert ist. Vorzugsweise kann die Zusammensetzung (oder das Core-Shell-Partikel) beispielsweise eine relative Bindung von Kalium-Ionen von mindestens (etwa) 20 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen, vorzugsweise mindestens (etwa) 30 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen und stärker bevorzugt mindestens (etwa) 40 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen und sogar noch stärker bevorzugt mindestens (etwa) 45 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder mindestens (etwa) 50 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder mindestens (etwa) 55 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder mindestens (etwa) 60 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder mindestens (etwa) 65 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder mindestens (etwa) 70 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen besitzen, die in jedem Fall in einem Kalium-Bindungszeitraum von weniger als (etwa) 6 Stunden erzielt werden, und in verschiedener Kombination kann die Zusammensetzung eine relative Bindung von Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen von nicht mehr als (etwa) 80 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 70 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen, stärker bevorzugt nicht mehr als (etwa) 60 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen und sogar noch stärker bevorzugt nicht mehr als (etwa) 40 Mol-% der gesamten gebunden Kationen, sogar noch stärker bevorzugt nicht mehr als (etwa) 35 Mol-% der gesamten gebunden Kationen oder nicht mehr als (etwa) 30 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder nicht mehr als (etwa) 25 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder nicht mehr als (etwa) 20 Mol-% der gesamten gebunden Kationen oder nicht mehr als (etwa) 15 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder nicht mehr als (etwa) 10 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen oder nicht mehr als (etwa) 5 Mol-% der gesamten gebundenen Kationen besitzen, wobei diese in jedem Fall über einen Magnesium-Bindungszeitraum und/oder einen Calcium-Bindungszeitraum von mehr als (etwa) 18 Stunden aufrechterhalten bleibt. Die relative Bindung kann in vivo bestimmt werden oder sie kann in vitro unter Verwendung von einem oder mehr Assay-Protokollen bestimmt werden, wobei derartige Protokolle vorzugsweise die für den Gastrointestinaltrakt und insbesondere für den unteren Darm und/oder den Grimmdarm typischen Konzentrationen anorganischer Ionen nachahmen oder für diese repräsentativ sind. Vorzugsweise kann die relative Bindung unter Verwendung eines In-vitro-Assays bestimmt werden, das aus dem GI-Assay Nr. I, dem GI-Assay Nr. II, dem GI-Assay Nr. III und Kombinationen davon ausgewählt ist, die alle nachstehend beschrieben und definiert sind. Der Kalium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise weniger als (etwa) 4 Stunden oder weniger als (etwa) 2 Stunden oder weniger als (etwa) 1 Stunde und, betrachtet in verschiedenen Kombinationen, beträgt der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden oder mehr als (etwa) 30 Stunden oder mehr als (etwa) 36 Stunden oder mehr als (etwa) 42 Stunden oder mehr als (etwa) 48 Stunden oder mehr als (et wa) 72 Stunden. In einigen speziell bevorzugten Ausführungsformen beträgt beispielsweise der Kalium-Bindungszeitraum vorzugsweise weniger als (etwa) 2 Stunden und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 36 Stunden. In speziell bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Kalium-Bindungszeitraum vorzugsweise weniger als (etwa) 1 Stunde und der Magnesium-Bindungszeitraum und/oder der Calcium-Bindungszeitraum beträgt vorzugsweise mehr als (etwa) 42 Stunden.
In einem dritten Ansatz kann die dauerhafte Selektivität und die bevorzugte Bindung der Zusammensetzung (oder der Core-Shell-Partikel) der Erfindung zum Beispiel auf Basis einer Permselektivität relativ zu Gleichgewichtswerten der Ionenbindung charakterisiert werden. Wenn man nämlich eine Gleichgewichtseinstellung der Core-Shell-Partikel der Erfindung für einen Zeitraum ermöglicht, kann die Zusammensetzung (oder können die Core-Shell-Partikel) gegebenenfalls Kationen in einem ähnlichen Ausmaß wie der Kern allein binden. Daher besitzt die Shell-Komponente in einer Ausführungsform eine Permeationsrate für Kalium-Ionen, die ausreichend hoch ist, um zu ermöglichen, dass ein hohes Bindungsniveau (vielleicht jedoch kein Gleichgewichtsbindungsniveau) für Kalium-Ionen während der mittleren Verweilzeit in der Umgebung (zum Beispiel im Grimmdarm) erzielt wird, während die Shell-Komponente eine Permeationsrate für kompetitive anorganische Kationen (zum Beispiel Mg⁺⁺ und/oder Ca⁺⁺) besitzt, die niedriger ist, so dass die kompetitiven divalenten Kationen ihre Gleichgewichtsbindungsniveaus während der mittleren Verweilzeit nicht zu einem signifikanten Ausmaß erzielen oder erreichen. Für derartige Ausführungsformen kann man eine Maßzahl für die zeitliche Dauerhaftigkeit der Permselektivität definieren. Insbesondere kann eine derartige zeitliche Dauerhaftigkeit die Zeit sein, die dazu benötigt wird, zwischen (et wa) 20% und (etwa) 80% (d. h. t₂₀ bis t₈₀) des Ausmaßes der Bindung im Gleichgewicht unter Bedingungen zu erreichen, die das Grimmdarm-Elektrolytprofil widerspiegeln. Vorzugsweise kann die Zusammensetzung (oder das Core-Shell-Partikel) eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Kalium-Ionen (und monovalente Kationen im Allgemeinen), die als die Zeit definiert ist, die dazu erforderlich ist, um (etwa) 20% oder 50% oder 80% der Gleichgewichtsbindung zu erreichen, nämlich t₂₀ oder t₅₀ oder t₈₀, von nicht mehr als (etwa) 6 Stunden, vorzugsweise nicht mehr als (etwa) 5 Stunden oder nicht mehr als (etwa) 4 Stunden oder nicht mehr als (etwa) 2 Stunden oder nicht mehr als (etwa) 1 Stunde besitzen und in verschiedenartigen Kombinationen kann die Zusammensetzung eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen, die als die Zeit definiert ist, die dazu erforderlich ist, (etwa) 20% oder 50% oder 80% der Gleichgewichtsbindung zu erreichen, nämlich t₂₀ oder t₅₀ oder t₈₀, von jeweils mehr als (etwa) 18 Stunden, vorzugsweise mehr als (etwa) 24 Stunden oder mehr als (etwa) 30 Stunden oder mehr als (etwa) 36 Stunden oder mehr als (etwa) 40 Stunden oder mehr als (etwa) 42 Stunden oder mehr als (etwa) 48 Stunden oder mehr als (etwa) 72 Stunden besitzen. In diesem Ansatz können das Ausmaß der Bindung und die Gleichgewichtsbindung in vivo bestimmt werden oder sie können in vitro unter Verwendung von einem oder mehr Assay-Protokollen bestimmt werden, wobei derartige Protokolle vorzugsweise die für den Gastrointestinaltrakt und insbesondere für den unteren Darm und/oder den Grimmdarm typischen Konzentrationen anorganischer Ionen nachahmen oder für diese repräsentativ sind. Vorzugsweise können das Ausmaß der Bindung und/oder die Gleichgewichtsbindung unter Verwendung eines In-vitro-Assays bestimmt werden, der aus dem GI-Assay Nr. I, dem GI-Assay Nr. II, dem GI-Assay Nr. III und Kombinationen davon ausgewählt ist, die alle nachstehend beschrieben und definiert sind. Bei der Anwendung zur Bestimmung von Gleichgewichtswerten werden derartige Assays ausgedehnt, so dass sie über einen langer, Zeitraum hinweg laufen, vorzugsweise mindestens bis zum früheren Zeitpunkt von (i) dem Zeitpunkt, an dem keine weiteren Änderungen der Ionen-Konzentrationen im Überstand über einen kontinuierlichen 24-stündigen Zeitraum detektiert werden können, und (ii) dem Ablauf von zwei Wochen.
Dauerhafte Selektivität-Natrium
Zusätzlich dazu können die Zusammensetzungen oder Core-Shell-Partikel (zum Beispiel die pharmazeutischen Zusammensetzungen) der vorliegenden Erfindung selektiv Natrium-Ionen gegenüber kompetitiven anorganischen divalenten Ionen wie Magnesium und/oder Calcium binden. Im Allgemeinen können die Natrium-Ionen-Selektivität im Allgemeinen und die dauerhafte Selektivität für Natrium-Ionen in jedem Fall gegenüber derartigen divalenten Ionen auf denselben Tatsachen basieren und auf dieselbe Art und Weise charakterisiert werden, wie es voranstehend im Zusammenhang mit der Selektivität und Dauerhaftigkeit für Kalium-Ionen beschrieben worden ist.
In einigen Anwendungen für die Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen zur Bindung von Natrium im Gastrointestinaltrakt können die Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen der Erfindung bevorzugt Natrium-Ionen gegenüber kompetitiven Kalium-Ionen binden, und zwar insbesondere im Dünndarm, wo Natrium in besonderem Maße vorherrschend vorliegt – und typischerweise in wesentlich höheren Konzentrationen als Kalium-Ionen. In derartigen Anwendungen können die Core-Shell-Partikel in Zusammensetzungen der Erfindung eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfassen. Die Core-Komponente kann ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Natrium-Ionen sein. Die Shell-Komponente kann ein persistentes permselektives Polymer gegenüber Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen (das eine Permeabilität von Natrium-Ionen besitzt, die höher als eine Permeabilität für Magnesi um-Ionen und/oder Calcium-Ionen ist) sein. Die Zusammensetzung (und das Core-Shell-Partikel) kann des Weiteren durch eines oder mehr des Folgenden in verschiedenartiger Kombination charakterisiert sein: (i) sie (es) besitzt eine Fähigkeit zur Bindung einer effektiven Menge an Natrium-Ionen innerhalb eines relativ kurzen Natrium-Bindungszeitraums, der für die Durchgangszeit bzw. Passagenzeit durch den Dünndarm repräsentativ ist (zum Beispiel im Allgemeinen weniger als (etwa) 12 Stunden); (ii) sie (es) besitzt eine dauerhafte Selektivität für die Verzögerung (oder Verhinderung) der Bindung divalenter Kationen (zum Beispiel Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen), wobei eine derartige verzögerte (oder verhinderte) Bindung über einen relativ langen Magnesium-Bindungszeitraum und/oder Calcium-Bindungszeitraum erhalten bleibt, der für die Durchgangszeit durch den Dünndarm und den Grimmdarm erhalten bleibt (zum Beispiel im Allgemeinen mehr als (etwa) 12 Stunden); und (iii) das Shell-Polymer besitzt eine Permeabilität für kompetitive anorganische monovalente Ionen (zum Beispiel Kalium), vorzugsweise auch für kompetitive divalente Ionen (zum Beispiel Magnesium-Ionen und/oder Calcium-Ionen), die durch eine Umgebung des Gastrointestinaltrakts wirksam moduliert wird (zum Beispiel den pH (ungefähr) an der Stelle, an der sich die Zusammensetzung aus dem Dünndarm in den Grimmdarm bewegt – wo der pH typischerweise von ungefähr pH 7,5 bis ungefähr pH 5,5 abfällt; oder beispielsweise ein pH (ungefähr) an der Stelle, an der sich die Zusammensetzung vom Magen in den Dünndarm bewegt oder an der Stelle des Anstiegs des pH vom Eingang des Dünndarms (Duodenum) zum Ende des Dünndarms (Ileum terminale)), so dass ein weiterer Ionenaustausch (zum Beispiel ein Transport durch die Shell-Komponente) zwischen dem Natrium-bindenden Kern und der Umgebung an oder nach einem Bereich des GI-Trakts im Wesentlichen reduziert oder ausgeschlossen ist, nach dem die Natrium-Konzentration von ihrem hohen Wert im Dünndarm abfällt.
Weitere Details und eine weitere Beschreibung hinsichtlich des Modulierens der Permeabilität der Shell-Komponente findet sich in den folgenden verwandten Anmeldungen: die US-Anmeldung mit der Seriennummer 11/095,918, eingereicht am 30. März 2004, die eine Teilfortsetzung („continuation-in-Part") der US-Anmeldung mit der Seriennummer 10/814,749, eingereicht am 30. März 2004, ist.
Robustheit
Die Core-Shell-Partikel der Erfindung sind vorzugsweise ausreichend robust, um in der Umgebung der beabsichtigten Verwendung fortzubestehen. In einer Anwendung sind die Core-Shell-Partikel beispielsweise ausreichend robust, um das gastrointestinale System (oder einen dafür repräsentativen In-vitro-Assay) zu passieren – ohne dass ein derartiges Core-Shell-Partikel wesentlich zersetzt wird. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Shell-Komponente der Core-Shell-Zusammensetzung unter physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts (oder in-vitro-Darstellungen oder -Nachahmungen davon) während eines Zeitraums des Verweilens im und des Durchgangs durch den Gastrointestinaltrakt im wesentlichen robust (sie wird beispielsweise nicht zersetzt, getrennt und/oder entschichtet). Beispielsweise werden das Core-Shell-Partikel und die Shell-Komponente des Core-Shell-Partikels unter in-vitro-Bedingungen im Wesentlichen nicht zersetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (i) einer wässrigen Lösung mit einem pH von (etwa) 3 in einem Zeitraum von (etwa) 6 Stunden, (ii) einer wässrigen Lösung mit einem pH von (etwa) 8 in einem Zeitraum von (etwa) 10 Stunden, (iii) einer wässrigen Lösung mit einem pH von (etwa) 6 über einen Zeitraum von (etwa) 20 Stunden sowie Kombinationen davon, jeweils bei einer Temperatur von (etwa) 37°C unter Rühren.
In einigen Ausführungsformen können die Core-Shell-Partikel robust sein – in Bezug auf andere Gesichtspunkte zusätzlich dazu, dass sie nicht zersetzt werden, beispielsweise einschließlich in Bezug auf physikalische Charakteristika und/oder Leistungscharakteristika. Physikalische Charakteristika können die Partikelgröße, die Partikelgrößenverteilung und/oder die Oberflächeneigenschaften, beispielsweise unter Verwendung von Mikroskopen, zum Beispiel von Elektronenmikroskopen und/oder konfokalen Mikroskopen visuell beurteilt, beinhalten. Leistungscharakteristika können eine spezifische Bindungsfähigkeit, Selektivität (zum Beispiel Permselektivität) und Dauerhaftigkeit bzw. Persistenz beinhalten. Einige bevorzugte In-vitro-Assays, die in Zusammenhang mit der Bestimmung der Robustheit verwendet werden können, zum Beispiel für die Zwecke des Tunens eines Core-Shell-Partikels in dieser Hinsicht, beinhalten den GI-Asssay Nr. I, den GI-Assay Nr. II, den GI-Assay Nr. III sowie Kombinationen davon, die alle nachstehend detailliert beschrieben sind.
In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Komponente andere Eigenschaften verleihen, die sich auf die Robustheit beziehen, beispielsweise eine ausreichende Beständigkeit, um mechanischen Kräften oder Spannungen im Zusammenhang mit einem Quellen der Core-Komponente und/oder im Zusammenhang mit der Formulierung (zum Beispiel während der Tablettenformulierung auftretende Komprimierung) standzuhalten.
In Ausführungsformen der Erfindung kann die Shell-Komponente die Core-Komponente vor der äußeren Umgebung, zum Beispiel dem Gastrointestinaltrakt, schützen. Beispielsweise kann die Shell-Komponente funktionelle Gruppen (zum Beispiel Säuregruppen) der Core-Komponente (beispielsweise eines Core-Polymers) schützen und ihre Freilegung gegenüber der gastrointestinalen Umgebung verhindern.
In anderen Ausführungsformen kann die Core-Shell-Komponente die Core-Komponente umfassen, wobei die Shell-Komponente (die beispielsweise ein vernetztes Polyvinyl-Polymer umfasst, wie es voranstehend beschrieben ist) und eine oder mehr weitere Shell-Komponenten über dem vernetzten Polyvinyl-Polymer liegen. Beispielsweise können derartige weitere Shell-Komponenten eine magensaftresistente Beschichtung umfassen, zum Beispiel ein Säure-unlösliches Polymer, das einen Kontakt zwischen einer pharmazeutischen Substanz und den sauren Inhaltsstoffen des Magens verhindert, sich jedoch bei steigendem pH des Dünndarms oder Grimmdarms zersetzt und die Freisetzung der pharmazeutischen Substanz ermöglicht. Geeignete Beispiele magensaftresistenter Beschichtungen sind im Stand der Technik beschrieben. Dazu sei beispielsweise auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, von A. R. Gennaro (Hrsg.), 20. Auflage, 2000, verwiesen.
Nicht-absorbiert
Vorzugsweise werden die Core-Shell-Partikel und die Zusammensetzungen, die derartige Core-Shell-Partikel umfassen, nicht vom Gastrointestinaltrakt absorbiert. Der Begriff „nicht-absorbiert" und seine grammatikalischen Äquivalente sollen nicht bedeuten, dass die gesamte Menge des verabreichten Polymers nicht absorbiert wird. Man erwartet, dass bestimmte Mengen des Polymers absorbiert werden können. Es ist bevorzugt, dass (etwa) 90% oder mehr des Polymers nicht absorbiert werden, vorzugsweise (etwa) 95% oder mehr nicht absorbiert werden, sogar stärker bevorzugt (etwa) 97% oder mehr nicht absorbiert werden und am stärksten bevorzugt (etwa) 98% oder mehr des Polymers nicht absorbiert werden.
Gegenionen
Die Core-Shell-Partikel und insbesondere die Core-Polymere und/oder Shell-Polymere des Core-Shell-Partikels können ein oder mehr Gegenionen enthalten. Core-Polymere mit einer Fähigkeit zur Bindung anorganischer monovalenter Ionen können vorzugsweise ein oder mehr kationische Gegenionen umfassen. Die Kationen können metallisch, nicht-metallisch oder Kombinationen davon sein. Beispiele metallischer Ionen beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, die Ca²⁺-Form, die H⁺-Form, die Na⁺⁺-Form, die Na-Form oder eine Kombination daraus. Beispiele nicht-metallischer Ionen beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Alkylammonium, Hydroxyalkylammonium, Cholin, Taurin, Carnitin, Guanidin, Creatin, Adenin und Aminosäuren oder Derivate davon.
Menge oder Dicke der Hülle/Größe des Core-Shell-Partikels
Die Größe der Core-Shell-Partikel ist nicht in einengender Weise kritisch und kann auf eine spezielle Umgebung von Interesse und/oder auf eine spezielle Anwendung von Interesse angepasst werden. Insbesondere kann die Menge einer Shell-Komponente und/oder eine Dicke einer Shell-Komponente in Bezug auf die verschiedenartigen Charakteristika und Merkmale, die hierin beschrieben sind, wie eine spezifische Bindungsfähigkeit, Selektivität, Dauerhaftigkeit, Robustheit usw. jeweils auf Basis beispielsweise der hierin bereitgestellten Anleitung kontrolliert und/oder optimiert werden.
Im Allgemeinen kann die Größe der Core-Shell-Partikel typischerweise zum Beispiel im Bereich von (etwa) 100 nm bis (etwa) 5 mm und vorzugsweise von (etwa) 200 nm bis (etwa) 2 mm oder von (etwa) 500 nm bis (etwa) 1 mm oder von (etwa) 1 μm bis (etwa) 500 μm reichen. In einigen Ausführungsformen beträgt die Größe der Core-Shell-Partikel mehr als (etwa) 1 μm, stärker bevorzugt beträgt sie mehr als (etwa) 10 μm, sogar stärker bevorzugt beträgt sie mehr als (etwa) 20 μm und am stärksten bevorzugt beträgt sie mehr als (etwa) 40 μm. In einigen Ausführungsformen beträgt die Größe der Core-Shell-Partikel weniger als (etwa) 250 μm, stärker bevorzugt beträgt sie weniger als (etwa) 150 μm. In einigen Ausführungsformen beträgt eine besonders bevorzugte Größe (etwa) 100 μm. In einigen Ausführungsformen beträgt eine besonders bevorzugte Größe weniger als (etwa) 100 μm und am stärksten bevorzugt weniger als (etwa) 50 μm.
Die Partikelgrößenverteilung ist nicht in einengender Weise kritisch. Eine relativ enge Partikelgrößenverteilung kann zu Partikeln mit im Wesentlichen ähnlichem kinetischen Verhalten im Hinblick auf die Zeit für den Austausch monovalenter Kationen und die Zeit für den Austausch divalenter Kationen führen. Im Allgemeinen kann die Partikelgrößenverteilung hinsichtlich der kinetischen Eigenschaften des Ionenaustauschs, um ein gewünschtes kinetisches Ionenaustauschprofil zu erzielen, oder in Hinblick auf die Kompaktheit oder Schüttdichte oder andere Eigenschaften von Interesse für die Formulierung oder Verwendung kontrolliert werden. Die Partikelgrößenverteilung kann monomodal oder multimodal sein (beispielsweise umfasst sie ein Gemisch von zwei oder mehr Populationen von Partikeln, wobei jede Population eine gut definierte und relativ enge Partikelgrößenverteilung besitzt).
Die Partikelform ist ebenso nicht in einengender Weise kritisch, kann jedoch in bestimmten Ausführungsformen von Bedeutung sein. In einer Ausführungsform, beispielsweise zur Abgabe als eine orale Suspension, können die Partikel sphärisch sein (zum Beispiel für ein verringertes Empfinden von Rauhigkeit oder Sandigkeit im Mund und Rachen) und die Partikel können einen Durchmesser von (etwa) < 200 μm, vorzugsweise weniger als < 100 μm und noch stärker bevorzugt weniger als 75, 60, 50 oder 40 μm besitzen. In einer anderen Ausführungsform, zum Beispiel für eine Tablette (zum Beispiel eine schluckbare Tablette) oder eine Kapselformulierung, können die Partikel eine nicht-sphärische Form besitzen und können unregelmäßig geformte Partikel sein, vorzugsweise mit einer relativ breiten Größenverteilung, was eine verbesserte Kom paktibilität, eine höhere Dichte und eine verbesserte Tablettenfestigkeit erlaubt.
Die Menge der Shell-Komponente und/oder eine Dicke einer Shell-Komponente über einer Oberfläche der Core-Komponente ist nicht in einengender Weise kritisch und kann an eine spezielle Umgebung von Interesse und/oder an eine spezielle Anwendung von Interesse angepasst werden. Insbesondere kann die Menge einer Shell-Komponente und/oder eine Dicke einer Shell-Komponente in Hinblick auf verschiedenartige Charakteristika und Merkmale, die hierin beschrieben sind, beispielsweise spezifische Bindungsfähigkeit, Selektivität, Dauerhaftigkeit, Robustheit usw., jeweils auf Basis von beispielsweise der hierin bereitgestellten Anleitung, kontrolliert und/oder optimiert werden.
Das Core-Shell-Partikel kann vorzugsweise ein Shell-Komponente und eine Core-Komponente in relativen Mengen umfassen, die im Allgemeinen von (etwa) 1:1.000 bis (etwa) 1:2, auf das Gewicht bezogen, reichen. In bevorzugten Ausführungsformen kann die relative Menge der Shell-Komponente zur Core-Komponente von (etwa) 1:500 bis (etwa) 1:4, auf das Gewicht bezogen, reichen oder sie reicht von (etwa) 1:100 bis (etwa) 1:5, auf das Gewicht bezogen, oder sie reicht von (etwa) 1:50 bis (etwa) 1:10, auf das Gewicht bezogen.
In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Komponente eine Dicke besitzen, die von (etwa) 0,002 μm bis (etwa) 50 μm, vorzugsweise von (etwa) 0,005 μm bis (etwa) 20 μm oder von (etwa) 0,01 μm bis (etwa) 10 μm reicht. In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Dicke mehr als (etwa) 0,5 μm, vorzugsweise mehr als (etwa) 2 μm oder mehr als (etwa) 5 μm sein. In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Dicke weniger als (etwa) 30 μm, vorzugsweise weniger als (etwa) 20 μm oder weniger als (etwa) 10 μm oder weniger als (etwa) 5 μm betragen.
In-vitro-Assays
Die Core-Shell-Partikel und die Zusammensetzungen der Erfindung sind hinsichtlich verschiedenartiger Merkmale charakterisiert, zum Beispiel dem Ausmaß der Bindung für ein spezielles Kation (zum Beispiel Kalium-Ionen oder Natrium-Ionen), der Selektivität und/oder Dauerhaftigkeit. Vorzugsweise werden derartige charakteristische Merkmale der Zusammensetzungen (oder der Core-Shell-Partikel) unter einem spezifiziertem Satz von Bedingungen bestimmt.
In einigen Fällen können derartige charakteristische Merkmale der Zusammensetzung (oder der Core-Shell-Partikel) unter Verwendung von In-vitro-Assay-Protokollen bestimmt werden, die für den Gastrointestinaltrakt und insbesondere für den unteren Darm und/oder den Grimmdarm typische Konzentrationen anorganischer Ionen nachahmen oder für diese repräsentativ sind. Zusätzlich dazu können die Assays Komponenten beinhalten, die andere Spezies (als anorganische Ionen) zum Vorbild haben, die üblicherweise im Gastrointestinaltrakt gefunden werden. Vorzugsweise werden derartige Charakteristika unter Verwendung eines In-vitro-Assays bestimmt, das aus dem GI-Assay Nr. I, dem GI-Assay Nr. II, dem GI-Assay Nr. III sowie Kombinationen davon (d. h. Kombinationen von zwei oder mehr davon) ausgewählt ist, die folgendermaßen definiert sind.
Ein erster Assay, hierin als GI-Assay Nr. I bezeichnet, ist ein relativ einfacher kompetitiver Assay, der Kalium-Ionen und Magnesium-Ionen bei gleichen molaren Konzentrationen beinhaltet, die so gewählt sind, dass sie im Allgemeinen für die in verschiedenen Bereichen des Gastrointestinaltrakts beobachteten Konzentrationen typisch und für diese repräsentativ sind, wobei die Konzentration der Magnesium-Ionen ausreichend hoch ist, um während des Assays im Überschuss vorhanden zu sein (beispielsweise um eine wesentliche Abnahme an Magnesium-Ionen während des Assays zu verhindern). Der erste Assay besteht im Wesentlichen aus dem Inkubieren der Zusammensetzung (oder des Core-Shell-Partikels) bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer ersten Assay-Lösung. Die erste Assay-Lösung umfasst und besteht vorzugsweise im Wesentlichen aus 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ und einem Puffer, 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat mit einem pH von 6,5 und bei einer Temperatur von 37°C. Die Zusammensetzung wird 48 Stunden lang unter Rühren inkubiert. Die an die Zusammensetzung gebundenen Kationen werden im Verlauf der Zeit direkt oder indirekt gemessen (zum Beispiel wie nachstehend beschrieben).
Ein zweiten Assay, der hierin als GI-Assay Nr. II bezeichnet wird, ist ein relativ anspruchsvoller kompetitiver Assay, der Kalium-Ionen und Magnesium-Ionen sowie bestimmte Anionen (zum Beispiel einschließlich Anionen, die in der oberen gastrointestinalen Umgebung angetroffen werden), die das Leistungsverhalten des Shell-Materials modulieren könnten, involviert. Dieser zweite Assay besteht im Wesentlichen aus dem Inkubieren der Zusammensetzung (oder der Core-Shell-Partikel) bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Assay-Lösung. Die zweite Assay-Lösung kann Folgendes umfassen und besteht vorzugsweise im Wesentlichen aus: 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 5 mM Natriumtaurocholat, 30 mM Oleat, 1,5 mM Citrat und einem Puffer, 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat. Die Zusammensetzung wird bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren inkubiert. Die an die Zusammensetzung gebundenen Kationen werden im Verlauf der Zeit direkt oder indirekt gemessen (beispielsweise wie in nachstehend beschrieben).
Ein dritter Assay, der hierin als GI-Assay Nr. III bezeichnet wird, ist ein ex-vivo-Assay, der Ionen beinhaltet, die in wässrigen humanen Fäzes-Extrakten vorhanden sind, was im Allgemeinen für den Ionen-Gehalt und die Konzentrationen, die im unteren Grimmdarm beobachtet werden, repräsentativ ist. Dieser dritte (wässrige Fäzes-)Assay besteht im Wesentlichen aus dem Inkubieren der Zusammensetzung (oder der Core-Shell-Partikel) bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer wässrigen Fäzes-Lösung. Die wässrige Fäzes-Lösung ist ein filtrierte zentrifugaler Überstand, der aus einem Zentrifugieren humaner Fäzes für 16 Stunden bei 50.000 g bei 4°C und dem nachfolgenden Filtrieren des Überstands durch einen 0,2-μm-Filter herrührt. Die Zusammensetzung wird in der wässrigen Fäzes-Lösung bei einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren inkubiert. Die an die Zusammensetzung gebundenen Kationen werden im Verlauf der Zeit direkt oder indirekt gemessen (beispielsweise wie nachstehend beschrieben).
Bei jedem der voranstehend genannten Assay-Protokolle, nämlich dem GI-Assay Nr. I, dem GI-Assay Nr. II und dem GI-Assay Nr. III, kann eine direkte Messung der gebundenen Kationen durchgeführt werden, indem die Zusammensetzung (die Core-Shell-Partikel) zurückgewonnen werden (wird) und der Ionen-Gehalt davon bestimmt wird, beispielsweise indem die gebundenen Kationen durch Behandeln mit Säure oder Base freigesetzt werden und die freigesetzten Kationen gemessen werden. In jedem der beschriebenen Protokolle kann eine indirekte Messung der gebundenen Kationen durchgeführt werden, indem die Änderung in der Ionenkonzentration der Assay-Lösung in Gegenwart und Abwesenheit der Core-Shell-Partikel oder der Zusammensetzung, die beurteilt werden, bestimmt wird.
Jedes dieser Assay-Protokolle (d. h. der GI-Assay Nr. I, der GI-Assay Nr. II und der GI-Assay Nr. III) beschreiben das Inkubieren der Zusammensetzung (oder der Core-Shell- Partikel) bei einer Konzentration von 4 mg/ml in Assay-Lösungen, die verschiedenartige Ionen enthalten. Die Konzentration einer derartigen Zusammensetzung (oder der Core-Shell-Partikel) ist jedoch nicht in einengender Weise kritisch und diese Assays können alternativ unter Verwendung anderer Konzentrationen durchgeführt werden, wobei beispielsweise (1) die Bindungsfähigkeit der untersuchten Core-Shell-Partikel, (2) die voraussichtliche, zu verabreichende Dosis, (3) das gewünschte Signal-Rausch-Verhältnis (das dazu neigt, mit steigender Konzentration der Core-Shell-Partikel anzusteigen) und (4) die Konzentration des Ziel-Ions innerhalb der Gehalte an verschiedenen Stellen des Gastrointestinaltrakts, die für Kalium-Ionen dazu neigt, als eine Funktion der Strecke, die im Gastrointestinaltrakt passiert wird (d. h. vom Magen zum Jejunum, Ileum und dann zum Grimmdarm) anzusteigen, berücksichtigt werden. Derartige alternative Konzentrationen können beispielsweise von (etwa) 2 mg/ml bis (etwa) 50 mg/ml in der Assay-Lösung reichen. In verschiedenen Ausführungsformen des Assays kann die Core-Shell-Partikel-Konzentration 10 mg/ml, 20 mg/ml oder 40 mg/ml betragen. Assays mit Protokollen, die diese alternativen Core-Shell-Partikel-Konzentrationen beinhalten, können mit einer beliebigen der Ausführungsformen der Erfindung, die hierin beschrieben sind, verwendet werden.
Bestimmung der Permeabilität
Verfahren zur Bestimmung von Permeabilitätskoeffizienten sind bekannt. So sei beispielsweise auf W. Jost, Diffusion in Solids, Liquids and Gases, Acad. Press, New York, 1960 verwiesen. Beispielsweise kann der Ionenpermeabilitätskoeffizient in einem Shell-Polymer gemessen werden, indem das Polymer über ein festes poröses Material als eine Membran gegossen wird, nachfolgend mit einer physiologischen Lösung (Donor), die die Ionen von Interesse enthält, in Kontakt gebracht wird und die Gleichgewichts-Permeationsraten dieser Ionen durch die Membran in die Akzeptor-Lösung gemessen wer den. Membrancharakteristika können dann so optimiert werden, dass das beste Zusammenspiel hinsichtlich Selektivität und Permeationsratenkinetik erzielt wird. Strukturelle Charakteristika der Membran können variiert werden, indem beispielsweise der Polymervolumenanteil (in der gequollenen Membran), die chemische Natur des/der Polymer(e) und dessen/deren Eigenschaften (Hydrophobie, Vernetzungsdichte, Ladungsdichte), die Polymerblend-Zusammensetzung (wenn mehr als ein Polymer verwendet wird), die Formulierung mit Additiven, wie Benetzungsmitteln, Weichmachern, und/oder das Herstellungsverfahren modifiziert werden.
Tuning der Permselektivität/Persistenz
Wie voranstehend erörtert kann die Permselektivität und/oder die Persistenz der Shell-Polymere für anorganische monovalente Ionen gegenüber anorganischen divalenten Ionen im Allgemeinen auf eine Umgebung von Interesse maßgeschneidert und dafür optimiert (d. h. getuned) werden. Insbesondere kann die Shell-Komponente so angepasst werden, dass sie eine reduzierte Permeabilität für Kationen mit höherer Valenz (divalente Kationen wie Magnesium-Ionen und Calcium-Ionen) im Vergleich zur Permeabilität für monovalente Kationen für eine Umgebung, in der die Core-Shell-Partikel angewendet werden, besitzt. Hydratisierte Mg⁺⁺- und Ca⁺⁺-Ionen besitzen eine große Größe im Vergleich zu monovalenten Kationen wie K⁺ und Na⁺, wie es nachstehend in Tabelle 2 gezeigt ist (Nightingale E. R., J. Phys. Chem., 63, (1959), 1381–89). TABELLE 2

Metallionen Radien im hydratisierten Zustand (Angström)

