CN101316601A - 从哺乳动物的胃肠道选择性除去钾离子的方法和组合物 - Google Patents
从哺乳动物的胃肠道选择性除去钾离子的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101316601A CN101316601A CNA2006800442481A CN200680044248A CN101316601A CN 101316601 A CN101316601 A CN 101316601A CN A2006800442481 A CNA2006800442481 A CN A2006800442481A CN 200680044248 A CN200680044248 A CN 200680044248A CN 101316601 A CN101316601 A CN 101316601A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- core
- shell
- hours
- pact
- ion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 211
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 155
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 title claims description 134
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 132
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims description 64
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 352
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 319
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 claims abstract description 305
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 227
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 142
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 141
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 134
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 48
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 131
- -1 pyrrole radicals Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 84
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 76
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 67
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 63
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 60
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 53
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims description 52
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 51
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 29
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 26
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 25
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 22
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 claims description 21
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 15
- MIIIXQJBDGSIKL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CCN1CCOCC1 MIIIXQJBDGSIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 7
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLPMEBFIWUZCII-UHFFFAOYSA-N O1C(=NC=C1)C1=C(N=NO1)C1=NOC=C1 Chemical compound O1C(=NC=C1)C1=C(N=NO1)C1=NOC=C1 VLPMEBFIWUZCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 118
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract description 60
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 49
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 47
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract description 24
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000012769 potassium ion homeostasis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000012756 sodium ion homeostasis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 115
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 114
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 86
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 84
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 66
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 56
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 38
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 38
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 37
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 34
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 34
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 33
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 32
- 230000008859 change Effects 0.000 description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 28
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 27
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 27
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 27
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 25
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000010408 film Substances 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 21
- 238000011160 research Methods 0.000 description 21
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 18
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 18
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 17
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 16
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 14
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 13
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 13
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 12
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 11
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 11
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 11
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 11
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 9
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 9
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 9
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- XWJBRBSPAODJER-UHFFFAOYSA-N 1,7-octadiene Chemical compound C=CCCCCC=C XWJBRBSPAODJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 6
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 6
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylaziridine Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 5
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 5
- JUVWKFKXIVLAHQ-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-difluorobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\F)=C(\F)C(O)=O JUVWKFKXIVLAHQ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 4
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 4
- HITROERJXNWVOI-SOFGYWHQSA-N (5e)-octa-1,5-diene Chemical compound CC\C=C\CCC=C HITROERJXNWVOI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCMVPOVMOHQFKU-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CC1 SCMVPOVMOHQFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLDBEZDOSUKOBS-UHFFFAOYSA-O 2-(3-hydroxyphenyl)ethyl-trimethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=CC(O)=C1 VLDBEZDOSUKOBS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 3
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 101800001697 Saposin-B Proteins 0.000 description 3
- 102400000830 Saposin-B Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 3
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDAFNSMYPSHCBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound NCC=CC1=CC=CC=C1 RDAFNSMYPSHCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 206010020944 Hypoaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- NIKLARYSRFBLLS-UHFFFAOYSA-N ethene;1h-imidazole Chemical class C=C.C1=CNC=N1 NIKLARYSRFBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIIXGFGLSRAQBK-UHFFFAOYSA-N ethene;1h-indole Chemical compound C=C.C1=CC=C2NC=CC2=C1 ZIIXGFGLSRAQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 2
- 239000013529 heat transfer fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JAYXSROKFZAHRQ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(oxiran-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1OC1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1CO1 JAYXSROKFZAHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJHGSLHHMIELQD-UHFFFAOYSA-N nona-1,8-diene Chemical compound C=CCCCCCC=C VJHGSLHHMIELQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEERVPDNCOGWJF-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(ethenyl)benzene Chemical compound C=CC1=CC=C(C=C)C=C1 WEERVPDNCOGWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJCFVYMIJLQJO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylperoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOOCCCCCCCCCCCC LGJCFVYMIJLQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- STRAHSCTRLRZNU-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-carbazol-3-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(NC=2C3=CC=CC=2)C3=C1 STRAHSCTRLRZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 101710141544 Allatotropin-related peptide Proteins 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 201000003126 Anuria Diseases 0.000 description 1
- 206010069571 Atrioventricular dissociation Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- QLYHVLWJJRLFJQ-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCCC)(CC)P(O)(O)=O.OCC Chemical compound CCC(CCCCC)(CC)P(O)(O)=O.OCC QLYHVLWJJRLFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVMSYBGKWZIIE-RDFNRINOSA-N Flavochrome Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C1OC2(C)CCCC(C)(C)C2=C1)C=CC=C(/C)C=CC3C(=CCCC3(C)C)C QWVMSYBGKWZIIE-RDFNRINOSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 206010027423 Metabolic alkalosis Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIMDVUFLUPARC-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=C1.C=C Chemical compound N1N=NN=C1.C=C RRIMDVUFLUPARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O Chemical compound O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030178 Oesophageal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010221 calcium permeability Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000011365 complex material Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 description 1