K⁺ 3,31

NH₄ ⁺ 3,31

Na⁺ 3,58

Mg⁺⁺ 4,28

Ca²⁺ 4,12
Die Unterschiede hinsichtlich Größe und elektronischer Eigenschaften für anorganische Kationen können die Basis für die Unterschiede in der Permeabilität sein, die eine Diskriminierung zwischen derartigen Kationen in einer Umgebung von Interesse und für einen Zeitraum von Interesse ermöglicht. Im Allgemeinen kann die Permeabilität des Shell-Polymers für Erdalkalimetallkationen abgeändert werden, indem die mittlere Porengröße, die Ladungsdichte und die Hydrophobie der Membran geändert werden.
Einige Ansätze, reduzierte Permeabilitäten für divalente Kationen zu bewirken, sind im Stand der Technik allgemein bekannt, einschließlich beispielsweise aus früheren Studien an Kationenaustauschmembranen für die Elektrodialyse (zum Beispiel Sata et al., J. Membrane Science, 206 (2002), 31–60). Offenbarte Verfahren basieren üblicherweise auf einem Porengrößenausschluss und elektrostatischer Wechselwirkung sowie Kombinationen davon.
Wenn die Siebweite des Shell-Materials im selben Größenbereich wie die Dimensionen der gelösten Stoffe liegt, kann die Diffusion eines sperrigeren divalenten Kations durch die Shell-Komponente signifikant verlangsamt werden. Beispielsweise berichten experimentelle Studien (Krajewska, B., Reactive and Functional polymers 47, 2001, 37–47) Permeationskoeffizienten in Celluloseester oder vernetzten Chitosongelmembranen sowohl für ionische als auch für nicht-ionische gelöste Stoffe. Diese Studien zeigen eine geringere Permeationsrate für sperrigere gelöste Stoffe, wenn sich die Membransiebweite in Dimensionen der gelösten Stoffe annähert. Der Polymervolumenanteil in einem gequollenen (zum Beispiel hydratisierten) Harz ist ein guter Indikator der Siebweite in der Zusammensetzung; theoretische Studien haben beispielswei se gezeigt, dass sich die Siebweite üblicherweise mit Φ^–3/4 erhöht, wobei (der Polymervolumenanteil in der Shell-Komponente ist, die in einer Lösung gequollen worden ist. Das Membranquellverhältnis hängt wiederum von Faktoren ab, die die Hydrophobie, die Vernetzungsdichte, die Ladungsdichte und die Lösungsmittelionenstärke beinhalten.
Unter Ansätzen zum Tunen der Permeabilität kann eine Differenzierung auf Basis elektronischer Eigenschaften der monovalenten Ziel-Ionen und der kompetitiven divalenten Ionen ein Shell-Polymer beinhalten, das einen kationischen Polyelektrolyt umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht. Beispielsweise kann einen dünne Schicht eines kationischen Polyelektrolyts physikalisch adsorbiert werden, um ein starkes elektrisches Feld zu erzeugen, das höher geladene Kationen wie Mg⁺⁺ und Ca⁺⁺ abstößt (während es einen geringeren Abstoßungseffekt auf weniger geladene Kationen wie K⁺ und Na⁺ besitzt). Bevorzugte kationische Polyelektrolyte beinhalten Homopolymere oder Copolymere mit einer vinylischen repetitiven Einheit wie einer repetitiven Vinylamin-Einheit. Andere geeignete kationische Polyelektrolyte, die beispielsweise in Kombination mit dem bevorzugten kationischen Polyelektrolyten verwendet werden können, beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Homopolymere oder Copolymere mit einer repetitiven Einheit, die aus Ethylenimin, Propylenimin, Allylamin, Vinylpyridinen, Alkylaminoalkyl(meth)acrylaten, Alkylaminoalkyl(meth)acrylamiden, Aminomethylstyrol, Chitosan, Addukten eines aliphatischen Amins oder aromatischen Amins mit Elektrophilen (wie zum Beispiel Epichlorhydrin, Alkylhalogeniden oder Epoxiden) ausgewählt ist, wobei das Amin gegebenenfalls in einer quaternisierten Form vorliegt. Addukte eines aliphatischen Amins oder aromatischen Amins mit Alkyldihalogeniden werden auch als Ionene bezeichnet.
In einem anderen Ansatz kann auch die Permselektivität des Core-Shell-Partikels durch den pH-Wert kontrolliert werden, beispielsweise indem der pH variiert wird (oder indem eine pH-Änderung in einer Umgebung von Interesse genutzt wird), um eine entsprechende Änderung in der Core-Polymerladungsdichte oder der Shell-Polymerladungsdichte zu bewerkstelligen und/oder eine entsprechende Änderung des Quellverhältnisses des Core-Polymers oder des Shell-Polymers mit der Rate oder dem Ausmaß der Protonierung oder Deprotonierung zu bewerkstelligen. Insbesondere können Core-Polymere oder Shell-Polymere Ionenaustauscheigenschaften besitzen, die mit dem lokalen pH der Umgebung variieren. Beispielsweise können Core-Partikel, die Core-Polymere umfassen, eine relativ geringe Bindungsfähigkeit bei einem gastrischen pH (zum Beispiel so niedrig wie 2 bis 3) aufweisen und eine relative hohe Bindungsfähigkeit bei einem pH von über (etwa) 5,5 besitzen. In einer bevorzugten Ausführungsform können die Core-Polymere der Erfindung eine Fraktion der Kapazität, die bei einem pH von unter (etwa) 3 zugänglich ist, besitzen (zum Beispiel (etwa) 0–10% der gesamten Kapazität zu dem Ausmaß, der durch den pH beeinflusst wird (d. h. gemessen bei einem pH von (etwa) 12)). Die Fraktion der zugänglichen Kapazität kann größer sein, beispielsweise höher als (etwa) 50% der gesamten Kapazität bei einem pH von über (etwa) 4 und vorzugsweise über (etwa) 5 oder über (etwa) 5,5.
Einige Systeme für Core-Shell-Partikel können positive Ladungen und Hydrophobie kombinieren. Beispielsweise können bevorzugte Shell-Polymere funktionelle Aminpolymere beinhalten, beispielsweise die voranstehend offenbarten, die gegebenenfalls mit hydrophoben Mitteln alkyliert sind. In einigen Fällen können die Alkylierungsmittel zwei oder mehr Aminreaktive Gruppierungen umfassen und fungieren als ein vernetzendes Alkylierungsmittel. In einigen Fällen können Alkylierungsmittel durch Vernetzungsreaktion mit hydrophobem Vernet zungsmittel, beispielsweise Diglycidylanilin, eingeführt werden.
Alkylierung beinhaltet eine Reaktion zwischen den Stickstoffatomen des Polymers und dem Alkylierungsmittel (üblicherweise eine Alkyl- oder Alkylaryl-Gruppe, die ein Amin-reaktives Elektrophil trägt).
Bevorzugte Alkylierungsmittel sind Elektrophile wie Verbindungen, die funktionelle Gruppen tragen, zum Beispiel Halogenide, Epoxide, Ester, Anhydride, Isocyanat oder α,β-ungesättigte Carbonyle. Sie haben die Formel RX, worin R eine C₁-C₂₀-Alkylgruppe (vorzugsweise C₉-C₂₀), eine C₁-C₂₀-Hydroxyalkylgruppe (vorzugsweise eine C₄-C₂₀-Hydroxyalkylgruppe), eine C₆-C₂₀-Aralkylgruppe, eine C₁-C₂₀-Alkylammoniumgruppe (vorzugsweise eine C₄-C₂₀-Alkylammoniumgruppe) oder eine C₁-C₂₀-Alkylamidogruppe (vorzugsweise eine C₄-C₂₀-Alkylamidogruppe) ist und X eine oder mehrere elektrophile Gruppen beeinhaltet. Der Begriff „elektrophile Gruppe" bedeutet eine Gruppe, die in dem Polymer während der Alkylierungsreaktion durch ein Stickstoffatom verdrängt oder mit einem Stickstoffatom umgesetzt wird. Beispiele bevorzugter elektrophiler Gruppen X beinhalten Halogenid-, Epoxy-, Tosylat- und Mesylat-Gruppen. Im Fall von beispielsweise Epoxy-Gruppen bewirkt die Alkylierungsreaktion einen Öffnung des dreigliedrigen Epoxyrings.
Beispiele bevorzugter Alkylierungsmittel beinhalten ein C₃-C₂₀-Alkylhalogenid (zum Beispiel ein n-Butylhalogenid, ein n-Hexylhalogenid, ein n-Octylhalogenid, ein n-Decylhalogenid, ein n-Dodecylhalogenid, ein n-Tetradecylhalogenid, ein n-Octadecylhalogenid sowie Kombinationen davon); ein C₁-C₂₀-Hydroxyalkylhalodgenid (zum Beispiel ein 11-Halogen-1-undecanol); ein C₁-C₂₀-Aralkylhalogenid (zum Beispiel ein Benzylhalogenid); ein C₁-C₂₀-Alkylhalogenid ammoniumsalz (zum Beispiel ein (4-Halogenbutyl)trimethylammoniumsalz, ein (6-Halogenhexyl)trimethylammoniumsalz, ein (8-Halogenoctyl)trimethylammoniumsalz, ein (10-Halogendecyl)trimethylammoniumsalz, ein (12-Halogendodecyl)trimethylammoniumsalz sowie Kombinationen davon); ein C₁-C₂₀-Alkylepoxyammoniumsalz (zum Beispiel ein (Glycidylpropyl)trimethylammoniumsalz); und ein C₁-C₂₀-Epoxyalkylamid (zum Beispiel ein N-(2,3-Epoxypropan)butyramid, ein N-(2,3-Epoxypropan)hexanamid sowie Kombinationen davon). Benzylhalogenid und Dodecylhalogenid sind stärker bevorzugt.
Die Alkylierungsstufe an dem Polyamid-Shell-Precursor kann in einer separaten Reaktion vor der Auftragung der Hülle auf die Core-Perlen durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Alkylierung durchgeführt werden, wenn der Polyamin-Shell-Precursor auf die Core-Perlen abgeschieden ist. Im letzteren Fall wird die Alkylierung vorzugsweise mit einem Alkylierungsmittel durchgeführt, das mindestens zwei elektrophile Gruppen X beinhaltet, so dass die Alkylierung auch eine Vernetzung mit der Shell-Schicht induziert. Bevorzugte polyfunktionelle Alkylierungsmittel beinhalten Dihalogenalkan, Dihalogenpolyethylenglykol und Epichlorhydrin. Andere Vernetzer, die Acylchloride, Isocyanat, Thiocyanat, Chlorsulfonyl, aktivierte Ester (N-Hydroxysuccinimid) oder Carbodiimid-Intermediate beinhalten, sind ebenfalls geeignet.
Typischerweise wird der Alkylierungsgrad in Abhängigkeit von der Natur des Polyamin-Precursors und der Größe der Alkylgruppen, die bei der Alkylierung verwendet werden, eingestellt. Ein Faktor, der den gewünschten Alkylierungsgrad beeinflussen kann, beinhaltet die Unlöslichkeit des Shell-Polymers unter Bedingungen des Gastrointestinaltrakts. Insbesondere besteht bei niedrigem pH, wie er im Magen vorherrscht, die Tendenz, dass alkylierte Polyamin-Polymere mit einem Ionisierungs-pH von (etwa) 5 und höher solubilisiert werden. Für Löslichkeitsbetrachtungen sind ein höherer Alkylierungsgrad und/oder eine höhere Alkylkettenlänge bevorzugt. Als eine Alternative kann man eine magensaftresistente Beschichtung verwenden, um das Shell-Material gegenüber einem sauren pH zu schützen. Die magensaftresistente Beschichtung kann freigesetzt werden, wenn die Core-Shell-Partikel in den unteren Gastrointestinaltrakt, zum Beispiel den Darm, gelangt sind. Ein anderer Faktor, der den gewünschten Alkylierungsgrad beeinflussen kann, beinhaltet das gewünschte Permselektivitätsprofil/die gewünschte Dauerhaftigkeit. Wenn der Alkylierungsgrad beispielsweise niedrig ist, kann die Dauerhaftigkeit der Permselektivität für kompetitive Ionen (zum Beispiel Mg²⁺, Ca²⁺) relativ kürzer sein, beispielsweise kurzer als die typische Verweilzeit im Grimmdarm bzw. Colon. Wenn der Alkylierungsgrad (oder der Gewichtsanteil von hydrophoben Teilen) im Gegensatz dazu hoch ist, dann kann das Shell-Polymer gegenüber anorganischen Kationen weniger permeabel werden und kann eine längere Dauerhaftigkeit besitzen. Wenn der Alkylierungsgrad zu hoch ist, kann das Shell-Polymermaterial annähernd impermeabel gegenüber den meisten anorganischen Kationen werden (und somit kann beispielsweise die Rate der Gleichgewichtseinstellung oder der annähernden Gleichgewichtseinstellung für K⁺ unerwünschter Weise lang werden). Vorzugsweise kann der Alkylierungsgrad durch einen iterativen Ansatz, der unter anderem derartige Faktoren in Betracht zieht, getuned und gewählt werden.
In einem anderen Ansatz und einer anderen Ausführungsform zur Kontrolle der Permeabilität (und wiederum der Permselektivität und/oder Dauerhaftigkeit) kann die Wechselwirkung der positiv geladenen Hülle mit einigen der hydrophoben Anionen, die im GI vorhanden sind, einen höheren Grad an Permeabilität und/oder Dauerhaftigkeit erzielen (beispielsweise charakterisiert durch einen Anstieg des t₂₀- oder t₈₀-Werts für Mg²⁺ und Ca²⁺). Derartige hydrophobe Anionen beinhalten Gallensäuren, Fettsäuren und anionische Proteinauszüge. Alternativ dazu können anionische oberflächenaktive Mittel denselben oder einen ähnlichen Nutzen bieten. In dieser Ausführungsform wird das Core-Shell-Partikel entweder verabreicht wie es ist (beispielsweise in eine gastrointestinale Umgebung, in der derartige Fettsäuren oder Gallensäuren oder Salze davon mit dem Shell-Polymer in vivo Wechselwirken) oder alternativ dazu kann das Core-Shell-Partikel mit Fettsäuren oder Gallensäuresalzen oder sogar synthetischen anionischen Detergenzien wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf, Alkylsulfat, Alkylsulfonat und Alkylarylsulfonat formuliert werden.
Weiter im Detail kann das Shell-Polymer einer Core-Shell-Zusammensetzung eine Permselektivität besitzen, die zumindest teilweise durch passive Absorption während des Durchgangs durch den oberen Gastrointestinaltrakt kontrolliert wird. Viele Komponenten, die im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind, was Komponenten der Nahrung, Metaboliten, Ausscheidungen usw. beeinhaltet, sind einer Absorption auf und in die Hülle in einer quasi irreversiblen Art und Weise zugänglich und können das Permeabilitätsmuster der Hülle stark modifizieren. Die überwiegende Mehrheit dieser löslichen Materialien ist negativ geladen und zeigt verschiedene Grade an Hydrophobie. Einige dieser Spezies haben einen typischen amphiphilen Charakter, zum Beispiel Fettsäuren, Phospholipide, Gallensäuresalze und Verhalten sich wie oberflächenaktive Mittel. Oberflächenaktive Mittel können nicht-spezifisch an Oberflächen durch hydrophobe Wechselwirkungen, ionische Wechselwirkung und Kombinationen davon adsorbieren. In dieser Ausführungsform wird dieses Phänomen verwendet, um die Permeabilität der polymeren Zusammensetzung im Verlauf der Bindung von Kalium-Ionen zu ändern. In einer Ausführungsform können Fettsäuren dazu verwendet werden, die Permeabilität der Hülle zu modifizieren, und in einer anderen Ausführungsform können Gallensäuren verwendet werden. Sowohl Fettsäuren als auch Gallensäuren bilden Aggregate (Mizellen oder Vesikel) und können auch unlösliche Komplexe bilden, wenn sie mit positiv geladenen Polymeren vermischt werden (dazu sei auf Kaneko et al., Macromolecular Rapid Communications (2003) 24(13), 789–792 verwiesen). Sowohl Fettsäuren als auch Gallensäuren zeigen Ähnlichkeiten zu synthetischen anionischen oberflächenaktiven Mitteln und zahlreiche Studien berichten die Bildung unlöslicher Komplexe zwischen anionischen oberflächenaktiven Mitteln und kationisch geladenen Polymeren (beispielsweise Chen, L. et al., Macromolecules (1998), 31(3), 787–794). In dieser Ausführungsform ist das Shell-Material aus Copolymeren ausgewählt, die sowohl hydrophobe als auch kationische Gruppen enthalten, so dass die Hülle einen Komplex mit anionisch geladenen hydrophoben Materialien bildet, die typischerweise im Gastrointestinaltrakt gefunden werden, zum Beispiel Gallensäuren, Fettsäuren, Bilirubin und verwandte Verbindungen. Geeignete Zusammensetzungen enthalten auch polymere Materialien, die als Gallensäuren-Sequestrierungsmittel beschrieben sind, beispielsweise die in den US-Patenten 5,607,669 ; 6,294,163 und 5,374,422 sowie in Figuly et al., Macromolecules, 1997, 30, 6174–6184 beschriebenen. Die Bildung des Komplexes induziert einen Kollaps der Shell-Membran, was wiederum die Diffusion sperriger divalenter Kationen verringern kann, während die Permeation von Kalium vorzugsweise unverändert gelassen wird.
In noch einer anderen Ausführungsform kann die Permeabilität des Shell-Polymers einer Core-Shell-Zusammensetzung durch die enzymatische Aktivität im Gastrointestinaltrakt moduliert werden. Es gibt eine Anzahl an sezernierten Enzymen, die durch die übliche Colon-Mikroflora erzeugt werden. Beispielsweise erzeugen Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas und Fusobacterium eine Vielzahl an sezernierten Enzymen, wel che Collagenase, Neuroaminidase, Deoxyribonuclease [DNase], Heparinase und Proteinasen beinhaltet. In dieser Ausführungsform umfasst die Hülle ein hydrophobes Grundgerüst mit anhängenden hydrophilen Einheiten, die über eine enzymatische Reaktion im Darm abgespalten werden. Mit fortschreitender enzymatischer Reaktion wird die Polymermembran in steigendem Maße hydrophob und ändert sich von einem Material im hochgradig gequollenen Zustand mit hoher Permeabilitätsrate zu einer vollständig kollabierten Membran mit geringer Hydratisierung und minimaler Permeabilität gegenüber sperrigen hydratisierten Kationen wie Mg⁺⁺ und Ca⁺⁺. Hydrophile Einheiten können aus natürlichen Substraten von Enzymen, die üblicherweise im Gastrointestinaltrakt sezerniert werden, ausgewählt werden. Derartige Einheiten beinhalten Aminosäuren, Peptide, Kohlenhydrate, Ester, Phosphatester, Oxyphosphatmonoester, O- und S-Phosphorothioate, Phosphoramidate, Thiophosphate, Azogruppen und dergleichen. Beispiele von Enteroenzymen, die für eine chemische Änderung des Shell-Polymers anfällig sind, beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Lipasen, Phospholipasen, Carboxylesterase, Glycosidasen, Azoreduktasen, Phosphatasen, Amidasen und Proteasen. Die Hülle kann für Kalium-Ionen permeabel sein, bis sie in das proximale Colon eintritt und die im proximalen Colon vorhandenen Enzyme dann chemisch mit der Hülle reagieren können, um ihre Permeabilität für die divalenten Kationen zu reduzieren.
Ungeachtet des speziellen Ansatzes/der speziellen Ansätze, die zur Kontrolle oder zum Tuning der Permselektivität und/oder Dauerhaftigkeit des Core-Shell-Partikels angewandt wird/werden, können die permselektive Shell-Polymermembranen der Erfindung im Allgemeinen optimiert werden, indem deren Permselektivitätsprofil als eine Funktion der Polmyerzusammensetzungen und physikalischen Charkteristika studiert wird.
Permselektivität wird vorzugsweise unter Bedingungen gemessen, die den im Milieu der Verwendung (zum Beispiel Grimmdarm) vorherrschenden nahe kommen. In einem typischen Experiment ist die Donorlösung eine synthetische Flüssigkeit mit einer ionischen Zusammensetzung, Osmolalität und pH-Nachahmung der Darmflüssigkeit oder alternativ dazu einer tierischen Flüssigkeit, die durch Ileostomie oder Coleostomie oder durch Extraktion von Flüssigkeit aus einem Schlauch, der in den Gastrointestinaltrakt vom Mund oder Anus eingeführt wird, gesammelt worden ist. In einer anderen Ausführungsform wird die Membran nacheinander mit Flüssigkeiten in Kontakt gebracht, die die in den verschiedenen Teilen des Gastrointestinaltrakts, d. h. Magen, Duodenum, Jejunum und Ileum, vorgefundenen Bedingungen modellieren. In noch einer anderen Ausführungsform wird die Hülle auf eine Kationen-Austauschharzperle unter der Protonenform durch eine Mikroeinkapselungsmethode abgeschieden und mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung in Kontakt gebracht. Durch Überwachen des pH oder der Leitfähigkeit wird dann die Permeationsrate von NaOH durch die Membran berechnet. In einer anderen Ausführungsform wird das Harz mit Lithiumkationen vorbeladen und die Freisetzung von Lithium und Absorption von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Ammonium wird durch Ionenchromatographie überwacht. Einige bevorzugte In-vitro-Assays, die in Zusammenhang mit der Messung der Permselektivität verwendet werden können, beispielsweise für die Zwecke des Tunens eines Core-Shell-Partikels in dieser Hinsicht, beinhalten den GI-Assay Nr. I, den GI-Assay Nr. II, den GI-Assay Nr. III und Kombinationen davon, die jeweils voranstehend im Detail beschrieben sind.
Shell-Polymere – andere Ausführungsformen
Obwohl das Shell-Polymer vorzugsweise ein vernetztes Polymer (d. h. ein Homopolymer oder Copolymer), zum Beispiel ein vernetztes hydrophiles Polymer oder ein vernetztes Poly vinyl-Polymer umfasst, kann das Shell-Polymer in einigen Ausführungsformen der Erfindung allgemeiner Polymere (d. h. Homopolymere oder Copolymere) anderer repetitiver Monomereinheiten umfassen und kann allgemeiner vernetzte oder nicht-vernetzte Polymere sein. Das Shell-Polymer kann ein vernetztes Gel mit einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur bilden, in der Ketten durch kovalente Bindungen, ionische Bindungen oder andere Bindungen (zum Beispiel Wasserstoffbindungen oder hydrophobe Wechselwirkungen) vernetzt sind. Vorzugsweise sind die Polymermoleküle (Polymerketten) durch kovalente Bindungen vernetzt. Im Allgemeinen kann das Shell-Polymer ein filmbildendes Polymer sein. Ein Shell-Polymer der Erfindung kann im Allgemeinen ein natürliches oder ein synthetisches Polymer umfassen.
In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer im Allgemeinen ein funktionelles Aminpolymer sein (ein Polymer mit repetitiven Einheiten, die ein oder mehr funktionelle Amingruppen umfassen). Im Allgemeinen können die funktionellen Amingruppen gegebenenfalls in quaternerisierter Form vorliegen. Die funktionellen Aminpolymere können gegebenenfalls mit einem oder mehr hydrophoben Mitteln alkyliert sein, wobei Details dafür (beispielsweise bevorzugte Alkylierungsmittel, Alkylierungsvorschriften, Alkylierungsgrad usw.) voranstehend im Zusammenhang mit der Kontrolle/dem Tuning der Permselektivität und Dauerhaftigkeit beschrieben sind, und ebenso in diesem Zusammenhang verwendet werden können.
In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer eine repetitive Einheit/repetitive Einheiten aufweisen, die beispielsweise aus einem oder mehr aus Ethylenimin, Propylenimin, Allylamin, Vinylpyridinen, Alkylaminoalkyl(meth)acrylaten, Alkylaminoalkyl(meth)acrylamiden, Aminomethylstyrol, Chitosan, Addukten eines aliphatischen Amins oder aromatischen Amins mit Elektrophilen (wie zum Beispiel Epich lorhydrin, Alkylhalogeniden oder Epoxiden) sowie Ionenen ausgewählt ist/sind.
In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer ein Polyvicinalamin umfassen.
In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer ein Polymer mit repetitiven Einheiten umfassen, die eine oder mehr geladene Gruppierungen umfassen, und in einigen Fällen vorzugsweise eine oder mehr andere geladene Gruppierungen als eine (protonierte) Amingruppierung umfassen. Beispielsweise kann das Shell-Polymer ein Polymer mit repetitiven Einheiten umfassen, die eine oder mehr Sulfoniumgruppierungen umfassen.
In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer repetitive Einheiten mit hydrophoben Gruppen oder Gruppierungen umfassen. Beispielsweise kann das Shell-Polymer repetitive Einheiten von hydrophoben Monomeren umfassen (zum Beispiel (Meth)acrylate langkettiger Alkohole, N-Alkyl(meth)acrylamid).
In einigen Ausführungsformen kann das Shell-Polymer repetitive Einheiten mit Gruppen oder Gruppierungen aufweisen, die in Abhängigkeit von einer pH-Änderung ionisieren. Beispielsweise kann das Shell-Polymer repetitive Einheiten basischer Monomere umfassen. In einigen Ausführungsformen können die basischen Monomere bei niedrigem pH ionisieren und oberhalb ihres pKa neutral bleiben (zum Beispiel Vinylpyridin, Dialkylaminoethyl(meth)acrylamid).
In einigen Ausführungsformen können die Shell-Polymere repetitive Einheiten umfassen, die sowohl hydrophobe Monomere als auch saure Monomere beinhalten. In einigen Ausführungsformen können die relativen Mengen der hydrophoben Monomere und der sauren Monomere ausgewogen sein. Beispielsweise kön nen relative Verhältnisse hydrophober Monomere zu sauren Monomeren beispielsweise von (etwa) 1:2 bis (etwa) 2:1 und vorzugsweise von (etwa) 2:3 bis (etwa) 3:2 reichen. Derartige Systeme sind in der Literatur umfangreich beschrieben. Beispielsweise sei auf Kraft et al., Langmuir, 2003, 19, 910–915; Ito et al., Macromolecule, (1992), 25, 7313–7316 verwiesen. Die relative Menge hydrophober Monomere und saurer Monomere kann kontrolliert werden, um physikalische Charakteristika und Leistungscharakteristika, wie sie voranstehend beschrieben sind (beispielsweise in Zusammenhang mit Robustheit und/oder Kontrolle/Tuning der Permselektivität und Dauerhaftigkeit) zu erhalten.
In anderen Ausführungsformen kann das Shell-Material chemisch zum Core-Polymer der Core-Komponente identisch sein, jedoch mit einer Zunahme der Vernetzungsdichte, von der Core-Komponente zur Shell-Komponente nach außen hin betrachtet.
In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Komponente ein Shell-Polymer in einer Bürstenkonfiguration sein – eher als ein filmbildendes Polymer. Derartige Polymerbürsten-Shell-Komponenten können einzelne Polymerstränge umfassen, die an die Core-Komponente an den Enden der Polymerstränge kovalent angefügt sind. In derargigen Ausführungsformen kann die Siebweite bzw. Porengröße (mesh size) durch die Dichte der Ketten, die auf der Oberfläche der Core-Komponente verankert sind, und durch das Molekulargewicht der Polymerstränge der Shell-Komponente diktiert werden. Das Polymerbürsten-Design macht die Kontrolle der Permeabilität der Polymerbürsten-Shell-Komponenten für gelöste Stoffe verschiedener Größen und/oder verschiedener Gewichte variabel und ist im Stand der Technik bekannt. Dazu sei beispielsweise auf die WO 01/02452 (und die Referenzen darin) verwiesen.
Im Allgemeinen kann die Shell-Komponente ein vernetztes Polymer umfassen, einschließlich vernetzter Polymere der verschiedenen Ausführungsformen der Hülle, wie sie hierin beschrieben sind. Die Vernetzungsmittel können im Allgemeinen dieselben sein wie diejenigen, die voranstehend im Zusammenhang mit Polyvinylpolymeren wie Polyvinylamin-Polymeren beschrieben worden sind.
Im Allgemeinen sind die verschiedenen Ausführungsformen der Shell-Polymere, wie sie hierin beschrieben sind, Beispiele und nicht einschränkend. Im Allgemeinen können die verschiedenen Ausführungsformen der Shell-Polymere, wie sie hierin beschrieben sind, in verschiedenen Permutationen und Kombinationen miteinander verwendet werden. Im Allgemeinen können die Shell-Polymere aus den verschiedenen Ausführungsformen der Shell-Polymere, wie sie hierin beschrieben sind, und aus anderen Polymeren, die im Stand der Technik bekannt sind, ausgewählt und optimiert werden, um jeweils physikalische Charakteristika und Leistungscharakteristika, wie sie voranstehend beschrieben sind (beispielsweise im Zusammenhang mit der Robustheit und/oder der Kontrolle/dem Tuning der Permselektivität und Dauerhaftigkeit), für ein Core-Shell-Verbundmaterial, zum Beispiel ein Core-Shell-Partikel zu erhalten.
Core-Polymere – andere Ausführungsformen
Der polymere Kern kann alternativ andere monovalente Ionen-bindende Polymere umfassen. In manchen Ausführungsformen umfassen die monovalente Ionen-bindenden Polymere Säuregruppen in ihrer protonierten oder ionisierten Form, zum Beispiel Sulfonsäure (-SO₃ ^–), Schwefelsäure (-OSO₃ ^–), Carbonsäure (-CO₂ ^–), Phosphonsäure (-PO₃ ^––), Phosphorsäure (-OPO₃ ^––) oder Sulfamat (-NHSO₃ ^–). Vorzugsweise liegt der Anteil der Ionisierung der Säuregruppen über (etwa) 75% bei physiologischem pH im Grimmdarm bzw. Colon, und die Kaliumbindungsfähigkeit liegt über (etwa) 5 mmol/g. Vorzugsweise liegt die Ionisierung der Säuregruppen bei mehr als (etwa) 80%, liegt jedoch stärker bevorzugt über (etwa) 90% und am stärksten bevorzugt beträgt sie (etwa) 100%. In bestimmten Ausführungsformen enthalten die säureenthaltenden Polymere mehr als eine Art von Säuregruppen. In bestimmten Ausführungsformen werden die säureenthaltenden Polmyere in ihrer Anhydridform verabreicht und bilden die ionisierte Form, wenn sie mit physiologischen Flüssigkeiten in Kontakt gebracht werden.
In einigen anderen Ausführungsformen befindet sich eine pK_a-erniedrigende Gruppe, vorzugsweise ein elektronenziehender Substituent, benachbart zur Säuregruppe, vorzugsweise befindet sie sich in der alpha- oder beta-Position zu der Säuregruppe. Die bevorzugten elektronenziehenden Substituenten sind eine Hydroxylgruppe, eine Ethergruppe, eine Estergruppe oder ein Halogenatom und am stärksten bevorzugt F. Bevorzugte Säuregruppen sind Sulfonsäure (-SO₃ ^–), Schwefelsäure (-OSO₃ ^–), Carbonsäure (-CO₂ ^–), Phosphonsäure (-PO₃ ^––), Phosphorsäure (-OPO₃ ^––) oder Sulfamat (-NHSO₃ ^–). Andere bevorzugte Polymere stammen aus der Polymerisation von alpha-Fluoracrylsäure, Difluormaleinsäure oder einem Anhydrid davon.
Beispiele anderer geeigneter Monomere für monovalente ionenbindende Polymere für Core-Polymere sind in der verwandten US-Anmeldung mit der Seriennummer 11/096,209, eingereicht am 30. März 2005, offenbart, auf die hierin in dieser Hinsicht expressis verbis Bezug genommen wird. Beispielsweise weisen einige der derartigen Core-Polymere repetitive Einheiten auf, die in Tabelle 3 offenbart sind.
TABELLE 3
Das Core-Polymer kann alternativ ausgewählt sein aus anderen geeigneten Kationenaustauschpolymeren, beispielsweise einschließlich:
worin n gleich oder größer als 1 ist und Z entweder für SO₃H oder PO₃H steht. Vorzugsweise beträgt n (etwa) 50 oder mehr, vorzugsweise beträgt n (etwa) 100 oder mehr, stärker bevorzugt beträgt n (etwa) 200 oder mehr und am stärksten bevorzugt beträgt n (etwa) 500 oder mehr.
Core-Polymere können repetitive Einheiten mit geeigneten Phosphonatmonomeren umfassen, was Vinylphosphat, Vinyl-1,1-bisphosphonat und ethylenische Derivate von Phosphonocarboxylatestern, Oligo(methylenphosphonaten) und Hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure einschließt. Methoden der Synthese dieser Monomere sind im Stand der Technik gut bekannt.
Core-Polymere können auch Sulfaminsäurepolymere (d. h. wenn Z = SO₃H) oder Phosphoramidinsäurepolymere (d. h. wenn Z = PO₃H) umfassen. Derartige Polymere können aus Aminpolymeren oder Monomer-Precursorn, die mit einem Sulfonierungsmittel wie Schwefeltrioxid/Aminaddukten oder einem Phosphonierungsmittel wie P₂O₅ behandelt worden sind, erhalten werden. Typischerweise sind die sauren Protonen von Phosphonsäuregruppen mit Kationen wie Natrium oder Kalium bei einem pH von (etwa) 6 bis (etwa) 7 austauschbar.
Core-Polymere können radikalische Polymere umfassen, die von Monomeren wie Vinylsulfonat, Vinylphosphonat oder Vinylsulfamat abgeleitet sind.
Die Core-Polymere der Erfindung können auch Kationenaustauschharze beinhalten, die natürlich auftretende Polymere wie Saccharid-Polymere und halbsynthetische Polymere umfassen, die gegebenenfalls funktionalisiert sind, um Ionenaustauschstellen am Grundgerüst oder an den anhängenden Resten zu erzeugen. Beispiele von Polysacchariden von Interesse beinhalten Materialien pflanzlichen oder tierischen Ursprungs wie Cellulosematerialien, Hemicellulose, Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulose, Carboxymethylcellulose, Sulfoethylcellulose, Stärke, Xylan, Amylopektin, Chondroitin, Hyarulonat, Heparin, Guargummi, Xanthangummi, Mannan, Galactomannan, Chitin und Chitosan. Am stärksten bevorzugt sind Polymere, die sich unter den physiologischen Bedingungen des Gastrointesti naltrakts nicht zersetzen und nicht-absorbiert bleiben, wie Carboxymethylcellulose, Chitosan und Sulfoethylcellulose.
Im Allgemeinen kann die Core-Komponente, die Core-Polmyere umfasst, durch Polymerisationsverfahren gebildet werden, die entweder einen homogenen oder einen heterogenen Modus verwenden: Im ersten Fall wird ein vernetztes Gel erhalten, in dem die löslichen Polymerketten mit einem Vernetzungsmittel umgesetzt werden, ein Massegel gebildet wird, das entweder extrudiert und mikronisiert wird oder zu Partikeln mit geringerer Größe zerkleinert wird. Im ersteren Fall werden die Partikel durch Emulgieren oder Dispergieren eines löslichen Polymer-Precursors erhalten und nachfolgend vernetzt. In einer anderen Methode werden die Partikel durch Polymerisieren eines Monomers in einem Emulsionsverfahren, Suspensionsverfahren, Miniemulsionsverfahren oder Dispersionsverfahren hergestellt. Die kontinuierliche Phase ist entweder ein wässriges Vehikel oder ein organisches Lösungsmittel. Wenn ein Suspensionsverfahren verwendet wird, ist jede geeignete Art von Varianten möglich, was Methoden wie „Templat-Polymerisation" und „mehrstufige Impfsuspension" einschließt, die alle meist monodisperse Partikel erzielen. In einer speziellen Ausführungsform werden die Perlen unter Verwendung eines „Jetting"-Verfahrens gebildet (dazu sei auf US 4,427,794 verwiesen), wodurch ein „Flüssigkeitsstrahl, der ein Gemisch Monomer plus Initiator enthält, durch einen vibrierende Düse in eine kontinuierliche Phase gedrückt wird". Die Düsen können in einem rotierenden Drehkreuz angeordnet sein, um die Flüssigkeit einer Zentrifugalkraft auszusetzen.
Synthese von Core-Shell-Partikeln
Die Shell-Komponente kann über einer Oberfläche der Core-Komponente gebildet werden. Vorzugsweise kann die Shell-Komponente über einer gesamten freigelegten Oberfläche einer Core-Komponente gebildet werden, insbesondere in Ausführungs formen, in denen die Core-Komponente ein Partikel umfasst. Vorzugsweise kann die Shell-Komponente im Wesentlichen einheitlich über einer Oberfläche der Core-Komponente gebildet werden (beispielsweise kann sie aufgeschichtet werden). In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Komponente im Wesentlichen frei von Nadellöchern oder wesentlicher Makroporosität sein.
Im Allgemeinen kann die Hülle (oder ein Shell-Precursor für eine vernetzte Hülle) durch chemische oder nicht-chemische Verfahren gebildet werden. Nicht-chemische Verfahren beinhalten Sprühbeschichten, Wirbelschichtbeschichten, Lösungsmittelkoazervation in einem organischen Lösungsmittel oder superkritischem CO₂, Lösungsmittelverdampfung, Sprühtrocknen, Beschichtung mit rotierender Scheibe, Extrusion (kreisförmiger Strahl) oder schichtweise Bildung. Beispiele chemischer Verfahren beinhalten Grenzflächenpolymerisation, Aufpfropfen und eine Core-Shell-Polymerisation.
Vernetzte Hüllen können im Allgemeinen durch Vernetzen eines Shell-Polymers unter Verwendung eines Vernetzungsmittels unter Vernetzungsbedingungen gebildet werden. Beispielsweise kann ein (nicht-vernetzter) Shell-Precursor wie voranstehend beschrieben durch ein chemisches oder nicht-chemisches Verfahren gebildet und vernetzt werden. Das Vernetzen kann eine separate unabhängige Stufe (typischerweise in einer separaten, unabhängigen Reaktionszone) sein oder es kann in ein chemisches oder nicht-chemisches Verfahren integriert sein, beispielsweise wie voranstehend beschrieben. Ein typisches Verfahren zur Bildung eines vernetzten Shell-Polymers über einem Polymer-Kern kann beispielsweise ein schichtweises Verfahren beinhalten, in dem ein geladenes Core-Material wie ein kationenbindendes Polymer (zum Beispiel ein Kationenaustauschharz) mit einem Shell-Polymer wie einem Polyelektrolyt entgegengesetzter Ladung in Kontakt gebracht wird, um einen Polymerkomplex zu bilden. Die Stufe des In-Kontakt-Bringens kann wiederholt werden, gegebenenfalls mit dazwischen liegenden Trocknungsstufen, bis ein mehrschichtiges Shell-Polymer auf einer Core-Oberfläche abgeschieden ist. Das Verbundmaterial, das das mehrschichtige, über dem Kern gebildete Shell-Polymer umfasst, wird dann typischerweise physikalisch isoliert, gegebenenfalls gewaschen oder in anderer Weise aufgearbeitet und nachfolgend in einer separaten unabhängigen Stufe und typischerweise in einer unabhängigen Reaktionszone vernetzt.
Bevorzugte Methoden für die Shell-Herstellung – Mehrphasen-in-situ-Vernetzung
In einem bevorzugten Verfahren wird ein Core-Shell-Verbundmaterial bzw. ein Core-Shell-Komposit (zum Beispiel ein Core-Shell-Partikel), das eine Core-Komponente und ein vernetztes Shell-Polymer, das über einer Oberfläche der Core-Komponente gebildet worden ist, umfasst, unter Verwendung eines Mehrphasenverfahrens mit einem in-situ-Vernetzen hergestellt.
Das bevorzugte Verfahren kann in einer ersten allgemeinen Ausführungsform das Bilden eines Core-Shell-Intermediats, das eine Core-Komponente und ein mit einer Oberfläche der Core-Komponente verbundenes Shell-Polymer umfasst, umfassen, wobei das Core-Shell-Intermediat beispielsweise in einer ersten flüssigen Phase gebildet wird. Das Core-Shell-Intermediat ist von einem Massenanteil der ersten flüssigen Phase phasenisoliert. Vorzugsweise wird das Core-Shell-Intermediat unter Verwendung einer zweiten flüssigen Phase phasenisoliert, wobei die zweite flüssige Phase mit der ersten flüssigen Phase im Wesentlichen nicht mischbar ist. Vorzugsweise kann die zweite flüssige Phase ein schlechtes Lösungsmittel für das Shell-Polymer sein, so dass das Shell-Polymer im Wesentlichen in der ersten flüssigen Phase bleibt, die das Core-Shell-Intermediat umfasst. Das phasenisolierte Core-Shell-Intermediat wird mit einem Vernetzungsmittel unter Vernetzungsbedingungen in Kontakt gebracht (um das mit der Oberfläche der Core-Komponente verbundene Shell-Polymer zu vernetzen). Das resultierende Produkt ist das Core-Shell-Verbundmaterial bzw. Core-Shell-Komposit, das ein vernetztes Shell-Polymer über einer Oberfläche der Core-Shell-Komponente umfasst.
In einer bevorzugten zweiten Ausführungsform kann die Core-Komponente einen polymere Core-Komponente sein, die ein Core-Polymer und vorzugsweise ein hydrophiles Polymer umfasst. Die erste flüssige Phase kann eine erste wässrige Phase sein, die eine wässrige Lösung umfasst. Die Core-Komponente kann in der ersten flüssigen Phase hydratisiert sein. Ein Shell-Polymer, vorzugsweise ein hydrophiles Shell-Polymer kann in der wässrigen Phase gelöst oder im Wesentlichen gelöst sein. Man lässt das Shell-Polymer mit einer Oberfläche der hydratisierten Core-Komponente Wechselwirken, um ein hydratisiertes Core-Shell-Intermediat in der ersten wässrigen Phase zu bilden. Das hydratisierte Core-Shell-Intermediat kann von einem Massenanteil der ersten wässrigen Phase phasenisoliert sein. Vorzugsweise ist das hydratisierte Core-Shell-Intermediat unter Verwendung einer zweiten flüssigen Phase phasenisoliert. Vorzugsweise ist die zweite flüssige Phase mit der ersten wässrigen Phase im Wesentlichen nicht mischbar. Vorzugsweise ist das hydrophile Shell-Polymer in der zweiten flüssigen Phase im Wesentlichen unlöslich. Vorzugsweise kann die zweite flüssige Phase ein Vernetzungsmittel umfassen. Das phasenisolierte, hydratisierte, Core-Shell-Intermediat wird mit einem Vernetzungsmittel unter Vernetzungsbedingungen in Kontakt gebracht (um das Shell-Polymer, das mit der Oberfläche der Core-Komponente wechselwirkt, zu vernetzen), um das Core-Shell-Verbundmaterial zu bilden.
In einigen Ausführungsformen kann es vorteilhaft sein, zumindest einen Teil des Mediums der ersten flüssigen Phase zu entfernen. Beispielsweise in Ausführungsformen, in denen eine erste flüssige Phase eine erste wässrige Phase ist, kann das Medium der ersten flüssigen Phase dehydriert werden. Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, die in den Ansprüchen nicht speziell aufgeführt ist, kann ein derartiges Entfernen des Mediums der ersten flüssigen Phase (zum Beispiel ein Dehydratisieren) eine Assoziation des Shell-Polymers mit einer Oberfläche der Core-Komponente ermöglichen (zum Beispiel kann es eine Wechselwirkung eines Shell-Polymers, zum Beispiel eines gelösten Shell-Polymers mit einer Oberfläche der hydratisierten Core-Komponente ermöglichen). Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, die in den Ansprüchen nicht speziell aufgeführt ist, kann ein derartiges Entfernen des Mediums der ersten flüssigen Phase (zum Beispiel Dehydratisieren) auch die Phasenisolierung in günstiger Weise beeinflussen. Das Entfernen (zum Beispiel die Dehydratisierung) kann vor, während und/oder nach der Phasenisolierung auftreten. Vorzugsweise erfolgt das Entfernen (zum Beispiel die Dehydratisierung) gleichzeitig mit der Shell-Polymer-Assoziierung und/oder der Wechselwirkung mit der Core-Komponente und/oder mit der Phasenisolierung und/oder mit der Vernetzungsreaktion. Am stärksten bevorzugt erfolgt die Dehydratisierung nach der Phasenisolierung und gleichzeitig mit dem Vernetzen, so dass das hydrophile Polymer der Shell-Komponente darauf beschränkt ist, mit fortschreitendem Vernetzen ein abnehmendes Volumen zu belegen, was zu einer höheren Vernetzungsdichte und/oder einer kleineren Siebweite als ein Ergebnis eines Vernetzens in einem weniger gequollenen Zustand führt.
Vorzugsweise können die verschiedenen Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung eines Core-Shell-Verbundmaterials (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die allgemeine erste Ausführungsform und die bevorzugte zweite Ausführungsform) wie voranstehend beschrieben) sowie weitere Ausführungsformen (wie nachstehend beschrieben)) daher des Weiteren das Entfernen zumindest eines Teils der ersten flüssigen Phase (zum Beispiel eines Teils einer ersten Flüssigkeit der ersten flüssigen Phase) umfassen. In Ausführungsformen, in denen die erste flüssige Phase einen erste wässrige Phase ist, kann das Verfahren des Weiteren ein Dehydratisieren zur Entfernung von Wasser umfassen.
In einer anderen allgemeinen dritten Ausführungsform, kann das Core-Shell-Komposit, das eine polymere Core-Komponente und eine vernetzte polymere Shell-Komponente umfasst, beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden. Eine erste Phase wird hergestellt, die eine polymere Core-Komponente und ein Shell-Polymer in einer ersten flüssigen Phase umfasst, wobei das Shell-Polymer in der ersten Flüssigkeit gelöst oder im Wesentlichen gelöst wird. Eine zweite Phase wird hergestellt, die ein Vernetzungsmittel in einer zweiten Flüssigkeit umfasst. Die zweite Flüssigkeit ist mit der ersten Flüssigkeit im Wesentlichen nicht mischbar. Vorzugsweise ist das Shell-Polymer im Wesentlichen in der zweiten Flüssigkeit unlöslich. Die erste Phase und die zweite Phase können vereinigt werden, um ein heterogenes Multiphasenmedium zu bilden (vorzugsweise führt die Bildung des heterogenen Multiphasenmediums zur Phasenisolierung eines Core-Shell-Intermediats (das eine Core-Komponente und ein mit einer Oberfläche der Core-Komponente verbundenes Shell-Polymer umfasst)). Zumindest ein Teil der ersten Flüssigkeit wird aus dem heterogenen Multiphasenmedium entfernt. Das Shell-Polymer wird mit dem Vernetzungsmittel (auf einer Oberfläche der Core-Komponente vernetzt, um das Core-Shell-Verbundmaterial in dem Multiphasenmedium zu bilden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann die Core-Komponente eine polymere Core-Komponente sein, die ein Core-Polymer und vorzugsweise ein hydrophiles Polymer umfasst. Die ersten flüssige Phase kann eine erste wässrige Phase sein (die eine wässrige Lösung umfasst). Die Core-Komponente kann in der ersten wässrigen Phase hydratisiert sein. Ein Shell-Polymer, vorzugsweise ein hydrophiles Shell-Polymer kann in der ersten wässrigen Phase (in der wässrigen Lösung) gelöst oder im Wesentlichen gelöst werden. Die erste wässrige Phase kann mit einer zweiten Phase vereinigt und vermischt werden. Die zweite Phase kann ein Vernetzungsmittel umfassen. Die zweite Phase kann mit der ersten wässrigen Phase im Wesentlichen nicht mischbar sein, so dass das Vereinigen und Vermischen ein heterogenes Multiphasenmedium bildet. Das Shell-Polymer kann vorzugsweise in der zweiten Phase im Wesentlichen unlöslich sein. Das heterogene Multiphasenmedium wird vorzugsweise dehydriert. Das Shell-Polymer wird mit dem Vernetzungsmittel (auf einer Oberfläche der Core-Komponente) vernetzt, um das Core-Shell-Verbundmaterial zu bilden.
In einer anderen bevorzugten fünften Ausführungsform wird das Core-Shell-Verbundmaterial ohne physikalische Abtrennung des hydratisierten Core-Shell-Intermediats aus einem Massenanteil der wässrigen Lösung in der Gegenwart der wässrigen Lösung gebildet. Kurz gesagt kann das Verfahren das Hydratisieren einer Core-Komponente in einer wässrigen Lösung, wobei die Core-Komponente ein (hydrophiles) Core-Polymer umfasst, das Lösen eines Shell-Polymers in der wässrigen Lösung (wobei das Shell-Polymer vorzugsweise ein hydrophiles Shell-Polymer ist) und des Wechselwirkenlassens des Shell-Polymers mit einer Oberfläche der hydratisierten Core-Komponente umfasst, um ein hydratisiertes Core-Shell-Intermediat in der wässrigen Lösung zu bilden. Ohne physikalische Abtrennung des hydratisierten Core-Shell-Intermediats aus einem Massenanteil der wässrigen Lösung wird das hydratisierte Core-Shell-Intermediat mit einem Vernetzungsmittel un ter Vernetzungsbedingungen in Kontakt gebracht, um das Core-Shell-Verbundmaterial zu bilden.
In weiteren Ausführungsformen kann das Core-Shell-Verbundmaterial hergestellt werden, indem einige Stufen in vorteilhafter Weise gleichzeitig miteinander durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem weiteren Satz von Ausführungsformen das Verfahren zur Herstellung eines Core-Shell-Verbundmaterials das Hydratisieren einer Core-Komponente (die vorzugsweise ein hydrophiles Core-Polymer umfasst) in einer wässrigen Lösung und das Auflösen oder im Wesentlichen Auflösen eines Shell-Polymers in der wässrigen Lösung umfassen. Das Shell-Polymer kann vorzugsweise ein hydrophiles Shell-Polymer sein. Das Verfahren kann des Weiteren zwei beliebige oder alle drei der folgenden Stufen (i), (ii) und/oder (iii) umfassen, die gleichzeitig bewirkt werden: (i) Wechselwirkenlassen des Shell-Polymers mit einer Oberfläche der hydratisierten Core-Komponente, um ein hydratisiertes Core-Shell-Intermediat zu bilden, (ii) Inkontaktbringen des hydratisierten Core-Shell-Intermediats mit einem Vernetzungsmittel unter vernetzenden Bedingungen so dass ein Core-Shell-Verbundmaterial gebildet wird, und (iii) entfernen von Wasser aus der wässrigen Lösung. Speziell umfasst beispielsweise eine weitere sechste Ausführungsform gleichzeitig (i) das Wechselwirkenlassen des Shell-Polymers (vorzugsweise eines hydrophilen Polymers und vorzugsweise in einer wässrigen Lösung gelöst oder im Wesentlichen gelöst) mit einer Oberfläche der hydratisierten Core-Komponente, um ein hydratisiertes Core-Shell-Intermediats zu bilden, und (ii) das Inkontaktbringen des hydratisierten Core-Shell-Intermediats mit einem Vernetzungsmittel unter Vernetzungsbedingungen, so dass ein Core-Shell-Verbundmaterial gebildet wird. Eine weitere siebte Ausführungsform kann gleichzeitig (ii) das Inkontaktbringen des hydratisierten Core-Shell-Intermediats (das gebildet worden ist, indem man ein Shell-Polymer (vorzugswei se ein hydrophiles Polymer und vorzugsweise in einer wässrigen Lösung gelöst oder im Wesentlichen gelöst) mit einer Oberfläche einer hydratisierten Core-Komponente Wechselwirken lässt) mit einem Vernetzungsmittel unter Vernetzungsbedingungen, so dass ein Core-Shell-Verbundmaterial gebildet wird, und (ii) das Entfernen von Wasser aus der wässrigen Lösung umfasst. Eine weitere achte Ausführungsform kann das gleichzeitige Bewirken von jeweils (i) des Wechselwirkenlassens des Shell-Polymers (vorzugsweise eines hydrophilen Polymers und vorzugsweise in einer wässrigen Lösung oder im Wesentlichen gelöst) mit einer Oberfläche der hydratisierten Core-Komponente, um ein hydratisiertes Core-Shell-Intermediat zu bilden, (ii) des Inkontaktbringens des hydratisierten Core-Shell-Intermediats mit einem Vernetzungsmittel unter Vernetzungsbedingungen, so dass ein Core-Shell-Verbundmaterial gebildet wird, und (iii) des Entfernens von Wasser aus der wässrigen Lösung umfasst.
Vorzugsweise kann das Core-Shell-Verbundmaterial in einer bevorzugten neunten Ausführungsform vorteilhafterweise hergestellt werden, in der das Core-Shell-Verbundmaterial gebildet wird, ohne vernetzte Shell-Polymeraggregate in einem Massenteil der wässrigen Lösung im Wesentlichen zu bilden. Ein derartiges Verfahren kann des Weiteren das Hydratisieren einer Core-Komponente in einer wässrigen Lösung (z. B. der Core-Komponente, die ein hydrophiles Core-Polymer umfasst), das Auflösen eines Shell-Polymers in der wässrigen Lösung (z. B. des Shell-Polymers, das ein hydrophiles Shell-Polymer ist), das Wechselwirkenlassen des Shell-Polymers mit einer Oberfläche der hydratisierten Core-Komponente, um ein hydratisiertes Core-Shell-Intermediat zu bilden und das Inkontaktbringen des hydratisierten Core-Shell-Intermediats mit einem Vernetzungsmittel unter Vernetzungsbedingungen umfassen, ohne die vernetzten Shell-Aggregate in einem Massenanteil der wässrigen Lösung zu bilden.
Weitere Details, Merkmale und Charakteristika der Verfahren sind im Folgenden beschrieben und können in jeder Permutation und verschiedener Kombinationen mit den voranstehend aufgeführten allgemeinen und bevorzugten Ausführungsformen und Merkmalen, die darin beschrieben sind, verwendet werden.
Bevorzugte Shell-Polymere können sein, wie es voranstehend beschrieben ist (in Zusammenhang mit der Beschreibung für die Core-Shell-Partikel).
Bevorzugte Core-Komponenten können anorganische oder organische Core-Komponenten sein. Insbesondere bevorzugte Core-Komponenten sind Core-Polymere, wie sie voranstehend beschrieben sind (im Zusammenhang mit der Beschreibung für die Core-Shell-Partikel).
Bevorzugte Vernetzungsmittel sind wie voranstehend beschrieben (im Zusammenhang mit der Beschreibung für die Core-Shell-Partikel). Vorzugsweise beträgt das molare Verhältnis der Zufuhr (oder Menge) des Vernetzungsmittels zum Shell-Polymer (beispielsweise zu repetitiven Einheiten des Shell-Polymers oder zu vernetzbaren funktionellen Gruppen des Shell-Polymers) nicht weniger als 1:1 und vorzugsweise beträgt es nicht weniger als (etwa) 2:1 oder nicht weniger als (etwa) 3:1 oder nicht weniger als (etwa) 3,5:1 oder nicht weniger als (etwa) 4:1. In einigen Ausführungsformen ist das molare Verhältnis der Zufuhr (oder Menge) des Vernetzungsmittels zum Shell-Polymer (z. B. zu repetitiven Einheiten des Shell-Polymers oder zu vernetzbaren funktionellen Gruppen des Shell-Polymers) sogar höher, was nicht weniger als (etwa) 4,5:1 oder nicht weniger als (etwa) 5:1 oder nicht weniger als (etwa) 6:1 einschließt. Ohne durch ein Theorie gebunden zu sein, die in den Ansprüche nicht aufgeführt ist, kann ein erheblicher Überschuss an Vernetzungsmittel ein Inkon taktbringen des (hydratisierten) Core-Shell-Intermediats mit dem Vernetzungsmittel ermöglichen. Das spezielle Verhältnis/die spezielle Menge für ein spezielles System kann beispielsweise bestimmt werden, wie es voranstehend beschrieben ist, um bevorzugte physikalische Charakteristika und/oder Leistungscharakteristika zu erhalten, die jeweils voranstehend beschrieben sind (in Zusammenhang mit der Beschreibung für die Core-Shell-Partikel).
Die Vernetzungsbedingen sind nicht einengender Weise kritisch und können im Allgemeinen auf Basis des speziellen angesetzten Vernetzungsmittels, des Shell-Polymers und anderer Faktoren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, bestimmt werden. Im Allgemeinen kann das Vernetzen bei einer Temperatur bewirkt werden, die dazu ausreichend ist, das Vernetzen des Shell-Polymers in dem Verfahren thermisch zu initiieren und/oder aufrecht zu erhalten. Beispielsweise kann die Temperatur erhöht werden, um das Vernetzen zu initiieren, beispielsweise auf eine Temperatur, die von (etwa) 70°C bis (etwa) 100°C reicht. Alternativ dazu kann die Temperatur während der Zugabe des Vernetzungsmittels (etwa) 50°C bis (etwa) 90°C betragen. Die Reaktionstemperatur kann dann möglicherweise auf eine Temperatur eingestellt werden, die von (etwa) 70°C bis (etwa) 120°C; vorzugsweise von (etwa) 85°C bis (etwa) 110°C reicht. Das Reaktionsgemisch wird für (etwa) 1 bis etwa 12 Stunden bei der voranstehend beschriebenen Temperatur erhitzt. Die hohe Temperatur kann durch Überlegungen eingeschränkt sein, die die Volatilität der flüssigen Phasen und/oder den Druck des Systems beinhalten.
Vorzugsweise kann das Flüssigkeitentfernen, beispielsweise das Dehydratisieren unter Verwendung von einer oder mehr Einheitsoperationen, die im Stand der Technik bekannt sind, bewirkt werden. In einem bevorzugten Ansatz kann eine Flüssigkeit beispielsweise durch einen Destillationsprozess entfernt werden, was beispielsweise eine azeotrope Destillation beinhaltet, um eine Flüssigkeit der (Shell-Polymer enthaltenden) ersten Phase selektiv zu entfernen, ohne eine Flüssigkeit der (Vernetzungsmittel enthaltenden) zweiten Phase im Wesentlichen zu entfernen.
Vorzugsweise kann das Multiphasenmedium in Zusammenhang mit jeder hierin beschriebenen Ausführungsform unter Verwendung einer Ausrüstung und von Protokollen, die im Stand der Technik bekannt sind, bewegt (beispielsweise gerührt) werden. Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, die in den Ansprüchen nicht aufgeführt ist, sowie ohne Einschränkung kann ein derartiges Bewegen eine Phasenisolierung und ein Inkontaktbringen des Vernetzungsmittels mit dem Core-Shell-Intermediat ermöglichen.
In jedem Fall kann die mehrphasige In-situ-Vernetzungsmethode eine oder mehr Aufarbeitungsstufen umfassen, beispielsweise das Abtrennen des gebildeten Core-Shell-Verbundmaterials aus dem heterogenen mehrphasigen Gemisch und das Reinigen, beispielsweise durch Waschen in einem oder mehr Lösungsmitteln.
In einem besonders bevorzugten Ansatz kann ein Core-Shell-Verbundmaterial bzw. Core-Shell-Komposit, das eine polymere Core-Komponente und eine vernetzte polymere Shell-Komponente umfasst, folgendermaßen hergestellt werden. Eine erste wässrige Phase wird hergestellt, die ein polymeres Core, z. B. ein Polystyrolsulfonat-Core (z. B. als Dowex kommerziell erhältlich) und ein polyvinylisches Shell-Polymer (z. B. Polyvinylamin), die in einer ersten wässrigen Phase gelöst sind, umfasst. Getrennt davon wird eine zweite Phase hergestellt, die ein Vernetzungsmittel, vorzugsweise ein hydrophobes Vernetzungsmittel (z. B. N,N-Diglycidylanilin) in einer zweiten organischen Phase oder vorzugsweise ein Vernetzungs mittel mit einer bevorzugten Verteilung (z. B. Epichlorhydrin, N,N-Diglycidylanalin) in einer zweiten organischen Phase umfasst, wobei jeweils beispielsweise eine zweite organische Phase Toluol, Xylol usw. umfasst. Die erste Phase und die zweite Phase werden vereinigt, um ein heterogenes Multiphasenmedium zu bilden. Vorzugsweise wird das heterogene Gemisch beispielsweise durch Rühren vermischt und Vernetzungsbedingungen werden initiiert, indem die Systemtemperatur auf (etwa) 85°C für (etwa) 2 Stunden erhöht wird. Nachfolgend wird das Multiphasenmedium dehydratisiert, um Wasser zu entfernen, vorzugsweise z. B. unter Verwendung einer Dean-Starke-Destillation bei einer Temperatur von (etwa) 110°C. Das Shell-Polymer wird mit dem Vernetzungsmittel (auf einer Oberfläche der Core-Komponente) vernetzt, um das Core-Shell-Verbundmaterial in dem Multiphasenmedium zu bilden. Das Core-Shell-Verbundmaterial wird isoliert, beispielsweise indem der flüssige Anteil des Multiphasenmediums dekantiert wird. Das Core-Shell-Verbundmaterial wird dann gewaschen, beispielsweise in separaten Stufen mit Methanol und nachfolgend mit Wasser.
Ein derartiges Multiphasen-in-situ-Vernetzungsverfahren bietet erhebliche Vorteile gegenüber herkömmlichen Verfahren. Im Allgemeinen bietet das Verfahren z. B. eine verbesserte Kontrolle der Menge und/oder Dicke und/oder Einheitlichkeit des über einer Oberfläche der Core-Komponente gebildeten vernetzten Shell-Polymers. Bemerkenswerterweise kann beispielsweise eine höhere Menge/Dicke eines Shell-Polymers auf einer Core-Komponente unter Verwendung des Multiphasen-in-situ-Vernetzungsverfahrens, wie es hierin beschrieben ist, im Vergleich zu einem schichtweisen Verfahren, das separate Stufen der Adsorption und des nachfolgenden Vernetzens beinhaltet, gebildet werden. In einigen Ausführungsformen kann die Shell-Dicke unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung 10 mal höher oder 50 mal höher oder sogar 100 mal höher oder sogar 500 mal hoher als die Dicke sein, die mit einem derartigen schichtweisen Verfahren erzielt werden kann. Im Vergleich zu Beschichtungsansätzen mit Umlaufwirbelschicht (Wurster) kann ebenso eine geringere Menge/Dicke eines Shell-Polymers auf einer Core-Komponente unter Verwendung des Multiphasen-in-situ-Vernetzungsverfahrens, wie es hierin beschrieben ist, gebildet werden (beispielsweise als eine Schicht und vorzugsweise als eine einheitliche Schicht). In einigen Ausführungsformen kann die Menge eines Shell-Materials des Core-Shell-Verbundmaterials, das unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung hergestellt worden ist, (etwa) 5% weniger oder (etwa) 10% weniger oder (etwa) 15% weniger als die unter Verwendung des typischen Umlaufwirbelschichtverfahrens erzielbare Menge betragen (jeweils auf Basis des Gewichts der Shell-Komponente relativ zum Gewicht der Core-Komponente des Core-Shell-Verbundmaterials). Dementsprechend bietet das Verfahren einen einzigartigen Ansatz zur Herstellung von Core-Shell-Verbundmaterialien mit einer unterschiedlichen und kommerziell bedeutsamen Menge/Dicke an vernetztem Shell-Polymer. Insbesondere kann das Verfahren dazu verwendet werden, Core-Shell-Verbundmaterialien herzustellen, die eine Shell-Dicke in den allgemein voranstehend genannten Bereichen besitzen, und in bevorzugten Ausführungsformen kann das Verfahren beispielweise Shell-Komponenten herstellen, die eine Dicke besitzen, die von (etwa) 0,002 μm bis (etwa) 50 μm, vorzugsweise (etwa) 0,005 μm bis (etwa) 20 μm oder von (etwa) 0,01 μm bis (etwa) 10 μm reicht. Zusätzlich dazu bietet das Multiphasen-in-situ-Vernetzungsverfahren einen skalierbaren, kommerziell vernünftigen Ansatz zur Herstellung derartiger Core-Shell-Verbundmaterialien.
Andere Verfahren zur Shell-Herstellung
Bei der Wirbelschichtbeschichtung werden die Core-Perlen typischerweise in einem rezirkulierenden Wirbelschicht-Bett (Wurster-Typ) gehalten und mit einer Beschich tungslösung oder -suspension besprüht. Das Beschichtungspolymer kann als eine Lösung in Alkoholen, Ethylacetat, Ketonen oder anderen geeigneten Lösungsmitteln oder als Latex verwendet werden. Bedingungen und Formulierungen/Zusammensetzungen sind typischerweise so optimiert, dass sie eine eng anliegende bzw. dichte und homogene Membranschicht bilden und sicherstellen, dass keine Risse („cracks") beim Quellen, wenn die Partikel mit dem wässrigen Vehikel in Kontakt gebracht werden, gebildet werden. Es ist bevorzugt, dass das Membranpolymer sich der Volumenexpansion anpassen kann („yield to") und sich verlängert bzw. streckt, um die Dimensionsänderung aufzunehmen. Dies kann unterstützt werden, indem eine Shell-Polymerzusammensetzung ausgewählt wird, die in gewissen Ausmaß bei Kontakt mit Wasser quillt und durch Wasser schwer plastifiziert bzw. erweicht wird. Polymermembranen weisen eine Dehnung bei Bruch von mehr als 10%, vorzugsweise mehr als 30% auf. Beispiele für diese Herangehensweise sind in Ichekawa H et al., International Journal of Pharmaceuticals, 216 (2001), 67–76 beschrieben.
Eine Lösungsmittel-Koazervation ist im Stand der Technik beschrieben. Siehe z. B. Leach, K. et al., J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153–167. In diesem Verfahren werden typischerweise zwei Polymere, Core-Polymer und Shell-Polymer, in einem Lösungsmittel gelöst, das weiterhin als Tröpfchen in einer wässrigen Phase emulgiert wird. Das Innere der Tröpfchen ist typischerweise eine homogene binäre Polymerlösung. Das Lösungsmittel wird anschließend langsam durch vorsichtige Destillation abgetrieben. Die Polymerlösung in jedem Tröpfchen durchläuft eine Phasentrennung, da sich der Volumenanteil an Polymer erhöht. Eines der Polymere wandert zur Wasser/Tröpfchen-Grenzfläche und bildet ein mehr oder weniger perfektes Core-Shell-Partikel (oder eine doppelwandige Mikrosphäre).
Die Lösungsmittel-Koazervation ist ein weiteres Verfahren, das eingesetzt werden kann, um einen kontrollierten bzw. gesteuerten Film von Shell-Polymer auf dem Core abzuscheiden. In einer Ausführungsform besteht die Koazervationstechnik im Dispergieren der Core-Perlen in einer kontinuierlichen Flüssigphase, die das Shell-Material in löslicher Form enthält. Das Koazervationsverfahren besteht anschließend im allmählichen bzw. stufenweisen Ändern des Lösevermögens („solvency") der kontinuierlichen Phase, so dass das Shell-Material zunehmend unlöslich wird. Beim Einsetzen der Präzipitation endet ein Teil des Shell-Materials als feines Präzipitat oder feiner Film auf der Bead-Oberfläche. Die Änderung des Lösevermögens kann durch eine Vielfalt von physikalischchemischen Mitteln ausgelöst werden, wie z. B., jedoch ohne Beschränkung darauf, Änderungen von pH, Ionenstärke (d. h. Osmolalität), Lösungsmittelzusammensetzung (durch Zugabe von Lösungsmittel oder Destillation), Temperatur (z. B. wenn ein Shell-Polymer mit einer LCST (niedrigeren kritischen Lösungstemperatur) verwendet wird), Druck (insbesondere wenn überkritische Fluide verwendet werden). Bevorzugter sind Lösungsmittelkoazervationsverfahren, wenn der Auslöser entweder der pH oder die Lösungsmittelzusammensetzung ist. Wenn ein pH-Auslöseereignis verwendet wird und wenn das Polymer aus einem Material vom Amintyp ausgewählt ist, wird das Shell-Polymer typischerweise zuerst bei einem niedrigen pH solubilisert. In einem zweiten Schritt wird der pH allmählich erhöht, um die Unlöslichkeitsgrenze zu erreichen und die Shell-Abscheidung zu induzieren; die pH-Änderung wird häufig durch Zugeben einer Base unter starkem Rühren bzw. starker Umwälzung erzeugt. Eine weitere Alternative ist es, eine Base durch thermische Hydrolyse eines Vorläufers zu erzeugen (z. B. thermische Behandlung von Harnstoff unter Erzeugung von Ammoniak). Das am Stärksten bevorzugte Koazervationsverfahren ist, wenn ein ternäres System verwendet wird, umfassend das Shell-Material und ein Lösungsmittel/nicht-Lösungsmittel-Gemisch des Shell- Materials. Die Core-Perlen werden in dieser homogenen Lösung dispergiert und das Lösungsmittel wird allmählich mittels Destillation abgetrieben. Das Ausmaß der Shell-Beschichtung kann durch Online- oder Offline-Überwachung der Shell-Polymer-Konzentration in der kontinuierlichen Phase kontrolliert werden. Im üblichsten Fall, bei dem etwas Shell-Material außerhalb der Core-Oberfläche entweder in kolloider Form oder als diskrete Partikel ausfällt, werden die Core-Shell-Partikel zweckdienlicher Weise mittels einfacher Filtration und Sieben isoliert. Die Shell-Dicke wird typischerweise durch das anfängliche Gewichsverhältnis von Kern zu Hülle sowie das Ausmaß der Shell-Polymer-Koazervation, wie später beschrieben, kontrolliert. Die Core-Shell-Perlen können anschließend getempert bzw. spannungsfrei gemacht werden („annealed"), um die Integrität der äußeren Membran, wie mittels kompetitiver Bindung gemessen, zu verbessern.
Eine Beschichtung mit überkritischem CO₂ ist auf dem Fachgebiet beschrieben. Siehe z. B. Benoit J. P. et al., J. Microencapsulation, 2003, 20(1) 87–128. Diese Herangehensweise ist in gewisser Weise eine Variante der Lösungsmittelkoazervation. Zuerst wird das Shell-Beschichtungsmaterial im überkritischen CO₂ gelöst und anschließend wird der Aktivstoff („the active") in diesem Fluid in überkritischem Zustand gelöst. Der Reaktor wird auf Flüssig-CO₂-Bedingungen abgekühlt, wobei das Shell-Material nicht länger löslich ist und auf den Core-Perlen präzipitiert. Das Verfahren wird beispielhaft dargelegt mit Shell-Materialien, die aus kleinen Molekülen wie Wachsen und Paraffinen, ausgewählt sind. Das Core-Shell-Material wird als Pulver gewonnen.
Die Sprühscheiben-Beschichtungstechnik („spinning disc coating technique") basiert auf der Bildung einer Suspension der Core-Partikel in der Beschichtung, anschließend der Verwendung einer rotierenden Scheibe zum Entfernen der über schüssigen Beschichtungsflüssigkeit in der Form kleiner Tröpfchen, wobei ein Rest an Beschichtung um die Core-Partikel verbleibt. Siehe US Patent Nr. 4,675,140 .
Im Schicht-um-Schicht-Verfahren wird ein geladenes Core-Material mit einem Polyelektrolyten entgegengesetzter Ladung in Kontakt gebracht und ein Polymerkomplex wird gebildet. Dieser Schritt wird wiederholt, bis eine Multilager auf der Core-Oberfläche abgeschieden ist. Eine weitere Vernetzung der Schichten ist optional.
Eine Grenzflächenpolymerisation („interfacial polymerization") besteht im Dispergieren des Core-Materials, das ein reagierendes Monomer enthält, in einer kontinuierlichen Phase, die ein Co-reagierendes Monomer enthält. Eine Polymerisationsreaktion findet an der Core-Grenzfläche statt, wobei ein Shell-Polymer erzeugt wird. Das Core kann hydrophil oder hydrophob sein. Typische Monomere, die zu diesem Zweck verwendet werden können, umfassen Diacylchloride/Diamine, Diisocyanate/Diamine, Diisocyanate/Diole, Diacylchloride/Diole und Bischlorformiate und Diamine oder Diole. Trifunktionelle Monomere können ebenso verwendet werden, um den Porositätsgrad und die Festigkeit der Membranen zu kontrollieren.
In einer noch anderen Ausführungsform wird die Hülle gebildet, indem das Ionenaustauschmaterial mit einer Polymerdispersion entgegengesetzter Ladung in Kontakt gebracht wird (d. h. das Core-Material ist typischerweise negativ geladen und die Hülle positiv), und die Perlen-Partikel filtriert und dann in einer Wirbelschicht bei einer Temperatur über der Übergangstemperatur (oder dem Erweichungspunkt) des Shell-Polymers getempert werden. In dieser Ausführungsform ist die Polymerdispersion ein Latex oder eine kolloidale Polymerdispersion mit einer Partikelgröße im Mikrometer- bis Submikrometerbereich.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Shell-Material die Behandlung einer Säure, die Core-Material enthält, oder ihrer Derivate, wie z. B. Methylester oder Acylchlorid, mit reaktivem Monomer oder Polymer. Vorzugsweise ist das Säure-reaktive Material ein Polymer und stärker bevorzugt ein Polyamin: beispielsweise wird ein carboxyliertes Core-Polymer mit Polyethylenimin bei hoher Temperatur in einem organischen Lösungsmittel behandelt, so dass Amidbindungen zwischen den COOH-Gruppen und den NH- und NH₂-Gruppen gebildet werden. Es kann auch nützlich sein, die Säurefunktionen zu aktivieren, um die Amidbindungsbildung zu erleichtern, z. B. durch Behandlung von COOH- oder SO₃H-Gruppen mit Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, um die genannten Gruppen in ihre Säurechloridformen zu überführen. Siehe Sata et al., Die Angewandte Makromolekulare Chemie 171, (1989), 101–117 (Nr. 2794).
Beim Verfahren des „Pfropfens ausgehend von" ist eine aktive Position, die zum Initiieren der Polymerisation auf der Core-Oberfläche befestigt ist, involviert und es werden Polymerketten ausgehend von der Oberfläche in Monolayern bzw. Monoschichten gezüchtet. Verfahren der lebenden Polymerisation, wie Stickoxid-vermittelte lebende Polymerisationen, ATRP, RAFT, ROMP sind am Stärksten geeignet, jedoch sind auch nicht lebende Polymerisationen angewendet worden.
Beim Verfahren des „Propfens auf" wird ein kleines Molekül (typischerweise ein Elektrophil, wie z. B. Epoxy, Isocyanat, Anhydrid usw.) mit dem polymeren Core-Material in Kontakt gebracht, wobei das Core reaktive Spezies trägt (typischerweise nukleophile Gruppen, wie z. B. Amin, Alkohol usw.). Die Dicke der so gebildeten Hülle wird durch die Diffusionsrate des kleinen Shell-Molekülvorläufers und die Reaktionsrate mit dem Kern kontrolliert. Langsam diffundierende/hochre aktive Spezies neigen dazu, die Reaktion innerhalb eines kurzen Abstandes von der Core-Oberfläche zu beenden, wodurch eine dünne Hülle erzeugt wird. Dagegen neigen schnell diffundierende/langsam reagierende Spezies dazu, den gesamten Kern ohne definierte Hülle einzunehmen und bilden vielmehr einen Gradienten anstelle einer scharf begrenzten Hülle-zu-Core-Grenzfläche.
Core-Shell-Polymerisationen können Emulsionspolymerisation, Suspensions/Miniemulsions-Polymerisation oder Dispersions-Polymerisation sein. Alle diese Verfahren setzen Polymerisationen mit freien Radikalen ein. Bei der Emulsionspolymerisation findet die Polymerisation in einem wässrigen Medium mit einem Tensid bzw. oberflächenaktiven Mittel, Monomer mit geringer Wasserlöslichkeit und einem wasserlöslichem Radikalstarter statt. Polymerpartikel werden durch mizelläre oder homogene Nukleation oder durch beide Mechanismen gebildet. Core-Shell-Partikel können theoretisch gebildet werden, indem zuerst das Core-Monomer eingespeist wird und das Shell-Monomer als zweites, solange das Monomer bei seiner Einspeisung spontan aufgebraucht wird („Hungerregime"). Die Kalium-bindenden Core-Perlen werden vorzugsweise aus einem wasserunlöslichen Monomer (z. B. ein Alkylester von α-Fluoracrylsäure) hergestellt.
Bei der Suspensions/Miniemulsions-Polymerisation ist der Radikalstarter mit dem bzw. im Monomer löslich. Monomer und Starter werden vorgelöst und anschließend in Tröpfchen emulgiert, die entweder mit Tensid oder amphiphilen Polymeren stabilisiert werden. Dieses Verfahren ermöglicht, dass auch ein vorgebildetes Polymer (z. B. das Shell-Polymer) gelöst wird. Wenn die Reaktion fortschreitet, trennen sich die Shell-Polymer- und die Core-Polymer-Phase unter Bildung der gewünschten Core-Shell-Partikel.
Bei der Dispersionspolymerisation sind sowohl das Monomer als auch der Starter in der kontinuierlichen Phase (üblicherweise ein organisches Lösungsmittel) löslich. Ein Block-Copolymer wird als sterischer Stabilisator verwendet. Die Polymerpartikel werden durch homogene Nukleation und nachfolgendes Wachstum gebildet. Die Partikelgröße liegt im Bereich von 1 bis 10 μm und ist monodispers.
Bei einem bevorzugten Dispersionsvefahren setzt die Polymerisation eine Verfeinerung ein, die in Stover H. et al., Macromolecules, 1999, 32, 2838–2844, angegeben ist, wie nachstehend beschrieben: Das Shell-Monomer enthält einen großen Anteil an Divinylmonomer, wie z. B. 1,4-Divinylbenzol, während die Core-Partikel eine gewisse Menge an polymerisierbaren Doppelbindungen auf ihrer Oberfläche präsentieren; der Shell-Polymerisationmechanismus basiert auf der Bildung von kurzen Oligoradikalen in der kontinuierlichen Phase, die durch die auf der Partikeloberfläche präsentierter bzw. vorhandene Doppelbindung noch eingefangen werden. Die Oligomere selbst enthalten nicht-umgesetzte Unsättigung, die die Oberfläche hinsichtlich reaktiver Doppelbindungen regeneriert. Das Nettoergebnis ist die Bildung einer vernetzten Hülle mit einer scharfen Grenzfläche zwischen dem Shell- und dem Core-Material.