- 229920005565 cyclic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000006047 digesta Substances 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XIKCBMUCGOLIIQ-UHFFFAOYSA-N ethene;1h-pyrazole Chemical class C=C.C=1C=NNC=1 XIKCBMUCGOLIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYZUOFBZBPDSD-UHFFFAOYSA-N ethene;2h-triazole Chemical compound C=C.C=1C=NNN=1 NVYZUOFBZBPDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBKCTIFKRYVFV-UHFFFAOYSA-N ethene;sulfamic acid Chemical compound C=C.NS(O)(=O)=O DGBKCTIFKRYVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- QWVMSYBGKWZIIE-FZKBJVJCSA-N flavochrome Chemical compound O1C2(C)CCCC(C)(C)C2=CC1C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1C(C)=CCCC1(C)C QWVMSYBGKWZIIE-FZKBJVJCSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920000550 glycopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- GEAWFZNTIFJMHR-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-diene Chemical compound C=CCCCC=C GEAWFZNTIFJMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000007455 ileostomy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940059939 kayexalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 238000010550 living polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000013335 mesoporous material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000012703 microemulsion polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000010384 renal tubular acidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007152 ring opening metathesis polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 210000000998 shell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000014122 turkey meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000010148 water-pollination Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
- A61K31/75—Polymers of hydrocarbons of ethene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了使用核壳型复合物治疗离子失衡的方法和组合物,及包含该核壳型复合物的组合物。特别地,本发明提供包含钾结合性聚合物的核壳型颗粒和组合物,和包含钠结合性聚合物的核壳型颗粒和组合物,及在每种情况中的药物组合物。也公开了具有治疗和/或预防性优点的使用该聚合性和药物组合物的方法。本发明的组合物和方法为高钾血症和与钾离子体内稳态有关的其他适应症的治疗,及高血压和与钠离子体内稳态有关的其他适应症的治疗提供了改善的途径。
Description
发明背景
钾(K+)是最丰富的细胞内阳离子,在人体中包含~35-40mEq/kg。参见Agarwal,R,等人(1994)Gastroenterology 107:548-571;Mandal,AK(1997)Med Clin North Am 81:611-639。其中仅有1.5-2.5%是细胞外的。钾是通过饮食获得的,主要是通过蔬菜、水果、肉食和乳制品,某些食物例如马铃薯、大豆、香蕉、牛肉和火鸡肉特别富含该元素。参见Hunt,CD和Meacham,SL(2001)J Am Diet Assoc 101:1058-1060;Hazell,T(1985)World Rev Nutr Diet 46:1-123。在美国,摄取量是~80mEq/日。摄取量中大约80%是由胃肠道中吸收的,并从尿中排泄出,余量在汗液和粪便中排泄出。这样,钾的体内平衡主要是通过肾脏排泄的调节来维持的。当K+的肾脏排泄受损时,将发生血清K+水平升高。高钾血症是一种其中血清钾大于约5.0mEq/L的疾病。
尽管血清钾为约5.0-6mEq/L的轻度高钾血症不会威胁正常的生活,但中度至重度高钾血症(血清钾大于(约)6.1mEq/L)会有严重的后果。心律失常和ECG波形改变是高钾血症的诊断标志。参见Schwartz,MW(1987)Am J Nurs 87:1292-1299。当血清钾水平提高到约9mEq/L以上时,会发生房室分离、室性心动过速或心室纤维性颤动。
高钾血症在健康个体的一般群体中是很罕见的。但是,某些人群明确显示出高钾血症的发病率升高。在住院的患者中,根据高钾血症的定义,高钾血症的发病率范围是约1-10%。生命末期的患者,不论是早产儿或老年人具有高危险性。肾脏功能降低、生殖泌尿疾病、癌症、严重的糖尿病和多药治疗的存在也可以使患者易患高钾血症。
当前大多数高钾血症的治疗选择都只限于在医院使用。例如,由于必需的大剂量会导致患者顺应性非常差、胃肠副作用严重和钠的引入量显著(可能导致高钠血症和相关的液体潴留及高血压),离子交换树脂例如聚磺苯乙烯并不适合门诊患者或长期治疗。由于潜在的肾病和经常发生相关的利尿剂耐性,可以通过肾从患者中除去钠和钾的利尿剂通常效力有限。利尿剂对于不希望有血压降低和血容不足的患者也是禁忌的(例如,除了患低血压外还患有CHF的患者通常会与诱导高钾血症的药物例如ACE抑制剂和留钾利尿药联用)。
已经报道了使用阳离子结合型树脂来结合无机单价阳离子例如钾离子和钠离子。例如,Notenbomer的U.S.5,718,920公开了聚合性核-壳型颗粒,据述其可以有效地结合阳离子例如钠离子和钾离子。
WO 05/097081和WO 05/020752描述了与靶溶质结合的核-壳型颗粒。WO 05/020752描述了核-壳型颗粒,具有包含聚合物的壳组分,包括在一个实施方案,乙烯类单体的自由基聚合产生的聚合物。在另一个实施方案中,描述了商业可用的聚合物例如Eudragit聚合物。尽管WO 05/020752描述了核壳型颗粒,其代表了先进的核壳型技术及其应用,但仍希望改进相对二价阳离子对单价阳离子的选择性结合和保留,特别是对于优选用于治疗高钾血症的核壳型颗粒。类似地,WO 05/097081描述了钾结合性核壳型颗粒,其中壳组分包含聚合物,包括例如商业的Eudragit聚合物或(在一个可替代的实施方案中)苄基化的聚乙烯亚胺聚合物。尽管WO 05/020752也代表了先进的核壳型技术及其应用,但存在进一步改善选择渗透性的可能性,特别是对于优选用于治疗高钾血症的核壳型颗粒。
尽管本领域已经有了一些进步,但仍然需要改善的组合物来结合无机单价阳离子例如钾离子和钠离子,特别是对这些单价阳离子的结合选择性超过二价阳离子例如镁离子和钙离子。特别地,仍然需要改善的核壳型颗粒,其在生理学相关的pH范围内对于钾离子或钠离子具有治疗有效的结合能力,其中该核壳型颗粒基本上是生物不可降解的、基本上不可吸收的并且由于没有毒性因此是适用的。此外,本领域仍然需要使用这种改善组合物的改善的方法,例如用于与从环境中除去单价阳离子有关的药学和其他应用中。特别地,仍然非常需要使用这些改善的组合物来进行高钾血症以及相关的适应症的改善治疗。
发明简述
方法。在第一个总的方面,本发明涉及从包含阳离子的环境例如哺乳动物的胃肠道中除去单价阳离子,优选无机单价阳离子例如钾离子和钠离子的方法。优选地,该环境包含一种或多种竞争性溶质,特别是一种或多种竞争性二价阳离子,优选无机二价阳离子例如镁离子或钙离子。该方法优选用于从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子。
在本发明的第一个方面的第一个实施方案中,该方法包括将药物组合物(例如核壳型颗粒)施用于哺乳动物,其中该药物组合物包含与钾离子的结合超过镁离子的选择渗透性聚合物(并且优选与钠离子和钾离子的结合超过镁离子和钙离子)。在核壳型颗粒运输通过小肠和结肠时保持了该药物组合物的选择渗透性。在胃肠道的下结肠中,该药物组合物优先交换并保留钾离子超过钠离子。从哺乳动物的胃肠道中除去了治疗有效量的钾离子。优选在这个实施方案中,该核壳型颗粒可以在超过至少(约)30小时的时间里,或者在一些情况中为至少(约)36小时、或42小时或48小时的更长时间里,运输通过哺乳动物的胃肠道。
在本发明的该方面的第二个实施方案中,将核壳型颗粒施用于哺乳动物,优选人。该核壳型颗粒包含核组分和壳组分,核组分是具有与钾离子结合能力的聚合物,壳组分是与钾离子的结合超过镁离子的选择渗透性聚合物(并且优选与钠离子和钾离子的结合超过镁离子和钙离子)。在核壳型颗粒运输通过小肠和结肠时保持了该药物组合物的选择渗透性。在胃肠道的下结肠中,该药物组合物优先交换并保留钾离子超过钠离子。从哺乳动物的胃肠道中除去了治疗有效量的钾离子。优选在这个实施方案中,该核壳型颗粒可以在超过至少(约)30小时的时间里,或者在一些情况中为至少(约)36小时、或42小时或48小时的更长时间里,运输通过哺乳动物的胃肠道。
在本发明的第一个方面的第三个实施方案中,本发明涉及一种治疗药学适应症的方法,其中该适应症基于或由异常升高的单价阳离子例如异常升高的血清钾离子或异常升高的血清钠离子所产生。该方法包括如上所述或如下文更具体的描述,根据本发明的第一或第二个实施方案,从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子。本发明的方法和组合物适合在这些治疗中治疗性和/或预防性地使用。例如,本发明的药物组合物可以使用钾-结合型核壳型颗粒来治疗高钾血症。在一个实施方案中,包含钾结合型组合物的核壳型颗粒可以与导致钾潴留的药物,例如留钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、非甾体抗炎药、肝素或甲氧苄啶联用。
在本发明的第一个总(方法)方面的第四个实施方案中,本发明涉及包含核壳型颗粒的组合物在制备药物中的应用。该药物优选用于预防或治疗性治疗各种如本文所述的适应症。该组合物可以包含核壳型颗粒,任选与一种或多种药学可接受的赋形剂组合。该药物可以用于如上所述或如下文更具体的描述,根据本发明的第一或第二个实施方案,从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子。
物质的组合物。在第二个总的方面,本发明提供了物质的组合物例如药物组合物,用于从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子。
在本发明的第二个方面的第一个实施方案中,该药物组合物可以包含具有与钾离子结合能力的聚合物,该药物组合物对钾离子具有超过镁离子的渗透选择性。该药物组合物的进一步特征在于下列的一方面或多方面:
(a)在小于(约)24小时,优选小于(约)18小时,优选小于(约)12小时,优选小于(约)6小时的钾-结合时间内,该药物组合物实现对钾离子的特异结合至少(约)1.0mmol/gm,优选至少(约)1.5mmol/gm,更优选至少(约)2.0mmol/gm,在超过(约)18小时,优选超过(约)24小时的镁-结合时间里,该药物组合物维持对镁离子的特异结合至多(约)3.0,优选至多(约)2.0,更优选至多(约)1.0mmol/gm,
(b)在每种情况中,相对于每摩尔的总结合阳离子,在小于(约)24小时,优选小于(约)18小时,优选小于(约)12小时,优选小于(约)6小时的钾-结合时间内,该药物组合物所实现的对钾离子的相对结合为至少(约)20%,优选至少(约)30%,更优选至少(约)40%,在每种情况中,相对于每摩尔的总结合阳离子,在超过(约)18小时,优选超过(约)24小时的镁-结合时间中,该药物组合物所维持的对镁离子的相对结合为至多(约)70%,优选至多(约)60%,优选至多(约)50%,优选至多(约)40%,或
(c)该药物组合物保留钾离子的时间-定义为达到(约)80%的结合平衡所需的时间t80-为至多(约)24小时,优选至多(约)18小时,更优选至多(约)12小时,最优选至多(约)6小时,和该药物组合物保留镁离子的时间-定义为达到(约)80%的结合平衡所需的时间t80-为超过(约)18小时,优选超过(约)24小时,
在(a),(b)或(c)的每种情况中,所述值是在选自下列的体外分析中确定的:
(i)第一分析基本为将浓度为4mg/ml的药物组合物在pH6.5的基本上由55mM KCl、55mM MgCl2和50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,
(ii)第二分析基本为将浓度为4mg/ml的药物组合物在pH6.5的基本上由50mM KCl、50mM MgCl2、50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物、5mM牛磺胆酸钠、30mM油酸盐和1.5mM柠檬酸盐组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,和
(iii)第三分析基本为将浓度为4mg/ml的药物组合物在粪便的水溶液中培养,该粪便的水溶液是通过将人的粪便在4℃下以50,000g离心16小时然后通过0.2um的过滤器过滤上清液得到的离心过滤上清液,将该药物组合物在37℃的温度下在粪便的水溶液中搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,
及第一分析、第二分析和第三分析中一种或多种的组合。
在本发明的第二个方面的第一个实施方案的一个方法中,对于(a)和(b)的每种情况,钾-结合时间优选小于(约)24小时并且镁-结合时间优选超过(约)24小时。在该实施方案中的另一个方法中,对于(a)和(b)的每种情况,钾-结合时间优选小于(约)18小时并且镁-结合时间优选超过(约)18小时。在该实施方案中的另一个方法中,对于(a)和(b)的每种情况,钾-结合时间优选小于(约)12小时并且镁-结合时间优选超过(约)18小时。在该实施方案中的另一个方法中,对于(a)和(b)的每种情况,该钾-结合时间优选小于(约)6小时并且镁-结合时间优选超过(约)18小时。类似地,在本发明的第二个方面的第一个实施方案的一个方法中,对于情况(c),钾-结合时间优选至多(约)24小时并且镁-结合时间优选超过(约)24小时。在该实施方案中的另一个方法中,对于情况(c),钾-结合时间优选至多(约)18小时并且镁-结合时间优选超过(约)18小时。在该实施方案中的另一个方法中,对于情况(c),该钾-结合时间优选不超过(约)12小时并且镁-结合时间优选超过(约)18小时。在该实施方案中的另一个方法中,对于情况(c),钾-结合时间优选至多(约)6小时并且镁-结合时间优选超过(约)18小时。
本发明的第二个总的方面的第三个实施方案涉及包含内核组分和壳组分的核壳型颗粒。该内核组分包含阳离子交换聚合物。壳组分包封该核组分,并包含含有胺部分的净正电荷的交联胺聚合物,其中至少1%、优选至少2%的胺部分是季铵,优选在该实施方案中,核壳型颗粒的大小是(约)1μm至(约)500μm,在pH大于5.5时对钾的结合能力是至少(约)1.5mmol/g。在优选的应用方面,这些核壳型颗粒施用于哺乳动物以通过哺乳动物的胃肠道。
本发明的第二个总的方面的第四个实施方案涉及包含内核组分和壳组分的核壳型颗粒。该内核组分包含阳离子交换聚合物。壳组分包封该核组分,并包含净正电荷交联胺聚合物,该聚合物包含被具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t的(烷)杂环部分或具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t的(烷)芳基部分取代的胺部分,其中m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,Rx是烃基或取代的烃基,并且-(CH2)m-Ar-(Rx)t不是苄基。在优选的应用方面,这些核壳型颗粒施用于哺乳动物以通过哺乳动物的胃肠道。
在本发明的第二个总的方面的第五个实施方案中,本发明涉及用作药物的组合物。优选地,本发明涉及在治疗中使用(包括在预防性或治疗性治疗中使用)的组合物,用于治疗各种适应症,如本发明的第一方面(方法)在上下文中所述。该组合物可以包含药物组合物例如核壳型颗粒,例如如本发明的该方面的第一、二、三和四个实施方案所上述。该组合物可以任选包含一种或多种药学可接受的赋形剂,附加地或可替代地,任选可以与悬浮或分散该组合物(例如,核壳型颗粒)的液体介质联合使用。该组合物可以配制成任何适当的形式(例如,片剂等等,如下文更完整所述)。该核壳型颗粒可以如本发明的第一个方面的第一个实施方案所上述使用。
在本发明的第一和第二个方面的各种实施方案中,本发明的药物组合物(例如核壳型颗粒)的选择性(例如渗透选择性)足以持续地具有有益效果,例如有益的预防性或有益的治疗性效果。特别地,在涉及胃肠环境的应用中,本发明的组合物(和核壳型颗粒)可以从胃肠道中除去比钠离子更大量的钾离子(在代表下端结肠的通过时间的钾-结合时间内),并且对钾离子具有超过一种或多种二价例子例如镁离子、钙离子的持续选择性(在代表通过胃肠道或其相关位置(例如,通过小肠和结肠)的通过时间的二价离子-结合时间内)。
在本发明的第一个总方面或第二个总方面的任意实施方案中,该核壳型颗粒的进一步特征可以在于或是具有一个或多个附加的特征,如在本发明的简述内的下文的段落所述或如本发明的详述所述。我们认为这些附加特征可以互相组合或与本发明的第一或第二方面所述的一个或多个实施方案的任意或和所有可能相组合而构成本发明的一部分。
壳组分。在特别优选的实施方案中,如本文所述,壳组分包含具有一个或多个其他特征或特性(单独或各种组合)的交联聚乙烯类(例如,聚乙烯胺)聚合物。在一些实施方案中,该聚乙烯类聚合物可以是稠密交联的聚乙烯类聚合物。在一些实施方案中,例如,该聚乙烯类聚合物可以是交联反应的产物,该产物包含比例不小于(约)2∶1,优选比例范围是(约)2∶1至(约)10∶1,范围是(约)2.5∶1至(约)6∶1,或范围是(约)3∶1至(约)5∶1和在一些实施方案中比例是(约)4∶1的交联剂和聚乙烯类聚合物(例如,聚合物的可交联官能团或聚合物的重复单元),在每种情况中都是以摩尔为基础。在一些实施方案中,该交联壳聚合物可以是交联聚乙烯胺聚合物,其包含比例是不小于(约)0.05∶1,优选不小于(约)0.1∶1,和优选比例范围是(约)0.1∶1至(约)1.5∶1,更优选范围是(约)0.5∶1至(约)1.25∶1,或(约)0.75∶1至(约)1∶1的交联部分和胺部分,在每种情况中都是基于交联聚乙烯胺聚合物中交联部分与胺部分的摩尔当量。
壳交联剂。该壳可以用交联剂交联。一般地,该交联剂包含具有至少两个胺反应部分的化合物。在一些实施方案中,壳组分的交联剂可以是疏水性交联剂。
坚固性.本发明的任意方面或实施方案的核壳型颗粒优选是足够结实的以在使用的环境中生存-例如,以通过药物应用的胃肠系统(或代表性的体外分析环境)-而该核壳型颗粒基本上不分裂,和/或基本上不改变该核壳型颗粒的物理性质和/或性能特征。在优选的实施方案中,在停留感兴趣的环境例如胃肠道中或通过该环境的时间里,该核壳型组合物的壳组分基本上不会分解和/或在胃肠道(或体外代表性环境或模拟环境中)的生理条件下基本不会改变物理性质和/或性能特征。
可变形的聚合物.在一些实施方案中,壳组分优选是可变形聚合物,更优选是调节性改变核组分大小(例如,由于膨胀-例如在水环境中水合;或例如,进行制造性操作-例如干燥;或例如,由于贮存-例如在潮湿环境中)的可变形交联聚合物。
不吸收.优选核壳型颗粒和包含该核壳型颗粒的组合物不会被胃肠道吸收。优选地,(约)90%或更多的聚合物不会被吸收,更优选(约)95%或更多不会被吸收,甚至更优选(约)97%或更多不会被吸收,最优选(约)98%或更多的聚合物不会被吸收。
钾结合能力.本发明的任意方面或实施方案的核壳型颗粒可以具有有效量的钾结合型核,例如钾结合性聚合物(例如,具有钾结合能力的聚合物)。在一些实施方案中,该核壳型颗粒可以具有治疗有效量的钾结合型核,以使得在施用于哺乳动物患者例如人时,该核壳型颗粒有效地结合并平均除去至少(约)1.5mmol(或1.5mEq)或更高的钾/gm核壳型颗粒。如本发明的详述中所述,该核壳型颗粒的特征也在于其基于钾的体外结合能力的结合能力。
选择性。有利地,本发明的核壳型颗粒对单价阳离子的选择性超过二价阳离子。该交联壳聚合物可以是渗透选择性聚合物,其对无机单价阳离子的选择渗透性超过无机二价阳离子。在优选的实施方案中,该壳聚合物对单价离子与二价离子的相对渗透性的特征可以是如适当的环境中代表性分析所测定的对单价离子(例如,钾离子)的渗透性与对二价阳离子(例如,Mg++和Ca++)的渗透性的渗透性比例。例如,如在代表性的胃肠分析所测定,该渗透比例可以是至少(约)至少(约)2∶1,优选至少(约)5∶1,或至少(约)10∶1或至少(约)100∶1,或至少(约)1,000∶1或至少(约)10,000∶1。如在代表性的胃肠分析所测定,该渗透比例的范围是,例如,(约)1∶0.5至(约)1∶0.0001(即,(约)2∶1至(约)10,000∶1),优选范围是(约)1∶0.2到(约)1∶0.01(即,(约)5∶1至(约)100∶1)。
壳量/厚度/粒径。该核壳型颗粒可以优选包含相对量一般是(约)1∶1000至(约)1∶2重量的壳组分和核组分。在优选的实施方案中,壳组分与核组分的相对量的范围可以是(约)1∶500至(约)1∶4重量,或范围是(约)1∶100至(约)1∶5重量,或范围是(约)1∶50至(约)1∶10重量。在一些实施方案中,壳组分的厚度范围可以是(约)0.002微米至(约)50微米,优选(约)0.005微米至(约)20微米,或(约)0.01微米至(约)10微米。