In einer Ausführungsform wird eine Core-Shell-Zusammensetzung der Erfindung synthetisiert, indem der Kationenaustausch-Core in einem herkömmlichen inversen Suspensionsverfahren unter Verwendung geeigneter Monomere synthetisiert wird, die Partikeloberfläche mit reaktiven Doppelbindungen versehen wird durch nachfolgende Umsetzung der Säuregruppen, die auf dem Partikel-Core vorhanden sind, und durch Dispergieren in einem typischen Dispersionspolymerisationslösungsmittel, wie z. B. Acetonitril (z. B. ein Nicht-Lösungsmittel für das Kationenaustausch-Core-Polymer), und Zugeben eines polymerisierenden Gemisches von DVB oder EGDMA mit (einem) funktionellen Monomer(en).
Verwendung von Core-Shell-Zusammensetzungen/Behandlungsverfahren
Die hierin beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen sind geeignet für die Behandlung von Hyperkaliämie, die durch Erkrankung und/oder Anwendung von bestimmten Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln verursacht wird.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung werden die Zusammensetzungen und Verfahren, die hierin beschrieben sind, bei der Behandlung von Hyperkaliämie, die durch gesenkte Ausscheidung von Kalium verursacht wird, insbesondere wenn die Aufnahme nicht verringert wird, verwendet. Eine verbreitete Ursache für eine verringerte renale Kaliumausscheidung ist Nierenversagen (insbesondere mit gesenkter glomerulärer Filtrationsrate), die oft mit der Aufnahme von Wirkstoffen gekoppelt ist, die die Kaliumausscheidung stören, z. B. Kaliumsparende Diuretika, Inhibitoren für das Angiotensinumwandelnde Enzym (ACEIs), nicht-steroidale Antirheumatika, Heparin oder Trimetoprim. Eine beeinträchtigte Reaktivität der distalen Tubuli gegenüber Aldosteron, z. B. bei einer renalen tubulären Azidose vom Typ IV, die zusammen mit Diabetes mellitus beobachtet wird, sowie Sichelzellanämie und/oder eine chronische partielle Obstruktion der Harnwege sind weitere Ursachen für eine verringerte Kaliumausscheidung. Die Ausscheidung wird auch bei diffusem Versagen der Nebennierenrinde oder Addison-Krankheit und selektivem Hypoaldosteronismus gehemmt. Hyperkaliämie ist verbreitet, wenn Diabetiker hypoteninämischen Hypoaldosteronismus („hypoteninemic hypoaldosteronism”) oder Niereninsuffizienz bzw. Nierenversagen entwickeln (Mandal, A. K. 1997, Hypokalemie and Hyperkalemie, Med Clin North Am. 81: 611–39).
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden die hierin beschriebenen Kalium-bindenden Polymere chronisch verabreicht. Typischerweise werden derartige chronische Behandlungen Patienten in die Lage versetzen, die Anwendung von Wirkstoffen, die Hyperkaliämie verursachen, wie z. B. kaliumsparende Diuretika, ACEIs nicht-steroidale Antirheumatika, Heparin oder Trimethoprim, fortzusetzen. Auch wird die Verwendung von Polymerzusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, bestimmte Patientenpopulationen, die nicht dazu in der Lage waren, Hyperkaliämie-verursachende Wirkstoffe zu verwenden, derartige Wirkstoffe zu verwenden.
In bestimmten Situationen der chronischen Verwendung sind die bevorzugten kaliumbindenden Polymere, die verwendet werden, die, die dazu befähigt sind, weniger als (etwa) 5 mmol Kalium pro Tag oder im Bereich von (etwa) 5–(etwa)10 mmol Kalium pro Tag zu entfernen. In akuten Zuständen ist es bevorzugt, dass die verwendeten kaliumbindenden Polymere dazu befähigt sind, (etwa) 15–(etwa)60 mmol Kalium pro Tag zu entfernen.
In bestimmten anderen Ausführungsformen werden die hierin beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren bei der Behandlung von Hyperkaliämie, die durch eine Verschiebung vom intrazellulären zum extrazellulären Raum verursacht wird, verwendet. Eine Infektion oder ein Trauma, die/das in der Zerstörung bzw. dem Aufbrechen von Zellen resultiert, insbesondere Rhabdomyolyse oder Lyse vom Muskelzellen (ein Hautkaliumspeicher) und die Lyse von Tumoren können in akuter Hyperkaliämie resultieren. Häufiger tritt eine geringe bis mäßige Beeinträchtigung der intrazellulären Verschiebung von Kalium bei diabetischer Ketoazidose, akuter Azidose, Infusion von Arginin oder Lysinchlorid zur Behandlung von metabolischer Alkalose oder der Infusion von hypertonischen Lösungen, wie z. B. 50%iger Dextrose oder 50%igem Mannit, auf. β-Rezeptor-blockierende Wirkstoffe können eine Hyperkaliämie verursachen, indem sie die Wirkung von Epinephrin inhibieren.
In bestimmten weiteren Ausführungsformen werden die hierin beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren bei der Behandlung von Hyperkaliämie, die durch übermäßige Aufnahme von Kalium verursacht wird, verwendet. Eine übermäßige Kaliumaufnahme alleine ist eine ungewöhnliche Ursache für Hyperkaliämie. Häufiger wird Hyperkaliämie durch unüberlegten Kaliumverzehr bei einem Patienten mit beeinträchtigten Mechanismen für die intrazelluläre Verschiebung von Kalium oder die renale Kaliumausscheidung verursacht. Z. B. kann der plötzliche Tod bei Dialysepatienten, die die Diät nicht befolgen, der Hyperkaliämie zugeschrieben werden.
In der vorliegenden Erfindung können die kaliumbindenden Polymere und die Core-Shell-Zusammensetzungen mit anderen wirsamen Pharmazeutika bzw. aktiven pharmazeutischen Mitteln co-verabreicht werden. Diese Co-Verabreichung kann eine simultane Verabreichung der zwei Mittel in der gleichen Dosierungsform, eine simultane Verabreichung in separaten Dosierungsformen und eine separate Verabreichung einschließen. Für die Behandlung von Hyperkaliämie können z. B. die kaliumbindenden Polymere und die Core-Shell-Zusammensetzungen mit Wirkstoffen, die die Hyperkaliämie verursachen, wie z. B. Kalium-sparende Diuretika, Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, nicht-steroidale Antirheumatika, Heparin oder Trimethoprim, co-verabreicht werden. Der Wirkstoff, der co-verabreicht wird, kann (damit) zusammen in der gleichen Dosierungsform formuliert und simultan verabreicht werden. Alternativ können sie simultan verabreicht werden, wobei bei de Mittel in getrennten Formulierungen vorliegen. In einer weiteren Alternative werden die Wirkstoffe separat verabreicht. Beim Protokoll zur separaten Verabreichung können die Wirkstoffe einige Minuten beabstandet oder einige Stunden beabstandet oder einige Tage beabstandet verabreicht werden.
Der Begriff „Behandlung" bzw. „Behandeln", wie er hierin verwendet wird, umfasst das Erzielen eines therapeutischen Nutzens und/oder eines prophylaktischen Nutzens. Mit therapeutischem Nutzen ist eine Beseitigung, Besserung bzw. Linderung oder Prävention der zugrundeliegenden Störung, die behandelt wird, gemeint. Bei einem Hyperkaliämiepatienten umfasst der therapeutische Nutzen z. B. die Beseitigung oder Besserung der zugrundeliegenden Hyperkaliämie. Ein therapeutischer Nutzen wird auch mit der Beseitigung, Besserung oder Prävention von einem oder mehreren der physiologischen Symptome, die mit der zugrundeliegenden Störung zusammenhängen, erzielt, derart, dass eine Verbesserung bei dem Patienten beobachtet wird, ungeachtet dessen, dass der Patient noch von der zugrundeliegenden Störung befallen sein kann. Z. B. sorgt die Verabreichung eines kaliumbindenden Polymers an einen Patienten, der an Hyperkaliämie leidet, nicht nur dann für einen therapeutischen Nutzen, wenn der Serum-Kalium-Spiegel des Patienten erniedrigt ist, sondern auch wenn eine Verbesserung bei dem Patienten im Hinblick auf andere Störungen, die die Hyperkaliämie begleiten, wie Nierenversagen, beobachtet wird. Für einen prophylaktischen Nutzen können die kaliumbindenden Polymere an einen Patienten, der mit dem Risiko der Entwicklung von Hyperkaliämie behaftet ist, oder an einen Patienten, der eines oder mehrere der physiologischen Symptome von Hyperkaliämie berichtet, verabreicht werden, selbst wenn eine Diagnose der Hyperkaliämie nicht gestellt wurde.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Zusammensetzungen, worin die kalium bindenden Polymere in einer wirksamen Menge vorhanden sind, d. h. in einer Menge, die wirksam ist, um einen therapeutischen oder prophylaktischen Nutzen zu erzielen. Die tatsächliche Menge, die für eine bestimmte Anwendung wirksam ist, wird vom Patienten (z. B. Alter, Gewicht usw.), dem behandelten Zustand und dem Verabreichungsweg abhängen. Die Bestimmung einer wirksamen Menge liegt innerhalb der Fähigkeiten von Fachleuten auf dem Gebiet, insbesondere im Lichte der hierin gegebenen Offenbarung.
Die wirksame Menge zur Verwendung bei Menschen kann ausgehend von Tiermodellen bestimmt werden. Z. B. kann eine Dosis für Menschen so formuliert werden, dass gastrointestinale Konzentrationen, die bei Tieren als wirksam befunden wurden, erzielt werden.
Allgemein werden die Dosierungen der kaliumbindenden Polymere (oder bei natriumbindenden Polymeren) bei Tieren von der behandelten Erkrankung, dem Verabreichungsweg und den physischen Merkmalen des behandelten Patienten abhängen. Dosierungslevel für die kaliumbindenden Polymere für therapeutische und/oder prophylaktische Anwendungen können von (etwa) 0,5 g/Tag bis (etwa) 30 g/Tag oder (etwa) 0,5 g/Tag bis (etwa) 25 g/Tag betragen. Es ist bevorzugt, dass diese Polymere zusammen mit Mahlzeiten verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können einmal täglich, zweimal täglich oder dreimal täglich verabreicht werden. Die am Stärksten bevorzugte Dosis beträgt (etwa) 15 g/Tag oder weniger. Ein bevorzugter Dosisbereich beträgt (etwa) 5 g/Tag bis (etwa) 20 g/Tag, bevorzugter beträgt er (etwa) 5 g/Tag bis (etwa) 15 g/Tag, noch bevorzugter beträgt er (etwa) 10 g/Tag bis (etwa) 20 g/Tag und am Stärksten bevorzugt beträgt er (etwa) 10 g/Tag bis (etwa) 15 g/Tag. Die Dosis kann mit Mahlzeiten verabreicht werden.
In einigen Ausführungsformen ist die Menge an Kalium, die durch die Core-Shell-Zusammensetzungen gebunden wird, größer als die Menge, falls die Core-Komponente, d. h. das kaliumbindende Polymer, in Abwesenheit der Hülle verwendet wird. Folglich ist die Dosierung der Core-Komponente in einigen Ausführungsformen niedriger, wenn sie in Kombination mit einer Hülle verwendet wird, verglichen mit dem Fall, bei dem der Kern ohne die Hülle verwendet wird. In einigen Ausführungsformen der pharmazeutischen Core-Shell-Zusammensetzungen ist die Menge an Core-Komponente, die in der pharmazeutischen Core-Shell-Zusammensetzung vorhanden ist, folglich geringer als die Menge, die einem Tier in Abwesenheit der Shell-Komponente verabreicht wird.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die hierin beschriebenen monovalente Ionen-bindenden Polymere eine verringerte Tendenz zur Verursachung von Nebenwirkungen, wie z. B. Hypernatriämie und Azidose aufgrund der Freisetzung von schädlichen Ionen, auf. Der Begriff „schädliche Ionen" wird hierin verwendet, um Ionen zu bezeichnen, deren Freisetzung in den Körper durch die hierin beschriebenen Zusammensetzungen während ihrer Verwendungszeitdauer nicht wünschenswert ist. Typischerweise hängen die schädlichen Ionen bei einer Zusammensetzung vom Zustand, der behandelt wird, den chemischen Eigenschaften und/oder Bindungseigenschaften der Zusammensetzung ab. Z. B. könnte das schädliche Ion H⁺ sein, das Azidose verursacht, oder Na⁺, das Hypernaträmie verursachen kann. Vorzugsweise ist das Verhältnis von einwertigen Ziel-Ionen (z. B. Kalium-Ionen oder Natrium-Ionen), die gebunden werden, zu schädlichen Kationen, die eingebracht werden, 1:(etwa)2,5 bis (etwa) 4.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die hierin beschriebenen, monovalente Ionen-bindenden Polymere eine verringerte Tendenz zur Verursachung anderer schädlicher Neben- Wirkungen, wie z. B. gastrointestinale Beschwerden, Verstopfung, Dyspepsie usw., auf.
Vorteilhafterweise kann das Potential von „off-target"-Wirkungen bzw. neben das Ziel greifenden Wirkungen, wie z. B. die unbeabsichtigte Entfernung klinisch relevanter Mengen an Ca und Mg, durch die Core-Shell-Partikel und die Zusammensetzung der Erfindung verringert werden (relativ zur Verwendung von Kationenaustausch-Bindemitteln bei Fehlen einer Hülle). Bemerkenswerterweise ist eine Anzahl von Studien in der Literatur beschrieben worden, die eine Entfernung von Calcium-Ionen und Magnesium-Ionen durch kationenbindende Harze beschreiben. Siehe z. B. Spencer, A. G. et al., Cation exchange in the gastrointestinal tract. Br. Med J. 4862: 603–6 (1954); siehe auch Evans, B. M., et al. Ion-exchange resins in the treatment of anuria, Lancet, 265: 791–5 (1953). Siehe auch Berlyne, G. M., et al. Cation exchange resins in hyperkalaemic renal failure, Isr J Med Sci, 3: 45–52 (1967); siehe auch McChesney, E. W., Effects of long-term feeding of sulfonic ion exchange resin an the growth and mineral metabolism of rats, Am J Physiol 177: 395–400 (1954). Insbesondere sind Studien beschrieben worden, bei denen eine Hypokalziämie („Tetanie"), die durch Behandlung mit Polystyrolsulfonatharz induziert wurde, untersucht wurde. Siehe Angeln-Nielsen K, et al., Resonium A-induced hypocalcaemic tetany. Dan Med Bull. Sep; 30(5): 348–9 (1983); siehe auch Ng YY, et al., Reduction of serum calcium by sodium sulfonated polystyrene resin, J. Formos Med Assoc. May; 89(5): 399–402 (1990). Da die Zusammensetzungen und Core-Shell-Partikel der Erfindung selektiv gegenüber derartigen Magnesium-Ionen und Calcium-Ionen sind, kann die vorliegende Erfindung das Risiko für Hypokalziämie und Hypomagnesiämie verringern.
Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen können als Nahrungsmittelprodukte und/oder Nahrungsergänzungsmittel ver wendet werden. Sie können Nahrungsmittel vor dem Verzehr oder während des Verpackens zugesetzt werden, um die Level bzw. Konzentrationen von Kalium und/oder Natrium zu senken und sie können vor dem Verzehr entfernt werden, so dass die Zusammensetzungen und gebundenes Kalium und/oder Natrium nicht aufgenommen werden. Vorteilhafterweise wird eine selektive Core-Shell-Zusammensetzung bei einer derartige Anwendung weniger Gegenionen in das Nahrungsmittel oder Getränk freisetzen und weniger Mg und Ca entfernen als eine nicht-selektive Zusammensetzung. Folglich kann die Entfernung von Kalium und/oder Natrium durch Verwendung von weniger Material und mit verringerter nicht-wünschenswerter „off-target"-Veränderung der Ionenzusammensetzung des Nahrungsmittels oder Getränks bewerkstelligt werden. Die Zusammensetzungen können auch in Tierfutter zur Senkung von K⁺-Konzentrationen (oder Na⁺-Konzentrationen) verwendet werden, wobei eine Senkung von K⁺-Konzentrationen z. B. bei Futtermitteln für Schweine und Geflügel wünschenswert ist, um die Wasserausscheidung zu senken.
Formulierungen und Verabreichungswege
Die hierin beschriebenen Polymerzusammensetzungen und Core-Shell-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können unter Verwendung einer großen Vielfalt von Verabreichungswegen oder -weisen an den Patienten abgegeben werden. Die bevorzugtesten Verabreichungswege sind orale, intestinale oder rektale Verabreichung.
Im Allgemeinen können die Core-Shell-Partikel in einigen Ausführungsformen von einem Beutel oder Tütchen ummantelt oder darin eingeschlossen sein (z. B. ein Dialysebeutel oder ein Papierbeutel). In einigen Ausführungsformen können die Core-Shell-Partikel in einem Trägermedium, wie z. B. einer mikroporösen Matrix oder eine Polymergel, formuliert werden. In einigen Ausführungsformen können die Core-Shell-Partikel als eine Suspension oder Dispersion in einem flüssigen Medium formuliert werden. Eine derartige Suspension oder Dispersion kann gleichförmig bzw. einheitlich oder nicht gleichförmig sein. In einigen Ausführungsformen können die Core-Shell-Partikel als Hohlfasern, als Vesikel, als Kapseln, als Tablette oder als Film bzw. Folie formuliert werden.
Falls nötig, können die Polymere und die Core-Shell-Zusammensetzungen in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht werden. Die Wahl von Therapeutika, die mit den Verbindungen der Erfindung co-verabreicht werden können, wird zum Teil von dem Zustand abhängen, der behandelt wird.
Die Polymere (oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon) können per se oder in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, worin die aktive(n) Verbindung(en) in Beimischung oder Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipientien oder Verdünnungsmitteln ist, verabreicht werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise formuliert werden, wobei ein oder mehrere physiologisch verträgliche Träger, umfassend Exzipientien und Hilfsstoffe, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern, verwendet werden. Eine geeignete Formulierung ist abhängig vom gewählten Verabreichungsweg.
Die Verbindungen können leicht für die orale Verabreichung formuliert werden, indem die aktive(n) Verbindung(en) mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, kombiniert wird/werden. Derartige Träger ermöglichen die Formulierung der Verbindungen der Erfindung als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen, Wafer und dergleichen, und zwar zur oralen Einnahme durch einen Patienten, der zu behandeln ist. In einer Ausführungsform weist die orale Formulierung keine magensaftresistente bzw. etherische Beschichtung auf. Pharmazeutische Zubereitungen bzw. Präparationen für die orale Verwendung können als ein festes Exzipiens, optional Mahlen eines resultierenden Gemisches und Bearbeiten des Gemisches von Körnchen bzw. Granulat nach der Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, sofern gewünscht, um Tabletten- oder Dragee-Kerne zu erhalten, erhalten werden. Geeignete Exzipientien sind insbesondere Füllstoffe, wie z. B. Zucker, einschließlich Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Cellulose-Zubereitungen, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanthgummi, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Sofern gewünscht können Zerfalls- bzw. Sprengmittel zugesetzt werden, wie z. B. vernetztes Polyvinyl pyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie z. B. Natriumalginat.
Drageekerne können mit geeigneten Beschichtungen bzw. Überzügen versehen werden. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die optional Gummi arabicum, Talcum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol-Gel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten. Färbemittel oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Dragee-Beschichtungen zur Identifizierung oder um verschiedene Kombinationen von Dosen aktiver Verbindung zu charakterisieren zugegeben werden.
Für eine orale Verabreichung können die Verbindungen als eine Zubereitung mit anhaltender Freisetzung bzw. Sustained-Release-Zubereitung formuliert werden. Es sind auf dem Fachgebiet zahlreiche Techniken zur Formulierung von Zubereitung mit anhaltender Freisetzung bekannt.
Pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, umfassen Speckkapseln („push-fit capsules"), die aus Gelatine hergestellt sind, so wie weiche, versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie z. B. Glyzerin oder Sorbit, hergestellt sind. Die Speckkapseln können die aktiven Inhaltsstoffe in Beimischung mit einem Füllstoffm, wie z. B. Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Schmiermitteln, wie Talcum und Magnesiumstearat und, optional, Stabilisatoren, enthalten. In Weichkapseln können die aktiven Verbindungen in geeigneten Flüssigkeiten, wie fette Öle, flüssiges Paraffin oder flüssige Polyethylenglykole, gelöst oder suspendiert sein. Zusätzlich können Stabilisatoren zugesetzt sein. Alle Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosen zur geeignet zur Verbabreichung sein.
In einigen Ausführungsformen werden die Polymere der Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von kaubaren Tabletten bereitgestellt. Zusätzlich zum aktiven Ingredienz werden die folgenden Typen von Exzipientien herkömmlicherweise verwendet: ein Süßungsmittel, um die notwendige Schmackhaftigkeit bereitzustellen, plus ein Bindemittel, wobei ersteres untauglich ist, um eine hinreichende Härte der Tablette bereitzustellen; ein Gleitmittel, um Reibungseffekte an der Düsenwand zu minieren und den Tablettenausstoß zu erleichtern; und in einigen Formulierungen wird eine kleine Menge an Zerfallsmittel zugesetzt, um den Kauvorgang zu erleichtern. Im Allgemeinen sind die Exzipiens-Konzentrationen in gegenwärtig erhältlichen kaubaren Tabletten in der Größenordnung von 3–5-fachen des/der aktiven Ingredienz/Ingredienzien, wohingegen Süßungsmittel die Hauptmenge („the bulk") der inaktiven Ingredienzien ausmachen.
Die vorliegende Erfindung stellt kaubare Tabletten bereit, die ein Polymer oder Polymere der Erfindung und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipientien, die zur Formulierung einer kaubaren Tablette geeignet sind, enthalten. Das in kaubaren Tabletten der Erfindung verwendete Polymer weist vorzugsweise ein Quellverhältnis beim Übergang von der Mundhöhle in den Ösophagus von weniger als (etwa) 5, vorzugsweise weniger als (etwa) 4, bevorzugter weniger als (etwa) 3, noch bevorzugter weniger als 2,5 und am Stärksten bevorzugt weniger als (etwa) 2 auf. Die Tablette, die das Polymer, kombiniert mit geeigneten Exzipientien, umfasst, stellt annehmbare organoleptische Eigenschaften, wie z. B. Mundgefühl, Geschmack und Zahngriff („tooth packing") bereit und bewirkt gleichzeitig kein Risiko der Obstruktion des Ösophagus nach Kauen und Kontakt mit Speichel.
In einigen Aspekten der Erfindung stellt das/stellen die Polymer(e) mechanische und thermische Eigenschaften bereit, die üblicherweise von Exzipientien übernommen werden, wodurch die Menge an derartigen Exzipientien, die für die Formulierung erforderlich ist, verringert wird. In einigen Ausführungsformen stellt das aktive Ingredienz (z. B. das Polymer) über (etwa) 30, bevorzugter über (etwa) 46, noch bevorzugter über (etwa) 50 und am Stärksten bevorzugt mehr als (etwa) 60 Gewichts der kaubaren Tablette dar, wobei die Restmenge geeignete(s) Exzipiens/Exzipientien umfasst. In eineigen Ausführungsformen umfasst das Polymer (etwa) 0,6 g bis (etwa) 2,0 g des Gesamtgewichts der Tablette, vorzugsweise (etwa) 0,8 g bis (etwa) 1,6 g. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer mehr als (etwa) 0,8 g der Tablette, vorzugsweise mehr als (etwa) 1,2 g der Tablette und am Stärksten bevorzugt mehr als (etwa) 6 g der Tablette. Das Polymer wird so produziert, dass es eine geeignete Festigkeit/Zerreiblichkeit und Partikelgröße aufweist, um die gleichen Qualitäten bereitzustellen, wegen der Exzipientien häu fig verwendet werden, z. B. zweckdienliche Härte, gutes Mundgefühl, Komprimierbarkeit und dergleichen. Die ungequollene Partikelgröße für Polymere, die in kaubaren Tabletten der Erfindung verwendet wird, beträgt weniger als (etwa) 80, 70, 60, 50, 40, 30 oder 20 μm im mittleren Durchmesser. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die ungequollene Partikelgröße weniger als (etwa) 80, bevorzugter weniger als (etwa) 60 und am Stärksten bevorzugt weniger als (etwa) 40 μm.
Pharmazeutische Exzipientien, die in den kaubaren Tabletten der Erfindung verwendbar sind, umfassen ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid und Kombinationen davon (Prosolv 90), Carbopol, Providon, und Xanthangummi; ein Aromatisierungsmittel, wie z. B. Saccharose, Mannit, Xylit, Maltodextrin, Fructose oder Sorbit; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und Fettsäuren auf pflanzlicher Basis; und optional ein Verfalls- bzw. Sprengmittel, wie z. B. Crosskarmellose-Natrium, Gellangummi, niedrigsubstituierte Hydroxypropylether von Cellulose, Natriumstärkeglykolat. Andere Additive können Weichmacher, Pigmente, Talcum und dergleichen umfassen. Derartige Additive und andere geeignete Ingredienzien sind auf dem Fachgebiet gut bekannt; siehe z. B. Gennaro AR (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Ausgabe.
In einigen Ausführungsformen stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als seine kaubare Tablette formuliert ist, umfassend ein hierin beschriebenes Polymer und ein geeignetes Exzipiens. In einigen Ausführungsformen stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als eine kaubare Tablette formuliert ist, umfassend ein hierin beschriebenes Polymer, ein Füllmittel und ein Schmiermittel. In einigen Ausführungsformen stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als eine kaubare Tablette formuliert ist, umfassend ein hierin beschriebenes Polymer, ein Füllmittel und ein Schmiermittel, wobei das Füllmittel aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Mannit, Xylit, Maltodextrin, Fructose und Sorbit, gewählt ist und wobei das Schmiermittel ein Fettsäure-Magnesiumsalz, wie z. B. Magnesiumstearat, ist.
Die Tablette kann von beliebiger Größe und beliebiger Form sein, kompatibel mit Kaubarkeit und Zerfall im Mund, vorzugsweise mit cylindrischer Form, mit einem Durchmesser von (etwa) 10 mm bis (etwa) 400 mm und einer Höhe von (etwa) 2 mm bis (etwa) 10 mm, an Stärksten bevorzugt einem Durchmesser von (etwa) 22 mm und einer Höhe von (etwa) 6 mm.
In einer Ausführungsform ist das Polymer vorformuliert mit einem Exzipiens mit hoher Tg/hohem Schmelzpunkt und geringem Molekulargewicht, wie z. B. Mannit, Sorbose, Saccharose, um eine feste Lösung zu bilden, worin das Polymer und das Exzipiens eng miteinander gemischt sind. Verfahren des Mischens, wie z. B. Extrusion, Sprühtrocknung, Kühltrocknung („chill drying"), Lyophilisierung oder Feuchtgranulierung sind verwendbar. Hinweise auf den Grad des Mischens werden durch bekannte physikalische Verfahren, wie z. B. Differential-Scanning-Kalorimetrie oder dynamische mechanische Analyse gegeben.
Verfahren zur Herstellung kaubarer Tabletten, die pharmazeutische Ingredienzien, einschließlich Polymere enthalten, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Siehe z. B. die europäische Patentanmeldung Nr. EP 373852 A2 und US Patent Nr. 6,475,510 und Remington's Pharmaceutical Sciences, die hierin in ihrer Gänze durch Bezugnahe aufgenommen sind.
In einigen Ausführungsformen werden die Polymere als trockene Pulver in der Form eines Tütchens („sachet") oder Pakets bereitgestellt, das mit Wasser oder einem anderen Ge tränk nach Wahl des Patienten gemischt werden kann. Optional kann das Pulver mit Mitteln zur Bereitstellung verbesserter sensorischer Attribute, wie Viskosität, Aroma, Geruch, Farbe und Mundgefühl, wenn das Pulver mit Wasser gemischt wird, formuliert werden.
In einigen Ausführungsformen werden die Polymere der Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form flüssiger Formulierungen bereitgestellt. In einigen Ausführungsformen enthält die pharmazeutische Zusammensetzung ein ionenbindendes Polymer, dispergiert in einem geeigneten flüssigen Exzipiens. Geeignete flüssige Exzipientien sind auf dem Fachgebiet bekannt; siehe z. B. Remington's Pharmaceutical sciences.
In dieser Beschreibung sollen die Begriffe „etwa" und „rund" bezeichnen, dass der jeweilige genaue Wert in einer Ausführungsform bezeichnet ist, während der Näherungsweisewert in einer anderen Ausführungsform bezeichnet ist. Somit soll z. B. „wenigstens etwa 1.000" in einer Ausführungsform als „wenigstens 1.000" bedeutend interpretiert werden und soll in einer anderen Ausführungsform als „wenigstens näherungsweise 1.000" bedeutend interpretiert werden.
Definitionen
Der Begriff „Acyl", wie er hierin alleine oder als (Bestand)Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezeichnet die Gruppierung, die durch Entfernung der Hydroxylgruppe aus der Gruppe -COOH einer organischen Carbonsäure gebildet wird, z. B. RC(O)-, worin R R¹, R¹O-, R¹O-, R¹R²N- oder R¹S- ist, R¹ Hydrocarbyl, heterosubstituiertes Hydrocarbyl oder Heterocyclo ist und R² Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist.
Sofern nicht anders angegeben, sind die hierin beschriebene Alkylgruppen vorzugsweise Niederalkyl, das ein bis acht Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können substituiert oder unsubstituiert und gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein, und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Sofern nicht anders angegeben, sind die hierin beschriebenen Alkenylgruppen vorzugsweise Niederalkenyl, das zwei bis acht Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können substituiert oder unsubstituiert und geradkettig oder verzweigtkettig oder cyclisch sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen.
Sofern nicht anders angegeben, sind die hierin beschriebenen Alkinylgruppen vorzugsweise Niederalkinyl, das zwei bis acht Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können substituiert oder unsubstituiert und geradkettig oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
Die Begriffe „Aryl" oder „Ar", wie sie hierin alleine oder als Bestandteil einer anderen Gruppe verwendet werden, bezeichnen gegebenenfalls substituierte homocyclische aromatische Gruppen, vorzugsweise monocyclische oder bicyclische Gruppen, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome im Ringteil enthalten, wie z. B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Biphenyl oder substituiertes Naphthyl. Phenyl und substituiertes Phenyl sind als Arylgruppierungen bevorzugt.
Der Begriff „Alkaryl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, die mit einer Arylgruppe substituiert sind. Beispielhafte Aralkylgruppen sind substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, Ethylphenyl, Propylphenyl und dergleichen.
Der Begriff „Carbonsäure" bezieht sich auf eine RC(O)OH-Verbindung, wobei R Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl sein kann.
Der Begriff „Heteroatom" soll andere Atome als Kohlenstoff und Wasserstoff bedeuten.
Die Begriffe „Heterocyclo-„ oder „heterocyclisch" bzw. „Heterocyclyl", wie sie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden, bezeichnen gegebenenfalls substituierte, vollständig gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder bicyclische, aromatische oder nichtaromatische Gruppen mit wenigstens einem Heteroatom in wenigstens einem Ring. Vorzugsweise weisen die Heterocyclo- oder hetercyclischen Gruppierungen 5 oder 6 Atome in jedem Ring auf, wovon wenigstens eines ein Heteroatom ist. Die Heterocyclogruppe weist vorzugsweise 1 oder 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Stickstoffatome im Ring auf und ist durch ein Kohlenstoff- oder Heteroatom an den Rest des Moleküls gebunden. Beispielhafte Heterocyclogruppen umfassen Heteroaromaten, wie sie untenstehend beschrieben sind. Beispielhafte Substituenten umfassen eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Halogen, Amido, Amino, Cyano, Ketale, Acetale, Ester und Ether.
Der Begriff „Heteroaryl", wie er hierin alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezeichnet gegebenenfalls subsituierte aromatische Gruppen, die wenigstens ein Heteroatom in wenigstens einem Ring aufweisen. Vorzugsweise weisen die Heteroarylgruppierungen 5 oder 6 Atome in jedem Ring auf, wobei wenigstens eines davon ein Heteroatom ist. Die Heteroarylgruppe weist vorzugsweise 1 oder 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 oder 2 Schwefelatome im Ring auf und ist durch ein Kohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden. Beispielhafte Heteroaryle umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Biphenyl, Naphthyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Imidazopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothienyl, Benzofuryl und dergleichen. Beispielhafte Substituenten umfassen eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Halogen, Amido, Amino, Cyano, Ketale, Acetale, Ester und Ether.
Die Begriffe „Kohlenwasserstoff" und „Hydrocarbyl", wie sie hierin verwendet werden, beschreiben organische Verbindungen oder Rest, die ausschließlich aus den Elementen Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen. Diese Gruppierungen umfassen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylgruppierungen. Diese Gruppierungen umfassen auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylgruppierungen, die mit anderen aliphatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sind, wie Alkaryl, Alkenaryl und Alkinaryl. Sofern nicht anders angegeben umfassen diese Gruppierungen vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome.
Der Begriff „quaternäres Ammonium", wie er hierin verwendet wird, beschreibt eine organische Stickstoffgruppierung, in der ein zentrales Stickstoffatom, kovalent an vier organische Gruppen gebunden ist.
Der Begriff „substituierte Hydrocarbyl"-Gruppierungen beschreibt hierin Hydrocarbylgruppierungen, die mit wenigstens einem anderen Atom als Kohlenstoff substituiert sind, einschließlich Gruppierungen, bei denen ein Kohlenstoff-Kettenatome mit einem Heteroatom, wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff, Silicium, Phosphor, Bohr, Schwefel oder einem Halogenatom substituiert ist. Diese Substituenten umfassen Halogen, Heterocyclo, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido, Nitro, Cyano, Ketale, Acetale, Ester und Ether.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele sollen bestimmte Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der Erfindung erläutern. Diese Beispiele sollen den durch die Patentansprüche definierten Gegenstand in keiner Hinsicht einschränken.
Beispiel 1
Herstellung von Core-Shell-Partikeln mit vernetzter Polyvinylamin-Hülle (Maßstab von 2 g/100 ml) (Referenz-ID-Nr. 253)
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Core-Shell-Partikels, umfassend eine Core-Komponente, die Polystyrolsulfonat umfasst, und eine Shell-Komponente, die ein vernetztes Polyvinylamin umfasst, wobei ein Multiphasen- bzw. Mehrphasen-in situ-Vernetzungsverfahren mit 2 g Core-Polymer und Epichlorhydrin-Vernetzungsmittel in einem Reaktor mit 100-ml-Maßstab verwendet wird.
Shell-Polymer. Polyvinylamin (Mg, 340.000; > 90% hydrolysiert) wurde von der BASF unter dem Handelsnamen Lupamin 9095 (2022 Gew.-% in wässriger Lösung) bezogen. Wie hierin beschrieben, wurden mehr als 90% des Polyvinylformamids hydrolysiert (oder entschützt), um Polyvinylamin herzustellen, jedoch enthielt der Rest des Polymers Formamidgruppen, so dass ein Copolymer von Polyvinylamin und Polyvinylamid verwendet wurde. In jedem Beispiel, in dem das Polymer als 90% hydrolysiert beschrieben wurde, war dieses Copolymer allgemein das Ausgangsmaterial. Die Lösung wurde mit hochreinem („nanopure") Wasser auf 2,5 Gew.-% verdünnt. Der pH der Lösung wurde unter Verwendung von 33,3 Gew.-% NaOH(-Lösung) vor der Beschichtung auf pH 8,5 eingestellt.
Polyvinylamin, PVAm: ein lineares und wasserlösliches Polymer mit hohem Molekulargewicht
Core-Polymer. Ein Polystyrolsulfonatmaterial, Dowex 50WX4-200, wurde von Aldrich bezogen. Es wurde ausgiebig in 1 M HCl gewaschen, um es in die H-Form zu überführen. Es wurde anschließend ausgiebig in 1 M NaOH gewaschen. Überschüssiges NaOH wurde durch Waschen in H₂O entfernt. Die Harze wurden gefriergetrocknet und in einem Exsikkator gelagert.
Vernetzungsmittel. Epichlorhydrin (ECH) wurde von Aldrich erworben und wie erhalten verwendet.