方法定义的产品。本发明的核壳型颗粒和组合物可以是某一方法的产物,该方法包括制备包含核组分和在核组分的表面上形成的交联壳聚合物的核壳型复合物(例如核壳型颗粒)。特别地,本发明的核壳型颗粒和组合物可以是具有原位交联的某一多相方法的产物。在一个一般的实施方案中,优选的方法可以包含形成包含核组分和与核组分的表面相连的壳聚合物的核壳型中间体。该核壳型中间体在例如第一液相中形成的。该核壳型中间体从第一液相的本体部分中相分离。优选地,该核壳型中间体用第二液相相分离。该第二液相与第一液相基本上是不可混溶的。该相分离的核壳型中间体与交联剂在交联条件下接触(以将壳聚合物与核组分的表面交联结合)。所产生的产物是包含在核组分的表面上交联的壳聚合物的核壳型复合物。下文进一步详细地描述了这些方法的其他实施方案,这些实施方案产生的产物也在本发明内。
聚合组分。在其中核组分包含聚合物的实施方案中,该聚合物可以是均聚物或共聚物(例如,二元、三元或更高级的聚合物),并且可以任选交联。核组分的共聚物可以是无规共聚物、嵌段共聚物或通过活性自由基聚合作用制备的具有可控结构的共聚物。壳组分的交联聚乙烯类聚合物可以是均聚物或共聚物(例如,二元、三元或更高级的聚合物)。壳组分的共聚物可以是无规共聚物、嵌段共聚物或通过活性自由基聚合作用制备的具有可控结构的共聚物。
核组分。在一些实施方案中,该核可以是有商业供应的阳离子交换树脂,例如聚磺苯乙烯(例如,商业上以Dowex树脂(Aldrich)销售),或例如聚丙烯酸(例如,商业上以Amberlite(Rohm和Haas)销售)。在一些实施方案中,核组分可以包含选自如下的聚合物:聚氟丙烯酸聚合物、聚二氟马来酸聚合物、聚-磺酸及其组合,在每种情况下可以任选(并一般优选地)交联。在一些优选的实施方案中,该核组分聚合物包含与交联剂交联的2-氟丙烯酸。该聚合物核组分的交联剂可以选自二乙烯基苯、1,7-辛二烯、1,6-庚二烯、1,8-壬二烯、1,9-癸二烯、1,4-二乙烯氧丁烷、1,6-六亚甲基二丙烯酰胺、亚乙基二丙烯酰胺、N,N′-二(乙烯磺酰基乙酰基)乙二胺、1,3-二(乙烯磺酰基)2-丙醇、乙烯砜、N,N′-亚甲基二丙烯酰胺聚乙烯醚、聚烯丙基醚及其组合。在一些优选的实施方案中,该交联剂选自二乙烯基苯、1,7-辛二烯、1,4-二乙烯氧丁烷及其组合。在一些实施方案中,该核可以是质子的形式、钠盐形式、钾盐形式、钙盐形式、铵盐形式或其组合。
有利地,本发明的组合物和方法为从环境中例如从哺乳动物的胃肠道中除去单价离子提供了重大的优点。特别地,本发明的组合物和方法提供了结合单价离子优选超过竞争性溶质,特别是存在于该环境中的二价阳离子例如镁离子和/或钙离子的改善的选择性。本发明的组合物和方法也提供了单价离子的改善的保留,甚至是在较大浓度的竞争性溶质例如二价阳离子存在之下,并且甚至在较长时间里。本发明的组合物和方法实现的性能特征的改善可以转变为为治疗人和其他哺乳动物的离子平衡性疾病提供重大的益处。特别地,例如,本发明的组合物和方法为(预防性或治疗性)治疗高钾血症和与钾离子体内稳态有关的其他适应症、治疗高血压和与钠离子体内稳态有关的其他适应症提供了改善的途径(组合物和方法)。特别地,使用本发明的组合物和方法可以实现这些预防性和/或治疗性益处,同时也可以减小可能的脱靶效应的危险(例如,低钙血症和低镁血症的危险)。
附图简述
附图1到附图12中每个图都显示了本发明的核壳型颗粒对某些阳离子的结合性质-显示了随着时间所结合的阳离子的量/核壳型颗粒的单位重量(meq/gm)。数据显示的是包含聚磺苯乙烯核上的交联聚乙烯胺壳的核壳型颗粒(如实施例1到3制备)和包含没有壳的聚磺苯乙烯[Dowex(Na)]的对照颗粒,每种情况中都是通过三种不同的代表性的体外胃肠道分析确定的-如实施例4A(附图1到4)、实施例4B(附图5到8)和实施例4C(附图9到12)所述。
附图13A和13B显示的是在相对低放大倍数(附图13A)和相对高放大倍数(附图13B)下如实施例1制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)的SEM图像。
附图14A和14B显示的是在相对低放大倍数(附图14A)和相对高放大倍数(附图13B)下如实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的SEM图像。
附图15A和15B显示的是在相对低放大倍数(附图15A)和相对高放大倍数(附图15B)下如实施例3制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)的SEM图像。
附图16A和16B显示的是在相对低放大倍数(附图16A)和相对高放大倍数(附图16B)下没有壳组分的颗粒[Dowex(Na)](在实施例4的实验中用作对照)的SEM图像。
附图17A-17C显示的是没有壳的单独核颗粒[Dowex(Na)](附图17A)、如实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)(附图17B)和如实施例1制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)(附图17C)的共焦像。
附图18(a)的图显示的是当珠浓度为10mg/ml时用I号分析(无干扰(NI)条件)测定的37℃下具有Dowex(Na)核与交联聚乙烯胺(PVAm)壳(500g涂层的批次)的珠的结合性质。
附图18(b)的图显示的是当珠浓度为10mg/ml时用II号分析(钾特异性干扰分析(K-SPIF)条件)测定的37℃下具有Dowex(Na)核与交联聚乙烯胺(PVAm)壳(500g涂层的批次)的珠的结合性质。
附图19的图显示的是没有壳的Dowex 50W X4-200核和包含相同核与各种交联聚乙烯胺壳的各种受试物质的粪便提取物结合性质。
附图20是设计用于测定交联聚乙烯胺壳对猪的阳离子排泄作用研究的示意图。
附图21(a)的图显示的是在猪的粪便中钠、钾、镁和钙离子的排泄。
附图21(b)的图显示的是在猪的尿中钠、钾、镁和钙离子的排泄。
附图22是设计用于测定交联聚乙烯胺壳对大鼠的阳离子排泄作用研究的示意图。
附图23(a)的图显示的是在大鼠的尿中钠和钾离子的排泄。
附图23(b)的图显示的是在大鼠的粪便中钠和钾离子的排泄。
附图24(a)的图显示的是在用pH6.5的壳水溶液包衣期间ECH/Ben(50)-PEI比例对于包含Dowex(Na)核和交联Ben(50)-PEI壳的核壳型颗粒的阳离子结合的作用。
附图24(b)的图显示的是在用pH7的壳水溶液包衣期间ECH/Ben(50)-PEI比例对于包含Dowex(Na)核和交联Ben(50)-PEI壳的核壳型颗粒的阳离子结合的作用。
附图24(c)的图显示的是在用pH7.4的壳水溶液包衣期间ECH/Ben(50)-PEI比例对于包含Dowex(Na)核和交联Ben(50)-PEI壳的核壳型颗粒的阳离子结合的作用。
附图24(d)的图显示的是在用pH7.6的壳水溶液包衣期间ECH/Ben(35)-PEI比例对于包含Dowex(Na)核和交联Ben(35)-PEI壳的核壳型颗粒的阳离子结合的作用。
附图25(a)的图显示的是在包衣期间当使用20wt.%的壳聚合物时ECH/Ben(50)-PEI比例对于包含Dowex(Na)核与交联Ben(50)-PEI壳的核壳型颗粒的阳离子结合的作用。
附图25(b)的图显示的是在包衣期间当使用15wt.%的壳聚合物时ECH/Ben(50)-PEI比例对于包含Dowex(Na)核与交联Ben(50)-PEI壳的核壳型颗粒的阳离子结合的作用。
附图25(c)的图显示的是在包衣期间当使用10wt.%的壳聚合物时ECH/Ben(50)-PEI比例对于包含Dowex(Na)核与交联Ben(50)-PEI壳的核壳型颗粒的阳离子结合的作用。
附图26(a)和26(b)的图显示的是通过溶剂凝聚制备的Dowex(K)核上的Ben(84)-PEI壳的镁离子结合性质。附图25(b)进一步显示了在与酸性水溶液接触后Dowex(K)核上的Ben(84)-PEI壳的稳定性。
附图27(a)的图显示的是在Dowex(K)核上具有Ben(20)-PEI壳、Ben(40)-PEI壳或没有壳的核壳型颗粒的镁离子结合性质。
附图27(b)的图显示的是具有Ben(40)-PEI壳和Dowex(K)核的核壳型颗粒的镁离子结合性质,其中该颗粒是以0.5克或10克的级别制备的。
附图28(a)、28(b)、28(c)的图显示的是壳厚度不同时的钾离子和镁离子结合性质。壳厚度以壳物质与核物质的比(用wt.%表示)来估算,分别是10wt.%Ben(84)-PEI,2wt.%Ben(84)-PEI,和7.6wt.%Ben(65)-PEI。
附图29的图显示的是具有Dowex核和不同季铵化程度的Ben-PEI壳的两种样品的钾离子和镁离子结合性质。EC-24159-2样品具有比EC-24159-8更低的季铵化程度。
附图30的图显示的是具有Dowex核和不同永久季铵化程度的Ben-PEI壳的样品的钾离子、镁离子和钠离子结合性质。
附图31的图显示的是占据与不同数量的有机基团相连的氮原子的氮1s轨道的电子的相对强度和能量(单位是eV)。
发明详述
本发明提供物质的组合物,包括用作药物和在治疗中使用的药物组合物和组合物,在每种情况中,所述组合物包含核壳型颗粒。本发明也提供方法,包括从包含阳离子的环境中除去单价阳离子,例如无机单价阳离子,在一些实施方案中从哺乳动物的胃肠道中除去阳离子的方法。本发明也提供治疗药学适应症的方法,该适应症基于或者直接或间接起源于异常升高的单价阳离子,例如异常升高的血清钾离子(例如,高钾血症)或异常升高的血清钠离子(例如,高血压)。本发明也提供包含核壳型颗粒的组合物在制备药物中的应用。该药物优选用于预防性或治疗性治疗各种如本文(在本段,在上文的段落中和在下文的段落中)所述的适应症。本发明也提供治疗动物患者,优选哺乳动物的试剂盒。
本发明的组合物和方法提供了超过现有技术途径的改善,特别是在对单价离子的结合能力、选择性和保留的方面。本发明的组合物和方法也为人和其他哺乳动物的离子平衡疾病的治疗提供了重大的益处。
核壳型颗粒
一般来说,本发明的各个方面包含核壳型颗粒。该核壳型颗粒包含核组分和壳组分。
由于核组分在生理条件下具有净负电荷(以提供结合单价阳离子的能力),壳聚合物在生理条件下具有净正电荷,该核和壳组分彼此有效吸引,结果,壳聚合物和核组分可能形成渗透聚合物网。但是,这两种组分的的互相渗透倾向于减小核组分对钾的结合能力。这两种组分的的互相渗透也可能减小该壳层的完整性,并由此降低核壳型颗粒对单价阳离子的、超过二价阳离子的选择渗透性。因此,一般优选,使用于壳和核组分的物质的互相渗透最小。
影响核和壳组分、特别是聚电解质聚合物是否互相渗透的一个因素是壳聚电解质与核的孔径的相对尺寸。一般来说,该互相渗透的可能性随着壳聚合物的分子量降低或核的孔径增大而增加。因此在一些实施方案中,该壳聚合物的分子量是大于(约)1500道尔顿,优选地,大于(约)5000道尔顿,仍然更优选地,大于(约)10,000道尔顿。类似地,在一些实施方案中,阳离子交换聚合物核的平均孔径是小于(约)1μm;优选地,小于(约)500nm,仍然更优选地,小于(约)250nm;和甚至更优选地,小于(约)50nm。在一些实施方案中,该核壳型颗粒包含壳组分和核组分,该壳组分包含或基本上由分子量大于(约)1500道尔顿、优选地大于(约)5000道尔顿、更优选地大于(约)10000道尔顿的壳聚合物(在每种情况下都与适当的交联剂交联)组成,核组分包含或基本上由阳离子交换树脂组成,该树脂是平均孔径小于(约)1μm;优选地,小于(约)500nm,仍然更优选地,小于(约)250nm;和甚至更优选地,小于(约)50nm的交联聚合物,包括上述分子量和平均孔径的组合的各种排列。在本段中描述的实施方案是本发明的一般性特征,可以与本文所述的本发明的其他各种特征组合使用。
核组分一般可以包含有机物质(例如,有机聚合物)或无机物质。优选地,核组分可以具有结合单价阳离子(例如,无机单价阳离子例如钾离子或钠离子)的能力(例如,核组分可以包含具有该能力的聚合物)。在优选的实施方案中,核组分是阳离子交换树脂(有时称作阳离子交换聚合物),优选包含交联聚合物。下面将描述适当的有机和无机核物质。
一般来说,壳组分包含交联聚合物,例如交联的亲水性聚合物。优选地,壳组分包含具有乙烯类重复单元例如乙烯胺或其他包含胺的单体来源的重复单元的交联聚合物。该壳聚合物也可以包含疏水性部分,例如具有亲水性和疏水性重复单元的共聚物(例如,无规共聚物或嵌段共聚物)。壳组分可以包含阳离子聚电解质,该聚电解质包含具有乙烯胺重复单元的聚合物。特别地,在本发明的各个方面的优选实施方案中,壳组分包含交联聚乙烯胺。
壳组分
壳组分包含交联壳聚合物。一般地,壳聚合物聚合作用的顺序、壳聚合物的交联和/或在核组分上涂覆壳聚合物并不是严格、关键的。在一个实施方案中,在聚合反应中,该壳聚合物交联已形成交联聚合物;在一个可替代的实施方案中,该单体是聚合化的,接着用交联剂处理所得到的(非交联)聚合物以形成交联聚合物。在本段刚提到的前一个实施方案中,可以在将壳聚合物涂覆到核上之前制备该交联聚合物;或可替代地,可以在聚合反应期间原位将该交联聚合物涂覆到核上。在本段刚提到的后一个实施方案中,可以在将壳聚合物涂覆到核上之前用交联剂处理该壳聚合物以形成交联聚合物,或可替代地,在用交联剂处理该壳聚合物以形成交联聚合物前将该(非交联)壳聚合物涂覆到核上。下面的描述可以用于如本段所述的各种可能的聚合、交联和/或涂覆的顺序,并在下文中进一步详细地解释。该壳聚合物可以包含亲水性聚合物。该壳聚合物可以具有胺官能团。该壳聚合物可以包含聚乙烯类聚合物。该壳聚合物可以包含聚乙烯胺聚合物。可替代地,该壳聚合物可以包含聚烯化亚胺聚合物(例如,聚乙烯亚胺)。尽管聚乙烯类聚合物例如聚乙烯胺聚合物和聚烯化亚胺聚合物是优选的壳聚合物,但在本发明的一些实施方案中也可以使用其他的壳聚合物。下文将会描述一些其他的壳聚合物,但并不是限制本发明。
壳组分的聚合物(例如,亲水性聚合物或聚乙烯类聚合物,例如聚乙烯胺聚合物或聚烯化亚胺聚合物例如聚乙烯亚胺)一般可以是均聚物或共聚物(例如,二元、三元或更高级的聚合物)。壳组分的共聚物可以是无规共聚物、嵌段共聚物或结构可控的共聚物(例如,通过活性自由基聚合作用制备的具有可控结构的共聚物)。
在一个实施方案中,该壳是包含来源于乙烯单体优选来源于含乙烯胺单体的重复单元的聚合物。在另一个实施方案中,该壳是包含来源于烯化亚胺单体的重复单元的聚合物。一般来说,壳组分的电学特性会至少部分地影响核壳型颗粒的对单价阳离子的超过二价阳离子的选择渗透性,而壳组分的电学特性会受到来源于乙烯胺、烯化亚胺或其他包含胺的单体的壳组分中重复单元的相对数量的影响。在生理条件下,这些重复单元的胺部分被质子化,产生了净正电荷的来源;通过增加来源于胺的重复单元相对于来源于其他单体的重复单元的数量密度,可以在生理条件下增加壳聚合物的阳离子电荷密度。因此,在一个实施方案中,优选壳组分所包含的聚合物,其中至少10%的重复单元来源于包含胺的单体。在该实施方案中,甚至更优选壳组分所包含的聚合物,其中至少20%的重复单元来源于包含胺的单体。该实施方案中,甚至更优选壳组分所包含的聚合物,其中至少30%的重复单元来源于包含胺的单体。仍然更优选地,在该实施方案中,该聚合物中至少50%的重复单元来源于包含胺的单体。仍然更优选地,在该实施方案中,该聚合物中至少75%的重复单元来源于包含胺的单体。在该实施方案的一些途径中,优选该聚合物中100%的重复单元来源于包含胺的单体。在上述的每种情况中,优选包含胺的单体是乙烯胺单体和/或烯化亚胺单体。在共聚物系统中,来源于乙烯胺单体的重复单元、来源于烯化亚胺单体的重复单元或来源于其他包含胺的单体的重复单元可以是分别独立地或是各种组合,它们都包括在包含其他来源于不包含胺的单体的重复单元-例如其他来源于不包含胺的乙烯类单体的重复单元的共聚物中。这些可以产生共聚体的乙烯单体包括例如乙烯酰胺单体。因此,在本发明的一个实施方案中,该壳聚合物可以包含含有来源于包含胺的单体的重复单元和来源于包含酰胺的单体的共聚物;特别是例如,包含来源于乙烯胺和乙烯酰胺的重复单元的共聚体。仍然更优选地,在该实施方案中,该聚合物是来源于包含乙烯胺的单体的均聚物、来源于包含烯化亚胺(例如,乙烯亚胺)单体的均聚物,或来源于包含乙烯胺的单体和烯化亚胺(例如,乙烯亚胺)单体的共聚物。在本段所述的各种实施方案中,优选聚合物是交联的。
壳组分所包含的聚合物的来源于乙烯胺单体的单元的胺部分可以是伯、仲、叔或季胺的形式。类似地,壳组分所包含的聚合物的来源于烯化亚胺单体的单元的胺部分可以是仲或叔胺的形式。在一些实施方案中,如下文所述,至少部分的胺部分是季铵部分。该胺部分的取代程度,以及任意取代基的亲水性/疏水性特性也可以影响生理条件下壳组分的选择渗透性。例如,在一个实施方案中,优选壳组分包含具有来源于乙烯胺单体的重复单元、来源于烯化亚胺单体的重复单元、或其他来源于包含胺的单体的重复单元的聚合物,其中该重复单元中超过10%的胺部分包含烃基、取代的烃基或杂环取代基,优选在每种情况下,该取代基是疏水性部分。在一些这样的实施方案中,来源于乙烯胺单体的重复单元、来源于烯化亚胺单体的重复单元、或其他来源于包含胺的单体的重复单元可以是分别独立地或是各种组合,它们都包括在包含其他来源于不包含胺的单体的重复单元-例如其他来源于不包含胺的乙烯类单体的重复单元-的共聚物中。这些可以产生共聚体的乙烯类单体包括例如乙烯酰胺单体。因此,在本发明的一个实施方案中,该壳聚合物可以包含含有来源于包含胺的单体的重复单元和来源于包含酰胺的单体的共聚物;特别是例如,包含来源于乙烯胺和乙烯酰胺的重复单元的共聚体。一般来说,包含烃基、取代的烃基、或杂环取代基的胺部分(例如,在每种情况下,作为疏水性部分)的相对百分比可以与壳组分中包含胺的重复单元的量相反;这样,例如,当来源于包含胺的单体的重复单元的百分比相对较低时,包含烃基、取代的烃基或杂环取代基的来源于包含胺的单体的百分比(与来源于包含胺的单体的重复单元的总数相比)较高。因此,例如,在一些实施方案中,优选超过25%的来源于包含胺的单体的重复单元包含烃基、取代的烃基或杂环取代基。在一些实施方案中,优选超过50%的来源于包含胺的单体的重复单元包含烃基、取代的烃基或杂环取代基。在一些实施方案中,优选超过98%或超过99%或(约)100%的来源于包含胺的单体的重复单元包含烃基、取代的烃基或杂环取代基。因此包含烃基、取代的烃基或杂环取代基的来源于包含胺的单体的重复单元的百分比典型地是在10和(约)100%之间,可替代的范围是25-75%,对于一些途径,壳组分中来源于包含胺的单体的重复单元的范围是30-60%。在本段所述的各种实施方案中,优选聚合物是交联的。
优选地,该壳聚合物可以是聚乙烯胺聚合物,其被修饰或衍生为包含另外一个烷基部分和/或另外一个N-烷基-芳基部分。
在一个实施方案中。聚乙烯胺壳聚合物的特征是聚合物或优选交联聚合物,在每种情况下该聚合物用式I表示:
式I
或其共聚物,其中n是至少4,R1和R2独立地选自氢、烷基、苯基、芳基或杂环,和A是直链,其中A不存在(即,代表N原子和聚合物骨架的C原子之间的共价键)或选自烷基、芳基、杂环、羧烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在一个实施方案中,R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、杂环部分和交联剂的残基(在本文中所描述的用于交联聚合物)或与它们所连接的氮原子一起形成杂环(即,乙烯基杂环)。例如,在该实施方案中,R1和R2可以独立地选自氢、任选取代的烷基、烯基、炔基、(烷)杂环或(烷)芳基,其中(烷)杂环具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t,(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t,m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,Rx是烃基或取代的烃基。当R1或R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t并且该杂环部分HET是杂芳环,或者当R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t时,有时优选m是至少1。此外,当R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t并且m是1时,有时优选t是至少1。此外,当R1和R2其中之一是-(CH2)m-Ar-(Rx)t或-(CH2)m-HET-(Rx)t时,有时优选另一个是氢、低级烷基(例如,甲基、乙基或丙基)或交联剂的残基。在一个实施方案中,R1是任选取代的烷基,R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t,其中m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基。在另一个实施方案中,R1和R2可以是氢、任选取代的烷基、-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t,A是亚烃基(例如,亚甲基或亚乙基),取代的亚烃基(例如,取代的亚甲基或取代的亚乙基)、杂环、羧基烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在每个其中烃基(亚烃基)或杂环部分是取代的这些实施方案中,碳原子被杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代;因此,例如,该烃基(亚烃基)或杂环部分可以被卤素、杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每个式I的聚合物的这些实施方案中,n是优选至少10,或至少20,或至少40,或至少100,或至少400,或至少1000,或至少4000,或至少10,000。在式I的聚合物中,n可以优选的范围是4到100,000,优选10到10,000。
在各种实施方案中,R1或R2具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t或式-(CH2)m-Ar-(Rx)t并且t是1-5;此外,Rx可以是C1-C18烷基。此外,R1或R2可以对应于式VI
式VI
其中m是0到10;Rx是直链或支链C1-C18烷基、C1-C18烯基、C1-C18炔基或C1-C20芳基;和t是0到5。在一些实施方案中,对应于式VI的(烷)芳基不是苄基。优选地,当R1或R2对应于式VI时,Rx是直链或支链C1-C18烷基或C1-C18烯基;更优选C1-C3烷基或C1-C3烯基。在各种优选的实施方案中,当R1或R2对应于式VI时,m是1到3并且当m是1到3时,t是1。
优选的式I聚合物包括:
优选的式I聚合物的其他例子包括用替代的烷基(例如,乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等)取代甲基的前段所示的结构。其他优选的式I聚合物包括:
其中HET是杂环,Ar是芳基,Rx是任选取代的烷基、烯基、炔基或芳基,m是0到10;和t是1到5。在一些实施方案中,m是1到10.
甚至更优选式I聚合物包括:
在另一个实施方案中,该聚合物的特征是聚合物或优选交联聚合物,在每种情况下该聚合物用式II表示:
式II
或其共聚物,其中n是至少4;R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、苯基、芳基或杂环或部分-C(=NH)-NH2;X独立地选自氢氧根、卤素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根;A是连接基,其中A是没有或选自烷基、芳基、杂环、羧烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在一个实施方案中,R1、R2和R3独立地选自氢、烃基、取代的烃基、杂环和交联剂的残基,或R1和R2一起与和它们相连的氮原子形成杂环(即,乙烯杂环)。例如,在该实施方案中,R1、R2和R3可以独立地选自氢、任选取代的烷基、烯基、炔基、(烷)杂环或(烷)芳基,其中(烷)杂环具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t,(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t,m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基。当R1、R2或R3是-(CH2)m-HET-(Rx)t并且该杂环部分HET是杂芳环时,或者当R1、R2或R3是-(CH2)m-Ar-(Rx)t时,有时优选m是至少1。此外,当R1、R2或R3是-(CH2)m-Ar-(Rx)t并且m是1时,有时优选t是至少1。此外,当R1、R2和R3其中之一是-(CH2)m-Ar-(Rx)t或-(CH2)m-HET-(Rx)t时,有时优选另一个是氢、低级烷基(例如,甲基、乙基或丙基)或交联剂的残基。在一个实施方案中,R1和R3是任选取代的烷基和R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t,其中m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基。在另一个实施方案中,R1、R2和R3可以是氢、任选取代的烷基、-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t,和A是亚烃基(例如,亚甲基或亚乙基),取代的亚烃基(例如,取代的亚甲基或取代的亚乙基),杂环、羧基烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在每个其中烃基(亚烃基)或杂环部分是取代的这些实施方案中,碳原子被杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代;因此,例如,该烃基(亚烃基)或杂环部分可以被杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每个式II的这些实施方案中,n是优选至少10,或至少20,或至少40,或至少100,或至少400,或至少1000,或至少4000,或至少10,000。在式II的聚合物中,n可以优选的范围是4到100,000,优选10到10,000。
优选的式II聚合物包括:
甚至更优选式II聚合物包括:
上述的聚乙烯胺聚合物是示例性的,而不是进行限制。其他优选的聚乙烯胺聚合物对于本领域技术人员将是显而易见的。
在一个实施方案中,壳是包含来源于烯化亚胺单体-例如乙烯亚胺或丙烯亚胺单体-的重复单元的聚合物。
在一个实施方案中,聚烯化亚胺胺壳聚合物可以特征是聚合物或优选交联聚合物,在每种情况下该聚合物用式IV表示:
式IV
或其共聚物,其中n是至少2,R1选自氢、烃基、取代的烃基、杂环和交联剂的残基,和R11和R12独立地是氢、烷基或芳基。在一个实施方案中,z是2到10;例如,当z是2时,该重复单元是乙烯亚胺重复单元;当z是3时,该重复单元是丙烯亚胺重复单元。在一个优选的实施方案中,R11和R12是氢或烷基(例如,C1-C3烷基);在一个特别优选的实施方案中,R11和R12是氢或甲基并且z是2或3。在每个这样的实施方案中,R1可以例如,选自氢、任选取代的烷基、烯基、炔基、(烷)杂环或(烷)芳基,其中(烷)杂环具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t,(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t,m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基。当R1-(CH2)m-HET-(Rx)t和该杂环部分HET,是杂芳环时,或者当R1是-(CH2)m-Ar-(Rx)t时,有时优选m是至少1。此外,当R1是-(CH2)m-Ar-(Rx)t和m是1时,有时优选t是至少1。在一个实施方案中,R1是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t,其中m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基。在每个其中烃基(亚烃基)或杂环部分是取代的这些实施方案中,碳原子被杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代;因此,例如,该烃基(亚烃基)或杂环部分可以被卤素、杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每个式IV的聚合物的这些实施方案中,n是优选至少10,或至少20,或至少40,或至少100,或至少400,或至少1000,或至少4000,或至少10,000。在式IV的聚合物中,n可以优选的范围是4到100,000,优选10到10,000。
在一个实施方案中,聚烯化亚胺胺壳聚合物可以特征是包含季铵重复单元的聚合物或优选交联聚合物,在每种情况下该聚合物用式V表示:
式V
或其共聚物,其中n是至少2,R1和R2独立地选自烃基、取代的烃基、杂环和交联剂的残基,R11和R12独立地是氢、烷基或芳基,和X-是阴离子(优选独立地选自氢氧根、卤素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根)。在一个实施方案中,z是2到10;例如,当z是2时,该重复单元是乙烯亚胺重复单元;当z是3时,该重复单元是丙烯亚胺重复单元。在一个优选的实施方案中,R11和R12是氢或烷基(例如,C1-C3烷基);在一个特别优选的实施方案中,R11和R12是氢或甲基和z是2或3。在每个这样的实施方案中,R1和R2可以独立地选自任选取代的烷基、烯基、炔基、(烷)杂环或(烷)芳基,其中(烷)杂环具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t,(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t,m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基。当R1或R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t和该杂环部分HET是杂芳环时,或者当R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t时,有时优选m是至少1。此外,当R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t和m是1时,有时优选t是至少1(例如,(烷)芳基部分不是苄基)。此外,当R1和R2其中之一是-(CH2)m-Ar-(Rx)t或-(CH2)m-HET-(Rx)t时,有时优选另一个是氢、低级烷基(例如,甲基、乙基或丙基)或交联剂的残基。在一个实施方案中,R1是烃基或取代的烃基,和R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t,其中m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基。在每个其中烃基(亚烃基)或杂环部分是取代的的这些实施方案中,碳原子被杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代;因此,例如,该烃基(亚烃基)或杂环部分可以被卤素、杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每个式V的聚合物的这些实施方案中,n是优选至少10,或至少20,或至少40,或至少100,或至少400,或至少1000,或至少4000,或至少10,000。在式V的聚合物中,n可以优选的范围是4到100,000,优选10到10,000。
在一些优选的实施方案中,壳聚合物可以包含含有两种或更多种具有不同单体重复单元的聚合物共聚物,其中(i)至少一种聚合物是式I表示的交联或非交联聚合物,或(ii)至少一种聚合物是式II表示的交联或非交联聚合物,或(iii)至少一种聚合物是式I表示的交联或非交联聚合物和至少一种聚合物是式II表示的交联或非交联聚合物。
在一些实施方案中,该聚乙烯胺聚合物可以是乙烯杂环胺聚合物,例如具有选自乙烯吡啶、乙烯咪唑、乙烯吡唑、乙烯吲哚、乙烯三唑、乙烯四唑以及其烷基衍生物及其组合的重复单元的聚合物。例如,聚乙烯胺壳聚合物可以是具有选自乙烯吡啶、乙烯咪唑、乙烯吲哚的重复单元的聚合物,包括例如由式IIIA到IIIE中一个或多个表示的聚合物:
式IIIA 式IIIB
式IIIC 式IIID
式IIIE
其中在每种情况下n是至少4。式IIIA到IIIE的化合物可以任选是取代的或衍生的,以包括一个或多个其他的部分(该式中未表示),例如在杂环上具有R-基。其中这些部分独立地选自氢、烷基、苯基、芳基、或杂环、氢氧根、卤素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根。在式IIIA到IIIE的聚合物中,n是优选至少10,或至少20,或至少40,或至少100,或至少400,或至少1000,或至少4000,或至少10,000。在式I的聚合物中,n可以优选的范围是4到100,000,优选10到10,000。
在一些实施方案中,该聚胺聚合物可以包含聚苄基胺聚合物。
在一些实施方案中,该聚胺聚合物可以包含环状聚合物,例如由二烯丙基胺单体所形成。优选的聚合物包括
其中n是至少4;R独立地选自氢、烷基、苯基、芳基、或杂环;X独立地选自氢氧根、卤素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根。n优选是至少10,或至少20,或至少40,或至少100,或至少400,或至少1000,或至少4000,或至少10,000。
在一些实施方案中,该胺聚合物可以包含胍基化(guanilylated)的化合物。在一些实施方案中,例如,聚乙烯胺部分(例如,如本文所述)可以具有胍基化的相似物,该相似物是由用例如吡唑胍处理其前体胺部分产生的。例如,这些处理可以通过如下概要图表示的机理来进行:
该聚乙烯类(例如,聚乙烯胺)聚合物可以具有的重均分子量或数均分子量是至少(约)1000,优选至少(约)10,000。在任意这样的实施方案中,该聚乙烯类聚合物可以具有的重均分子量或数均分子量范围是(约)1,000至(约)2,000,000,优选(约)1,000至(约)1,000,000,或(约)10,000至(约)1,000,000,和优选(约)10,000至(约)500,000。优选地,该聚乙烯类(例如,聚乙烯胺)聚合物具有的多分散性指数(PDI)范围可以是(约)1到10,优选范围是1到5,或1到2。
在一些实施方案中,壳组分可以包含聚乙烯类聚合物(例如,例如聚乙烯胺聚合物)作为稠密交联的聚乙烯类聚合物。在一些实施方案中,例如,聚乙烯类(例如,聚乙烯胺)聚合物可以是包含交联剂和聚乙烯类聚合物的交联反应的产物,其中交联剂与聚合物的可交联的官能团的比例不小于(约)2∶1,优选比例范围是(约)2∶1至(约)10∶1,范围是(约)2.5∶1至(约)6∶1,或范围是(约)3∶1至(约)5∶1,在一些实施方案中该比例是(约)4∶1的摩尔比。在一些实施方案中,该交联壳聚合物可以是交联聚乙烯胺聚合物,其中所包含的交联部分和胺部分的比例是不小于(约)0.05∶1,优选不小于(约)0.1∶1,优选比例范围是(约)0.1∶1至(约)1.5∶1,更优选范围是(约)0.5∶1至(约)1.25∶1,或(约)0.75∶1至(约)1∶1,在每种情况下都是基于交联聚乙烯胺聚合物的交联部分与胺部分的摩尔当量。
壳聚合物可以用交联剂交联。一般地,该交联剂可以是具有两个或更多个可与壳聚合物的官能团反应的部分的化合物。
对于包含具有胺官能团的重复单元的壳聚合物,交联剂一般可以是具有两个或更多个可与胺反应性部分的化合物。具有胺反应性部分的适当化合物可以包括,例如但不限于,选自环氧化物、烷基卤化物、苄基卤、酰卤、活化的烯烃、异氰酸酯、异硫氰酸酯、活化的酯、酸酐和内酯等等的化合物或部分。
在一些实施方案中,壳聚合物(例如,聚乙烯类聚合物例如聚乙烯胺聚合物)可以与分子量至多(约)500,优选至多(约)300,或至多(约)200,或至多(约)100的小分子交联剂交联。在一些实施方案中,壳聚合物(例如,聚乙烯类聚合物例如聚乙烯胺聚合物)可以与具有胺反应性部分的低聚物或聚合物交联。
在优选的实施方案中,该交联剂可以选自环氧化物、卤化物、活化的酯、异氰酸酯、酸酐及其组合。适当的交联剂包括表氯醇、烷基二异氰酸酯、烷基二卤化物、或二酯。优选地,该交联剂可以是二-官能或多-官能的-环氧化物、-卤化物、-异氰酸酯、-酸酐、-酯及其组合。
在一些实施方案中,壳组分的交联剂可以是疏水性交联剂。例如,交联剂可以是N,N-二缩水甘油基苯胺(N,N-DGA),或2,2’-[(1-甲基亚乙基)二(4,1-亚苯基氧亚甲基)]双环氧乙烷,或2,4二异氰酸酯(TID)。
在一些实施方案中,壳组分的交联剂可以选自表氯醇(ECH)、1,2-二-(2-碘乙氧基)乙烷(BIEE)和N,N-二缩水甘油基苯胺(N,N-DGA)及其组合。
在一些实施方案中,该交联剂可以是选自下列交联剂中的一种或多种(单独或各种排列和组合):
交联剂是商业销售的,例如,可以来自商业来源,例如Aldrich、Acros、TCI或Lancaster。
壳组分可以是(例如,位于或形成于)核组分的表面上。壳组分可以是与核组分物理或化学连接(例如,物理或化学粘附或结合)。在一些实施方案中,例如,壳组分可以通过离子键与核组分粘附。在其他的实施方案中,例如,壳组分可以与核组分共价结合。作为一个非限制性的例子,壳组分可以通过酯、酰胺或氨基甲酸酯键与核组分共价结合。在一些情况中,壳聚合物通过物理结合、化学键或两者的组合连接到核上。在前一种情况中,在使用时(例如在胃肠道中运输时),带负电荷的核和带正电荷的壳之间的静电作用可以维持该核壳型组合物。在后一种情况中,可以在核壳界面进行化学反应,以在交联的壳聚合物和核组分之间形成共价键。
壳聚合物(一般地),例如亲水性聚合物、聚乙烯类聚合物(例如,聚乙烯胺)和本文所述的其他聚合物,一般是商业销售的。例如,聚乙烯胺聚合物可以从BASF(例如,以商品名Lupramin)商业购买。优选的聚乙烯类聚合物如上所述。
一种确定固体聚合物中季铵氮的氮原子的百分比的方法是用X-射线光电子分光镜检查(XPS)分析样品。XPS数据一般表示了受试核壳型颗粒的组成,并区别出胺官能化的聚合物壳中伯、仲、叔和季氮原子。XPS一般可以进一步区别与三个有机基团连接的氮原子和与四个有机基团连接的氮原子的质子化。包含季铵例子的各种聚合物系统表明,可以使用XPS来确定连接到四个有机基团上的氮原子的程度。(Adv.Polymer Sci.1993,106,136-190;Adv.Mater.2000,12(20),1536-1539;Langmuir 2000,16(26),10540-10546;Chem.Mater.2000,12,1800-1806)。
核组分
核组分一般包含有机物质(例如,有机聚合物)或无机物质。优选地,核组分可以具有与单价阳离子(例如,无机单价阳离子例如钾离子或钠离子)结合的能力。
有机核物质优选包括有机聚合物,特别是对单价阳离子(例如,无机单价阳离子)例如钾离子或钠离子具有结合能力的聚合物。聚丙烯酸聚合物、聚卤代丙烯酸聚合物、聚苯乙烯类聚合物、聚磺基聚合物和聚磺苯乙烯聚合物是优选的核聚合物。
无机核物质可以包括陶瓷、微孔物质和介孔物质(例如,沸石)。