Reaktor: 100-ml-Rundkolben.

Mehrphasen-in-situ-Vernetzung. In einen 100-ml-Rundkolben wurden 2 g Dowex(Na)-Perlen (Core-Polymer) und 6 ml einer wässrigen Lösung von 2,5 Gew.-% Lupamin 9095 (pH 8,5) (Shell-Polymer) eingegeben, um ein erstes Gemisch zu bilden. Das erste Gemisch wurde für 10 Minuten schwach gerührt. Dann wurde ein separates zweites Gemisch, das 6 ml Toluol und 0,584 ml ECH umfasste, zu dem ersten Gemisch gegeben. Das kombinierte heterogene Mehrphasen-Reaktionsgemisch wurde kräftig bei 85°C in einem Ölbad für 24 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Aufarbeitung. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, um die beschichteten Perlen zu gewinnen. Die Perlen wurden mit 10 ml Methanol für ~ 10 Minuten gewaschen, anschließend dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Perlen wurden mittels Filtration isoliert und anschließend für drei Tage gefriergetrocknet.
Ausbeute. etwa 1,8 g Core-Shell-Partikel wurden erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von Core-Shell-Partikeln mit vernetzter Polyvinylamin-Hülle (Maßstab von 100 g/l Liter) (Referenz-ID-Nr. 293)
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Core-Shell-Partikels, umfassend eine Core-Komponente, die Polystyrolsulfonat umfasst, und eine Shell-Komponente, die ein vernetztes Polyvinylamin umfasst, wobei ein Mehrphasen-in situ-Vernetzungsverfahren mit 100 g Core-Polymer und Epichlorhydrin-Vernetzungsmittel in einen Reaktor mit einem Maßstab von 1 Liter verwendet wurde.
Shell-Polymer. Eine Polyvinylaminlösung (Mg, 45.000; > 90% hydrolysiert) wurde von der BASF unter dem Handelsnamen Lupamin 5095 (2022 Gew.-% in wässriger Lösung) bezogen. Die Lösung wurde mit hochreinem Wasser auf 2,5 Gew.-% verdünnt. Der pH der Lösung wurde unter Verwendung von 33 Gew.-% NaOH(-Lösung) vor der Beschichtung auf pH 8,5 eingestellt.
Core-Polymer. Das Core-Polymer war ein Polystyrolsulfonatmaterial, Dowex 50WX4-200, wie im Zusammenhang mit Beispiel 1 beschrieben.
Vernetzungsmittel. Das Vernetzungsmittel war Epichlorhydrin (ECH). Das ECH wurde in einer Toluollösung (8,9%, als V/V) bereitgestellt, indem 29,2 ml ECH mit 300 ml Toluol gemischt wurden.
Reaktor: Ein 1-l-Mantelreaktor vom Typ ChemGlass wurde mit einem Rührer und einem Reaktionsgefäß ausgestattet. An diesen Reaktor wurde eine Innentemperatursonde, ein Stickstoffeinlass, eine Spritzenpumpe und eine 100-ml-Dean-Stark- Destillationsfalle mit Kühler und einem aufgesetzten Blasenzähler ("bubbler") verbunden. Die Temperatur wurde mittels eines Zirkulators vom Typ Julabo FP40-ME mit einer Wärmeübertragungsflüssigkeit vom Typ Solvay Solexis H-Galden ZT180 (ein Hydrofluorpolyether) kontrolliert. Zwischen der Innen- und Manteltemperatur wurde eine Maximaldifferenz von 20°C zugelassen.
Mehrphasen-in-situ-Vernetzung. In den oben beschriebenen 1-l-Reaktor wurden 100 g trockene Dowex(Na)-Perlen (Core-Polymer) und 300 ml einer wässrigen Lösung von 2,5 Gew.-% Lupamin 5095 (Shell-Polymer) als ein erstes Gemisch eingegeben. Das erste Gemisch wurde mittels des mechanischen Rührwerks bei 200 UpM gerührt und in 0,5 Stunden von Raumtemperatur auf 50°C erhitzt. Die Temperatur des ersten Gemischs wurde auf 50°C gehalten und anschließend wurden 330 ml eines zweiten Gemischs, das die 8,9% ECH in Toluollösung umfasste, tropfenweise in einer Stunde zu dem ersten Gemisch gegeben, wobei mit einer Rührgeschwindigkeit von 400 UpM gerührt wurde, so dass ein heterogenes Mehrphasengemisch gebildet wurde. Die Reaktionstemperatur wurde auf 85°C erhöht und bei dieser Temperatur für 3 Stunden gehalten. Nachfolgend wurde Wasser aus dem heterogenen Mehrphasenreaktionsgemisch durch azoetrope Destillation unter einer Innentemperatur von 110°C für einen Zeitraum von 2 Stunden entfernt, wodurch eine gleichzeitige Entwässerung bzw. Dehydratisierung des Mehrphasengemischs und eine weitere Vernetzung ermöglicht wurde. Etwa 100 ml Wasser wurden mittels dieses Verfahrens aus dem Reaktor entfernt. Nach der Vernetzungsreaktion wurde das Reaktionsgemisch über 2 Stunden auf 25°C abgekühlt.
Aufarbeitung. Die resultierenden Perlen wurden wie folgt gereinigt und isoliert. Toluol wurde vom abgekühlten Gemisch abdekantiert, um die resultierenden Core-Shell-Partikel zu gewinnen (während des Dekantierens des Lösungs mittels gingen einige Core-Shell-Partikel verloren). Anschließend wurden 500 ml Methanol unter Rühren für 30 Minuten zu dem Gemisch gegeben. Das Rühren wurde gestoppt, um die Perlen am Boden absetzen zu lassen. Wiederum wurde die Flüssigphase, Methanol, abdekantiert. Anschließend wurden 800 ml Wasser zu den Perlen gegeben und unter Rühren für 30 Minuten gemischt. Danach wurde Wasser abdekantiert. Die Wasser-Waschsequenz wurde dreimal durchgeführt. Die Aufschlämmung, die die Perlen umfasste, wurde in einen 600-ml-Frittentrichter gegossen und überschüssiges Wasser wurde unter verringertem Druck entfernt. Die feuchten Perlen wurden bei 80°C gefroren und gefriergetrocknet.
Ausbeute. Etwa 98 g Core-Shell-Partikel wurden erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von Core-Shell-Partikeln mit vernetzter Polyvinylamin-Hülle (Maßstab von 4 g/100 ml) (Referenz-ID-Nr. 291)
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Core-Shell-Partikels, umfassend eine Core-Komponente, die Polystyrolsulfonat umfasst, und eine Shell-Kompnente, die ein vernetztes Polyvinylamin umfasst, wobei ein Mehrphasen-in situ-Vernetzungsverfahren mit 4 g Core-Polymer und N,N-Diglycidylanilin-Vernetzungsmittel in einem Reaktor mit einem Maßstab von 100 ml hergestellt wird.
Shell-Polymer. Eine Polyvinylaminlösung (Mg, 45.000; > 90% hydrolysiert) wurde von der BASF unter dem Handelsnamen Lupamin 5095 (20–22 Gew.-% in wässriger Lösung) bezogen. Die Lösung wurde mit hochreinem Wasser auf 2,5 Gew.-% verdünnt.
Der pH der Lösung wurde unter Verwendung von 33 Gew.-% NaOH(-Lösung) vor der Beschichtung auf pH 8,5 eingestellt.
Core-Polymer. Das Core-Polymer war ein Polystyrolsulfonatmaterial, Dowex 50WX4-200, wie im Zusammenhang mit Beispiel 1 beschrieben.
Vernetzungsmittel. N,N-Diglycidylanilin (N,N-DGA) wurde verwendet, wie es von Aldrich erhalten wurde.

Reaktor: 100-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einer Destillationsfalle.

Mehrphasen-in-situ-Vernetzung. In einen 100-ml-Rundkolben wurden 4 g Dowex(Na)-Perlen (Core-Polymer) und 12 ml einer Lösung von 2,5 Gew.-% Lupamin 5095 (pH 8,5) (Shell-Polymer) eingegeben, um ein erstes Gemisch zu bilden. Das erste Gemisch wurde für 10 Minuten leicht gerührt. Anschließend wurde ein zweites Gemisch, das 12 ml Toluol und 1,32 ml N,N'-DGA umfasste, zu dem ersten Gemisch gegeben, wodurch ein heterogenes Mehrphasenreaktionsgemisch gebildet wurde. Das Mehrphasenreaktionsgemisch wurde kräftig bei 85°C in einem Ölbad für 3 Stunden gerührt, gefolgt von der Entfernung von Wasser mittels azeotroper Destillation bei 120°C für 40 Minuten. Nachdem ein Viertel des Wassers aus dem Reaktionskolben entfernte worden war, wurde die Reaktion gestoppt.
Das Mehrphasenreaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Aufarbeitung. Die resultierenden Perlen wurden wir folgt gereinigt und isoliert. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert. Die Perlen wurden mit 20 ml Methanol für ~ 10 Minuten gewaschen, anschließend wurden sie mit 20 ml Wasser gewaschen. Diese Wasser-Waschsequenz wurde dreimal wiederholt. Die Perlen wurden mittels Filtration isoliert und anschließend für 3 Tage gefriergetrocknet.
Ausbeute. Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.
Beispiel 4
Bindungsleistung von Core-Shell-Partikeln mit vernetzer Polyvinylamin-Hülle
Dieses Beispiel erläutert die Bindungsfähigkeit bzw. Bindungskapazität der Core-Shell-Partikel, die in Beispiel 1, Beispiel 2 und Beispiel 3 hergestellt wurden, bezüglich der Bindung von Kaliumionen in Gegenwart von Magnesiumionen, wie mittels in vitro-Assays, die für den Gastrointestinaltrakt repräsentativ sind, bestimmt. Kontrollproben waren im Handel erhältliches Polystyrolsulfonat-Kationen(austausch)harz (Dowex 50WX4-200(Na), 100-μm-Perlen- ohne eine Shell-Komponente).

Die Assays und Ergebnisse sind unten beschrieben. Die nachstehende Tabelle 4 identifiziert in summarischer Form die Proben, die in diesem Beispiel 4 ausgewertet wurden, ihre Quelle, ihre interne Probenreferenznummer und die verschiedenen Zahlen, die die Ergebnisse für die verschiedenen Proben angeben.

TABELLE 4	Quelle	Proben-Ref.-Nr.	Assay-Nr. 1 (NI)	Assay-Nr. 2 (KSPIF)	Assay-Nr. 3 (FW)
Kontrolle (Dowex(Na))	Handel	Kontrolle	FIG. 1	FIG. 5	FIG. 9
[xPVAm/Dowex(Na)]	Beispiel 1	#253 (FL253)	FIG. 2	FIG. 6	FIG. 10
[xPVAm/Dowex(Na)]	Beispiel 2	#293 (FL293)	FIG. 3	FIG. 7	FIG. 11
[xPVAm/Dowex(Na)]	Beispiel 3	#291 (FL291)	FIG. 4	FIG. 8	FIG. 12

Beispiel 4A: Bindungsleistung, wie unter Verwendung von Assay Nr. I bestimmt
In diesem Beispiel wurden die Bindungseigenschaften der Core-Shell-Partikel der Beispiele 1 bis 3 bestimmt, wobei der in vitro-Assay verwendet wurde, der im Wesentlichen der gleiche war, wie der als GI-Assay Nr. I bezeichnete, wie er oben beschrieben ist. Dieser Assay war ein kompetitiver bzw.
Verdrängungsassay, bei dem Kaliumionen und Magnesiumionen in gleichen Konzentrationen, die so gewählt sind, dass sie allgemein typisch und repräsentativ für die Konzentrationen sind, die in verschiedenen Regionen des Intestinaltrakts festgestellt werden, involviert sind. Ein Dowex(Na)-Kern ohne das Shell-Polymer wurde als Kontrolle verwendet.
Kurz gesagt wurden in diesem Assay Core-Shell-Partikel mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Assaylösung (50 mM KCl, 50 mM MgCl₂ und ein Puffer, 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat) bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C für 48 Stunden unter Rühren bzw. Umwälzung inkubiert. Die an die Zusammensetzung gebunde nen Kationen wurden im Zeitverlauf bestimmt, und zwar in Intervallen von 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden.
Die Ergebnisse sind in den 1 bis 4 dargestellt. Wie in den Figuren ausgewiesen, wird dieser GI-Assay Nr. I alternativ als ein NI-Assay (nichtinterferierender Assay) und/oder als unter NI-Bedingungen durchgeführt bezeichnet.
Die Bindungsdaten für diesen Assay für die Kontrolle Dowex(Na)-Kern-alleine, ohne ein Shell-Polymer, sind in Figur dargestellt. Wie dort demonstriert, band der Dowex(Na)-Kern, ohne Shell-Polymer, K⁺ in einer Menge von etwa 0,5 mÄq/g und er band Mg⁺⁺ in einer Menge von mehr als etwa 3,5 mÄq/g (annähernd) etwa unter den Bedingungen dieses Assays. Diese Werte waren über die Zeitdauer von 2 h bis 48 h hinweg im Wesentlichen unverändert. In dieser 1 (und allgemein in Bezug auf jede der 2 bis 12) repräsentiert eine negative Bindungsfähigkeit für Natrium (als eine negative Zahl für gebundene Ionen in mÄq/g dargestellt), das aus dem Polymer ausgetauschte Natrium. Dies stellte eine innere Kontrolle bezüglich der Gesamtbindungsfähigkeit und Rate des Austauschs bereit.
2 zeigt das aus diesem Assay resultierende Bindungsprofil für Core-Shell-Partikel, die ein vernetztes Polyvinylamin-Shell-Polymer auf einem Dowex(Na)-Core-Polymer umfassen (z. B. hierin unter Verwendung der Kurzbezeichnung [xPVAm/Dowex(Na)] bezeichnet), wie in Beispiel 1 hergestellt (Ref.-Nr. 253). Bei einer Dauer von 2 Stunden wurden eine K⁺-Bindung von 3,3 mÄq/g und eine Mg²⁺-Bindung von etwa 0,5 mÄq für diese Core-Shell-Partikel beobachtet. Relativ geringere Änderungen wurden bei einer Dauer von 6 Stunden beobachtet. Über einen Zeitraum von mehr als etwa 6 Stunden bis zum Ende der Studie stieg die Bindung von Mg²⁺ allmählich an und die Bindung von K⁺ nahm ab. Bemerkenswerterweise war jedoch die Bindung von K⁺ > 2 mÄq/g bei einer Dauer von 6 Stunden und bei einer Dauer von 24 Stunden. Bei einer Dauer von 24 Stunden wurde eine Mg²⁺-Bindung von etwa 1,5 mÄq/g beobachtet. Bei 48 Stunden wurde ein K⁺-Bindungswert von 1,6 mÄq/g beobachtet. Verglichen mit dem Bindungswert für die Kontrollperlen [Dowex(Na)] (0,5 mÄq/g) stellen diese Daten eine K⁺-Bindungswert einer etwa dreifachen Verbesserung bei der Dauer von 48 Stunden dar.
3 zeigt das ausgehend von diesem Assay erhaltene Bindungsprofil für das Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], das in Bespiel 2 hergestellt wurde (Ref.-Nr. 293). Das Profil belegt etwa die gleiche (wenn nicht geringfügig verbesserte) Selektivitäts- und Persistenzleistung, wie sie in 2 für das Core-Shell-Partikel, wie es in Beispiel 1 hergestellt wurde, dargestellt sind. Die Daten zeigen die Reproduzierbarkeit und die Skalierbarkeit des Mehrphasen-in situ-Vernetzungsverfahrens, da im Wesentlichen ähnliche Ergebnisse unter Verwendung des Core-Shell-Partikels, die in Beispiel 1 (2 g Core-Polymer/100-ml-Reaktor) und in Beispiel 2 (100 g Core-Polymer/1l-Reaktor) hergestellt wurden, erhalten wurden.
4 zeigt das resultierende Bindungsprofil aus diesem Assay für Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 3 (Ref.-Nr. 291) unter Verwendung von N,N-DGA-Vernetzungsmittel hergestellt wurden. Dieses Core-Shell-Partikel zeigte einen wesentlichen Grad der K⁺-Bindung unter diesen Assaybedingungen über die 48-stündige Messdauer hinweg. Bedeutsamerweise weisen diese vernetzten Core-Shell-Partikel mit xPVAm-Shell-Polymer eine bemerkenswert persistente bzw. dauerhafte Permselektivität bezüglich der Kali umionenbindung gegenüber Magnesiumionenbindung unter den Bedingungen dieses Assays auf.
Beispiel 4B: Bindungsleistung, wie sie unter Verwendung von Assay Nr. II bestimmt wird
In diesem Beispiel wurden die Bindungseigenschaften der Core-Shell-Partikel der Beispiele 1 bis 3 unter Verwendung des als GI-Assay Nr. II bezeichneten in vitro-Assays bestimmt. Dieser Assay war ein kompetitiver Assay, bei dem Kaliumionen und Magnesiumionen und bestimmte weitere Anionen, die in der Umgebung der oberen Gastrointestinalumgebung typisch sind, involviert waren. Ein Dowex(Na)-Kern ohne das Shell-Polymer wurde als Kontrolle verwendet.
In diesem Assay wurden Core-Shell-Partikel mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Assaylösung (50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 5 mM Natriumtaurocholat, 30 mM Oleat, 1,5 mM Citrat und ein Puffer, 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat) bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C für 48 Stunden unter Rühren inkubiert. Die an die Zusammensetzung gebundenen Kationen wurden über die Zeit hinweg in Intervallen von 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den 5 bis 8 dargestellt. Wie in diesen Figuren ausgewiesen, wird dieser GI-Assay Nr. II alternativ als ein K-SPIF-Assay (kaliumspezifischer interferierender Assay) und/oder als unter K-SPIF-Bedingungen durchgeführt bezeichnet.
Die Bindungsdaten für diesen Assay bezüglich des Dowex(Na)-Kontrollkerns – ohne ein Shell-Polymer – sind in 5 dargestellt. Wie dort gezeigt, band der Dowex(Na)-Kern Kaliumionen in einer Menge von etwa 0,8 mÄq/g, band jedoch fast 4 mÄq/g Magnesiumionen unter den Bedingungen des Assays. Die Bindungsfähigkeit dieser Kontrollperlen war über die Zeitdauer der 48-stündigen Studie hinweg im Wesentlichen unverändert.
6 zeigt das Bindungsprofil aus diesem Assay für Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 1 (Ref.-Nr. 253) hergestellt wurden. Diese Core-Shell-Partikel banden K⁺ in einer Menge von ~ 3,0 mÄq/g über die ersten 6 Stunden. Bei 24 Stunden und 48 Stunden banden die Core-Shell-Partikel K⁺ in einer Menge von ~ 2,5 mÄq/g (Zeitpunkt 24 Stunden) und in einer Menge von geringfügig > 2,0 mÄq/g (Zeitpunkt 48 Stunden). Die Core-Shell-Partikel banden eine kleinere Menge an Mg⁺⁺, insbesondere über die Zeitdauern von 2 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden hinweg, die jeweils ≤ 2 mÄq/g unter den Bedingungen dieses Assays waren. Bei der Zeitdauer von 48 Stunden war die Menge an gebundenem Mg⁺⁺ geringfügig < 2,0 mÄq/g unter den Assaybedingungen. Diese Daten sind allgemein in Übereinstimmung mit, wenn nicht geringfügig verbessert, relativ zu den entsprechenden Daten aus dem GI-Assay Nr. I (siehe 2), was wünschenswerte Leistungseigenschaften in einen relativ komplexeren Assay zeigt.
7 zeigt das Bindungsprofil aus diesem Assay für das Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], das in Beispiel 2 (Ref.-Nr. 293) hergestellt wurde. Diese Daten zeigen eine K⁺-Bindung von ~3,0 mÄq/g für dieses Core-Shell-Partikel für jeden der Zeitpunkte 2 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden. Diese Daten zeigen auch eine persistente bzw. dauerhafte Permselektivität für Kaliumionen gegenüber Magnesiumionen für deutlich über 24 Stunden. Beispielsweise wird selbst bei 48 Stunden das Magnesiumion in einer Menge von geringfügig < 2,0 gebunden. Diese Daten zeigen auch die Reproduzierbarkeit und die Skalierbarkeit des Mehrphasen-in situ-Vernetzungsverfahrens. (Vergleiche die Ergebnisse von 6, die auf Core-Shell-Zusammensetzungen von Beispiel 1 (2 g Core-Polymer/100 ml-Reaktor) basieren, mit den Ergebnissen von 7, die auf Core-Shell-Zusammensetzungen von Beispiel 2 (100 g Core-Polymer/1 l-Reaktor) basieren).
8 zeigt das resultierende Bindungsprofil aus diesem Assay für Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 3 (Ref.-Nr. 291) unter Verwendung von N,N-DGA-Vernetzungsmittel hergestellt wurden. Das Core-Shell-Partikel zeigte einen wesentlichen Grad der K⁺-Bindung unter diesen Assaybedingungen über die 48-stündige Messzeitdauer hinweg. Bedeutsamerweise weisen diese vernetzten Core-Shell-Partikel mit einem xPVAm-Shell-Polymer eine bemerkenswert dauerhafte Permselektivität bezüglich der Kaliumionenbindung gegenüber Magnesiumionenbindung unter den Bedingungen dieses Assays auf.
Beispiel 4C: Bindungsleistung, wie unter Verwendung von Assay Nr. III bestimmt
In diesem Beispiel wurden die Bindungseigenschaften der Core-Shell-Partikel der Beispiele 1 bis 3 unter Verwendung des als GI-Assay Nr. III bezeichneten in vitro-Assays bestimmt. Dieser Assay war ein ex vivo-Assay, bei dem Ionen, die in humanen Fäkalwasserextrakten vorhanden sind, involviert sind, und zwar allgemeine repräsentativ für den Ionengehalt und die Ionenkonzentrationen, die im unteren Colon bzw. Grimmdarm festgestellt werden. Ein Dowex(Na)-Kern ohne das Shell-Polymer wurde als Kontrolle verwendet.
In diesem Fäkalwasserassay wurden Core-Shell-Partikel mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Fäkalwasserlö sung bzw. wässrige Fäzeslösung bei einer Temperatur von 37°C für 48 Stunden unter Rühren inkubiert. Die Fäkalwasserlösung wurde erhalten, indem humane Fäzes für 16 Stunden bei 50.000 g bei 4°C zentrifugiert und anschließend der resultierende Überstand durch einen 0,2 μm-Filter filtriert wurde. Die an die Zusammensetzung gebundenen Kationen wurden über den Zeitverlauf bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den 9 bis 12 dargestellt. Wie in den Figuren ausgewiesen, wird dieser GI-Assay Nr. III alternativ als ein FW-Assay (Fäkalwasserassay) und/oder als unter FW-Bedingungen durchgeführt bezeichnet.
Die Bindungsdaten für diesen Assay bezüglich des Dowex(Na)-Kontroll-Kerns – ohne ein Shell-Polymer – sind in 9 dargestellt. Wie dort gezeigt, band der Dowex(Na)-Kern Kaliumionen in einer Menge von zwischen etwa 0,5 bis etwa 0,8 mÄq/g, band jedoch Calciumionen und Magnesiumionen, die zusammen betrachtet wurden, in einer Menge von (etwa) ~3,5 mÄq/g unter den Bedingungen des Fäkalwasserassays. Die Bindungsfähgikeiten dieser Kontrollperlen waren über die Zeitdauer der Studie hinweg im Wesentlichen unverändert.
10 zeigt das Bindungsprofil aus diesem Assay für Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 1 (Ref.-Nr. 253) hergestellt wurden. Diese Core-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)] banden Kaliumionen in einer Menge von mehr als etwa 2,0 über die 48-stündige Studie hinweg, was eine 2,5-fache Verbesserung der Kaliumbindungskapazität unter diesen Bedingungen im Vergleich zum Kern alleine darstellt (9). Diese Core-Shell-Partikel minimierten in effektiver Weise auch die Bindung von sowohl Calciumionen als auch Magnesiumionen, die jeweils in einer Menge von weniger als 0,5 mÄq/g, in jedem Fall unter den Bedingungen dieses Fäkalwasserassays, gebunden wurden. Die Bindungsfähigkeiten dieser Core-Shell-Partikel variierten nur mäßig über die Zeitdauer der Studie hinweg, was die dauerhafte Permselektivität der Core-Shell-Partikel beispielhaft darlegt.
11 zeigt das Bindungsprofil aus diesem Assay für die Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 2 (Ref.-Nr. 293) hergestellt wurden. Diese Core-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)] banden Kaliumionen in einer Menge von mehr als etwa 2,0 über etwa 40 Stunden hinweg und in einer geringfügig niedrigeren Menge bei 48 Stunden, was eine 2-fache bis 2,5-fache Verbesserung der Kaliumbindungsfähigkeit unter diesen Bedingungen, verglichen mit dem Kern alleine (9), darstellt. Diese Core-Shell-Partikel minimierten in effektiver Weise auch die Bindung von sowohl Calciumionen als auch Magnesiumionen, die jeweils in einer Menge von weniger als 0,5 mÄq/g, in jedem Fall unter den Bedingungen dieses Fäkalwasserassays, gebunden wurden. Die Bindungsfähigkeiten dieser Core-Shell-Partikel variierten über die Zeitdauer der Studie hinweg nur mäßig, was die dauerhafte Permselektivität der Core-Shell-Partikel beispielhaft darlegt.
12 zeigt das aus diesem Assay resultierende Bindungsprofil für Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 3 (Ref.-Nr. 291) hergestellt wurden. Die Core-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)] banden Kaliumionen in einer Menge von etwa 2,0, was eine mehr als 2-fache Verbesserung der Kaliumbindungsfähigkeit unter diesen Bedingungen, verglichen mit dem Kern alleine (9) darstellt, und sie schlossen in effektiver Weise eine Bindung von sowohl Calciumionen als auch Magnesiumionen, die jeweils in vernachlässigbarer Weise gebunden wurden, in jedem Fall unter den Bedingungen dieses Fäkalwasserassays aus. Die Bindungsfähigkeiten dieser Core-Shell-Partikel waren über die Zeitdauer der Studie hinweg praktisch unverändert, was die dauerhafte Permselektivität der Core-Shell-Partikel über die 48-stündige Studie hinweg zeigt.
Beispiel 5
Rasterelektronenmikroskopische (SEM)-Bilder von Core-Shell-Partikeln mit vernetzter Polyvinylamin-Hülle
Rasterelektronenmikroskopische (SEM)-Bilder wurden von den Core-Shell-Partikeln [xPVAm/Dowex(Na)], die in den Beispielen 1 bis 3 hergestellt wurden, aufgenommen. Diese Bilder illustrieren die relativ gleichförmigen Shell-Oberflächen.
Die 13A und 13B zeigen SEM-Bilder der Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 1 (Ref.-Nr. 253) hergestellt wurden, bei relativ geringer Vergrößerung (13A) und bei relativ hoher Vergrößerung (13B).
Die 14A und 14B zeigen SEM-Bilder der Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 2 (Ref.-Nr. 293) hergestellt wurden, bei relativ geringer Vergrößerung (14A) und bei relativ hoher Vergrößerung (14B).
Die 15A und 15B zeigen SEM-Bilder der Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 3 (Ref.-Nr. 291) hergestellt wurden, bei relativ geringer Vergrößerung (15A) und bei relativ hoher Vergrößerung (15B).
Die 16A und 16B zeigen SEM-Bilder der [Dowex(Na)]-Partikel – ohne eine Shell-Komponente – (als Kontrolle in den Experimenten von Beispiel 4 verwendet) bei relativ geringer Vergrößerung (16A) und bei relativ hoher Vergrößerung (16B).
Beispiel 6
Konfokale Bilder von Core-Shell-Partikeln mit vernetzter Polyvinylamin-Hülle
Konfokale Bilder wurden von den Core-Shell-Partikeln [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 1 und in Beispiel 2 hergestellt wurden, aufgenommen. Ein konfokales Bild wurde auch von Dowex(Na)-Polystyrolsulfonat-Kationenharzperlen – ohne Shell-Polymer – aufgenommen.
Kurz gesagt wurden die polymeren Core-Shell-Partikel mit AlexaFluor 488 (Molecular Probes, OR Katalognummer A10436) gefärbt, und zwar 1 mg in 200 ml Puffer. Sie wurden anschließend kurz gewaschen, um nichtgebundenen Fluorophor zu entfernen. Die präparierten bzw. vorbereiteten Partikel wurden unter Verwendung eines konfokalen Mikroskops vom Typ Zeiss 510 UV/Vis Meta Confocal Microscope abgebildet.
Die 17A bis 17C zeigen konfokale Bilder der Core-Partikel alleine – ohne Shell-[Dowex(Na)] (17A) und der Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 2 (Ref.-Nr. 293) hergestellt wurden (17B), und der Core-Shell-Partikel [xPVAm/Dowex(Na)], die in Beispiel 1 (Ref.-Nr. 253) hergestellt wurden (17C). Die Größenmaßstäbe („size bars") von 50 μm und 2 μm sind in den 17A bis 17C angegeben.
Diese Bilder zeigen eine gleichförmige bzw. einheitliche Shell-Komponente, die ein Shell-Polymer umfasst, gebildet als ein relativ dünner Film (mit einer Filmdicke von etwa 2 um) über einer polymeren Core-Komponente (17B und 17C) mit einer Größe von ~ 120 μm.
Beispiel 7: Beispiel für die Herstellung von Core-Shell-Partikeln durch Beschichtung von Polystyrolsulfonat (PSS oder Dowex(Na)) mit vernetztem Polyvinylamin (PVAm) in einem 500 g-Maßstab in einem 5 l-Reaktor (Beschichtungs-ID: Nr. 340)
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Core-Shell-Partikeln (oder Perlen), umfassend eine Core-Komponente, die Polystyrolsulfonat umfasst, und eine Shell-Komponente, die ein vernetztes Polyvinylamin umfasst, wobei ein Mehrphasen- in vitro-Vernetzungsverfahren mit 500 g Core-Polymer und Epichlorhydrin-Vernetzungsmittel in einem Reaktor mit einem Maßstab von 5 Litern verwendet wird.
Shell-Materialien. Eine Polyvinylaminlösung (Mg, 45.000; > 90% hydrolysiert) wurde von der BASF unter dem Handelsnamen Lupamin 5095 (20~22 Gew.-% in wässriger Lösung) bezogen. Die Lösung wurde mit hochreinem Wasser auf 2,5 Gew.-% verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von 33 Gew.-% Natriumhydroxid (NaOH) (-Lösung) vor der Beschichtung auf pH 8,5 eingestellt.
Polyvinylamin, PVAm: ein lineares und wasserlösliches Polymer mit hohem Molekulargewicht
Core-Materialien. Dowex 50WX4-200 wurde von Aldrich bezogen. Es wurde ausgiebig in 1 M HCl gewaschen, um es in die H⁺-Form zu überführen. Es wurde anschließend ausgiebig in 1 M NaOH gewaschen, um es in die Na⁺-Form zu überführen. Überschüssiges NaOH wurde durch Waschen in H₂O entfernt. Die Harze wurden gefriergetrocknet und in einem Exsikkator gelagert.
Vernetzungsmittel. Epichlorhydrin (ECH) und andere Chemikalien wurden von Aldrich bezogen und wie erhalten verwendet.