在特别优选的实施方案中,核组分可以包含的聚合物选自聚-氟丙烯酸聚合物、聚-二氟马来酸聚合物、聚-磺酸及其组合,在每种情况下任选(并且一般优选)交联。在一些优选的实施方案中,该核-组分的聚合物包含用交联剂交联的2-氟丙烯酸。聚合性核组分的交联剂可以是选自二乙烯基苯、1,7-辛二烯、1,6-庚二烯、1,8-壬二烯、1,9-癸二烯、1,4-二乙烯氧丁烷、1,6-六亚甲基二丙烯酰胺、亚乙基二丙烯酰胺、N,N′-二(乙烯磺酰基乙酰基)乙二胺、1,3-二(乙烯磺酰基)2-丙醇、乙烯砜、N,N′-亚甲基二丙烯酰胺聚乙烯醚、聚烯丙基醚及其组合。在一些优选的实施方案中,交联剂选自二乙烯基苯、1,7-辛二烯、1,4-二乙烯氧丁烷及其组合。在一些实施方案中,该核可以是质子的形式、钠盐形式、钾盐形式、钙盐形式、铵盐形式或其组合。
核聚合物的优选单体重复单元,例如α-氟丙烯酸和二氟马来酸可以是由各种途径制备的。参见例如,Gassen等人,J.FluorineChemistry,55,(1991)149-162,KF Pittman,C.U.,M.Ueda,等人(1980).Macromolecules 13(5):1031-1036。二氟马来酸优选是由氟代芳香化合物(Bogachev等人,Zhurnal Organisheskoi Khimii,1986,22(12),2578-83),或氟化的呋喃衍生物(参见U.S.5,112,993)的氧化而制备的。在EP 415214中给出了α-氟丙烯酸的优选合成模式。其他方法包括从膦酸根、羧酸根、磷酸根、亚磺酸根、硫酸根和磺酸根官能化的化合物进行的逐步生长的聚合。高密度的聚膦酸酯例如Rhodia销售的Briquest是特别有用的。
另一种产生α-氟丙烯酸珠的方法是直接悬浮聚合。典型地,使用悬浮稳定剂例如聚乙烯醇或聚丙烯酸以防止在该方法中颗粒的聚结。已经观测到,在水相中加入NaCl和/或水相聚合抑制剂例如亚硝酸钠(NaNO2)减少了聚结和颗粒聚集。用于该目的的其他适当的盐包括在该水相中可溶的盐。用于该目的的其他适当的抑制剂包括在该水相中可溶的或表面活性的抑制剂。在该实施方案中,所加入的水溶性盐的重量%是(约)0.1至(约)10,优选(约)1至(约)7.5,甚至更优选(约)2.5至(约)5。在该实施方案中,加入的聚合抑制剂的重量ppm是(约)0ppm至(约)500ppm,优选(约)10ppm至(约)200ppm,甚至更优选(约)50至(约)200ppm。在该实施方案中,也可以使用缓冲剂例如磷酸盐缓冲液来维持反应的pH。所加入的缓冲剂的重量%是0到2%。已经观测到,在α-氟丙烯酸(例如,MeFA)悬浮聚合的情况中,自由基引发剂的性质在悬浮的特性包括颗粒的稳定性、珠的收率和球形的保持方面发挥了作用。使用水溶性自由基引发剂例如月桂基过氧化物导致似乎不产生凝胶,而以高收率产生珠。我们发现,水溶性低于0.1g/L,优选低于0.01g/L的自由基引发剂会产生最好的结果。在优选的实施方案中,polyMeFA珠是用低水溶性自由基引发剂,在水相中存在盐NaCl和/或存在水性聚合抑制剂例如柠檬酸钠和缓冲溶液的条件下产生的。
一般地,核组分可以包含交联核聚合物。该核聚合物可以是用多官能化交联剂交联的。作为非限制性的例子,聚合性核组分的交联剂可以是选自二乙烯基苯、1,7-辛二烯、1,6-庚二烯、1,8-壬二烯、1,9-癸二烯、1,4-二乙烯氧丁烷、1,6-六亚甲基二丙烯酰胺、亚乙基二丙烯酰胺、N,N′-二(乙烯磺酰基乙酰基)乙二胺、1,3-二(乙烯磺酰基)2-丙醇、乙烯砜、N,N′-亚甲基二丙烯酰胺聚乙烯醚、聚烯丙基醚及其组合。在一些优选的实施方案中,交联剂选自二乙烯基苯、1,7-辛二烯、1,4-二乙烯氧丁烷及其组合。在一些实施方案中,该核可以是质子的形式、钠盐形式、钾盐形式、钙盐形式、铵盐形式或其组合。
其他优选的核聚合物将在下文描述。
结合能力
本发明的核壳型颗粒对于单价阳离子例如钾离子和钠离子具有较高的结合能力(并如下文所述,优选也具有较高(和持久的)选择性和较高的保留性)。
本发明的核壳型颗粒可以具有有效量的钾结合型核,例如钾结合性聚合物(例如,具有结合钾的能力的聚合物),以使得在施用于哺乳动物患者例如人时,核壳型颗粒可以有效地结合并除去平均至少(约)1.5mmol(或1.5mEq)或更高的钾/gm核壳型颗粒。优选结合能力或在人体内(在其他感兴趣的哺乳动物内)结合和从人(或其他哺乳动物)内除去的钾的量是(约)2mmol或更大/gm,更优选的是(约)3mmol或更大/gm,甚至更优选是(约)4mmol或更大/gm,或(约)5mmol/gm,或(约)6mmol或更大/gm,在每种情况下为每gm核壳型颗粒。在一个优选的实施方案中,该平均结合能力或在人体内(在其他感兴趣的哺乳动物内)结合的钾的平均量的范围可以是(约)1.5mmol/gm至(约)8mmol/gm,优选(约)2mmol/gm至(约)6mmol/gm,在每种情况下为每gm核壳型颗粒。
在一些实施方案中,在pH大于(约)5.5时核壳型颗粒与钾的平均体外结合能力或所结合的钾的平均量是大于(约)1.5mmol/gm的核壳型复合物(例如,核壳型颗粒)。在其他优选的实施方案中,核壳型颗粒与钾的平均体外结合能力或所结合的钾的平均量是至少(约)2.0mmol/gm,优选大于(约)2.0mmol/gm,例如优选至少(约)2.5mmol/gm,或至少(约)3.0mmol/gm,或至少(约)3.5mmol/gm或至少(约)4.0mmol/gm或至少(约)4.5mmol/gm或至少(约)5.0mmol/gm,在每种情况下mmol/gm是指每克的核壳型复合物(例如,核壳型颗粒),和在每种情况下如模拟胃肠道的生理条件的体外分析所测定。优选地,该体外结合能力/所结合的钾的量可以由选自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合的分析确定的,在每种情况下如下文所详细的定义和描述。
本发明的核壳型颗粒可以另外或可替代地具有有效量的钠结合性的核,例如钠结合性聚合物(例如,具有与钠结合的能力的聚合物),以使得在施用于哺乳动物患者例如人时,核壳型颗粒可以有效地结合并除去平均至少(约)1.5mmol(或1.5mEq)或更高的钠/gm核壳型颗粒。优选体内钠结合能力或在人体内(在其他感兴趣的哺乳动物内)结合的钠的量是(约)2mmol或更大/gm,更优选的是(约)3mmol或更大/gm,甚至更优选是(约)4mmol或更大/gm,或(约)5mmol/gm,或(约)6mmol或更大/gm,在每种情况下为每gm核壳型颗粒。在一个优选的实施方案中,平均体内钠结合能力或在人体内(在其他感兴趣的哺乳动物内)结合的钠的平均量的范围可以是(约)2mmol至(约)6mmol/gm,优选from(约)3mmol至(约)6mmol/gm,在每种情况下在每种情况下为每gm核壳型颗粒
在一些实施方案中,在pH大于(约)2或在一些实施方案中pH大于(约)5.5时核壳型颗粒与钠的平均体外结合能力或所结合的钠的量大于(约)1.0mmol/gm,或优选大于(约)1.5mmol/gm的核壳型颗粒。在其他优选的实施方案中,核壳型颗粒可以具有的平均体外结合能力或所结合的钠的量是至少(约)2.0mmol/gm,优选大于(约)2.0mmol/gm,例如优选至少(约)2.5mmol/gm,或至少(约)3.0mmol/gm,或至少(约)3.5mmol/gm或至少(约)4.0mmol/gm或至少(约)4.5mmol/gm或至少(约)5.0mmol/gm,在每种情况下mmol/gm是指每克的核壳型复合物(例如,核壳型颗粒),和在每种情况下如模拟胃肠道的生理条件的体外分析所测定。优选地,该体外结合能力/所结合的钠的量可以由选自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合的分析确定的,在每种情况下如下文所详细的定义和描述。
典型地,在哺乳动物例如人中确定体内结合能力或所结合的离子的量(例如,特异性结合特定的离子)。在人中确定体内钾或钠的结合能力的技术是本领域公知的。例如,在给患者施用钾结合性或钠结合性聚合物后,粪便中钾或钠的量可以与没施用该聚合物的患者的粪便中发现的离子的量相比较。在存在聚合物时排出的离子相对于没有聚合物时增加可以用于评价与每克核壳型颗粒结合的体内钾或钠。平均体内的结合量优选是在一组正常的人类患者中评价的,该组是(约)5或更多个人类患者,优选(约)10或更多个人类患者,甚至更优选(约)25或更多个人类患者,和最优选(约)50或更多个人类患者,和在一些情况中甚至是100或更多个人类患者。
也可以在体外确定在干扰性二价离子和其他物质存在下,壳颗粒上钾或钠的结合量。优选在模拟胃肠道,特别是结肠的生理条件的条件下确定体外钾或钠的结合。一般地,体外结合能力/与感兴趣的特定单价离子的特异性结合量可以是由选自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合的分析确定的,在每种情况下如下文所详细的定义和描述。
如下所述,聚合性核壳型颗粒或组合物的单价离子结合越高,使得能够施用越低剂量的组合物,来除去治疗有益量的钠或钾。
选择性/渗透选择性
有利地,本发明的核壳型颗粒对单价阳离子的选择性超过二价阳离子。这种选择性优选持续很长的时间,包括有效使用本发明的组合物和方法治疗如下所述的各种疾病和/或病症所允许的时间。
不拘于在权利要求没有提到的具体理论,交联聚乙烯类(例如,聚乙烯胺)和_________壳聚合物调节竞争性溶质例如镁和/或例如钙通过壳进入到核组分中。交联壳聚合物是对于无机单价阳离子的选择渗透性超过无机二价阳离子。与单价离子例如钾离子或钠离子相比,竞争性的阳离子从外部环境通过壳的渗透性较低。这些竞争性阳离子的例子包括但不限于,Mg++、Ca++和质子化的胺。在一些实施方案中,壳对于单和二价阳离子都是可渗透的;但是由于渗透率的不同,即,由于影响渗透率的动力学-而不是结合单价阳离子的平衡选择的结果,核壳型颗粒保持了结合单价阳离子的选择性。
该壳聚合物对单价离子与二价离子的相对渗透性的特征可以是如适当的环境中代表性分析所测定的对单价离子(例如,钾离子)的渗透性与对二价阳离子(例如,Mg++和Ca++)的渗透性的渗透性比例。例如,如在代表性的胃肠分析所测定,该渗透比例的范围可以是(约)1∶0.5至(约)1∶0.0001(即,(约)2∶1至(约)10,000∶1),可以优选的范围是(约)1∶0.2和(约)1∶0.01(即,(约)5∶1至(约)100∶1)。下文描述了对确定渗透率的方法的进一步详述。
对于感兴趣的环境,一般可以设计并优化(即,调节)交联聚乙烯类聚合物(例如交联聚乙烯胺)相对无机二价离子的对无机单价离子的选择渗透性。特别地,对于可以使用核壳型颗粒的环境,可以调节壳组分以使得与单价阳离子的渗透性相比,对更高价的阳离子(二价阳离子例如镁离子和钙离子)的渗透性降低。一般地,可以通过改变平均孔径、电荷密度和膜的疏水性来调节壳聚合物对碱土金属阳离子的渗透性。下文列出了对改变渗透选择性(以及如下文所述的持久性)的途径的进一步详述。
保留性/持久性
优选地,核壳型颗粒和包含该核壳型颗粒(例如,本文所述的钾结合性聚合物组合物和钠-结合性聚合物组合物)的组合物结合目标无机单价离子并在感兴趣的环境中保持该目标离子很长的时间,例如在与胃肠道中钾离子或钠离子的结合有关的应用中,该核壳型颗粒可以在分别具有相对高浓度的钾离子或钠离子的胃肠道区域中结合钾离子或钠离子。这些所结合的钾离子或钠离子优选保持与核壳型颗粒的结合,并以具有治疗学益处的足够量排出到体外。从可替代的看法出发,在得到希望的有益效果前,该核壳型颗粒不能在感兴趣的环境中例如胃肠道中显著地释放所结合的单价阳离子。本文所述的核壳型颗粒和组合物可以保留足够量的所结合的单价离子例如钾离子或钠离子。本文所使用的术语“足够量”并不是指保留了完全量的所结合的钾。优选保留了至少一些所结合的单价离子,以获得治疗/或预防性的益处。相对于初始结合的量,可以保留的优选的结合单价离子的量的范围是(约)5%至(约)100%。优选聚合物组合物保留了(约)25%的结合单价离子,更优选的是(约)50%,甚至更优选是(约)75%,最优选保留了(约)100%的结合单价离子。
保留时间一般优选是在感兴趣的环境中使用核壳型颗粒或组合物的时间。例如,对于在胃肠道中结合离子有关的应用,该时间是足以产生治疗性和/或预防性有益效果的时间。在其中使用该组合物从胃肠道中结合和除去单价离子的实施方案中,保留时间一般可以是该组合物保留在胃肠道中的时间,更特别是在结肠中的平均保留时间。
有利地,本发明的核壳型颗粒的选择性(例如,渗透选择性)是足够持久的,以具有有益效果,例如有益的预防或有益的治疗效果。该核壳型颗粒的持久选择性(例如,持久的渗透选择性)对于在胃肠道中结合单价离子,特别是结合钾离子,是特别有利的。该核壳型颗粒的持久选择性(例如,持久渗透选择性)对于结合胃肠道的钠离子是特别有利的。
特别地,胃肠道包含基本上不同组的环境-特别是在阳离子浓度的方面。根据饮食,胃和小肠中的阳离子浓度是非常不同的。但是,根据平均的饮食可以进行评价。参见,例如,Hunt,C.D.等人,“Aluminum,boron,calcium,copper,iron,magnesium,manganese,molybdenum,phosphorus,potassium,sodium,and zinc:concentrationsin common western foods and estimated daily intakes by infants;toddlers;and male and female adolescents,adults,and seniors in theUnited States.”J Am Diet Assoc 101(9):1058-60(2001)。也可参见USDA National Nutrient Database for Standard References,Release16-1。一般地,在小肠中(例如,如在回肠末端测定),钠离子和钾离子的浓度约等于血清中这些离子的浓度(由于生理学调节),而钙离子和镁离子依赖于饮食和排泄,并且在广泛的范围内各不相同。下端结肠(例如,乙状结肠)中的离子浓度一般是已知的。参见,例如,Wrong,O.,A.Metcalfe-Gibson,等人(1965).″In Vivo Dialysis ofFaeces as a Method of Stool Analysis.I.Technique and Results inNormal Subjects.″Clin Sci 28:357-75。也可参见,Wrong,O.M.(1971).″Role of the human colon in Homeostasis.″Scientific Basis ofMedicine:192-215。也可参见,Salas-Coll,C.A.,J.C.Kermode,等人(1976).″Potassium transport across the distal colon in man.″Clin SciMol Med 51(3):287-9。也可参见Agarwal,R.,R.Afzalpurkar,等人(1994).″Pathophysiology of potassium absorption and secretion by thehuman intestine.″Gastroenterology 107(2):548-71。
表1显示了如文献报道,在胃肠道的不同区域各种无机单价和二价阳离子的典型浓度。
表1 | [Na+] | [K+] | [Mg++] | [Ca++] | pH |
胃* | ~30mM | ~15mM | ~5mM | ~10mM | 2-6 |
回肠 | ~120mM | ~5mM | ~10-50mM | ~10-50mM | 7-7.5 |
乙状结肠 | ~30mM | ~75mM | ~20-40mM | ~10-40mM | 6-7.5 |
*值是饮食依赖性的;所报导的范围基于美国的平均饮食。
对于单价阳离子的结合,例如:氢离子在胃(例如,胃酸)中是特别普遍的;钠离子在回肠和结肠的前区(例如,升结肠)中是特别普遍的,但是在结肠的后区(例如,降结肠和乙状结肠)较少(参见,例如,Ross,E.J.等人″Observations on cation exchange resins in thesmall and large intestines.″Clin Sci(Lond)13(4):555-66(1954);也可参见Spencer,A.G.等人,″Cation exchange in the gastrointestinaltract.″Br Med J 4862:603-6(1954));钾离子在结肠的后区(例如,降结肠和乙状结肠)中是特别普遍的(参见,例如,Wrong,O.,A.等人,″In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis.I.Technique and Results in Normal Subjects.″Clin Sci 28:357-75(1965);也可参见Wrong,O.M.,″Role of the human colon inHomeostasis.″Scientific Basis of Medicine:192-215(1971);也可参见Salas-Coll,C.A.等人,″Potassium transport across the distal colon inman.″Clin Sci Mol Med 51(3):287-96(1976);也可参见Agarwal,R.,R.等人,″Pathophysiology of potassium absorption and secretionby the human intestine.″Gastroenterology 107(2):548-71(1994)。
二价阳离子,例如Mg++和Ca++,在整个小肠和结肠一般都是普遍的(参见Shiga,A.,T.等人,″Correlations among pH and Mg,Ca,P,Na,K,Cl-and HCO3-contents of digesta in the gastro-intestinal tractof rats.″Nippon Juigaku Zasshi 49(6):973-9(1987);也可参见McCarthy,J.等人,“Divalent Cation Metabolism:Calcium”,in Atlas ofDiseases of the Kidney.Vol.1.R.W.Schrier,editor.Blackwell Sciences,Philadelphia(1999);也可参见McCarthy,J.等人,“Divalent CationMetabolism:Magnesium”in Atlas of Diseases of the Kidney.Vol.1.R.W.Schrier,editor.Blackwell Sciences,Philadelphia(1999))。
持久选择性-钾
显著地,本发明的组合物(例如,药物组合物)和该核壳型颗粒选择性地结合钾离子,超过与竞争性无机二价离子例如镁和/或钙的结合,该选择性是持久的。认识本发明的组合物(和核壳型颗粒)对钾离子的超过一种或多种二价离子(例如,镁离子,钙离子)的持久选择性,包括有效降低(例如,基本上最小化、阻止或消除)无机二价离子(特别是镁离子和/或钙离子)的结合程度,并在感兴趣的应用的很长的时间里维持这种结合程度的降低。例如,在与胃肠道中结合的钾离子有关的应用中,这些二价离子占据的结合位置(例如,阳离子交换树脂上)优选在运输该组合物至小肠和结肠所需的时间里最小化(或消除掉),在小肠和结肠中二价离子例如镁离子和钙离子是普遍的。特别地,与单价阳离子相比,二价阳离子优选通过阳离子交换树脂(例如,包含阳离子交换树脂作为聚合物的核组分)结合;这样,二价离子作为干扰物对于单价离子结合的重要性是很大的,并且不与二价离子与单价离子的相对浓度直接有关。在优选的实施方案中,例如用钾-结合型核上的渗透选择性壳来实现超过二价离子的持久选择性,其中该壳对钾具有超过无机二价离子-包括镁离子和/或钙离子-的持久渗透选择性。
同样显著地,在核壳型颗粒和组合物在胃肠道中的应用中,本发明的核壳型颗粒和组合物可以有效地优先从胃肠道中除去钾(甚至超过了可能的竞争性钠离子),基于相对较快地从该核壳型颗粒中交换单价离子的能力。特别地,该核壳型颗粒和组合物可以有效地结合钾离子,基于胃肠环境的各种区域的钾和钠的相对浓度与一定速率结合钾离子的能力相匹配,其中所述速率允许阳离子交换树脂优先转变为在钾离子浓度超过钠离子浓度的胃肠环境的区域中负载钾离子。特别地,本发明的核壳型颗粒和组合物在下段结肠(例如,末端结肠)中可以有效地优先结合钾离子,超过了竞争性钠离子,优选在组合物停留于该下段结肠的时间内。与小肠(例如,回肠)中的钾离子相比,在胃肠道中钠离子以相对较高浓度存在;但是,由于该组合物进一步运输到胃肠道下游,上述关系改变-与下段结肠(例如,远端结肠)中的钠离子相比,钾离子以相对高浓度存在。因此,如果钾的交换动力学是足够快的以在下段结肠(例如,远端结肠)的时间内钾大量地结合,单价阳离子交换树脂在胃肠道中优先与钾结合,超过了钠。
因此,本发明的组合物(和核壳型颗粒)优选用作钾结合剂,特别是在哺乳动物的胃肠道中。
在一个优选的实施方案,本发明的组合物(和核壳型颗粒)结合比钠离子更大量的钾离子(在下段结肠的通过时间所代表的钾-结合时间内),同时对钾离子具有超过一种或多种二价离子-例如镁离子、钙离子-的持久选择性(在胃肠道或其相关位置(例如,通过小肠和结肠)的通过时间所代表的二价离子-结合时间内)。例如,在一个实施方案中,该组合物可以包含含有核组分和壳组分的核壳型颗粒。核组分可以是具有与钾离子结合的能力的聚合物。壳组分可以是对钾离子具有超过镁离子和/或钙离子的持久渗透选择的性聚合物。该组合物(和核壳型颗粒)的进一步特征在于(i)在相对较短的钾-结合时间(例如,一般小于(约)10小时)内结合有效量的钾离子,和(ii)阻止了二价阳离子(例如,镁离子和/或钙离子)的结合,所阻止的结合维持了相对较长的镁-结合时间和/或钙-结合时间(例如,一般超过(约)12小时)的组合。
一般地,对于其中核组分包含核聚合物而核聚合物是阳离子交换树脂的本发明的实施方案,本领域普通技术人员可以理解该感兴趣的特定离子的结合时间(例如,钾离子的钾-结合时间),因为这反映了阳离子交换的时间长度(例如,阳离子-交换时间),特别是例如单价阳离子交换的时间长度(对于单价离子-结合时间),或例如,二价离子交换的时间长度(对于二价离子-结合时间)。同时,本领域普通技术人员可以理解在本文的实施方案中单价或二价离子的“结合”,其是指并包括在一段时间内阳离子和阳离子交换介质之间的很多相互作用,在该时间中特定的阳离子可以平衡地交换,以适应环境中阳离子浓度的改变,在一般确定和可理解的驱动力内达到(或恢复)平衡。不受理论的束缚,核壳型颗粒的阳离子交换介质中的阳离子的总数是基本恒定的;阳离子可以随着时间动态地进入并离开阳离子交换介质。在阳离子交换介质内,阳离子可以自由地分散到颗粒中,和/或可以在一段时间里与固定的电荷组缔合。
一般地,对于本发明的组合物的持久选择性,有效量的钾离子在小于(约)6小时,优选小于(约)5小时,或小于(约)5小时,或小于(约)3小时,或小于(约)2小时,或小于(约)1小时的钾-结合时间内优先与本发明的组合物结合。一般地,该组合物对钾离子的相对无机二价离子(特别是镁离子和/或钙离子)的持久选择性可以在超过(约)18小时,优选超过(约)24小时,更优选超过(约)30小时,和在一些实施方案中,超过(约)36小时,超过(约)40小时,超过(约)42小时,超过(约)48小时,或超过(约)72小时的镁结合时间和/或钙结合时间内保持。可以设想钾结合时间(优选较短)与镁离子结合时间和/或钙离子结合时间的各种组合,例如,一般优选该钾-结合时间小于(约)6小时,并且镁-结合时间和/或钙结合时间超过(约)18小时。在一些实施方案中,钾-结合时间小于(约)4小时,并且镁-结合时间和/或钙结合时间超过(约)24小时。在一些实施方案中,该钾-结合时间小于(约)2小时,并且镁-结合时间和/或钙结合时间超过(约)30小时或36小时或42小时或48小时或72小时。在一些实施方案中,钾-结合时间小于(约)1小时,并且镁-结合时间和/或钙结合时间超过(约)30小时或36小时或42小时或48小时或72小时。下文将会更完整地描述其他组合。
如下所述,对钾离子相对二价离子例如镁离子和/或钙离子的持久选择性,以及对钾离子相对钠离子的有效优先结合可以更具体地表征。
在第一个途径中,例如,可以基于特定的结合性质来表征持久选择性和优先的结合一随着时间钾离子的结合程度和随着时间镁离子和/或钙离子的结合(减少、阻碍或消除)的程度所定义的。优选地,例如,该组合物(或核壳型颗粒)对钾离子的特异性结合是至少(约)1.5mmol/gm,优选至少(约)2.0mmol/gm或2.5mmol/gm或3.0mmol/gm,或3.5mmol/gm或4.0mmol/gm或4.5mmol/gm或5.0mmol/gm,在每种情况下都是在小于(约)6小时的钾-结合时间内实现的,及各种组合,该组合物对镁离子和/或钙离子的特异性结合是至多5.0mmol/gm,或至多4.0mmol/gm或至多3.0mmol/gm,优选至多2.0mmol/gm,更优选至多(约)1.5mmol/gm,最优选至多(约)1.0mmol/gm或至多(约)0.75mmol/gm或至多(约)0.5mmol/gm,在每种情况下都是在超过(约)18小时的镁-结合时间和/或钙-结合时间里所维持的。该特异性结合可以是体内确定的,或者使用一种或多种分析方案进行体外确定,优选其中这些方案模拟或是代表胃肠道特别是下段肠和/或结肠的无机离子的典型浓度。优选地,该特异性结合可以是用选自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合的体外分析确定的,在每种情况下如下文所详细的定义和描述。钾-结合时间优选小于(约)4小时,或小于(约)2小时,或小于(约)1小时,并考虑其各种组合,镁-结合时间和/或钙-结合时间优选超过(约)24小时,或超过(约)30小时,或超过(约)36小时,或超过(约)42小时,或超过(约)48小时,或超过72小时。例如,在一些特别优选的实施方案中,钾-结合时间优选小于(约)2小时,并且镁-结合时间和/或钙-结合时间优选超过(约)36小时。在特别优选的实施方案中,钾-结合时间优选小于(约)1小时,镁-结合性和/或钙-结合时间优选超过(约)42小时。
在第二个途径中,例如,可以基于相对结合性质来表征持久选择性和优先的结合-随着时间测定的钾离子相对于所结合的总的无机阳离子的相对结合定义的,以及随着时间镁离子和/或钙离子的结合(减少、阻碍或消除)相对于所结合的总的无机阳离子的相对结合所定义的。优选地,例如,该组合物(或核壳型颗粒)对钾离子的相对结合是至少总结合的阳离子的(约)20%mol,优选总结合的阳离子的至少(约)30%mol,更优选总结合的阳离子的至少(约)40%mol,甚至更优选总结合的阳离子的至少(约)45%mol,或总结合的阳离子的至少(约)50%mol,或总结合的阳离子的至少(约)55%mol,或总结合的阳离子的至少(约)60%mol,或总结合的阳离子的至少(约)65%mol,或总结合的阳离子的至少(约)70%mol,在每种情况下是在小于(约)6小时的钾-结合时间内实现的,及在各种组合中,该组合物对镁离子和/或钙离子的相对结合是总结合阳离子的至多(约)80%mol,优选总结合的阳离子的至多(约)70%mol,更优选总结合的阳离子的至多(约)60%mol,甚至更优选总结合阳离子的至多(约)40%mol,仍然更优选总结合的阳离子的至多(约)35%mol,或总结合的阳离子的至多(约)30%mol,或总结合的阳离子的至多(约)25%mol,或总结合的阳离子的至多(约)20%mol,或总结合的阳离子的至多(约)15%mol,或总结合的阳离子的至多(约)10%mol,或总结合的阳离子的至多(约)5%mol,在每种情况下在超过(约)18小时的镁-结合时间和/或钙-结合时间里所维持的。该相对结合可以是体内确定的,或者使用一种或多种分析方案进行体外确定,优选其中这些方案模拟或是代表胃肠道特别是下段肠和/或结肠的无机离子的典型浓度。优选地,该相对结合可以是用选自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合的体外分析确定的,在每种情况下如下文所详细的定义和描述。钾-结合时间优选小于(约)4小时,或小于(约)2小时,或小于(约)1小时,并考虑其各种组合,镁-结合时间和/或钙-结合时间优选超过(约)24小时,或超过(约)30小时,或超过(约)36小时,或超过(约)42小时,或超过(约)48小时,或超过(约)72小时。例如,在一些特别优选的实施方案中,该钾-结合时间优选小于(约)2小时,并且镁-结合时间和/或钙-结合时间优选超过(约)36小时。在特别优选的实施方案中,钾-结合时间优选小于(约)1小时,镁-结合性和/或钙-结合时间优选超过(约)42小时。
在第三个途径中,例如,可以基于相对于离子结合的平衡值的渗透选择性来表征本发明的组合物(或核壳型颗粒)的持久选择性和优先结合。也就是说,如果本发明的核壳型颗粒可以在一段时间保持平衡,那么该组合物(或核壳型颗粒)最终以类似于单独的核的程度来结合阳离子。因此,在一个实施方案中,壳组分对于钾离子的渗透率足够地高,以使在环境中(例如,结肠中)的平均保留时间内实现高水平的结合(但可能不是结合的平衡水平),而壳组分对竞争性无机阳离子(例如,Mg2+和/或Ca2+)的渗透率较低,以使得这些竞争性二价阳离子在平均保留时间在不能足够程度地达到或接近结合平衡水平。对于这些实施方案,人们可以定义渗透选择性的保留时间的测定。特别地,保留时间可以是在反映结肠电解质性质的条件下达到结合平衡(约)20%到(约)80%程度所需的时间(即,t20至t80)。优选地,该组合物(或核壳型颗粒)对钾离子(和一般的单价阳离子)的保留时间-定义为达到结合平衡的(约)20%或50%或80%的时间t20或t50或t80-是至多(约)6小时,优选至多(约)5小时,或至多(约)4小时,或至多(约)2小时,或至多(约)1小时,在各种组合中,该组合物对镁离子和/或钙离子的保留时间-定义为达到结合平衡的(约)20%或50%或80%的时间t20或t50或t80-分别超过(约)18小时,优选超过(约)24小时,或超过(约)30小时,或超过(约)36小时,或超过(约)40小时,或超过(约)42小时,或超过(约)48小时,或超过(约)72小时。在该途径中,结合的程度和结合平衡可以是体内确定的,或者使用一种或多种分析方案进行体外确定,优选其中这些方案模拟或是代表胃肠道特别是下段肠和/或结肠的无机离子的典型浓度。优选地,该结合的程度和该结合平衡可以是用选自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合的体外分析确定的,在每种情况下如下文所详细的定义和描述。当用于确定平衡值时,这些分析可以扩展到在很长的时间运行,优选至少至下列时间的较短者(i)可以在连续24小时的时间里检测的上清液离子浓度没有进一步改变的时间,或(ii)2周。
持久选择性-钠
此外,本发明的组合物或核壳型颗粒(例如,药物组合物)以超过竞争性无机二价离子例如镁和/或钙的选择性与钠离子结合。一般来说,一般对钠离子的选择性和对钠离子的持久选择性-均为相对于二价离子,可以是基于或特征在于是上述与对钾离子的选择性和持久性有关的相同方式。
在一些核壳型颗粒和组合物结合胃肠道中的钠的应用中,本发明的核壳型颗粒和组合物可以以超过竞争性钾离子的结合性优先结合钠离子,特别是在钠特别普遍的小肠中-典型地其浓度远大于钾离子。在这些应用中,本发明的核壳型颗粒和组合物可以包含核组分和壳组分。核组分可以对钠离子具有结合能力的聚合物。壳组分可以是持久渗透选择性超过镁离子和/或钙离子的聚合物(对钠离子的渗透性高于对镁离子和/或钙离子的渗透性)。该组合物(和核壳型颗粒)的进一步特征在于下列的一个或多个,在各种组合中:(i)在相对较短的钠-结合时间里具有结合有效量的钠离子的能力,其中钠-结合时间表示通过小肠的通过时间(例如,一般小于(约)12小时);(ii)相对较长的镁-结合时间和/或钙-结合时间里维持阻止(或消除)结合-阻止(或消除)二价阳离子(例如,镁离子和/或钙离子)的结合-的持久选择性,镁-结合时间和/或钙-结合时间表示通过小肠和结肠的通过时间(例如,一般超过(约)12小时);和(iii)该壳聚合物对于竞争性无机单价离子(例如,钾),也优选竞争性二价离子(例如,镁离子和/或钙离子)具有渗透性,所述渗透性可以通过胃肠道的环境(例如,例如该组合物从小肠移动到结肠的(约)pH-pH典型地从约pH7.5降低到约pH5.5;或例如,该组合物从胃移动到小肠的(约)pH或例如从小肠的入口(十二指肠)到小肠的末端(末端回肠)的pH的提高)有效地调节,以使得在胃肠道区域和胃肠道区域以外钠-结合性核和环境之间的进一步离子交换(例如,运输通过壳组分)发生极大地减少或消除,小肠中钠浓度从其高点值降低。
在下列相关申请中提供了涉及调节壳组分的渗透性的进一步详述和说明:2004年3月30日提交的U.S.申请序列号No.11/095,918,它是2004年3月30日提交的U.S.申请序列号No.10/814,749的部分继续申请。
坚固性
本发明的核壳型颗粒优选是足够坚固的,以在欲使用的环境中存续。在一个应用中,例如,该核壳型颗粒是足够坚固的,以通过胃肠系统(或代表其的体外分析条件)-而核壳型颗粒基本不会分裂。在优选的实施方案中,在保留和通过胃肠道的时间里,该核壳型组合物的壳组分在胃肠道的生理条件(或代表或模拟的体外条件)下基本上是坚固的(例如,不会分裂、撕裂和/或分层)。例如,核壳型颗粒和核壳型颗粒的壳组分在选自下组的体外条件下基本不会分裂:(i)在pH(约)3的水溶液中超过(约)6小时,(ii)在pH(约)8的水溶液中超过(约)10小时,(iii)在pH(约)6的水溶液中超过(约)20小时及其组合,在每种情况下均在(约)37℃的温度下搅拌。