FG 92, 53, Dichte: 1,183

Eine Lösung in Toluol (22,6% V/V) wurde hergestellt, indem 146 ml ECH mit 500 ml Toluol gemischt wurden.
Reaktor: Die Beschichtung und Vernetzung von Dowex(Na) mit Polyvinylamin wurde in einem modifizierten 5L-Mantelreaktor vom Typ Buchi durchgeführt. Der Reaktor war mit einer Innentemperatursonde, einem Stickstoffeinlass, einer Spritzenpumpe, einer 1000-ml-Dean-Stark-Falle mit Kühler und einem angeschlossenen Blasenzähler („bubbler"), einem mechanischen Rührwerk und einem Stahl-Kugelventil-Auslass ausgestattet. Die Temperatur wurde mittels eines Umwälzens vom Typ Julabo FP40-ME mit Wärmeübertragungsflüssigkeit vom Typ Solvay Solexis H-Galden ZT180 Heat Transfer Fluid (ein Hydrofluorpolyether) kontrolliert. Zwischen der Innen- und Manteltemperatur wurde eine Maximaldifferenz von 20°C zugelassen.
Beschichtung/Vernetzungsverfahren. Trockene Dowex(Na)-Perlen (500 g) und 1500 ml einer wässrigen Lösung von 2,5 Gew.-% Lupamin 5095 wurden in einen 5-l-Reaktor eingegeben. Das Gemisch wurde mittels eines mechanischen Rührwerks mit 200 UpM für 30 Minuten gerührt und 500 ml Toluol wurden zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 85°C erhöht und 646 ml 22,6% ECH in Toluol wurden tropfenweise über eine Stunde hinweg unter Rühren bei 600 UpM zu dem Perlen-Gemisch gegeben. Die Temperatur des inneren Öls („internal oil temperature”) wurde auf 110°C erhöht, um Nasser mittels einer azeotropen Destillation über 6 Stunden hinweg zu entfernen. Das Re aktionsgemisch wurde anschließend über 2 Stunden auf 25°C abgekühlt und mittels dieses Verfahrens wurden etwa 700 ml Wasser entfernt.
Reinigung und Isolation. Toluol wurde vom abgekühlten Gemisch abdekantiert und 3 l Methanol wurden zu dem Gemisch gegeben, wobei für 30 Minuten gerührt wurde. Das Rühren wurde beendet, um die Perlen absetzen zu lassen, und die Methanol-Flüssigphase wurde wiederum abdekantiert. Diese Verfahrensweise wurde zweimal wiederholt. Wasser (3 l) wurde zu den Perlen gegeben und unter Rühren für 30 Minuten damit vermischt, anschließend wurde das Wasser abdekantiert, gefolgt von Waschen mit Wasser (3 × 3 l). Die aufgeschlämmten Perlen („slurry beads") wurden in einen 3000 ml Frittentrichter gegossen und überschüssiges Wasser wurde unter verringertem Druck entfernt. Die feuchten Perlen wurden gefroren und getrocknet.
Ausbeute. Etwa 480 g trockene beschichtete Perlen wurden erhalten.
Charakterisierung von beschichteten Perlen. Die Core-Shell-Partikel, die unter in diesem Beispiel beschriebenen Bedingungen hergestellt wurden, wurden mittels Assay Nr. I (wie oben in Beispiel 4A beschrieben und worauf als nicht-interferierende (NI) Bedingungen Bezug genommen wird) und mittels Assay Nr. II (wie oben in Beispiel 4B beschrieben und worauf als Bedingungen eines Kalium-spezifischen interferierenden Assays (K-SPIF) Bezug genommen wird) getestet. Graphen bzw. Diagramme, die die Bildungsprofile für Perlen zeigen, die mittels des in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrens hergestellt und unter NI- und K-SPIF-Bedingungen getestet wurden, sind in den 18(a) bzw. 18(b) dargestellt. Unter jedem Bedingungssatz zeigten die vernetzten Polyvinyla min/Dowex(Na)-Perlen persistente bzw. dauerhafte selektive Kaliumionenbindung bis zu und einschließlich 72 Stunden.

Die beschichteten Perlen, die gemäß diesem Verfahren hergestellt wurden, wurden auch mittels Röntgen-Fotoelektronenspektroskopie (XPS) charakterisiert. Die XPS-Daten weisen allgemein auf die Zusammensetzung der getesteten Core-Shell-Partikel hin und differenzieren zwischen den primären, sekundären, tertiären und quartären Stickstoffatomen in der Polyvinylamin-Hülle. Die Probe FL337 wurde gemäß dem obigen Verfahren hergestellt, wobei das Verhältnis der Vernetzungsmittels (ECH) zur Anzahl von Stickstoffatomen im Polyvinylamin 1:1 war. Die Probe EC64028 wurde gemäß dem obigen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass das ECH:N-Verhältnis (in PVAm) 4:1 war. Die XPS-Daten sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5. XPS-Ergebnisse für den PSS-Kern mit einer PVAm-Hülle

Probe		C-N#1	C-N#2	NR₄ ⁺Cl^– (R=H oder Alkyl)	Gesamt
EC64028 (ECH/PVAm:4/1)	% N	44	46	10	100
(behandelt mit 0,2 N NaOH)	Atom-%	5	5	1	11
FL337 (ECH/PVAm: 1/1)	% N	47	44	10	~100^a
(behandelt mit 0,2 N NaOH)	Atom-%	6	6	1	13
EC64028 (ECH/PVAm: 4/1)	% N	32	55	13	100
(ohne Behandlung mit Base)	Atom-%	4	6	1	11
FL337 (ECH/PVAm: 1/1)	% N	33	61	6	100
(ohne Behandlung mit Base)	Atom-%	5	8	1	14

^a Näherungsweise aufgrund von Rundungsfehlern

Beispiel 8: Bindungsprofile von Core-Shell-Partikeln, die einen PSS-Kern und eine vernetzte PVAm-Hülle umfassen, in einem Fäkal- bzw. Kotextrakt-Assay
Sammlung und Präparation von Fäkal- bzw. Kotextrakten. Fäkal- bzw. Kotproben wurden von einem gesunden männlichen Freiwilligen weißer („Caucasian") Abstammung geliefert. Die Fäkalproben wurden in 1-Gallone-Ziploc-Beuteln gesammelt und sofort gemischt und in Zentrifugenröhrchen vom Typ PPCO Oak Ridge (Nalgene/Nunc, 3319-0050) transferiert. Die Fäkalproben (die eine mehrtägige Sammlung darstellen) wurden bei 21000 UpM für 20 Stunden bei 4°C zentrifugiert (Beckman JS-25.50-Rotor in einer Zentrifuge vom Typ Beckman-Coulter Avanti J-E). Der resultierende Überstand wurde gepoolt bzw. vereinigt und unter Verwendung einer 0.2 μm-Einwegfiltereinheit von Nalgene filtriert. Der Fäkalextrakt wurde bis zur Verwendung bei –20°C gefroren.
Verfahren zum Bestimmen der Kationen-Bindung von Core-Shell-Perlen in Fäkal- und Dickdarmextrakten. Der Fäkalextrakt wurde in einem Wasserbad bei Raumtemperatur aufgetaut und auf einer Magnetrührplatte gerührt. Penicillin G/Streptomycin (Gibco, 15140–122) wurde bis zu einer Endkonzentration von 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycin zugesetzt. Natriumazid wurde bis zu einer Endkonzentration von 100 μg/ml zugesetzt. Die Zugabe von Antibiotika und Natriumazid trat einem Bakterien- und/oder Pilzwachstum währen des Assays entgegen.
Core-Shell-Partikel-Polymerproben wurden in doppelter Wiederholung in Glasröhrchen mit der Abmessung 16 × 100 mm gegeben, wobei jedes Röhrchen etwa 50 mg getrocknete, genau abgewogene Probe erhielt. Unter Rühren wurde Fäkalextrakt in die Röhrchen dispensiert, um eine Endkonzentration von 10 mg Testprobe pro ml Extrakt zu erzeugen. Der Extrakt wurde zusätzlich in doppelter Wiederholung in Röhrchen dispensiert, die keine Testprobe enthielten. Alle Röhrchen wurden für 72 Stunden bei 37°C inkubiert, wobei sie auf einem Rotisserie-Mischer rotierten. Bei 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden wurden 25 μl von jeder Probe in 475 μl Milli-Q-gereinigtem Nasser verdünnt (Verdünnung von 1:20). Die verdünnten Proben wurden anschließend mittels Zentrifugation bei 13200 UpM durch Filtereinheiten vom Typ Microcon YM-3 (MWCO:3000) für 1 Stunde filtriert. Die Filtrate wurden in eine 1-ml-96-Well-Platte transferiert und einer Analyse der Kationenkonzentrationen mittels Ionenchromatographie unterworfen. Die Dowex-Perlen waren durch verschiedene vernetze Polyvinylamin(PVAm)-Shell-Polymere beschichtet. Die PVAm-Hülle FL293 wurde mittels des Verfahrens, das in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt, wobei das ECH:N-Verhältnis 4:1 war; die PVAm-Hülle FL294 wurde mittels des Verfahrens, das in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt, wobei ein Verhältnis von ECH:N in PVAm von 5:1 verwendet wurde, und die PVAm-Hülle FL298 wurde mittels des Verfahrens, das in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt, wobei ein Verhältnis von ECH:N in PVAm von 3:1 verwendet wurde.
Ionenchromatographieverfahren zur Messung von Kationenkonzentrationen in Fäkal- und Dickdarmextrakten. Die Kationenkonzentrationen in Fäkal- und Dickdarmextraktproben wurden unter Verwendung eines Säulensatzes starker Kationenaustauscher (Dionex CG16 50 × 5 mm ID und CS16 250 × 5 mm ID) an einem Dionex ICS2000-System, das mit einem Autosammler vom Typ Dionex WPS3000, einer Leitfähigkeit-Durchflusszelle vom Typ DS3 und einem Suppressor vom Typ CSRS-Ultra II 4 mm ausgestattet war, analysiert. Das ionenchromatographische Detek tionsverfahren umfasste eine isokratische Elution unter Verwendung von 30 mM Methansulfonsäure bei einer Flussrate von 1 ml/Minute und die Gesamtlaufzeit betrug 30 Minuten pro Probe.
Datenanalyse. Die Kationenbindung wurde als (C_Start-C_Äq)/([C_Perlen·Valenz des Ions) berechnet, wobei C_Start die Start- bzw. Ausgangskonzentration an Kation im Fäkal- oder Dickdarmextrakt (in Millimolar) ist, C_Äq die Konzentration an Kation ist, die in der Probe im Gleichgewichtszustand nach Exposition gegenüber dem Testmittel verbleibt (in Millimolar), und [Perlen der Konzentration des Testmittels im Extrakt (in mg/ml) entspricht. Die Valenzen bzw. Wertigkeiten von Kalium und Ammonium wurden als 1 (d. h. 1 Äquivalent pro Mol) angesehen und die Valenzen von Calcium und Magnesium wurden als 2 (d. h. 2 Äquivalente pro Mol) angesehen. Alle Proben wurden in doppelter Wiederholung getestet, wobei die Werte als ein Durchschnitt (Avg) ± die Quadratwurzel der zusammengefassten Varianz in C_Start und C_Äq angegeben sind (Tabelle 6, 19). Die zusammengefasste Varianz („pooled variance") wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
worin S_P ² die zusammengefasste Varianz ist, s₁ ² und s₂ ² für die Varianzen der ersten bzw. der zweiten Probe stehen und n₁ und n₂ für die Anzahl der Daten in der ersten und zweiten Probe stehen.
Ergebnisse. Das Vorhandensein von vernetzen Polyvinylamin-Hüllen auf einem Kern aus Dowex 50W X4-200 erhöhte die Menge an Kalium und Ammonium, die durch das Material gebunden wird, und zwar gemessen in mÄq Kation gebunden pro Gramm Bindungsmaterial, zu Zeitpunkten, die von 6 Stunden bis 72 Stun den gemessen wurden (Tabelle 6, 19). Die Menge an gebundenen zweiwertigen Kationen (Magnesium und Calcium) wurde entsprechend durch das Vorhandensein dieser Hüllen verringert.
Beispiel 9: Bindungsprofile von Core-Shell-Partikeln (Perlen), die einen PSS-Kern und eine vernetzte PVAm-Hülle umfassen, in einem Fäkalextrakt-Assay.
Eine Anzahl von Fäkalbindungsexperimenten wurde durchgeführt, wie es im Wesentlichen in Beispiel 8 beschrieben ist, mit den folgenden beiden Unterschieden. Zunächst wurde die Bindung bei einer Polymerkonzentration von 4 mg pro ml Fäkalextrakt anstatt 10 mg pro ml Fäkalextrakt gemessen. Zweitens waren die genommenen Zeitpunkte 2, 6, 24 und 48 Stunden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Dowex-Perlen wurden mittels verschiedener vernetzter Polyvinylamin(PVAm)-Shell-Polymere beschichtet. Die PVAm-Shell FL253 wurde mittels des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt; die PVAm-Shell FL275 wurde mittels des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass ein Maßstab von 5 g verwendet wurde, und die PVAm-Shell FL291 wurde mittels des Verfahrens, das in Beispiel 3 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 10: Bindungsprofile von Perlen, die einen PSS-Kern und eine vernetzte PVAm-Hülle umfassen, in einem Dickdarmextrakt-Assay.
Ein Bindungsexperiment wurde durchgeführt, im Wesentlichen wie es in Beispiel 8 beschrieben ist, jedoch mit einem Unterschied. Anstelle einer Fäkalprobe war die verwendete Probe Dickdarmflüssigkeit („colonic fluid"), die von einer weiblichen Freiwilligen zur Verfügung gestellt wurde, die sich vor kurzem einer Kolostomie mit teilweise Entfernung Ihres terminalen Colons unterzogen hatte, wobei ein Kolostomiebeutel verwendet wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 8 dargestellt. Die PVAm-Shells FL293, FL294 und FL298 sind oben in Beispiel 8 beschrieben.
Beispiel 11: Die Wirkung von Core-Shell-Partikeln (umfassend eine vernetzte Polyvinylamin-Hülle auf einem Polystyrolsulfonat-Kern) auf die Kationenausscheidung bei Schweinen
Testgegenstände. Die Natrium-Form von Polystyrolsulfonat (Kayexalate; Newton Pharmacy, Kanada) und Y5017N6 (eine Mischung von mit vernetztem Polyvinylamin beschichteten Polystyrolsulfonat-Perlen in Natrium-Form (Dowex 50WX4-200); Perlen-Chargen FL332, FL336 und FL327). Die Chargen FL332 und FL335 wurden mittels des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt und FL327 wurde mittels eines ähnlichen Verfahrens (wie in Beispiel 7) hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Vernetzungsmittel (ECH) bei einer Temperatur von 50°C zugegeben wurde.
Aufbau der Studie. Der gesamte Aufbau der Studie ist in 20 dargestellt. Achtzehn Schweine wurden in metabolische Verschläge („metabolic crates") gesetzt, die eine Abtrennung und Sammlung der gesamten Kot- und Urinabgabe ermöglichen. Sie wurden für einen Zeitraum von sieben Tagen an normales Schweine-Wachstumsfutter gewöhnt, mit zusätzlichem Natrium, das zugesetzt wurde, um dem Natrium, das als Gegenion in Y5017N6 vorhanden ist, Rechnung zu tragen. Sieben Tiere erhielten anschließend weiterhin das Natrium-supplementierte Wachstumsfutter, während vier Tiere auf normales Wachstumsfutter umgestellt wurden, das mit Y5017N6 supplementiert wurde, so dass eine tägliche Dosis von 1 g/kg/d erhalten wird, und weitere sieben Tiere wurden auf normales Wachstumsfutter umgestellt, dass mit Kayexalate (Polystyrolsulfonat in Natrium-Form) supplementiert war, so dass eine tägliche Dosis von 1 g/kg/d erhalten wurde. Ein Bolus Eisen(III)-oxid wurde zusammen mit der ersten Fütterung an Tag D(1) und an Tag D(9) als ein Indikator der Transitzeit verabreicht. Urin und Fäzes wurden täglich gesammelt und gepoolt, wobei am Tag D(1) begonnen und dies bis zum Ende der Studie fortgesetzt wurde.
Der Kationengehalt von Urin und Fäzes wurde an den Tagen D(3) bis D(8) gemessen und die Wirkung der Y5017N6-Behandlung wurde gegenüber der Kontrollgruppe anhand der Urin- und Kot-Kationenausscheidung bestimmt.
Zuordnung von Tieren. Achtzehn näherungsweise 9 Wochen alte intakte bzw. gesunde wachsende kastrierte Schweine („grower barrow swine") (Camborough-15- oder -22-Muttertiere × Terminal-Sire-Eber; PIC Canada, Inc.), die näherungsweise 25 kg wogen, wurden in dieser Studie verwendet. Tiere, die offensichtlich Gesundheitsprobleme hatten (z. B. Schwäche, Lähmung, Hernie, Diarrhoe) oder Kryptorchiden wurden aus der Studie ausgeschlossen. Sieben Schweine wurden zufällig für die Kontroll- und Kayexalate-Behandlungen gruppiert. Vier Schweine wurden zufällig der Y5017N6-Behandlung zugeordnet. Die Schweine wurden in metabolischen Verschlägen während der Dauer der Studie gehalten, wobei diese eine Abtrennung und Sammlung des gesamten Urins und der gesamten Fäzes, die von den Tieren ausgeschieden wurden, ermöglichten. Drei Nahrungsbehandlungen (eine Kontrolldiät und zwei Testdiäten) wurden während einer Behandlungsperiode in dieser Studie angeboten. Während der Behandlungsperiode wurden die Behandlungsgruppen mit einem Wachstumsfutter, das mit 1 g Kayexalate oder Y5017N6 pro Kilogramm Körpergewicht supplementiert war, gefüttert. Die Kontrollgruppe wurde mit einem Standardwachstumsfutter gefüttert, das mit der geeigneten Menge Natriumbicarbonat supplementiert war, so dass die gleiche Menge an Natrium pro Kilogramm Diät bzw. Futter zugeführt wurde, wie die, die durch das Kayexalate und Y5017N6 bereitgestellt wurde.
Eingewöhnungsperiode. Vor der Eingewöhnungsperiode wurden die Schweine mit einem Standard-Mastfutter („standard production diet") gefüttert. Am Beginn der Eingewöhnungsperiode wurden die 18 Schweine gewogen, selektiert und nach Ge wicht geordnet. Während der Eingewöhnungsperiode wurden die Schweine trainiert, dass sie alles angebotene Futter verzehren. Drei Tage vor der Testfutterperiode bzw. Testernährungsperiode wurden die jedem Schwein tatsächlich verfütterten Mengen gemäß ihrem Körpergewicht zum Beginn der Eingewöhnungsperiode angepasst, so dass jedes Schwein bei jedem Behandlungsfutter angesichts der festgelegten Einschlussrate 1 g Kayexalate oder Y5017N6/kg Körpergewicht/Tag erhielt. Die den Schweinen verfütterte Menge beim Kontrollfutter wurde auf die gleiche Weise angepasst. Diese Menge des Futters blieb dann für jedes Schwein für den Rest der Studie konstant. Über die gesamte Studie hinweg wurden die täglichen Futterzuteilungen für einzelne Schweine in zwei gleiche Portionen aufgeteilt und näherungsweise um 08:30 und 15:30 angeboten.
Testernährungsperiode. Nach der Eingewöhnung wurden elf Testschweine auf ein Futter umgestellt, das ein Gramm Kayexalate oder Y5017N6 pro Kilogramm Körpergewicht enthielt. Die sieben Kontrolltiere blieben auf dem Kontroll(Eingewöhnungs)-Futter. Diese Fütterungsregime bestanden für zehn Tage.
Sammlungsperiode. Fäzes und Urin wurden pro Tier und pro Tag gesammelt und gepoolt. Ein Kunststoffbeutel der um den Anus des Schweins mittels Ringen, die an der Haut angebracht waren, in Position gehalten wurde, sammelte die Fäzes. Jeder Beutel Fäzesprobe wurde einzeln gewogen, bevor er bei näherungsweise –20°C eingefroren wurde. Die Fäzes wurden kontinuierlich bis zum Ende der Behandlungsperiode gesammelt. Für jedes einzelne Schwein beendete das Erscheinen der ersten roten Fäzes aufgrund des zweiten Eisen(III)-Oxid-Bolus die Kotsammlung. Der Urin wurde mittels einer Sammelschale, die unterhalb des metabolischen Verschlags des Schweins angebracht war, gesammelt. Ein unter jeder Schale angebrachter Trichter bewirkte eine Entleerung in Kunstoffflaschen, die näherungsweise 20 ml HCl enthielten. Urin wurde bis zum Anbieten des zweiten Eisen(III)-Oxid-Bolus kontinuierlich gesammelt. Das Gewicht des gesammelten Urins wurde zweimal an jedem Tag der Sammlungsperiode aufgezeichnet. An jedem Tag (24 h) wurden Kot- und Urinproben für jedes Schwein vom Rest der Proben für dieses Schwein getrennt gehalten.
Sobald die Sammlungsperiode abgeschlossen war, wurden die einzelnen gefrorenen Kotproben aufgetaut, gründlich gemischt (d. h. jede 24-Stunden-Probe wurde gemischt, jedoch von den anderen 24-Stunden-Proben getrennt gehalten) und gefriergetrocknet. Die gefriergetrockneten Kotproben wurden durch ein 1-mm-Sieb gemahlen, um Homogenität für Analysenzwecke zu erreichen.
Analyse des Kationengehalts in Urin und Fäzes. Die gefriergetrockneten Kotproben wurden für 48 h in 1 M HCl extrahiert. Die Proben wurden mittels Zentrifugationen geklärt und der Überstand wurde mittels Flammenspektroskopie auf den Kationengehalt analysiert. Urinproben wurden aufgetaut, gründlich gemischt und 1/30 in 50 mM HCl verdünnt. Die verdünnten, gemischten Proben wurden filtriert und mittels Ionenchromatographie auf den Kationengehalt analysiert. Die Wirkung der Testgegenstände auf die Kationenausscheidung wurde berechnet, indem durchschnittliche Kationen, die in der Kontrollgruppe ausgeschieden wurden, mit Kationen, die in den Testgruppen ausgeschieden wurden, während der Tage D(3) bis D(8) für die Fäzes und D(1) bis D(8) für den Urin verglichen wurden. Die Kotanalysenperiode umfasste die Tage nach dem letzten Erscheinen des ersten Eisen(III)-Oxid-Bolus in den Fäzes und bevor die Behandlung am Ende der Behandlungsperiode endete.
Ergebnisse. Eine Dosierung von etwa 1 g/kg/d Kayexalate resultierte in einer erhöhten fäkalen Ausscheidung von Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium in den Fäzes von Schwei nen und in einer Reduktion der Ausscheidung dieser Kationen im Urin von Schweinen (21(a) und 21(b)). Y5017N6 resultierte auch in einer erhöhten durchschnittlichen Natrium- und Kalium-Sekretion in die Fäzes und in einer verringerten durchschnittlichen Natrium-, Kalium- und Magnesiumexkretion im Urin, verglichen mit Kontrollfäzes und -urin.
Beim Vergleich mit der Kayexalate-behandelten Gruppe zeigte die Y5017N6-Gruppe eine erhöhte Natrium-Sekretion in den Fäzes und eine geringere Exkretion von zweiwertigen Kationen. Diese Veränderung der fäkalen Ausscheidung wurde durch die erwartete umgekehrte Wirkung auf die harnbedingte Ausscheidung (d. h. verringerte Natrium-Exkretion und erhöhte Ausscheidung von zweiwertigen Kationen) kompensiert. Die Y5017N6-behandelte Gruppe zeigte eine verringerte Kalium-Exkretion im Urin, verglichen mit Kayexalate, dies wurde jedoch nicht von einer erhöhten Kalium-Ausscheidung in den Fäzes wiedergespiegelt.
Beispiel 12: Wirkung von Core-Shell-Partikeln (umfassend eine Hülle mit vernetztem Polyvinylamin) auf die Kationen-Exkretion bei Ratten
Testgegenstände. Polystyrolsulfonat-Perlen in Natrium-Form (Dowex 50WX4-200; Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO) und mit vernetztem Polyvinylamin-beschichtete Polystyrolsulfonat-Perlen in Natrium-Form aus der Charge FL293 (hergestellt mittels des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, worin das ECH:N-Verhältnis 4:1 betrug).
Aufbau der Studie. Der insgesamte Aufbau der Studie ist in 22 dargestellt. Zweiundvierzig Ratten wurden auf normales Nagerfutter (HD2018; Harlan Teklad Inc., Madison, WI) gesetzt. Nach drei Tagen wurden sie auf Kalzium-armes Futter bzw. eine Kalzium-arme Ernährung umgestellt, das/die so konzipiert war, dass sie in einer Kalzium-Abgabe in Rattenfäkalien, die der von Menschen ähnlich ist, resultierte (TD04498, Harlan Teklad Inc., Madison, WI). Nach dreitägiger Gewöhnung an dieses Futter bzw. an diese Ernährung wurden die Ratten gewogen, zufällig sieben Gruppen von jeweils sechs Tieren zugeordnet und in metabolische Käfige gebracht, die eine Abtrennung und Sammlung des gesamten Kots und des gesamten Urins ermöglichen. Sie wurden für weitere 24 Stunden eingewöhnt. Anschließend wurden sechs Gruppen am Tag D(1) der Studie auf TD04498 umgestellt, das mit Testgegenständen supplementiert worden war, wie es in 22 und Tabelle 9 beschrieben ist. Eine Gruppe (Gruppe 1) blieb auf TD04498. Urin und Fäzes wurden gesammelt und pro Tag am Tag D(–1) und an den Tagen D(3), D(4), D(5) und D(6) gesammelt und gepoolt. Der Kationengehalt von Urin und Fäzes wurde an den Tagen D(3) bis D(6) gemessen und die Wirkung der Behandlung mit den Testgegenständen wurde gegenüber der Kontrollgruppe an der Kationenausscheidung in Urin und Kot bestimmt.

Futter. Das an den Tagen D(–4) bis Tag D(7) dieser Studie verwendete Basisfutter war TD04498. Testgegenstände wurden direkt in die Pulverform von TD04498 gemischt, und zwar zu 0,5 Gramm pro 100 g Futter (0,5%), 1 Gramm pro 100 g Futter (1%) oder zu 2 Gramm pro 100 g Futter (2%). Das Testgegenstand-supplementierte Futter wurde den Ratten verfüttert, wobei Standardverfahrensweisen für metabolische Käfige eingesetzt wurden. Die tatsächliche Dosis an Testgegenstand, die am Tag D(3) von jeder Gruppe verzehrt wurde, ist in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9: Zusammenfassung für die Untersuchunggruppe

Gruppennummer	Zahl der Tiere	Behandlungsgruppen	Tatsächliche verzehrte Dosis (Tag 3) g/kg/d
1	6	Kontrolle ohne Behandlung	-
2	6	Dowex 0,5%	0,38
3	6	Dowex 1,0%	0,82
4	6	Dowex 2,0%	1,51
5	6	FL293 0,5%	0,34
6	6	FL293 1,0%	0,79
7	6	FL293 2,0%	1,62

Tiere. Die in der Studie verwendeten Tiere waren Ratten vom Typ CD^® [Crl: CD^® (SD)IGS BR] (Charles River, Wilmington, MA), 8 Wochen alt und näherungsweise 250 g schwer am Tag D(–1) der Studie. Futter und Wasser wurden ad libitum bereitgestellt.
Methoden und Messungen. Elektrolyte im Urin: Urinproben wurden 30-fach in 50 mM Salzsäure verdünnt und anschließend filtriert (Whatman 0,45-Mikrometer-PP-Filterplatte, 1000×g für 10 Minuten). Die Kationenkonzentrationen in diesen Urinproben wurden unter Verwendung eines Satzes von starken Kationenaustauschsäulen (Dionex CG16 50 × 5 mm ID und CS16 250 × 5 mm ID) an einem Dionex ICS2000-System, das mit einem Autosampler vom Typ Dionex AS50, einer Leitfähigkeitsdurchflusszelle vom Typ DS3 und einem Suppressor vom Typ CSRS-Ultra II 4 mm ausgestattet war, analysiert. Das ionenchromatographische Detektionsverfahren umfasste eine isokratische Elution unter Verwendung von 31 mM Methansulfonsäure bei einer Flussrate von 1 ml/Minute und die Gesamtlaufzeit betrug 33 Minuten pro Probe.
Elektrolyte im Kot: Nach der Sammlung bzw. Gewinnung aus den metabolischen Käfigen wurden die Fäzes bei –20°C gefroren. Die gefrorenen Fäzes wurden gefriergetrocknet und das Trockengewicht wurde gemessen. Die gesamte getrocknete 24-Stunden-Kotprobe wurde mit einem Mörser und einem Pistill homogenisiert und bei Raumtemperatur gelagert.
In ein 15-ml-Konusröhrchen wurden 200 mg homogenisierte Fäzes und 10 ml 1 N HCl eingegeben. Das Kotgemisch wurde für näherungsweise 40 Stunden auf einem Rotisserie-Mischer bei Raumtemperatur inkubiert. Eine Probe des Kot- bzw. -Fäkalienüberstandes wurde nach Zentrifugation (2000 × g, 15 Minuten) isoliert und anschließend filtriert (Whatman, 0,45-Mikrometer-PP-Filterplatte, 1000 × g für 10 Minuten). Das Filtrat wurde zweifach mit Milli-Q-H₂O verdünnt.
Der Kationengehalt im Filtrat wurde mittels optischer Emissionsspektrometrie (ICP-OES) mittels induktivgekoppeltem Plasma unter Verwendung eines Geräts mit der Bezeichnung Thermo Intrepid II XSP Radial View gemessen. Die Proben wurden in die Sprühkammer unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe und eines Autosamplers vom Typ CETAC ASX-510 infundiert. Ein innerer Standard, Yttrium (10 ppm in 1 M Salzsäure), wurde eingesetzt, um Schwankungen des Probenstroms sowie der Plasmabedingungen zu korrigieren. Die Emissionslinien, die zum Quantifizieren verschiedener Kationen verwendet wurden, sind in Tabelle 10 aufgelistet: Tabelle 10: Emissionslinien zum Quantifizieren von Kationen mittels ICP-OES

Wellenlänge Element (innerer Standard)

Calcium 184,0 nm (224,3 nm)

Magnesium 285,2 nm (224,3 nm)

Natrium 589,5 nm (437,4 nm)

Kalium 766,4 nm (437,4 nm)
Datenanalyse. Die Elektrolyte im Kot wurden in Milliäquivalenten pro Tag (mÄq/Tag) unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
In der obigen Gleichung war mÄq/l Elektrolyt die angegebene Konzentration an Elektrolyt gemäß der ICP nach Anpassung aufgrund des Verdünnungsfaktors und der Valenz bzw. Wertigkeit und „Fäzes, gesamt pro Tag" war die Menge an Fäzes, die in einer Zeitdauer von 24 Stunden gesammelt wurde, nach Gefriertrocknung.
Die Elektkrolyte im Urin wurden in mÄq Elektrolyt, exkretiert pro Tag (mÄq/Tag), berechnet, wobei die folgende Gleichung verwendet wurde: (mÄq Elektrolyt pro 1)·(24-Stunden-Urinvolumen). Die Wirkung der Behandlung wurde berechnet, indem die Durchschnittswerte aus der Kontrollgruppe von den Werten in Behandlungsgruppen abgezogen wurden.
Die Daten sind unter Verwendung von Mittelwerten ± Standardabweichung und/oder mittels Balkendiagrammen der durchschnittlichen Werte unter Angabe von Standardabweichungen durch Fehlerbalken dargestellt. Das mittlere Ergebnis aus jeder Gruppe wurde bestimmt, indem die zusammengefassten mÄq/Tag-Elektrolyt-Werte vom Behandlungstag D(3) bis zum Tag D(6) für jedes Tier gemittelt wurden und dieses Durchschnittsergebnis anschließend für jede Behandlungsgruppe gemittelt wurde.
Eine statistische Analyse wurde unter Verwendung einer Software mit der Bezeichnung GraphPad Prism v4.03 (Graph Pad Software, Inc., San Diego, CA) durchgeführt. Die Wahrscheinlichkeits (p)-Werte wurden unter Verwendung einer einfachen Varianzanalyse („one-way ANOVA") mit einem Nachtest nach Tukey zum Vergleichen von Gruppen berechnet.

Die Ergebnisse für Natrium- und Kalium-Ionen in Rattenurin sind in Tabelle 11A und 23(a) dargestellt. Tabelle 11A.