在一些实施方案中,该核壳型颗粒可以是坚固的-除了不分裂,还涉及其他方面,包括例如涉及物理性质和/或性能特征。物理性质可以包括颗粒大小、粒径分布和/或表面性质,例如用显微镜例如电子显微镜和/或共焦显微镜进行视觉评价。性能特征可以包括特异性的结合能力,选择性(例如,渗透选择性)和持久性。例如用于调节核壳型颗粒的目的,一些可以用于确定坚固性的优选体外分析包括GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合,在每种情况下如下文所详述。
在一些实施方案中,壳组分可以赋予与坚固性有关的其他性质,例如有足够的抵抗力以承受与核聚合物的溶胀和/或配制(例如,在制片期间遇到的压力)相关的机械力或强制力。
在本发明的实施方案中,壳组分可以保护核组分免受外部环境例如胃肠道的破坏。例如,壳组分可以保护核组分(例如,核聚合物)的官能团(例如,酸性基团)并防止其暴露于胃肠环境中。
在其他实施方案中,该核壳型组分可以包含核组分、壳组分(例如,包含如上所述的交联聚乙烯类聚合物)和在交联聚乙烯类聚合物上的一种或多种其他壳组分。例如,这些其他的壳组分可以包含肠溶衣,例如不溶于酸的聚合物,其防止了药物与胃的酸性物质之间的接触,但是在小肠或结肠的较高pH中崩解,并释放出药物。本领域描述了肠溶衣的适当例子。例如,参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy by A.R.Gennaro(Editor),20th Edition,2000。
不吸收
优选核壳型颗粒和包含该核壳型颗粒的组合物不会在胃肠道中被吸收。术语“不吸收”及其语法等价词并不是指所施用的聚合物的所有量都不会被吸收。能够预期的是可以吸收一定量的聚合物。优选(约)90%或更多的聚合物不会被吸收,优选(约)95%或更多不会被吸收,甚至更优选(约)97%或更多不会被吸收,最优选(约)98%或更多的聚合物不会被吸收。
平衡离子
核壳型颗粒,特别是该核壳型颗粒的核聚合物和/或壳聚合物,包括一种或多种平衡离子。对无机单价离子具有结合能力的核聚合物可以优选包含一种或多种阳离子平衡离子。该阳离子可以是金属、非金属或其组合。金属离子的例子包括但不限于,Ca2+-形式、H+-形式、NH4 +-形式、Na+-形式或其组合。非金属离子的例子包括但不限于,烷基铵、羟基烷基铵、胆碱、牛磺酸、肉毒碱、胍、肌酸、腺嘌呤和氨基酸或其衍生物。
壳的量或厚度/核壳型颗粒大小
核壳型颗粒的大小并不是非常关键的,可以根据感兴趣的特定环境和/或感兴趣的具体应用而进行调节。特别地,壳组分的量和/或壳组分的厚度可以根据本文所述的各种性质和特性进行控制和/或优化,这些性质和特性是例如特异性的结合能力、选择性、持久性、坚固性等等,在每种情况下都是基于本文提供的指导。
一般地,例如,该核壳型颗粒的大小的典型范围是(约)100nm至(约)5mm,优选(约)200nm至(约)2mm,或(约)500nm至(约)1mm,或(约)1微米至(约)500微米。在一些实施方案中,该核壳型颗粒的大小是超过(约)1微米,更优选的是超过(约)10微米,甚至更优选是超过(约)20微米,最优选是超过(约)40微米。在一些实施方案中,该核壳型颗粒的大小是小于(约)250微米,更优选的是小于(约)150微米。在一些实施方案中,特别优选的大小是(约)100微米。在一些实施方案中,特别优选的大小是小于(约)100微米,最优选是小于(约)50微米。
粒径分布并不是非常关键的。相对较窄的粒径分布会产生具有基本上类似的动力学行为的颗粒,所述动力学行为是指单价阳离子的交换时间和二价阳离子的交换时间。一般地,该粒径分布可以根据达到所需的离子交换动力学性质的离子交换的动力学,或根据压制性或堆密度,或配制或使用时感兴趣的其他性质进行控制。粒径分布可以是单一形态或多形态的(例如,包含两组或更多组的颗粒的混合物,每组具有良好限定并相对狭窄的粒径分布)。
颗粒形状同样也不是非常关键的,但在一些实施方案中是很有意义的。在一个实施方案中,例如,对于作为口服混悬液递送,颗粒可以是球形的(例如,用于减小口腔和咽喉的粗糙感或砂粒感),颗粒的直径可以是(约)<200um,优选小于<100um,仍然优选小于75,60,50或40um。在另一个实施方案中,例如,对于片剂(例如,可吞吃的片剂)或胶囊剂,颗粒可以是非球形的,可以是不规则形状的颗粒。优选具有相对较宽的粒径分布,以改善压制性、增加密度并改善片剂强度。
核组分的表面上的壳组分的量和/或壳组分的厚度并不是非常关键的,可以根据感兴趣的特定环境和/或感兴趣的具体应用而进行调节。特别地,可以根据本文所述的各种性质和特性进行控制和/或优化,这些性质和特性是例如特异性的结合能力、选择性、持久性、坚固性等等,在每种情况下都是基于本文提供的指导。
该核壳型颗粒优选包含相对量范围一般是(约)1∶1000至(约)1∶2重量的壳组分和核组分。在优选的实施方案中,壳组分和核组分的相对量的范围可以是(约)1∶500至(约)1∶4重量,或范围是(约)1∶100至(约)1∶5重量,或范围是(约)1∶50至(约)1∶10重量。
在一些实施方案中,壳组分的厚度范围可以是(约)0.002微米至(约)50微米,优选(约)0.005微米至(约)20微米,或(约)0.01微米至(约)10微米。在一些实施方案中,壳厚度可以是超过(约)0.5微米,优选超过(约)2微米,或超过(约)5微米。在一些实施方案中,壳厚度可以是小于(约)30微米,优选小于(约)20微米,或小于(约)10微米,或小于(约)5微米。
体外分析
本发明的核壳型颗粒和该组合物的特征在于各种性质,例如对特定阳离子(例如,钾离子或钠离子)的结合程度、选择性和/或持久性。优选地,在特别设置的条件下确定该组合物(或核壳型颗粒)的这些性质特征。
在一些情况中,可以用模拟或代表胃肠道特别是肠下段和/或结肠的典型无机离子浓度的体外分析方案确定该组合物(或核壳型颗粒)的性质特征。此外,该分析可以包括模拟一般在胃肠道中发现的其他物质(除无机离子以外)的组分。优选地,用下列定义的选自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合(即,其中两种或多种的组合)的体外分析确定这些性质。
第一分析,本文称作GI分析No.I,是涉及等摩尔浓度的钾离子和镁离子的相对简单的竞争性分析,其中所述浓度选自在肠道的各个区域可见的一般典型和代表性浓度,其中在该分析期间镁离子以足够高的浓度过量地存在(例如,以在分析期间避免镁离子基本被排空)。第一分析基本上包括将浓度为4mg/ml的组合物(或核壳型颗粒)在第一分析溶液中培养。第一分析溶液包含,优选基本上由pH6.5的55mM KCl、55mM MgCl2和缓冲液50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物组成,温度为37℃。将该组合物在搅拌下培养48小时。直接或间接测定(例如,如下所述)随着时间与药物组合物结合的阳离子。
第二分析,本文称作GI分析No.II,是涉及钾离子、镁离子和某些可以调节壳物质的性质的阴离子(例如,包括在上段胃肠环境中遇到的阴离子)的相对复杂的竞争性分析。第二分析基本上包括将浓度为4mg/ml的组合物(或核壳型颗粒)在第二分析溶液中培养。第二分析溶液包含,优选基本上由50mM KCl、50mM MgCl2、5mM牛磺胆酸钠、30mM油酸盐、1.5mM柠檬酸盐和缓冲液50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物组成。将该组合物在37℃的温度和pH6.5下搅拌培养48小时。直接或间接测定(例如,如下所述)随着时间与组合物结合的阳离子。
第三分析,本文称作GI分析No.III,是涉及在人粪便的水提取物中所存在的离子的离体分析,所述提取物一般代表下段结肠中所见的离子含量和浓度。第三分析(粪便水)基本上包括将浓度为4mg/ml的组合物(或核壳型颗粒)在粪便水溶液中培养。粪便的水溶液是通过将人的粪便在4℃下以50,000g离心16小时并通过0.2um的过滤器过滤上清液得到的离心过滤上清液。将该组合物在37℃的温度下在粪便的水溶液中搅拌48小时。直接或间接测定(例如,如下所述)随着时间与组合物结合的阳离子。
在每种的上述分析方案GI分析No.I、GI分析No.II和GI分析No.III中,所结合阳离子的直接测定,可以包括复原该组合物(核壳型颗粒)并分析其离子含量,例如,通过用酸或碱处理来释放所结合的阳离子,并测定释放的阳离子。在每种的上述分析方案中,所结合阳离子的间接测定可以包括在要评价的核壳型颗粒或组合物存在或不存在的条件下,确定分析溶液中离子浓度的改变。
这些分析方案(即,GI分析No.I,GI分析No.II和GI分析No.III)都描述了在包含各种离子的分析溶液中培养浓度为4mg/mL的组合物(或核壳型颗粒)。这些组合物(或核壳型颗粒)的浓度并不是非常关键的,可以使用其他浓度来替代地进行这些分析,并考虑下述因素,例如,(1)所分析的核壳型颗粒的结合能力,(2)预期的施用剂量,(3)期望的信噪比(它会随着核壳型颗粒的浓度升高而增加),和(4)在胃肠道的各个位置内所含的靶离子的浓度,对于钾离子,其作为通过胃肠道距离(即,从胃到空肠、回肠并到结肠)函数而增加。在分析溶液中,这些替代性的浓度可以是,例如,范围是(约)2mg/mL至(约)50mg/mL。在该分析的各种实施方案中,该核壳型颗粒的浓度可以是10mg/mL、20mg/mL、或40mg/mL。具有包括这些替代性的核壳型颗粒浓度的方案的分析可以用于本文所述的本发明的实施方案中。
测定渗透性
测定渗透系数的方法是已知的。例如,参见,W.Jost,Diffusionin Solids,Liquids and Gases,Acad.Press,New-York,1960。例如,测定壳聚合物的离子渗透系数,可以包括将该聚合物作为膜覆于固体多孔物质上,然后与包含感兴趣的离子的生理学溶液(供体)接触,测定所述离子通过该受体溶液中膜的稳态渗透率。然后可以优化膜的特性,以在选择性和渗透率动力学方面达到最佳的协同作用。改变膜的结构特性,可以包括改变例如聚合物的体积分数(在溶胀的膜中)、该聚合物的化学性质及其性质(疏水性、交联密度、电荷密度)、聚合物混合的组成(如果使用一种以上的聚合物)、用添加剂例如湿润剂、增塑剂进行配制和/或制备方法。
调节渗透选择性/持久性
如上述讨论,壳聚合物对无机单价离子的超过无机二价离子的选择渗透性和/或持久性一般可以根据感兴趣的环境进行设计和优化(即,调节)。特别地,对于使用核壳型颗粒的环境,可以调节壳组分以使其与对单价阳离子的渗透性相比,对更高价的阳离子(二价阳离子例如镁离子和钙离子)的渗透性降低。如下表2所示,与单价阳离子例如K+和Na+相比,Mg++和Ca++的水合离子尺寸较大(NightingaleE.R.,J.Phys.Chem.,63,(1959),1381-89)。
表2
金属离子 | 水合半径(埃) |
K+ | 3.31 |
NH4 + | 3.31 |
Na+ | 3.58 |
Mg++ | 4.28 |
Ca2+ | 4.12 |
无机阳离子的大小差异和电学性质是渗透性差异的基础,这使得可以在感兴趣的环境中、在感兴趣的时间内区别这些阳离子。一般地,可以通过改变平均孔径、电荷密度和膜的疏水性来调节碱土金属阳离子对壳聚合物的渗透性。
一些有效降低对二价阳离子的渗透性的方法是本领域一般已知的,包括例如对于电渗析的阳离子交换膜的前述分析(例如,Sata等人,J.Membrane Science,206(2002),31-60)。所公开的方法通常是基于孔径尺寸排阻和静电作用及其组合。
当壳物质的筛目大小与溶质尺寸在相同大小范围内时,可以足够地减少较大的二价离子通过壳组分扩散。例如,实验性分析(Krajewska,B.,Reactive and Functional polymers 47,2001,37-47)报道了纤维素酯或交联壳聚糖凝胶膜对离子和非离子溶质的渗透系数。这些研究表明当膜的筛目大小与溶质大小接近时,较大的溶质的渗透率较低。在溶胀(例如,水合)的树脂中聚合物的体积分数是组合物中筛目大小的一个良好的指示;理论性的研究已经表明,例如,筛目大小一般与φ-3/4成比例,其中φ是溶液中溶胀的壳组分中聚合物的体积分数。接着,膜的溶胀比率取决于下列因素,包括疏水性、交联密度、电荷密度和溶剂的离子强度。
在调节渗透性的途径中,基于靶单价离子和竞争性二价离子的电学性质的差异,可以包括包含或基本上由阳离子聚电解质组成的壳聚合物。例如,可以物理吸附阳离子聚电解质的薄层,以产生排斥荷电较高的阳离子例如Mg++和Ca++的强电场(同时对荷电较低的阳离子例如K+和Na+只有较小的斥力)。优选的阳离子聚电解质包括具有乙烯类重复单元例如乙烯胺重复单元的均聚物或共聚物。例如可以与优选的阳离子聚电解质联合使用的其他适当的阳离子聚电解质包括但不限于,具有选自以下重复单元的均聚物或共聚物:乙烯亚胺、丙烯亚胺、烯丙胺、乙烯吡啶、烷基氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺、氨基甲基苯乙烯、壳聚糖、脂肪胺或芳香胺与亲电子物(例如表氯醇、卤代烷基或环氧化物)的加成物,其中胺任选是季胺形式。脂肪胺或芳香胺与二卤化烷的加成物也称作离子聚合物(ionenes)。
在另一途径中,控制核壳型颗粒的渗透选择性,还可以通过pH,例如改变pH(或在感兴趣的环境中利用pH改变的益处)以实现核聚合物电荷密度或壳聚合物电荷密度的相应改变,和/或实现核聚合物或壳聚合物的溶胀率随着质子化或去质子化率或程度而相应地改变。特别地,核聚合物或壳聚合物可以具有离子交换的性质,所述性质随着环境的局部pH而改变。例如,包含核聚合物的核颗粒具有在胃pH(例如,低至2到3)下相对较低的结合能力,在pH大于(约)5.5时具有相对较高的结合能力。在一个优选的实施方案中,本发明的核聚合物在pH低于(约)3时可以具有一部分的结合能力,例如受pH影响(即在pH(约)12)时测定)为完全能力的(约)0-10%。该部分可用的结合能力可以更大,例如在pH大于(约)4,和优选大于(约)5或大于(约)5.5时是完整能力的(约)50%以上。
核壳型颗粒的一些系统可以带有正电荷并具有疏水性。例如,优选的壳聚合物可以包括胺官能化的聚合物,例如上述的那些,其任选用疏水性试剂烷基化。在一些情况中,烷化剂可以包含两个或更多个胺-反应性部分,并作为交联烷化剂使用。在一些情况中,可以通过与疏水性交联剂例如二缩水甘油基苯胺的交联反应引入烷化剂。
烷基化涉及聚合物的氮原子和烷化剂(通常是带有胺-反应性亲电子基团的烷基、烷芳基)之间的反应。
优选的烷化剂是亲电子试剂,例如带有官能团的化合物例如卤化物、环氧化物、酯、酐、异氰酸酯或α,β-不饱和的羰基化物。它们具有式RX,其中R是C1-C20烷基(优选C4-C20)、C1-C20羟基-烷基(优选C4-C20羟基烷基)、C6-C20芳烷基、C1-C20烷基铵(优选C4-C20烷基铵)或C1-C20烷基酰氨基(优选C4-C20烷基酰氨基)和X包括一个或多个亲电子基团。“亲电子基团”是指在烷化反应期间被聚合物的氮原子置换或与氮原子发生反应的基团。优选的亲电子基团的例子,其中X包括卤素、环氧、甲苯磺酸基和甲磺酸基。在例如环氧基的情况中,烷化反应导致三元环氧环打开。
优选的烷化剂的例子包括C3-C20烷基卤化物(例如,正丁基卤化物、正己基卤化物、正辛基卤化物、正癸基卤化物、正十二烷基卤化物、正十四烷基卤化物、正十八烷基卤化物及其组合);C1-C20羟基烷基卤化物(例如,11-卤素-1-十一烷醇);C1-C20芳烷基卤化物(例如,苄基卤化物);C1-C20卤代烷基的铵盐(例如(4-卤代丁基)三甲基铵盐、(6-卤代己基)三甲基-铵盐、(8-卤代辛基)三甲基铵盐、(10-卤代癸基)三甲基铵盐、(12-卤代十二烷基)-三甲基铵盐及其组合);C1-C20烷基环氧铵盐(例如,(缩水甘油基丙基)-三甲基铵盐);和C1-C20环氧烷基酰胺(例如,N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺、N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺及其组合)。更优选苄基卤化物和十二烷基卤化物。
可以在将壳应用于核珠上之前,在单独的反应中进行聚胺壳前体的烷基化步骤。可替代地,当聚胺壳前体置于核珠上后可以进行烷基化。在后一种情况中,优选用包含至少两个亲电子基团X的烷化剂进行烷基化,以使得烷基化也包括与壳层交联。优选的多官能烷化剂包括二-卤代烷、二卤代聚乙二醇和表氯醇。包含酰基氯、异氰酸酯、硫氰酸酯、氯代磺酰基、活化的酯(N-羟基琥珀酰亚胺)或碳二亚胺中间体的其他交联剂也是适当的。
典型地,根据聚胺前体的性质和在烷化中使用烷基的大小来调节烷基化的水平。可以影响期望的烷基化的水平的一个因素包括在胃肠道条件下壳聚合物的不溶性。特别地,在胃中普遍的的低pH能够溶解离子化pH为(约)5及以上的烷基化的聚胺聚合物。出于溶解性的考虑,优选更高程度的烷基化和/或更长链的烷基。作为一个替代方案,我们可以使用肠溶衣来保护壳物质免受酸性pH的破坏。当核壳型颗粒通过下段胃肠道例如肠时可以释放出肠溶衣。可以影响期望的烷基化的水平的另一个因素包括期望的选择渗透性/持久性。例如,当烷基化的程度较低时,对竞争性离子(例如,Mg2+,Ca2+)的渗透选择性的持久性相对较短,例如,比在结肠中的典型保留时间更短。相反,当烷基化的程度(疏水基的重量份数)较高时,壳聚合物对无机阳离子的可渗透性降低,可以具有更长的持久性。如果烷基化程度太高,那么壳聚合物对于大多数无机阳离子会变得不可渗透(例如,因此,K+平衡的速率或接近K+平衡的速率会不希望地变长)。优选地,可以调节烷基化的程度,并通过考虑到这些因素的途径来选择烷基化的程度。