	Natrium		Kalium
	Durchschnitt	Std.-Abw.	Durchschnitt	Std.-Abw.
Dowex 0,5%	0,37	0,21	–0,04	0,16
Dowex 1,0%	1,11	0,30	0,31	0,29
Dowex 2,0%	1,33	0,33	–0,08	0,24
FL293 0,5%	0,21	0,48	–0,27	0,45
FL293 1,0%	0,17	0,42	–0,47	0,31
FL293 2,0%	1,28	0,63	0,02	0,50

Die Ergebnisse für Natrium- und Kalium-Ionen in den Fäzes sind in Tabelle 11B und 23(b) dargestellt. Tabelle 11B

	Natrium		Kalium
	Durchschnitt	Std.-Abw.	Durchschnitt	Std.-Abw.
Dowex 0,5%	0,22	0,11	0,07	0,11
Dowex 1,0%	0,23	0,08	0,07	0,08
Dowex 2,0%	0,69	0,14	0,17	0,06
FL293 0,5%	0,31	0,12	0,08	0,12
FL293 1,0%	0,48	0,17	0,15	0,14
FL293 2,0%	0,79	0,18	0,16	0,04

Schlussfolgerungen. FL293 in einer Dosierung von 1% resultierte in der größten Verringerung der Kaliumausscheidung im Harn bei allen Gruppen. Eine Behandlung mit entweder Dowex oder FL293 resultierte in einer Erhöhung der Natriumausscheidung im Harn, und zwar aufgrund des erhöhten Natriums, das als Gegenion in dem Testgegenständen dosiert wurde.
Im Mittel resultierte FL293, das mit 1% dosiert wurde, in 112% mehr Kaliumausscheidung und 111% mehr Natriumausscheidung in den Fäzes pro Gramm dosiertem Polymer, verglichen mit Dowex, das auf dem gleichen Level dosiert wurde.
Dies stellt einen statistische signifikanten Unterschied hinsichtlich Natrium dar (p < 0,05).
Beispiel 13: Core-Shell-Partikel mit einem PSS-Kern und einer Hülle aus vernetztem benzylierten Polyethylenimin (Ben-PEI), die mittels eines Mehrphasen-Verfahrens mit In-situ-Vernetzung hergestellt worden sind.
Core-Polymer. Das Core-Polymer war PSS in der Form von Dowex(Na). Dowex(H) 50WX4-200 wurde von Aldrich bezogen und wurde in Dowex(Na) überführt, bevor es mit dem Shell-Polymer beschichtet wurde.
Shell-Polymer. Das Shell-Polymer war Ben-PEI mit Benzylierungsgraden von 35 bis 80%, bezogen auf das Mol. Diese Shell-Polymere wurden synthetisiert und als Ben(35)-PEI, BEN(50)-PEI, Ben(65)-PEI und Ben(84)-PEI bezeichnet, um entsprechend für Polyethylenimin-Polymer zu stehen, das zu etwa 35 Mol-% (Ben(35)-PEI), zu etwa 50 Mol-% (Ben(50)-PEI) und zu etwa 65 Mol-% (Ben(65)-PEI) bzw. zu etwa 84 Mol-% (Ben(84)-PEI) benzyliert ist, zu stehen. Die Löslichkeit eines vinylbenzylierten PEI-Poylmers (R = Vinyl in der unten stehenden Struktur) wurde ebenso getestet und wird als v-Ben(40)-PEI gekennzeichnet.
Allgemein wurden diese Shell-Polymere hergestellt, indem PEI-10K (27,83 g, Polysciences) in einen 250 ml Dreihalskolben eingewogen wurde, gefolgt von der Zugabe von 23,77 g NaHCO₃, 71,31 g Ethanol und 0,02 g tert.-Butylcatechol in den Kolben. Der Kolben wurde in den Abzug eingebracht und mit einem Rückflusskühler, einem Blasenzähler und einem Überkopfrüher ausgestattet. Der Kolben wurde auf 70°C erhitzt und entweder Benzylchlorid oder Vinylbenzylchlorid wurden in der geeigneten Menge über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur für 24 Stunden erhitzen gelassen und anschließend wurde das Reaktionsgemisch für 6 Stunden abkühlen gelassen. Methylenchlorid wurde unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde für 12 Stunden absetzen gelassen. Die festen Natriumsalze wurden mittels Filtration durch grobes Faltetenfilterpapier mit ho her Durchflussrate entfernt. Die resultierende Lösung wurde für eine Stunde bei 10000 UpM zentrifugiert. Die klare Lösung wurde abdekantiert und zu Hexanen („hexanes") gegeben, um das funktionalisierte Polymer zu präzipitieren. Das Polymer wurde mehrmals mit Hexanen gewaschen, unter verringertem Druck bei 26°C für 24 Stunden getrocknet und im Istzustand verwendet. 51,0 g Polymer wurden isoliert.
Vernetzungsmittelpunkt. Epichlorhydrin (ECH) wurde verwendet. Dieses und andere Chemikalien wurden von Aldrich bezogen und verwendet, wie erhalten.
Shell-Löslichkeitseigenschaften. Eine Untersuchung der Shell-Löslichkeit wurde durchgeführt, um Shell-Materialien bezüglich einer Verwendung in einem Mehrphasen-Beschichtungsverfahren mit In-situ-Vernetzung zu screenen. Vorzugsweise kann die Hülle für ein derartiges Verfahren in der Wasserphase im Wesentlichen löslich sein und in der organischen Phase im Wesentlichen unlöslich sein. Der Shell-Lösungs-pH beeinflusst die Wasserlöslichkeit der Shell-Polymere. Die Löslichkeitsdaten für Ben-PEI mit unterschiedlichen Benzylierungsgraden sind in Tabelle 9 aufgelistet.

Wie in Tabelle 12 dargestellt, war Ben-PEI mit geringen Benzylierungsgraden in Wasser löslich und war in organischen Lösungsmitteln, wie Toluol, Hexanen und Dodecan unlöslich. Mit erhöhtem Benzylierungsgrad nahm die Wasserlöslichkeit bei Ben-PEI ab. Jedoch kann die Wasserlöslichkeit bei Ben-PEI durch Senkung des pH-Werts der Lösung verändert werden. Zum Beispiel ist Ben(65)-PEI in Wasser löslich, wenn der Shell-Lösungs-pH unter 6,5 ist. Als weiteres Beispiel ist Ben(80)-PEI in Wasser kaum löslich, unabhängig vom pH. Wie unten beschrieben wurden Ben(35)-PEI und Ben(50)-PEI durchmustert, um das Mehrphasen-Beschichtungsverfahren mit In-situ-Vernetzung zu untersuchen. Tabelle 12: Löslichkeitsprofil von benzyliertem PEI

Ben-PEI (Benzylierungsgrad)	Löslichkeit
Ben-PEI (Benzylierungsgrad)	H₂O	Toluol	Hexan	Dodecan
35	Ja, bis zu pH 9	Nein	Nein	Nein
45	Bis zu pH 8,5	Nein	Nein	Nein
50	Bis zu pH 8,0	Gequollen	Nein	Nein
65	Bis zu pH 6,5	Gequollen	Nein	Nein
80	Gequollen	Ja	Gequollen	Gequollen
v-Ben(40)-PEI	Gequollen	Gequollen	Nein	Nein

Abwandlungen für das Multiphasen-Beschichtungsverfahren mit In-situ-Vernetzung. Experimente zur Untersuchung der Beschichtung mit Vernetzung wurden in einem Bibliotheksformat von 4 × 6 Reaktoren durchgeführt, wobei das Vernetzungsmittel/Shell-Polymer-Verhältnis und der Shell-Lösung-pH von Well zu Well variierten. Das Vernetzungsmittel/Shell-Polymer-Verhältnis basiert auf der Zahl von Äquivalenten an Vernetzungsmittel pro Stickstoffatom im Shell-Polymer. Jedes Well bzw. jede Vertiefung enthielt etwa 300 mg Dowex(Na)-Perlen, die mit wässrigem Ben(35)-PEI oder Ben(50)-PEI zu 2,5 Gew.-% vorgemischt waren. Die Menge an Hülle betrug 7,5 Gew.-%, verglichen mit dem Gewicht der Dowex(Na)-Perlen. Eine Lösung von ECH in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexanen, wurde zugegeben. Jedes Well wurde auf 85°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 10 Stunden umgesetzt. Die beschichteten Perlen wurden dreimal mit Methanol gewaschen und sie wurden zweimal mit Wasser gewaschen. Die Perlen wurden gefriergetrocknet für eine Durchmusterung in nicht-interferierender bzw. nicht-störender MES-Pufferlösung von 50 mM KCl und 50 mM MgCl₂. Die Beschichtungsqualität wurde bewertet, indem der Grad der dau erhaften selektiven Bindung von Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen bestimmt wurde. Diese Ergebnisse sind in den 24(a) bis 24(d) dargestellt.
Andere Beschichtungsexperimente wurden durchgeführt, um die Wirkung der Beschichtungsdicke auf die Shell-Bindungsleistung zu bewerten. Diese Experimente wurden ebenso in einem Bibliotheksformat von 4 × 6 Reaktoren durchgeführt. Die Shell-Lösung enthielt 10 Gew.-% Ben(50)-PEI und die Dowex(Na)-Perlen wurden mit einer vorherbestimmten Menge an Shell-Lösung vorgemischt. Zu diesen Gemischen wurde eine Lösung von ECH in Hexanen gegeben. Dieses Beschichtungsverfahren war ähnlich zu dem früheren Beschichtungsverfahren, das in diesem Beispiel beschrieben wurde. Die Bindungsergebnisse sind in den 25(a) bis 25(c) dargestellt.
24(a) stellt die Wirkung des ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnisses auf die Bindungsleistung von vernetzten Core-Shell-Perlen dar. Bei einem niedrigen ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnis zeigen die beschichteten Perlen keine selektive Kaliumionenbindung; sie verhalten sich eher wie Core-Perlen, die kein Shell-Polymer haben. Bei ansteigendem ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnis zeigen die beschichteten Perlen eine selektive Bindung von Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen bei einer Dauer von 2 und 24 Stunden. Die Bindungskurven zeigen auch, dass die beschichteten Perlen Kalium dauerhaft binden, was eine gute Beschichtungsqualität und eine gute Shell-Zusammensetzung widerspiegelt. Mit weiter erhöhtem ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnis nimmt die Shell-Bindungs-selektivität bezüglich Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen mit der Zeit ab. Ein geeigneter ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnis-Bereich von etwa 3,6 bis etwa 8,4 liefert allgemein eine Hülle, die die gewünschte Selektivität für einwertige Ionen aufweist.
24(b) und 24(c) zeigen weitere Bindungsdaten für Dowex(Na)-Kerne mit vernetzter ECH/Ben(50)-PEI-Hülle, die ausgehend von Shell-Lösungen mit pH 7,0 bzw. pH 7,4 hergestellt wurden. Diese Figuren zeigen, dass die Beschichtungsqualität gegenüber dem Shell-Lösung-pH empfindlich ist. Unter diesem Bedingungen wird eine wünschenswerte Ben(50)-PEI-Beschichtungsqualität bei einem Shell-Lösung-pH zwischen 6,5 und 7,0 erhalten. Falls der Shell-Lösung-pH zu hoch ist, wird die Grenzflächenwechselwirkung („interface interaction") zwischen der Hülle und dem Kern auf Grund der Deprotonierung der Hülle geschwächt. Falls jedoch der Shell-Lösung-pH zu niedrig ist, wird eine Vernetzung auf Grund der starken Grenzflächenwechselwirkung zwischen dem Kern und der Hülle nicht so effektiv sein. In diesem System liefern daher bestimmte pH-Bereiche die gewünschten Eigenschaften der Beschichtungsbedeckung und einen annehmbaren Vernetzungsgrad.
24(d) zeigt die Wirkung des ECH/Ben(35)-PEI-Verhältnisses auf die Bindungsleistung der vernetzten Core-Shell-Perlen. Ein ähnlicher Bereich von ECH/Ben(35)-PEI-Verhältnissen wurde beobachtet, verglichen mit den ECH/Ben(50)-PEI-Verhältnis-Bereichen, die oben beschrieben wurden. Jedoch konnte Ben(35)-PEI bei einem höheren pH als Ben(50)-PEI in annehmbarer Weise beschichtet und vernetzt werden.
Die 25(a) bis 25(c) zeigen die Bindungsleistung der vernetzten Ben(50)-PEI/Dowex(Na)-Partikel mit Shell-Beschichtungsmengen von 20 Gew.-% 15 Gew.-% bzw. 10 Gew.-%. Eine dickere Hülle mit 20 Gew.-% Shell-Polymer auf den Dowex(Na)-Perlen zeigte eine wünschenswerte Kaliumionenbindungsselektivität und -bindungspersistenz bzw. -dauerhaftigkeit von bis zu 24 Stunden (25(a)). Bei 15 Gew.-% Shell-Polymer auf einem Dowex(Na)-Kern war die Bindungsselektivität bei 2 Stunden wünschenswerter, mit abnehmender Selek tivität für einwertige Ionen gegenüber zweiwertigen Ionen bei 24 Stunden. Die Verwendung von 10 Gew.-% Shell-Polymer auf einem Dowex(Na)-Kern zeigte keine selektive Bindung von einwertigen Ionen gegenüber zweiwertigen Ionen, selbst bei 2 Stunden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Shell-Beschichtungsdicke ein Faktor für die Herstellung einer Zusammensetzung ist, die eine selektive und persistente bzw. dauerhafte Bindung von einwertigen Ionen gegenüber zweiwertigen Ionen bereitstellt.
Beispiel 14: Beschichten von benzyliertem PEI durch Lösungsmittelkoacervation
Core-Polymer. Dowex(Na):Dowex(H) 50WX4-200 wurde von Aldrich bezogen und zu Dowex(Na) oder Dowex(K) vor dem Shell-Beschichten umgewandelt.
Shell-Polymer. Benzylierte PEI-Hüllen (Ben-PEI) mit verschiedenen Benzylierungsgraden von 20 bis 84 wurden hergestellt und als Ben(35)-PEI, Ben(50)-PEI, Ben(65)-PEI und Ben(84)-PEI bezeichnet.
Beschichten von Ben-PEI auf Dowex(K). Viele Experimente wurden unter Verwendung eines Dowex(K)-Kerns zur Untersuchung von Beschichtungsverfahren durchgeführt. Die Beschichtungsqualität wurde durch Bindungsexperimente in einer Donor lösung von 50 mM KCl und 50 mM MgCl₂ bei einer Perlen-Konzentration von 4 mg/ml beurteilt.
Experimente, die zwei Koazervationsverfahren untersuchten, wurden zur Herstellung von Ben-PEI-beschichteten Dowex-Perlen durchgeführt. Das erste war die kontrollierte Präzipitation von Shell-Materialien auf Perlen, die durch eine Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung angetrieben wurde und als „Lösungsmittel-Koazervation" bezeichnet wird. Das zweite war die kontrollierte Präzipitation von Shell-Materialien auf Perlen durch pH-Änderung.
Beschichten von Dowex(K) mit Ben(84)-PEI durch Lösungsmittelkoazervation. Die Shell-Lösung wurde wie folgt hergestellt: 5 g Ben(84)-PEI wurden in 178 ml Methanol gelöst und dann wurden 59,3 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 6 M HCl auf pH 3 eingestellt. Die Endpolymerkonzentration betrug 2,5 Gew.-% Für Beschichtungsexperimente wurde 1 g Dowex(Na) mit 3 g 2,5 Gew.-%iger Ben(84)-PEI-Lösung vermischt. Die Hülle und der Kern wurden 5 Minuten lang vermischt und Methanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Die beschichteten Perlen wurden isoliert, gewaschen und getrocknet. Die Ergebnisse der Bindungsmessungen unter Verwendung dieser Core-Shell-Partikel sind in 26(a) gezeigt. Eine gute Beschichtungsqualität wurde durch weniger Magnesiumionen im Vergleich zu Perlen mit nur dem Kern beobachtet.
26(b) zeigt die Stabilität von Ben(84)-PEI-beschichteten Dowex(K)-Perlen unter sauren Bedingungen, die für die sauren Bedingungen im Magen repräsentativ sind. Die Core-Shell-Perlen wurden wässriger HCl bei pH 2 6 Stunden lang ausgesetzt und dann isoliert und getrocknet. Die Bindungsselektivität wurde für die Perlen nach der Behandlung unter denselben Bedingungen, wie sie voranstehend beschrieben sind, getestet. Die Shell-Beschichtung war stabil und die Magnesiumionenbindung war bei 6 Stunden und 24 Stunden unterdrückt.
Beschichten von Dowex(K) mit benzyliertem PEI durch kontrollierte Präzipitation, die durch eine pH-Änderung induziert wurde. 5,0 g Ben-PEI-Hülle mit etwa 20%iger und etwa 40%iger Benzylierung wurden in 195 g neutralem Wasser gelöst, um eine 2,5 Gew.-%ige Lösung zu erhalten. Für Beschichtungsexperimente wurden 1 g Dowex(Na) mit 4 g Ben-PEI-Lösung mit 2,5 Gew.-% vermischt. Eine wässrige Lösung von NaOH (0,1 M) wurde tropfenweise zu dem Gemisch aus Dowex(K)-Perlen und Shell-Lösung gegeben, bis die Shell-Lösung trüb wurde. Die Perlen wurden isoliert, mit neutralem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Bindung wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl₂ gemessen. 27(a) zeigt die Ergebnisse der Bindungsexperimente. Dieses kontrollierte Präzipitationsverfahren für 40%ig benzyliertes PEI zeigte eine bessere Shell-Qualität.
Beschichten von Dowex(K) mit Ben(40)-PEI durch dieses kontrollierte Präzipitationsverfahren wurde des Weiteren in einem Maßstab von 0,5 g und 10 g durchgeführt. Bindungsdaten in 27(b) zeigten, dass dieses Beschichtungsverfahren Core-Shell-Partikel mit annehmbaren Eigenschaften in diesem größeren Maßstab liefern konnte.
Beschichten von Dowex(Na) mit Ben-PEI: Die Beschichtungsvorgehensweise war zum Beschichten mit Dowex(K) ähnlich. Die Bindungsstudie wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl₂ durchgeführt. Die Verwendung von Na⁺-beladenen Dowex(Na)-Perlen würde die Shell-ionenselektive und permeable Natur besser widerspiegeln, weil Kalium durch die Hülle austauschen könnte, um mit dem Core-Polymer zu Wechselwirken.
Die 28(a) und 28(b) zeigen die Bindungsdaten von Ben(84)-PEI-beschichteten Dowex(Na)-Perlen mit verschiednen Shell-Dicken. Die Vorgehensweise für das Beschichten war der in dem voranstehenden Abschnitt „Beschichten von Dowex(K) mit Ben(84)-PEI durch Lösungsmittelkoazervation" Beschriebenen ähnlich. Die Probe in 27(a) weist 10 Gew.-% Ben(84)-PEI im Vergleich zum Kern auf. Die Probe in 28(b) weist 2 Gew.-% Ben(84)-PEI im Vergleich zum Dowex(Na)-Kern auf. Eine Beschichtung von 10 Gew.-% Ben(84)-PEI auf Dowex(Na) zeigt eine relativ langsame Bindungskinetik für Kaliumionen mit guter Bindungsselektivität für Kaliumionen gegenüber Magnesiumionen. Eine Verringerung der Shell-Dicke auf 2 Gew.-% Ben(84)-PEI erhöhte die Bindungskinetik (oder Ionenpermeabilität) für Kaliumionen und eine maximale Bindung von Kaliumionen wurde bei einer Bindungsdauer von 48 Stunden beobachtet.
28(c) zeigt die Bindungsdaten für Ben(65)-PEI-beschichtete Dowex(Na)-Perlen. Eine dauerhafte Bindungsselektivität für Kaliumionen gegenüber Magnesiumionen wurden beobachtet.
Beispiel 15: Quaternisierung von benzylfunktionalisiertem Polyethylenimin, das einen Benzylgehalt von 84 Mol-% (Bz-PEI-84) besitzt, mit Methyliodid.
Eine Reihe verschiedener ionischer Methyl-quaternisierter Aminniveaus auf einem Ben(84)-PEI-Shell-Polymer. Die Vorgehensweise zur Herstellung einer Reihe von Methyl-quaternisiertem Benzyl-Polyethylenimin wurde in einem Reaktor mit 8 Vertiefungen durchgeführt, wobei die Menge der Reaktanten von Vertiefung zu Vertiefung variiert wurde, wie es in Tabelle 13 gezeigt ist. Eintragungen in der Tabelle entsprechen dem Gewicht an Chemikalien, die in der Reaktionsvertiefung verwendet wurden. Ben-PEI entspricht benzylfunkti onalisiertem Polyethylenimin, das einen Benzylgehalt von 84 Mol-% des Molekulargewichts von 10 K (von Polysciences) aufweist und unter Verwendung der folgenden Vorgehensweise hergestellt wurde. PEI-10K (27,83 g; Polysciences) und 23,77 g NaHCO₃ wurden in einem 250 ml Dreihalskolben eingewogen und 71,31 g Ethanol wurden in den Kolben eingegeben. Der Kolben wurde dann in den Abzug gestellt und mit einem Rückflusskühler, einem Blasenzähler und einem Überkopfrührer versehen. Der Kolben wurde auf 70°C erwärmt. Benzylchlorid (59,58 ml) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt. Man beließ das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang auf diese Temperatur erwärmt und ließ das Reaktionsgemisch dann 6 Stunden lang abkühlen. Methylenchlorid wurde in den Kolben gegeben und das Reaktionsgemisch wurde innig gerührt und man ließ dann 12 Stunden lang absetzen. Die festen Natriumsalze wurden durch Filtration durch grobes Faltenfilterpapier mit schneller Flussrate entfernt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei 1.000 UpM zentrifugiert. Die klare Lösung wurde dekantiert und zu Hexanen gegeben, um das funktionalisierte Polymer zur präzipitieren. Das Polymer wurde mehrere Male mit Hexanen (500 ml) gewaschen. Das Polymer wurde unter reduziertem Druck 24 Stunden lang bei 26°C getrocknet und es wurde im Istzustand verwendet. 51,0 g Polymer wurden isoliert.
Methyliodid wurde als der Reaktant bei einer geeigneten Konzentration von Ben-PEI verwendet. Die Reaktion wurde in einem Massenformat (das heißt alle Reaktanten wurden in dasselbe Fläschchen gegeben) in einem 14 ml-Fläschchen mit einem Überkopfrührer durchgeführt und die Temperatur wurde kontrolliert. Der Reaktor wurde an Luft 20 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Das Produktpolymer wurde durch Zugabe von Methylenchlorid zu den Fläschchen isoliert. Die klare Lösung wurde zu Hexanen gegeben, um das quaternisierte Polymer zu präzipitieren. Das Polymer wurde unter reduziertem Druck bei 26°C 24 Stunden lang getrocknet. Das Polymer wurde dann drei mal in einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, um das Iodid auf dem Polymer gegen Chlorid auszutauschen. Die Polymere wurden dann weitere drei Male in desionisiertem Wasser gewaschen, um überschüssiges Natriumchlorid zu entfernen. Die Proben wurden dann unter reduziertem Druck 24 Stunden lang getrocknet.

Das Quellverhältnis eines Polymers wurde gemessen, indem ein Polymer in ein vorher gewogenes Fläschchen eingegeben wurde. Wasser wurde in das Fläschchen gegeben und man ließ das Polymer 6 Stunden lang aufsaugen. Überschüssiges Wasser wurde entfernt und das Fläschchen wurde gewogen und das Gewicht wurde aufgezeichnet. Das feuchte Polymer wurde in dem Fläschchen 24 Stunden lang in einen Gefriertrockner gestellt, um das Polymer zu trocknen. Das Gewicht des trockenen Polymers wurde erhalten. Der aufgezeichnete Quellwert wurde erhalten, indem das Gewicht des trockenen Polymers vom Gewicht des mit Wasser gequollenen Polymers subtrahiert wurde und dieser resultierende Wert durch das Gewicht des trockenen Polymers dividiert wurde. Die Glasübergangstemperatur (T_g) wurde unter Verwendung von Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) gemessen. Dieses Polymerquellverhältnis und die Glasübergangstemperaturen sind in Tabelle 14 dargestellt. Tabelle 13. Einheiten sind in Gramm.

Probe	Ben-PEI(84)	MeOH	MeI
1	1,032	3,096	0,127
2	0,702	2,106	0,260
3	0,803	2,409	0,496
4	0,687	2,060	0,593
5	0,528	1,585	0,587
6	0,620	1,859	0,841
7	0,947	2,840	1,519
8	0,728	2,184	1,348

Tabelle 14.

Probennummer	Mole an MeI zu N auf PEI	Quellen g an Wasser/g an Gel	T_g Einsetzen	T_g (1/2)
1	0,100	1,491	19,390	24,080
2	0,242	1,092	35,060	39,300
3	0,384	1,000	38,000	40,000
4	0,526	1,533	51,700	52,540
5	0,668	1,426	55,200	57,200
6	0,810	1,345	45,900	54,300
7	0,952	1,080	43,000	45,030
8	1,100	1,400	43,300	42,300

Beschichten von Dowex mit quaternisiertem Benzyl-Polyethylenimin. Das Shell-Polymer, Ben(84)-PEI, wurde in einem Methanol-Wasser-Gemisch (3:1) gelöst. Konzentrierte HCl (0,22 g) wurde pro Gramm Shell-Polymer zugesetzt. Für dieses Verfahren wurden 10 Gew.-% Shell-Polymer bezüglich des Kerns in diesem Experiment verwendet. Die Hülle und der Kern wurden 5 Minuten lang vermischt. Wasser und Methanol wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt (die Badtemperatur war auf 60°C eingestellt). In diesem Beispiel wurden 4 Gew.-% Shell-Polymer auf den Kern aufgebracht. Die beschichteten Dowex-Perlen wurden „wie sie sind" verwendet. 29 zeigt eine Bindungsisotherme für zwei Dowex-Proben, die Hüllen mit unterschiedlichen Quaternisierungsgraden enthalten. Die Hülle ist in der Figur als EC24159-8: Probe 8, Tabelle 13, Ben(84)-PEI mit hohem Quaternisierungsgrad und EC2415-2: Probe 2, Tabelle 13, Ben(84)-PEI mit niedrigem Quaternisierungsgrad beschrieben. Man beobachtet aus der Figur, dass eine höhere Quaternisierung schnellere Austauschkinetiken mit anhaltender Selektivität relativ zu dem weniger quaternisierten Material ergab.
Beispiel 16: Herstellung einer Reihe von Vinyl-Benzylfunktionalisiertem Polyethylenimin (v-Ben-PEI).
Die Vorgehensweise zur Herstellung einer Reihe von funktionalisiertem Polyethylenimin wurde in einem Reaktor mit 8 Vertiefungen durchgeführt, wobei die Natur der Reaktanten von Vertiefung zu Vertiefung variiert wurde, wie es in Tabelle 15 angegeben ist. Eintragungen in der Tabelle entsprechen dem Gewicht der Chemikalien, die in der Reaktionsvertiefung verwendet wurden. PEI entspricht Polyethylenimin mit einem Molekulargewicht von 10 K (von Polysciences). Die Reaktion wurde in einem Massenformat (das heißt, alle Reaktanten wurden in dasselbe Fläschchen gegeben) in einem 14 ml-Fläschchen mit einem Überkopfrührer durchgeführt und die Temperatur wurde kontrolliert. Der Reaktor wurde an Luft 20 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Das Produktpolymer wurde durch Zugabe von Methylenchlorid zu den Fläschchen isoliert. Das NaHCO₃ wurde entfernt, indem die Reaktantenlösung durch grobes Faltenfilterpapier mit schneller Flussrate passiert wurde. Die resul tierende Lösung wurde bei 1.000 UpM eine Stunde lang zentrifugiert. Die klare Lösung wurde dekantiert und zu Hexanen gegeben, um das funktionalisierte Polymer zu präzipitieren. Das Polymer wurde unter reduziertem Druck 24 Stunden lang bei 26°C getrocknet.

Eine NMR-Analyse wurde erzielt, indem das resultierende Polymer aus einem Reaktionselement, wie voranstehend beschrieben, in einer Lösung von 50/50 auf das Gewicht bezogen aus deuteriertem Methanol und Chloroform gelöst wurde. Die Ergebnisse für die gemessenen Integrationspeaks jedes Spektralbereichs sind angegeben. Der Quellwert eines Polymers wurde gemessen, indem ein Polymer in ein vorher gewogenes Fläschchen eingegeben wurde. Wasser wurde zu diesem Fläschchen gegeben und man ließ das Polymer 6 Stunden lang aufsaugen. Überschüssiges Wasser wurde entfernt und das Fläschchen wurde gewogen und das Gewicht wurde aufgezeichnet. Das feuchte Polymer in dem Fläschchen wurde in einen Gefriertrockner 24 Stunden lang eingestellt, um das Polymer zu trocknen. Das Gewicht des trockenen Polymers wurde erhalten. Der aufgezeichnete Quellwert wurde erhalten, indem das Gewicht des trockenen Polymers vom Gewicht des mit Wasser gequollenen Polymers subtrahiert wurde und dieser resultierende Wert durch das Gewicht des trockenen Polymers dividiert wurde. Tabelle 15. Zur Herstellung von v-Ben-PEI verwendete Komponenten

Bibliothek: Einheit: g
Probe	PEI	EtOH	NaHCO₃	Vinylbenzylchlorid
1,00	1,37	3,03	2,02	0,49
2,00	1,07	3,23	2,15	0,86
3,00	1,22	3,33	2,22	1,53
4,00	1,07	3,18	2,12	1,82
5,00	0,90	3,38	2,25	1,95
6,00	1,06	3,53	2,35	2,77
7,00	0,81	3,14	2,09	2,50
8,00	0,62	3,21	2,14	2,19

Tabelle 16: NMR-Analyse und Löslichkeits/Quellergebnisse von v-Ben-PEI

Probennummer (Col)	Mole an BzCl zu N auf PEI	Lösungsmittel	7 ppm	4–3 ppm	3–2 ppm	Quellen: g Wasser pro g Polymer
1	0,1	CDCl₃/MeOD	4	1,5	18,9
2	0,226	CDCl₃/MeOD	4	1	5,8
3	0,352	CDCl₃/MeOD	4	1,8	7,9	1,90
4	0,478	CDCl₃/MeOD	4	0,57	1,65	1,00
5	0,61	CDCl₃/MeOD	4	1,1	1,64	0,85
6	0,74	CDCl₃/MeOD	4	1,42	2,57	0,15
7	0,87	CDC13/MeOD	4	1,59	2,28	0,20
8	1	CDC13/MeOD	4	1,4	1,51	0,25

Beispiel 17: Scale-up des v-Ben-PEI-Beispiels zwischen den Proben 3 und 4 aus Beispiel 16, die einen Vinylbenzylgehalt von 40 Mol-% enthalten
PEI-10K (27,83 g, Polysciences) wurde in einen 250 ml-Dreihalskolben eingewogen und nachfolgend wurden 23,77 g NaHCO₃, 71,31 g Ethanol und 0,02 g t-Butylcatechol in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde in den Abzug gestellt und mit einem Rückflusskühler einem Blasenzähler und einem Überkopfrührer versehen. Der Kolben wurde auf 70°C erhitzt und im Verlauf von 2 Stunden wurde Vinylbenzylchlorid zugesetzt. Man beließ die Reaktion 24 Stunden lang auf diese Temperatur erwärmt und dann ließ man das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang abkühlen. Methylenchlorid wurde zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren gegeben und dann ließ man das Gemisch 12 Stunden lang absetzen. Die festen Natriumsalze wurden durch Filtration durch grobes Faltenfilterpapier mit schneller Flussrate entfernt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei 1.000 UpM zentrifugiert. Die klare Lösung wurde dekantiert und zu Hexanen gegeben, um das funktionalisierte Polymer zu präzipitieren. Das Polymer wurde mehrere Male mit Hexanen gewaschen. Das Polymer wurde unter reduziertem Druck 24 Stunden lang bei 26°C getrocknet und im Istzustand verwendet. 51,0 g Polymer wurden isoliert.
Beispiel 18: Beschichten von Core-Shell-Partikeln, die einen Dowex-Kern umfassen, mit einem v-Ben-PEI mit einem Vinylbenzylgehalt von 40 Mol-%.
Die Hülle, v-Ben-PEI, wurde in einem Methanol/Wasser-Gemisch (3:1) gelöst. Konzentrierte HCl (0,22 g) wurde pro Gramm Hülle zugesetzt. Shell-Polymer (10 Gew.-%) in Bezug auf das Core-Polymer wurde in diesem Experiment verwendet. Die Hülle und der Kern wurden 5 Minuten lang vermischt. Wasser und Methanol wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt (die Badtemperatur war auf 60°C eingestellt) und die getrockneten Perlen wurden verwendet, wie sie waren.
Beispiel 19: Vernetzen von v-Ben-PEI-Hüllen auf Dowex-Kernen

Variation des Epichlorhydrinvernetzungsmittelgehalts. Die Hülle wurde auf dem Kern unter Verwendung eines Aussalzverfahrens für vinylbenzylfunktionalisiertes Polyethylenimin (v-Ben-PEI), das auf Dowex beschichtet worden war, stabilisiert. Eine Charge von Dowex-Perlen wurde mit mit 40 Mol-% Vinylbenzylchlorid funktionalisiertem Polyethylenimin beschichtet (Lösungsbeschichtungsvorgehensweise, die in Beispiel 18 beschrieben worden ist), so dass die Hülle 10% des Core-Shell-Endgewichts ausmachte, was in Tabelle 17 als EC64010A beschrieben ist. Die beschichteten Perlen wurden in einen Reaktor mit 8 Vertiefungen eingegeben, wobei die Natur der Reaktanten von Vertiefung zu Vertiefung variiert wurde, wie es in Tabelle 17 gezeigt ist. Eintragungen in die Tabelle entsprechen dem Gewicht der Chemikalien, die in der Reaktionsvertiefung verwendet wurden. Ein Flüssigkeitsabgaberoboter wurde verwendet, um die Lösungen und flüssigen Komponenten der Reaktion zuzugeben. Eine Lösung von 0,2 M Natriumchlorid (NaCl_s) wurde zusammen mit reinem Epichlorhydrin (X-EP-1) verwendet. Die Röhrchen, die die beschichteten Dowex-Perlen und die Reaktanten enthielten, wurden dann in einem Parallelreaktor mit 8 Vertiefungen eingestellt. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und verschlossen. Der Reaktor wurde 12 Stunden lang unter Rühren (250 UpM) auf 80°C erwärmt. Die Röhrchen wurden aus dem Reaktor genommen und in eine Bibliothekshaltevorrichtung eingestellt. Die Reaktantenlösung wurde entfernt und die resultierenden Produkte wurden mit Wasser (2 × 10 ml) und Methanol (2 × 10 ml) gewaschen. Die Bibliothek wurde dann über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet. Die Proben wurden dann mit 10 mg Perlen pro ml Assaylösung durch Assay Nr. I (stärker im Detail in Beispiel 4A beschrieben) gescreent. Die Bindungsfähigkeiten für Kaliumionen und Magnesiumionen für die Proben sind in Tabelle 18 dargestellt. Werte, die höher als die Dowex-Kontrolle (0,70 für K) sind, zeigen an, dass die Hülle den Waschvorgang überstand und vernetzt wurde. Wenn die Hülle in wünschenswerter Weise arbeitet, ist eine hohe Kaliumbindungsfähigkeit von geringerer Magnesiumbindung begleitet. Tabelle 17. Zur Herstellung von vernetztem v-Ben-PEI verwendete Komponenten

Bibliothek: ec64010
Vertiefung Nr.	NaCl_s (g)	X-EP-1 (g)	Dowex+ Hülle (g)	Hülle bei 10% (g)	Mol X-EP-1	Mol N auf Hülle	Molares Verhältnis von X-EP-1 zu N
1	2,10	0,042	0,42	0,042	0,00045	0,00037	1,243
2	2,50	0,088	0,5	0,05	0,00095	0,00043	2,175
3	2,45	0,123	0,49	0,049	0,00132	0,00043	3,107
4	2,15	0,140	0,43	0,043	0,00151	0,00037	4,039
5	1,90	0,152	0,38	0,038	0,00164	0,00033	4,971
6	2,20	0,209	0,44	0,044	0,00226	0,00038	5,903
7	1,95	0,215	0,39	0,039	0,00232	0,00034	6,836
8	2,00	0,250	0,4	0,04	0,00270	0,00035	7,768

Tabelle 18. Ionenbindungsergebnisse

Vertiefungsnummer	1	2	3	4	5	6	7	8
[Mg²⁺] mmol/g
Zeit	EC 64010#A1	EC 64010#A2	EC 64010#A3	EC 64010#A4	EC 64010#A5	EC 64010#A6	EC 64010#B1	EC 64010#B2
3	2,254	2,232	1,323	0,626	0,031	–0,034	0,001	0,021
6	2,321	2,282	1,620	0,879	0,170	–0,108	0,000	0,071
24	2,393	2,441	1,949	1,186	0,329	–0,008	–0,031	0,161
[K⁺] mmol/g
	EC 64010#A1	EC 64010#A2	EC 64010#A3	EC 64010#A4	EC 64010#A5	EC 64010#A6	EC 64010#B1	EC 64010#B2
3	0,455	0,441	0,453	0,534	0,653	0,963	1,438	2,285
6	0,494	0,465	0,501	0,697	1,024	1,389	1,844	2,648
24	0,428	0,467	0,620	1,074	1,949	2,366	2,533	2,893
[Na⁺] Mmol/g
	EC 64010#A1	EC 64010#A2	EC 64010#A3	EC 64010#A4	EC 64010#A5	EC 64010#A6	EC 64010#B1	EC 64010#B2
3	–2,673	–2,598	–1,877	–1,253	–0,813	–1,045	–1,484	–2,354
6	–2,786	–2,670	–2,044	–1,492	–1,178	–1,478	–1,893	–2,688
24	–3,026	–2,842	–2,398	–2,086	–2,203	–2,401	–2,607	–2,876

Beispiel 20: Scale-up des Core-Shell-Partikels, das eine vernetzte Hülle auf einem Dowex-Kern umfasst.

Der Epichlorhydrinvernetzungsmittelgehalt betrug 7,76 molare Äquivalente für jedes Stickstoffatom auf v-Ben-PEI. Das Shell-Polymer wurde auf dem Core unter Verwendung eines Aussalzverfahrens für vinylbenzylfunktionalisiertes Polyethylenimin (v-Ben-PEI), das auf Dowex beschichtet worden war, stabilisiert. In einen 0,5 l-Dreihalskolben wurden 50,4 g Dowex-Perlen eingewogen, die mit 10 Gew.-% einer v-Ben-PEI-Hülle (unter Verwendung einer in Beispiel 3 beschriebenen Be schichtungsvorgehensweise) beschichtet werden. Der Kolben wurde mit einem Überkopfrührer, einem Kühler, einem Blasenzähler und einer Temperatursonde versehen. Dann wurden 251 g 0,2 molare NaCl-Lösung in Wasser und 31,44 g reines Epichlorhydrin in den Kolben gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei 100 UpM bei Raumtemperatur mit einer Stickstoffspülung rühren. Dann ließ man das Reaktionsgemisch auf 85°C erwärmen und behielt diese Temperatur 12 Stunden lang bei. Man ließ die Reaktion abkühlen und die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt. Die Perlen wurden mit Wasser, Methanol, Methylenchlorid, Ethanol und letztlich dreimal mit Wasser gewaschen. Die Perlen wurden unter Verwendung eines reduzierten Drucks getrocknet. Das Gewicht der trockenen isolierten Core-Shell-Perlen betrug 54,3 g. Bindungsdaten in einem NI-Puffer sind in Tabelle 19 angegben. Tabelle 19. Bindungsfähigkeiten für Core-Shell-Perlen.

Bindungsfähigkeit (BC) (mÄq/g Perlen):(bei 10 mg/ml getestete Perlen)
Proben- beschreibung	Na⁺ BC (mÄq/g) zum Zeitpunkt (h)	K⁺ BC (mÄq/g) zum ZeitPunkt (h)				Mg²⁺ BC (mÄq/g) zum Zeitpunkt (h)
	2	24	2	24	2	24
EC85081-1	–2,092	–2,388	1,998	1,787	0,148	0,871
EC85081-2	–2,110	–2,421	1,974	1,759	0,065	0,766

Beispiel 21: Beschichten von Perlen auf Fluoracrylatbasis mit Vinylbenzylpolyethylenimin

Eine Lösung von Vinylbenzylpolyethylenimin (die Herstellung ist in Beispiel 17 beschrieben) wurde in einer wässrigen Methanollösung gelöst, um einen Endpolymergehalt von 2,5 Gew.-% zu ergeben. Die Endzusammensetzung war 6 g v-Ben-PEI, 1,42 g HCl und 234 g Methanol/Wasser (3:1 Massen-%). Unter Verwendung eines Wurster-Beschichters (Wirbelschicht) wurden 40 g Perlen auf Fluoracrylatbasis mit Vinylbenzylpolyethylenimin beschichtet. Proben wurden während des Beschichtungsprozesses genommen und die W090805A-Perlen enthielten eine 20 Gew.-%ige v-Ben-PEI-Beschichtung; die W090805B-Perlen enthielten eine 30 Gew.-%ige v-Ben-PEI-Beschichtung; die W090805C-Perlen enthielten eine 37 Gew.-%ige v-Ben-PEI-Beschichtung; und die W090805D-Perlen enthielten eine 40 Gew.-%ige v-Ben-PEI-Beschichtung. Bindungsprofile aus Assay Nr. I (NI) sind in Tabelle 20 gezeigt. Tabelle 20. Ionenbindungsprofile für verschiedene v-Ben-PEI-Hüllen auf einem FAA-Kern

Mg²⁺⁺ mmol/g Perlen
Zeit	W090805A	W090805B	W090805C	W090805D	unbeschichtete Standardperle
2	5,505	5,193	4,470	4,495	6,533
6	5,234	4,759	4,404	4,669	6,869
K⁺ mmol/g Perlen
Zeit	W090805A	W090805B	W090805C	W090805D	unbeschichtete Standardperle
2	1,323	1,496	1,280	1,269	0,819
6	0,979	1,010	0,988	1,086	0,950
Na⁺ mmol/g Perlen
Zeit	W090805A	W090805B	W090805C	W090805D	unbeschichtete Standardperle
2	5,336	4,838	4,591	4,675	7,219
6	5,396	4,979	4,686	4,706	7,121

Beispiel 22: Alkylierung einer vernetzten Polyethylenimin-Hülle eines Core-Shell-Partikels mit Methyliodid.
Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein von permanent quaternisierten Aminen in dem Shell-Polymer eines Core-Shell-Partikels einen günstigen Effekt auf die Permeabilität für monovalente Ionen besitzt, während die Permselektivität gegenüber divalenten Ionen beibehalten wird. Eine Quaternisierung kann durch Vernetzen (siehe beispielsweise Beispiel 19) oder durch Alkylierung oder durch eine Kombination davon erzielt werden, was beispielsweise ein Verfahren der erschöp fenden Alkylierung (Langmuir 1996, 12, 6304–6308) einschließt. Methyliodid wurde zum Alkylieren der Aminfunktionalität einer Epichlorhydrin-vernetzten Polyethylenimin-Hülle eines Core-Shell-Partikels verwendet. Methyliodid ist für die Bildung quaternisierter Strukturen mit Alkylaminen bekannt (J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4651). In diesem Experiment wurden Core-Shell-Partikel in der für Probe 5 aus Beispiel 19 beschriebenen Art und Weise hergestellt.

Die folgende Vorgehensweise wurde in einem Reaktor mit vier Vertiefungen durchgeführt, der mit Vorrichtungen zur kontrollierten Flüssigkeitsabgabe versehen war. Die Natur der Reaktanten wurde von Vertiefung zu Vertiefung variiert, wie es in Tabelle 21 gezeigt ist. „Dowex-Perlen + vBzPEI" ist eine Dowex-Perle, die mit 10 Gew.-% v-Ben-PEI (Shell-Synthese aus Beispiel 17) unter Verwendung des Lösungsbeschichtungsprozesses, wie er in Beispiel 18 beschrieben ist, beschichtet wurde. Die beschichteten Perlen wurden in die Reaktionsfläschchen eingesetzt. Dann wurde 0,2 molare wässrige Natriumchloridlösung und Epichlorhydrin in das Fläschchen gegeben. Die Fläschchen wurden in den Reaktor eingestellt. Der Reaktor wurde so programmiert, dass 12 Stunden lang auf 80°C erhitzt wurde. Nach 6 Stunden wurde die gesamte Menge an reinem Methyliodid (MeI) zu den Reaktionsfläschchen in den in Tabelle 21 beschriebenen Mengen gegeben. Die Reaktion wurde unter einer Atmosphäre aus Stickstoff durchgeführt. Nach der vollständigen Reaktionszeit ließ man den Reaktor abkühlen und die Proben wurden aus den Fläschchen entnommen und in markierte Zentrifugenröhrchen gegeben. Die Perlenprodukte wurden mit Wasser (45 ml), Methanol (45 ml), Wasser (45 ml), 0,2 M NaCl (45 ml) (um das Iodid gegen Chlorid auszutauschen) und zweimal Wasser (45 ml) gewaschen. Das überschüssige Wasser wurde dekantiert und die Perlenprodukte wurden unter reduziertem Druck getrocknet. Die Perlen wurden in Assay Nr. I (NI), wie sie waren, nach 24-stündigem Trocknen gescreent. Die Screening-Ergebnisse sind in Tabelle 22 zusammengesfasst. Tabelle 21

Bibliothek: ec10324
Reihe	Dowex+ vBzPEI (g)	Hülle bei 10 Gew.-% (g)	NaCl_s (g)	X-EP-1 (g)	Mol an N auf Hülle	MeI (g)	Mol X-EP-1 zu N auf Hülle	Mol an MeI zu N auf Hülle
1	0,770	0,077	3,850	0,308	0,00067	0,000	4,970	0,000
2	0,650	0,065	3,250	0,260	0,00057	0,172	4,970	2,143
3	0,720	0,072	3,600	0,288	0,00063	0,381	4,970	4,286
4	0,750	0,075	3,750	0,300	0,00065	0,595	4,970	6,428

Tabelle 22

Bindungsfähigkeit (mÄq/g Perlen): (bei 10 mg/ml getestete Perlen)
	Na BC (mÄq/g) zum Zeitpunkt (h)		K BC (mÄq/g) zum Zeitpunkt (h)		Mg BC (mÄq/g) zum Zeitpunkt (h)
Vertiefungsnr.	2	24	2	24	2	24
1	–1,14	–2,00	0,42	1,22	0,69	0,77
2	–1,51	–2,26	1,57	2,34	–0,09	0,10
3	–1,99	–2,35	2,15	2,29	0,03	0,21
4	–2,11	–2,33	2,31	2,20	–0,06	0,27

Die Daten aus Tabelle 22 sind in 30 gezeigt.
Beispiel 23: Röntgenphotoelektronenspektroskopie-Analyse (XPS-Analyse)

Die nachstehend in Tabelle 23 identifizierten Core-Shell-Partikel wurden ebenso durch Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS) charakterisiert. Tabelle 23

Proben-ID	molare Äquivalente an zugesetztem X-EP-1	Beschreibung der Probenherstellung
		Beispiel 19; Tabelle 17, Vertiefung 5
EC64005C3	4,9	5
EC85002C	7,76	Beispiel 20
EC85075	0	Beispiel 17

XPS-Daten kennzeichnen im Allgemeinen die Zusammensetzung der getesteten Core-Shell-Partikel und unterscheiden zwischen den primären, sekundären, tertiären und quaternären Stickstoffatomen in der Polyethylenimin-Hülle. Die Core-Shell-Partikelproben wurden mit 1,0 molarem Natriumhydroxid gewaschen (um jegliches Hydrochloridsalz aus den Perlenpartikeln zu entfernen). Die Waschabfolge war 0,3 g mit 5 ml 1,0 M NaOH, 5 ml Wasser und 5 ml Methanol. Dann wurden die Core-Shell-Partikel unter reduziertem Druck getrocknet.

Die Probe EC64005C3 war eine mit v-Bz-PEI-beschichtete und mit Epichlorhydrin vernetzte Dowex-Perle, die gemäß dem Verfahren hergestellt worden war, wobei das Verhältnis des Vernetzungsmittels (Epichlorhydrin, (X-EP-1)) zur Zahl der Stickstoffatome in dem Polyethylenimin 1:4,9 betrug. Die Probe EC85002c war eine mit einem v-Bz-PEI beschichtete und mit Epichlorhydrin vernetzte Dowex-Perle, die gemäß dem Verfahren hergestellt worden war, wobei das Verhältnis X-EP-1:N 7,76:1 betrug. Die Probe EC85075 war die v-Bz-PEI-Beschichtung allein. Die XPS-Daten, die in 31 gezeigt sind, sind in Tabelle 24 zusammengefasst. Tabelle 24. XPS-Ergebnisse für einen PSS-Kern mit v-Bz-PEI-Hülle

Probe		C-N#1 (399.1–399.2 eV)	C-N#2 (400.0 eV–400.2 eV)	NR₄ ⁺#1 (401.5 eV)	NR₄ ⁺#2 (402.2 eV)	Insgesamt
EC64005C3	% N	68	24	-	8	100
EC64005C3	At%^b	7	3	-	1	11
EC85002C	% N	82	10	-	8	100
EC85002C	At%	7	1	-	1	9
EC85075	% N				-	100
VBzPEI		76	9	15
	At%	11	1	2	-	~15^a

Gemäß einer XPS-Datenbank entspricht NR₄#1 einem protonierten Amin. Ebenso entspricht gemäß einer XPS-Datenbank NR₄#2 quaternisierten Aminen. C-N#1 und C-N#2 entsprechen primären, disubstituierten und trisubstituierten Aminen. Aus Tabelle 24 kann gefolgert werden, dass quaternäre Strukturen an den Core-Shell-Partikeln, die einen mit v-Bz-PEI beschichteten und dann mit Epichlorhydrin vernetzten Dowex-Kern aufweisen, im Vergleich zu der Ausgangspolyaminbeschichtung, die nicht an Epichlorhydrin ausgesetzt worden ist (EC85075 v-Bz-PEI) vorhanden sind.
Die Beispiele demonstrieren die Erfindung und einige ihrer verschiedenartigen Gegenstände und Vorteile. Die Beispiele sind veranschaulichend und nicht einschränkend. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird andere Alternativen innerhalb des Umfangs der Erfindung erkennen, wie sie in den Ansprüchen definiert ist.
ZUSAMMENFASSUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Ionen-Ungleichgewichten unter Verwendung von Core-Shell-Verbundmaterialien und Zusammensetzungen, die derartige Core-Shell-Verbundmaterialien umfassen, zur Verfügung. Insbesondere stellt die Erfindung Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen, die Kalium-bindende Polymere umfassen, sowie Core-Shell-Partikel und Zusammensetzungen, die Natrium-bindende Polymere umfassen, sowie in jedem Fall pharmazeutische Zusammensetzungen davon zur Verfügung. Verfahren zur Verwendung der polymeren und pharmazeutischen Zusammensetzungen für therapeutischen und/oder prophylaktischen Nutzen sind ebenfalls offenbart. Die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung bieten verbesserte Ansätze zur Behandlung von Hyperkaliämie und anderen Indikationen, die mit einer Kalium-Ionen-Homöostase zusammenhängen, und zur Behandlung von Bluthochdruck und anderen Indikationen, die mit einer Natrium-Ionen-Homöostase zusammenhängen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 5718920 [0005]
- WO 05/097081 [0006, 0006]
- WO 05/020752 [0006, 0006, 0006, 0006]
- US 5112993 [0110]
- EP 415214 [0110]
- US 5607669 [0181]
- US 6294163 [0181]
- US 5374422 [0181]
- WO 01/02452 [0194]
- US 4427794 [0205]
- US 4675140 [0233]
- EP 373852 A2 [0276]
- US 6475510 [0276]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Agarwal, R, et al. (1994) Gastroenterology 107: 548–571 [0001]
- Mandal, AK (1997) Med. Clin. North Am. 81: 611–639 [0001]
- Hunt, CD und Meacham, SL (2001) J. Am. Diet Assoc. 101: 1058–1060 [0001]
- Hazell, T (1985) World Rev. Nutr. Diet 46: 1–123 [0001]
- Schwartz, MW (1987) Am. J. Nurs. 87: 1292–1299 [0002]
- Adv. Polymer Sci. 1993, 106, 136–190 [0105]
- Adv. Mater. 2000, 12(20), 1536–1539 [0105]
- Langmuir 2000, 16(26), 10540–10546 [0105]
- Chem. Mater. 2000, 12, 1800–1806 [0105]
- Gassen et al., J. Fluorine Chemistry, 55, (1991) 149–162 [0110]
- KF Pittman, C. U., M. Ueda, et al. (1980) Macromolecules 13(5): 1031–1036 [0110]
- Bogachev et al., Zhurnal Organisheskoi Khimii, 1986, 22(12), 2578–83 [0110]
- Hunt, C. D. et al., „Aluminum, boron, calcium, copper, iron, magnesium, manganese, molybdenum, phosphorus, potassium, sodium, and zinc: concentrations in common Western foods and estimated daily intakes by infants; toddlers; and male and female adolescents, adults, and seniors in the United States." J. Am. Diet Assoc. 101(9): 1058–60 (2001) [0129]
- Wrong, O., A. Metcalfe-Gibson, et al. (1965), „In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects." Clin. Sci. 28: 357–75 [0129]
- Wrong, O. M. (1971), „Role of the human colon in Homeostasis." Scientific Basis of Medicine: 192–215 [0129]
- Salas-Coll, C. A., J. C. Kermode, et al. (1976), „Potassium transport across the distal colon in man." Clin. Sci. Mol. Med. 51(3): 287–96 [0129]
- Agarwal, R., R. Afzalpurkar, et al. (1994), „Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548–71 [0129]
- Ross, E. J. et al. „Observations an cation exchange resins in the small and large intestines." Clin. Sci. (Lond) 13(4): 555–66 (1954) [0131]
- Spencer, A. G. et al., „Cation exchange in the gastrointestinal tract." Br. Med. J. 4862: 603–6 (1954) [0131]
- Wrong, O. A. et al., „In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects." Clin. Sci. 28: 357–75 (1965) [0131]
- Wrong, O. M., „Role of the human colon in Homeostasis." Scientific Basis of Medicine: 192-215 (1971) [0131]
- Salas-Coll, C. A., et al. (1976) [0131]
- Agarwal, R., R. et al., „Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548–71 (1994) [0131]
- Shiga, A., T. et al., „Correlations among pH and Mg, Ca, P, Na, K, Cl- and HCO3– contents of digesta in the gastrointestinal tract of rats." Nippon Juigaku Zasshi 49(6): 973–9 (1987) [0132]
- McCarthy, J. et al., „Divalent Cation Metabolism: Calcium", in Atlas of Diseases of the Kidney. Band 1. R. W. Schrier, Hrsg, Blackwell Sciences, Philadelphia (1999) [0132]
- McCarthy, J. et al., „Divalent Cation Metabolism: Magnesium", in Atlas of Diseases of the Kidney. Band 1. R. W. Schrier, Hrsg., Blackwell Sciences, Philadelphia (1999) [0132]
- Remington: The Science and Practice of Pharmacy, von A. R. Gennaro (Hrsg.), 20. Auflage, 2000 [0150]
- W. Jost, Diffusion in Solids, Liquids and Gases, Acad. Press, New York, 1960 [0167]
- Nightingale E. R., J. Phys. Chem., 63, (1959), 1381–89 [0168]
- Sata et al., J. Membrane Science, 206 (2002), 31–60 [0170]
- Krajewska, B., Reactive and Functional polymers 47, 2001, 37–47 [0171]
- Kaneko et al., Macromolecular Rapid Communications (2003) 24(13), 789–792 [0181]
- Chen, L. et al., Macromolecules (1998), 31(3), 787–794 [0181]
- Figuly et al., Macromolecules, 1997, 30, 6174–6184 [0181]
- Kraft et al., Langmuir, 2003, 19, 910–915 [0192]
- Ito et al., Macromolecule, (1992), 25, 7313–7316 [0192]
- Ichekawa H et al., International Journal of Pharmaceuticals, 216 (2001), 67–76 [0229]
- Leach, K. et al., J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153–167 [0230]
- Benoit J. P. et al., J. Microencapsulation, 2003, 20(1) 87–128 [0232]
- Sata et al., Die Angewandte Makromolekulare Chemie 171, (1989), 101–117 (Nr. 2794) [0237]
- Stover H. et al., Macromolecules, 1999, 32, 2838–2844 [0243]
- Mandal, A. K. 1997, Hypokalemie and Hyperkalemie, Med Clin North Am. 81: 611–39 [0246]
- Spencer, A. G. et al., Cation exchange in the gastrointestinal tract. Br. Med J. 4862: 603–6 (1954) [0259]
- Evans, B. M., et al. Ion-exchange resins in the treatment of anuria, Lancet, 265: 791–5 (1953) [0259]
- Berlyne, G. M., et al. Cation exchange resins in hyperkalaemic renal failure, Isr J Med Sci, 3: 45–52 (1967) [0259]
- McChesney, E. W., Effects of long-term feeding of sulfonic ion exchange resin an the growth and mineral metabolism of rats, Am J Physiol 177: 395–400 (1954) [0259]
- Angeln-Nielsen K, et al., Resonium A-induced hypocalcaemic tetany. Dan Med Bull. Sep; 30(5): 348–9 (1983) [0259]
- Ng YY, et al., Reduction of serum calcium by sodium sulfonated polystyrene resin, J. Formos Med Assoc. May; 89(5): 399–402 (1990) [0259]
- Gennaro AR (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Ausgabe [0272]
- Gibco, 15140–122 [0363]
- Langmuir 1996, 12, 6304–6308 [0433]
- J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4651 [0433]

Claims

Verfahren zur Entfernung von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers, wobei das Verfahren umfasst: das Verabreichen eines Core-Shell-Partikels an den Säuger, wobei das Core-Shell-Partikel eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfasst, wobei die Core-Komponente ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen ist und die Shell-Komponente ein permselektives Polymer für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen ist, Passierenlassen des Core-Shell-Partikels durch den Gastrointestinaltrakt des Säugers, wobei die Permselektivität des Core-Shell-Partikels für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen während des Durchgangs des Core-Shell-Partikels durch den Dünndarm und den Colon bestehen bleibt, das Core-Shell-Partikel vorzugsweise Kalium-Ionen gegenüber Natrium-Ionen in einem unteren Colon des Gastrointestinaltrakts bindet und zurückhält und Entfernen einer therapeutisch wirksamen Menge an Kalium-Ionen aus dem Gastrointestinaltrakt des Säugers.
Verfahren zum Entfernen von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers, wobei das Verfahren umfasst: das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung an den Säuger, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen umfasst und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine dauerhafte Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen besitzt, und das Passierenlassen der pharmazeutischen Zusammensetzung durch den Gastrointestinaltrakt des Säugers, um Kalium-Ionen daraus zu entfernen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung durch eines oder mehr der folgenden gekennzeichnet ist: (a) die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine spezifische Bindung für Kalium-Ionen von mindestens etwa 1,5 mmol/g, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine spezifische Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 1,0 mmol/g, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt, (b) die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine relative Bindung für Kalium-Ionen von mindestens etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine relative Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt oder (c) die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Kalium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von nicht mehr als etwa 18 Stunden und die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Magnesium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von mehr als etwa 18 Stunden, wobei jedes (a), (b) oder (c) in vitro in einem Assay bestimmt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (i) einem ersten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentli chen aus 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, (ii) einem zweiten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat, 5 mM Natriumtaurocholat, 30 mM Oleat und 1,5 mM Citrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht und (iii) einem dritten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in wässriger fäkaler Lösung, wobei die wässrige fäkale Lösung ein filtrierter zentrifugaler Überstand ist, der vom Zentrifugieren humaner Fäzes für 16 Stunden bei 50.000 g bei 4°C und nachfolgendem Filtrieren des Überstands durch einen 0,2-μm-Filter stammt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in der wässrigen fäkalen Lösung bei einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren inkubiert wird, und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und Kombinationen von einem oder mehr aus dem ersten Assay, dem zweiten Assay und dem dritten Assay.
Verfahren zum selektiven Entfernen von Kalium-Ionen aus einer Umgebung, die Kalium-Ionen und Magnesium-Ionen umfasst, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: Verabreichung eines Core-Shell-Partikels an die Umgebung, wobei das Core-Shell-Partikel eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfasst, wobei die Core-Komponente ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen ist, die Shell-Komponente ein permselektives Polymer für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen ist und das Core-Shell-Partikel eine dauerhafte Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen besitzt und Abtrennen des Core-Shell-Partikels aus der Umgebung wodurch an die Core-Shell-Partikel gebundene Kalium-Ionen selektiv aus der Umgebung entfernt werden, wobei das Core-Shell-Partikel durch eines oder mehr aus den folgenden gekennzeichnet ist: (a) das Core-Shell-Partikel besitzt eine spezifische Bindung für Kalium-Ionen von mindestens etwa 1,5 mmol/g, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und das Core-Shell-Partikel besitzt eine spezifische Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 1,0 mmol/g, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt, (b) das Core-Shell-Partikel besitzt eine relative Bindung für Kalium-Ionen für mindestens etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und das Core-Shell-Partikel besitzt eine relative Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt oder (c) das Core-Shell-Partikel besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Kalium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von nicht mehr als etwa 18 Stunden und das Core-Shell-Partikel besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Magnesium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von mehr als etwa 18 Stunden, wobei jedes (a), (b) oder (c) in vitro in einem Assay bestimmt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (i) einem ersten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren des Core-Shell-Partikels bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an das Core-Shell-Partikel gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, (ii) einem zweiten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren des Core-Shell-Partikels bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat, 5 mM Natriumtaurocholat, 30 mM Oleat und 1,5 mM Citrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an das Core-Shell-Partikel gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und (iii) einem dritten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren des Core-Shell-Partikels bei einer Konzentration von 4 mg/ml in wässriger fäkaler Lösung, wobei die wässrige fäkale Lösung ein filtrierter zentrifugaler Überstand ist, der vom Zentrifugieren humaner Fäzes für 16 Stunden bei 50.000 g bei 4°C und nachfolgendem Filtrieren des Überstands durch einen 0,2-μm-Filter stammt, wobei das Core-Shell-Partikel in der wässrigen fäkalen Lösung bei einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren inkubiert wird, und dem direkten oder indirekten Messen der an das Core-Shell-Partikel gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und Kombinationen von einem oder mehr aus dem ersten Assay, dem zweiten Assay und dem dritten Assay.
Pharmazeutische Zusammensetzung zum Entfernen von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein Polymer mit einer Fähigkeit zur Bindung von Kalium-Ionen umfasst, die pharmazeutische Zusammensetzung eine dauerhafte Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen besitzt und die pharmazeutische Zusammensetzung durch eines oder mehr der folgenden gekennzeichnet ist: (a) die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine spezifische Bindung für Kalium-Ionen von mindestens etwa 1,5 mmol/g, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine spezifische Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 1,0 mmol/g, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt, (b) die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine relative Bindung für Kalium-Ionen für mindestens etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine relative Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt, oder (c) die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Kalium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von nicht mehr als etwa 18 Stunden und die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Magnesium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von mehr als etwa 18 Stunden, wobei jedes (a), (b) oder (c) in vitro in einem Assay bestimmt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (i) einem ersten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, (ii) einem zweiten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat, 5 mM Natriumtaurocholat, 30 mM Oleat und 1,5 mM Citrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und (iii) einem dritten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in wässriger fäkaler Lösung, wobei die wässrige fäkale Lösung ein filtrierter zentrifugaler Überstand ist, der vom Zentrifugieren humaner Fäzes für 16 Stunden bei 50.000 g bei 4°C und nachfolgendem Filtrieren des Überstands durch einen 0,2-μm-Filter stammt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in der wässrigen fäkalen Lösung bei einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren inkubiert wird, und dem direkten oder indirekten Messen der an die pharmazeutische Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und Kombinationen von einem oder mehr aus dem ersten Assay, dem zweiten Assay und dem dritten Assay.
Zusammensetzung zum selektiven Entfernen von Kalium-Ionen aus einer Umgebung, die Kalium-Ionen und Magnesium-Ionen umfasst, wobei die Zusammensetzung ein Core-Shell-Partikel umfasst, wobei das Core-Shell-Partikel eine Core-Komponente und eine Shell-Komponente umfasst, wobei die Core-Komponente ein Polymer mit einer Kapazität zur Bindung von Kalium-Ionen umfasst, die Shell-Komponente ein permselektives Polymer für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen ist, das Core-Shell-Partikel eine dauerhafte Selektivität für Kalium-Ionen gegenüber Magnesium-Ionen besitzt und die Zusammensetzung durch eines oder mehr der folgenden gekennzeichnet ist: (a) die Zusammensetzung besitzt eine spezifische Bindung für Kalium-Ionen von mindestens etwa 1,5 mmol/g, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und die Zusammensetzung besitzt eine spezifische Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 1,0 mmol/g, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt, (b) die Zusammensetzung besitzt eine relative Bindung für Kalium-Ionen für mindestens etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die innerhalb eines Kaliumbindungszeitraums von weniger als etwa 18 Stunden erzielt wird, und die Zusammensetzung besitzt eine relative Bindung für Magnesium-Ionen von nicht mehr als etwa 40 mol-% der gesamten gebundenen Kationen, die über einen Magnesiumbindungszeitraum von mehr als etwa 18 Stunden aufrecht erhalten bleibt, oder (c) die Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Kalium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von nicht mehr als etwa 18 Stunden und die Zusammensetzung besitzt eine zeitliche Dauerhaftigkeit für Magnesium-Ionen, definiert als die erforderliche Zeit, um etwa 80% der Gleichgewichtsbindung t₈₀ zu erreichen, von mehr als etwa 18 Stunden, wobei jedes (a), (b) oder (c) in vitro in einem Assay bestimmt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (i) einem ersten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an die Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, (ii) einem zweiten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die im Wesentlichen aus 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂ und 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat, 5 mM Natriumtaurocholat, 30 mM Oleat und 1,5 mM Citrat besteht, bei einem pH von 6,5 und einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren und dem direkten oder indirekten Messen der an die Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und (iii) einem dritten Assay, der im Wesentlichen aus dem Inkubieren der Zusammensetzung bei einer Konzentration von 4 mg/ml in wässriger fäkaler Lösung, wobei die wässrige fäkale Lösung ein filtrierter zentrifugaler Überstand ist, der vom Zentrifugieren humaner Fäzes für 16 Stunden bei 50.000 g bei 4°C und nachfolgendem Filtrieren des Überstands durch einen 0,2-μm-Filter stammt, wobei die Zusammensetzung in der wässrigen fäkalen Lösung bei einer Temperatur von 37°C 48 Stunden lang unter Rühren inkubiert wird, und dem direkten oder indirekten Messen der an die Zusammensetzung gebundenen Kationen im Verlauf der Zeit besteht, und Kombinationen von einem oder mehr aus dem ersten Assay, dem zweiten Assay und dem dritten Assay.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kaliumbindungszeitraum weniger als etwa 12 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kaliumbindungszeitraum weniger als etwa 6 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kaliumbindungszeitraum weniger als etwa 4 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kaliumbindungszeitraum weniger als etwa 2 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kaliumbindungszeitraum weniger als etwa 1 Stunde beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 20 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 22 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 24 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 30 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 36 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 40 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 42 Stunden beträgt.
Erfindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Magnesiumbindungszeitraum mehr als etwa 48 Stunden beträgt.
Core-Shell-Partikel, umfassend eine innere Core-Komponente, die ein Kationenaustauschpolymer umfasst, und eine Shell-Komponente, die die Core-Komponente einkapselt, wobei die Shell-Komponente ein insgesamt positiv geladenes vernetztes Aminpolymer umfasst, das Amingruppierungen umfasst, wobei mindestens 2% der Amingruppierungen quaternäres Ammonium sind; wobei das Core-Shell-Partikel eine Größe von 1 μm bis 500 μm und eine Bindungsfähigkeit für Kalium von mindestens 1,5 mmol/g bei einem pH von über 5,5 besitzt.
Core-Shell-Partikel, umfassend eine innere Core-Komponente, die ein Kationenaustauschpolymer umfasst, und eine Shell-Komponente, die die Core-Komponente einkapselt, wobei die Shell-Komponente ein insgesamt positiv geladenes vernetztes Aminpolymer umfasst, wobei das vernetzte Aminpolymer Amingruppierungen umfasst, die mit einer (Alkyl)heterocyclischen Gruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder einer (Alkyl)arylgruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t substituiert sind, worin m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist und R_x für Hydrocarbyl oder subsituiertes Hydrocarbyl steht und -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t nicht Benzyl ist.
Core-Shell-Partikel nach Anspruch 18, wobei das Core-Shell-Partikel eine Größe von 1 μm bis 500 μm besitzt und eine Bindungsfähigkeit für Kalium von mindestens 1,5 mmol/g bei einem pH von über 5,5 besitzt.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei das vernetzte Aminpolymer repetitive Ethylenimineinheiten umfasst.
Core-Shell-Partikel nach Anspruch 22, wobei die repetitiven Ethylenimineinheiten mit der (Alkyl)heterocyclischen Gruppierung oder der (Alkyl)arylgruppierung substituiert sind.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei die Amingruppierungen mit einer (Alkyl)heterocyclischen Gruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t substituiert sind.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei die Amingruppierungen mit einer (Alkyl)arylgruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t substituiert sind und t für 1–5 steht.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 25, wobei R_x für C₁-C₁₈-Alkyl steht.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei die (Alkyl)arylgruppierung die Formel
Formel IV besitzt, worin m für 0 bis 10 steht; R_x lineares oder verzweigtes C₁-C₁₈-Alkyl, C₁-C₁₈-Alkenyl, C₁-C₁₈-Alkinyl oder C₁-C₂₀-Aryl ist; und t für 0 bis 5 steht.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 26, wobei HET eine heterocyclische Gruppierung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Biphenyl, Naphthyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Imidazopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothienyl, Benzofuryl sowie Kombinationen davon.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 20 bis 28, wobei m für 1–3 steht.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 20 bis 28, wobei m für 1–3 steht und t für 1 steht.
Verfahren zum Entfernen von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers, wobei das Verfahren das Verabreichen von Core-Shell-Partikeln an den Säuger zur Passage durch den Gastrointestinaltrakt des Säugers umfasst, wobei die Core-Shell-Partikel eine innere Core-Komponente, die ein Kationenaustauschpolymer umfasst, und eine Shell-Komponente, die die Core-Komponente einkapselt, umfassen, wobei die Shell-Komponente ein insgesamt positiv geladenes vernetztes Aminpolymer umfasst, das Amingruppierungen umfasst, wobei mindestens 2% der Amingruppierungen quaternäres Ammonium sind.
Verfahren zum Entfernen von Kalium-Ionen aus einem Gastrointestinaltrakt eines Säugers, wobei das Verfahren das Verabreichen von Core-Shell-Partikeln an den Säuger zur Passage durch den Gastrointestinaltrakt des Säugers umfasst, wobei die Core-Shell-Partikel eine innere Core-Komponente, die ein Kationenaustauschpolymer umfasst, und eine Shell-Komponente, die die Core-Komponente einkapselt, umfassen, wobei die Shell-Komponente ein insgesamt positiv geladenes vernetztes Aminpolymer umfasst, wobei das vernetzte Aminpolymer Amingruppierungen umfasst, die mit einer (Alkyl)heterocyclischen Gruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t oder einer (Alkyl)arylgruppierung mit der Formel -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t substituiert sind, worin m für 0–10 steht, t für 0–5 steht, HET eine heterocyclische Gruppierung ist, Ar eine Arylgruppierung ist, und R_x für Hydrocarbyl oder subsituiertes Hydrocarbyl steht und -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t nicht Benzyl ist.
Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, wobei das Core-Shell-Partikel aus denen der Ansprüche 17 bis 28 ausgewählt ist.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 30 zur Verwendung als eine aktive pharmazeutische Substanz.
Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 30 zur Verwendung als ein Humanarzneimittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Core-Shell-Partikel nach einem der Ansprüche 19 bis 30 und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfasst.
Verwendung eines Core-Shell-Partikels nach einem der Ansprüche 19 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperkaliämie.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 35 zur Behandlung von Hyperkaliämie.