在控制渗透性(接着控制渗透选择性和/或持久性)的另一个途径和实施方案中,带正电荷的壳与存在于胃肠中的一些疏水性阴离子的相互作用可以实现更高水平的渗透性和/或持久性(例如,特征在于Mg2+和Ca2+的t20或t80增加)。这些疏水性阴离子包括胆汁酸、脂肪酸和阴离子的蛋白质消化物。可替代地,阴离子表面活性剂可以提供相同或相似的益处。在该实施方案中,可以施用该核壳型颗粒(例如施用到胃肠环境中,在该环境中脂肪酸或胆汁酸或其盐可以与壳聚合物在体内相互作用),或可替代地,该核壳型颗粒可以与脂肪酸或胆汁酸盐或甚至合成的阴离子去污剂例如但不限于烷基硫酸盐、烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐配制。
在更详细地,在通过上段胃肠道时,核壳型组合物的壳聚合物可以具有通过被动吸收至少部分可以控制的渗透选择性。存在于胃肠道中的许多组分,包括饮食、代谢产物、分泌物等等的组分易于以半可逆的方式吸收到壳上和壳内,可以强烈地改变壳的渗透方式。这些可溶性物质的主要部分是带负电荷的,显示出不同水平的疏水性。这些物质中的一些具有典型的两亲性质,例如脂肪酸、磷脂、胆汁酸盐,可以具有表面活性剂的行为。表面活性剂可以非特异性地通过疏水性相互作用、离子相互作用及其组合吸附到表面上。在该实施方案中,这种现象可以用于在结合钾离子的过程中改变聚合性组合物的渗透性。在一个实施方案中,脂肪酸可以用于改变壳的渗透性,在另一个实施方案中,可以使用胆汁酸。脂肪酸和胆汁酸都会形成聚集物(微粒或囊泡)。当与带正电荷的聚合物混合时也可以形成不溶性复合物(参见例如,Kaneko等人,Macromolecular RapidCommunications(2003),24(13),789-792)。脂肪酸和胆汁酸与合成的阴离子表面活性剂显示出具有相似之处,很多研究报道了在阴离子表面活性剂和带正电荷的聚合物之间形成了不溶性复合物(例如,Chen,L.等人,Macromolecules(1998),31(3),787-794)。在该实施方案中,壳物质选自包含疏水性和阳离子基团的共聚物,以使得壳与在胃肠道中典型地可发现的带正电荷的疏水物例如胆汁酸、脂肪酸、胆红素及相关化合物形成复合物。适当的组合物也包括称作胆汁酸螯合剂的聚合物,例如在US 5,607,669;6,294,163;和5,374,422;Figuly等人,Macromolecules,1997,30,6174-6184中描述的那些。复合物的形成诱导壳膜瓦解,接着减慢了很多二价阳离子的扩散,同时优选钾的渗透性保持不变。
在另一个实施方案中,可以通过胃肠道中的酶活性调节核壳型组合物的壳聚合物的渗透性。普通的结肠微生物群产生了很多的分泌酶。例如类杆菌、普里沃菌、卟啉菌和梭型杆菌产生了很多的分泌酶,包括胶原酶、神经氨酸酶、脱氧核糖核酸酶[DNase]、肝素酶和蛋白水解酶。在该实施方案中,该壳包含具有亲水性实体的疏水性骨架,其中该亲水性实体可以通过肠中的酶反应清除。当酶反应进行时,聚合物膜变得越来越疏水,并从高溶胀状态高渗透率的物质转变为完全瓦解的低水合性膜,该膜对较大的水合阳离子例如Mg++和Ca++的渗透性很小。亲水性实体可以选自一般在胃肠道中分泌的酶的天然底物。这些实体包括氨基酸、肽、碳水化合物、酯、磷酸酯、氧磷酸单酯、O-和S-磷硫酰、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、偶氮基等等。对化学性改变壳聚合物敏感的肠酶的例子包括但不限于,脂肪酶、磷脂酶、羧酸酯酶、糖苷酶、偶氮还原酶、磷酸酶、酰胺酶和蛋白酶。壳对于钾离子是可渗透的,直至它进入到近侧结肠,近侧结肠中存在的酶可以与壳化学反应,以减小它对二价阳离子的渗透性。
一般地,不管所采用的控制或调节核壳型颗粒的渗透选择性和/或持久性的特定途径如何,都可以通过研究它们的渗透选择性作为聚合物组合物的函数和物理性质来优化本发明的渗透选择性壳聚合物膜。
渗透选择性优选是在与所使用环境(例如,结肠)接近的条件下测定。在一个典型的试验中,供体溶液是含有离子组合物的合成液体,其具有模拟结肠液体的重量克分子渗透压浓度和pH,或可替代地,通过回肠造口术或阴道切开术收集的动物液体,或从口或肛门插入到胃肠道中的试管的提取液。在另一个实施方案中,膜与模拟在胃肠道的不同部分即胃、十二指肠、空肠和回肠的条件的液体连续接触。在另一个实施方案中,通过微囊化方法将壳沉积于质子形式的阳离子交换树脂珠上,并与氢氧化钠水溶液接触。接着通过检测pH或电导性,可以计算出NaOH通过膜的渗透速率。在另一个实施方案中,用锂阳离子预负载树脂并通过离子色谱法检测锂的释放和钠、钾、镁、钙和铵的吸收。可以用于测定渗透选择性的,例如此处用于调节核壳型颗粒的,一些优选的体外分析包括GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其组合,在每种情况下都如上详述。
壳聚合物-其他的实施方案
尽管壳聚合物优选包含交联聚合物(即,均聚物或共聚物),例如交联亲水性聚合物或交联聚乙烯类聚合物,在一些实施方案中本发明的该壳聚合物一般还可以包括其他单体重复单元的聚合物(即,均聚物或共聚物),一般可以是交联或非交联聚合物。壳聚合物可以形成具有三维网状结构的交联凝胶,其中链通过共价键、离子或其他键(例如,氢键或疏水性相互作用)交联。优选地,聚合物分子(聚合物链)是通过共价键交联的。一般地,该壳聚合物可以是成膜聚合物。本发明的壳聚合物一般包含天然或合成的聚合物。
在一些实施方案中,该壳聚合物一般可以包含胺官能化的聚合物(具有包含一个或多个胺官能团的重复单元的聚合物)。一般地,胺官能团任选可以是季胺的形式。可以任选用一种或多种疏水性试剂将胺官能化的聚合物烷基化,其详述(例如,优选的烷化剂,烷基化方案,烷基化的程度等等)如上文中控制/调节选择渗透性和持久性方面的描述,同样可以用于本方面。
在一些实施方案中,壳聚合物可以具有选自下列组的重复单元,例如,乙烯亚胺、丙烯亚胺、烯丙胺、乙烯吡啶、烷基氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺、氨基甲基苯乙烯、壳聚糖、脂肪胺或芳香胺与亲电子物(例如,例如表氯醇、卤代烷基或环氧化物)的加成物或离子聚合物(ionenes)的一种或多种。
在一些实施方案中,该壳聚合物可以包含聚邻胺。
在一些实施方案中,该壳聚合物可以包含具有包含一个或多个带电部分的重复单元的聚合物,在一些情况中,优选一个或多个带电部分不是(质子化的)胺部分。例如,该壳聚合物可以包含具有包含一个锍部分的重复单元的聚合物。
在一些实施方案中,该壳聚合物可以包含具有疏水性基团或部分的重复单元。例如,该壳聚合物可以包含疏水性单体(例如,长链醇(甲基)芳基化物,N-烷基(甲基)丙烯酰胺)的重复单元。
在一些实施方案中,该壳聚合物可以具有含有离子化以改变pH的基团或部分的重复单元。例如,该壳聚合物可以包含碱性单体的重复单元。在一些实施方案中,这些碱性单体可以在低pH下离子化,并在超过它们的pKa(例如,乙烯-吡啶、二烷基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺)时保持中性。
在一些实施方案中,壳聚合物可以包含包括疏水性单体和酸性单体的重复单元。在一些实施方案中,疏水性单体和酸性单体的相对量可以是平衡的。例如,疏水性单体与酸性单体的相对比例的范围可以是例如,(约)1∶2至(约)2∶1,和优选(约)2∶3至(约)3∶2。在文献中广泛描述了这种系统。例如,参见Kraft等人Langmuir,2003,19,910-915;Ito等人,Macromolecule,(1992),25,7313-7316。可以控制疏水性单体和酸性单体的相对量以获得如上所述的物理性质和性能特征(例如,坚固性和/或控制/调节渗透选择性和持久性)。
在其他实施方案中,该壳物质与核组分的核聚合物可以是化学等同的,但是从核组分向外至壳组分,交联密度增加。
在一些实施方案中,壳组分可以是刷子构型的壳聚合物,而不是成膜聚合物。这些聚合物的刷型壳组分可以包含个体聚合物条,该聚合物与核组分在聚合物条的末端共价连接。在这些实施方案中,可以通过在核组分的表面上固定的链的密度、通过壳组分的聚合物条的分子量来决定筛目大小。控制聚合物刷型壳组分对不同大小和/或重量的溶质的渗透性的聚合物刷设计变量是本领域已知的。例如,参见WO 0102452(并在本文中参考)。
一般地,壳组分可以包含交联聚合物,包括本文所述的壳的各种实施方案的交联聚合物。交联剂一般可以与上述的聚乙烯类聚合物例如聚乙烯胺聚合物所述的相同。
一般地,本文所述的壳聚合物的实施方案都是实例和非限制性的。一般地,本文所述的壳聚合物的实施方案可以以彼此的各种排列和组合使用。一般地,可以从本文所述的壳聚合物的实施方案和本领域已知的其他聚合物中选择和优化壳聚合物,在每种情况下都获得了上述的核壳型复合物例如核壳型颗粒的物理性质和性能特征(例如,坚固性和/或控制/调节选择渗透性和持久性)。
核聚合物-其他实施方案。
聚合物核可替代地可以包含其他的单价离子-结合性聚合物。在一些实施方案中,该单价离子结合性聚合物包含质子化或离子化形式的酸性基团,例如磺酸根(-SO3 -)、硫酸根(-OSO3 -)、羧酸根(-CO2 -)、膦酸根(-PO3 --)、磷酸根(-(OPO3 --)或氨基磺酸根(-NHSO3 -)。优选地,在结肠的生理pH下,酸性基团的离子化份数大于(约)75%,钾结合能力大于(约)5mmol/gm。优选酸性基团的离子化大于(约)80%,更优选大于(约)90%,最优选(约)100%。在一些实施方案中,包含酸的聚合物包含超过一种类型的酸性基团。在一些实施方案中,包含酸的聚合物是以酸酐的形式施用,当与生理溶液接触时,一般是离子化形式。
在一些其他的实施方案中,减小pKa的基团-优选吸电子取代基-与酸性基团邻近,优选它在酸性基团的α或β位。优选的吸电子取代基是羟基、醚基、酯基或卤素原子,最优选F。优选的酸性基团是磺酸根(-SO3 -)、硫酸根(-OSO3 -)、羧酸根(-CO2 -)、膦酸根(-PO3 --)、磷酸根(-(OPO3 --)或氨基磺酸根(-NHSO3 -)。其他的优选的聚合物是由α-氟丙烯酸、二氟马来酸或其酸酐聚合产生的。
用于核聚合物的单价离子结合性聚合物的其他适当单体的例子在2005年3月30日提交的相关申请U.S.申请序列号No.11/096,209中进行了描述,将其通过参考引入本文。例如这些核聚合物的一些具有表3所述的重复单元。
核聚合物可替代地选自其他适当的阳离子交换聚合物,包括例如:
其中n等于或大于1,Z代表SO3H或PO3H。优选n是(约)50或更大,更优选n是(约)100或更大,甚至更优选是n(约)200或更大,最优选是n(约)500或更大。
核聚合物可以包含适当的膦酸酯单体的重复单元,所述膦酸酯单体包括乙烯膦酸酯、乙烯1,1二膦酸酯和膦酰羧酸酯的乙烯衍生物、低聚(亚甲基膦酸酯)和羟基乙烷-1,1-二膦酸。这些单体的合成方法是本领域公知的。
核聚合物也可以包含氨基磺酸(即当Z=SO3H时)或磷酰胺酸(即当Z=PO3H时)聚合物。这些聚合物可以用磺化剂例如三氧化硫/铵加成物或膦酸化剂例如P2O5处理胺聚合物或单体前体获得。典型地,在pH(约)6至(约)7时,膦酸基的酸性质子与阳离子例如钠或钾是可互换的。
核聚合物可以包含来源于单体例如乙烯磺酸酯、乙烯膦酸酯或乙烯氨基磺酸酯的自由基聚合物。
本发明的核聚合物也可以包括阳离子交换树脂,该树脂包含天然产生的聚合物例如糖聚合物和半合成聚合物,任选官能化以在骨架或其附带的残基上产生离子交换位点。感兴趣的多糖的例子包括植物或动物来源的物质,例如纤维物质、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、磺乙基纤维素、淀粉、木聚糖、支链淀粉、软骨素、透明质酸盐、肝素、瓜尔胶、黄色素、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、壳多糖和壳聚糖。最优选的是在胃肠道的生理条件下不分解并保持不吸收的聚合物,包括羧甲基纤维素、壳聚糖和磺乙基纤维素。
一般地,可以通过均相或异相的聚合方法形成包含核聚合物的核组分;在前一种情况中,通过可溶性聚合物链与交联剂的反应获得交联凝胶,形成较大的凝胶,将其挤出并微粒化,或粉碎成较小的颗粒。在前一种情况中,通过乳化或分散可溶的聚合物前体,接着交联来获得颗粒。在另一种方法中,通过在乳液中聚合单体、悬浮、微乳化或分散方法来获得颗粒。连续相是水性载体或有机溶剂。当使用悬浮方法时,任何适当类型的变形都是可能的,包括方法例如“模板化聚合”、“多阶段植入悬浮”,它们都主要可以得到单分散颗粒。在一个特别的实施方案中,用“水冲”法形成珠(参见U.S.4,427,794),而包含单体和引发剂混合物的液体的管通过振动喷嘴进入到连续相中。喷嘴可以在旋转塔上排列以在离心力下影响液体。
核壳型颗粒的合成
壳是可以在核组分的表面上形成的组分。优选地,可以在核组分的整个暴露表面上形成壳组分,特别是在其中核组分包含颗粒的实施方案中更是如此。优选地,可以是在核组分的表面上基本上均匀地形成(例如,涂层)壳组分。在一些实施方案中,壳组分基本上没有小孔或大的孔隙。
一般地,可以通过化学或非化学方法形成壳(或交联壳的壳前体)。非化学方法包括喷涂、流化床涂层、在有机溶剂或超临界CO2中溶剂凝聚、溶剂蒸发、喷雾干燥、旋转盘涂层、挤压(环状喷嘴)或叠层。化学方法的例子包括界面聚合、接枝自、接枝至、核壳聚合。
一般可以用交联剂在交联条件下交联壳聚合物来形成交联壳。例如,可以如上所述,通过化学或非化学方法和交联形成(非交联)壳前体。交联可以是单独的独立步骤(典型地在单独、独立的反应区中),或可以与例如如上所述化学或非化学方法结合。在聚合物核上形成交联壳聚合物的典型方法可以包括,例如,叠层方法,其中带电荷的核物质例如阳离子-结合性聚合物(例如,阳离子交换树脂)与相反电荷的壳聚合物例如聚电解质相接触以形成聚合复合物。可以重复接触步骤,任选使用不连续的干燥步骤,直至多层的壳聚合物堆积于核表面上。然后物理分离在核上形成了多层壳聚合物的复合物,任选洗涤或处理,随后在单独的独立步骤中典型地在独立的反应区交联。
制备壳的优选方法-多相原位交联
在一个优选的方法中,用原位交联的多相方法制备包含核组分和在核组分的表面上形成的交联壳聚合物的核壳型复合物(例如核壳型颗粒)。
在第一个一般的实施方案中,该优选方法可以包括形成包含核组分和与核组分的表面相连的壳聚合物的核壳型中间体,该核壳型中间体是在例如第一液相中形成的。该核壳型中间体从第一液相的本体部分中相分离出来。优选地,用第二液相将核壳型中间体相分离出来,第二液相与第一液相是基本上不可混溶的。优选地,第二液相不是壳聚合物的溶剂,以使得壳聚合物基本上保留在包含核壳型中间体的第一液相中。在交联条件下将相分离的核壳型中间体与交联剂接触(以交联与核组分的表面相连的壳聚合物)。所得到的产物是包含在核组分的表面上的交联壳聚合物的核壳型复合物。
在优选的第二实施方案中,核组分可以是包含核聚合物-优选亲水性聚合物-的聚合物核组分。第一液相可以是包含水溶液的第一水相。核组分可以在第一水相中被水合。壳聚合物-优选亲水性壳聚合物-可以溶解或基本上溶解于水溶液。壳聚合物可以与水合的核组分相互作用以在第一水相中形成水合的核壳型中间体。该水合的核壳型中间体可以从第一液相的本体部分中相分离出来。优选地,用第二液相将水合的核壳型中间体分离出来。优选地,第二液相与第一液相是基本上不可混溶的。优选地,该亲水性壳聚合物基本不溶于第二液相。优选地,第二液相可以包含交联剂。在交联条件下将相分离的水合的核壳型中间体与交联剂接触(以交联与核组分的表面相互作用的壳聚合物)以形成核壳型复合物。
在一些实施方案中,除去至少一部分的第一液相介质是有利的。例如,在其中第一液相是第一水相的实施方案中,可以对该第一液相介质脱水。不受权利要求未特别列举的理论束缚,除去第一液相介质(例如,脱水)可以促进壳聚合物与核组分的表面的结合(例如,可以促进壳聚合物,例如溶解的壳聚合物与水合的核组分的表面的相互作用)。不受权利要求未特别列举的理论束缚,除去第一液相介质(例如,脱水)也可以有利地影响相分离。该除去(例如,脱水)可以发生在相分离之前、之时和/或之后。优选地,该除去(例如,脱水)至少是与壳-聚合物连接和/或与核组分相互作用,和/或相分离和/或交联反应同时发生的。最优选地,脱水发生在相分离之后,并与交联同时发生,以在交联过程中将壳组分亲水性聚合物限制到只占较小的体积,溶胀状态较差的交联的结果导致交联密度较高和/或筛目尺寸较小。
因此优选地,制备核壳型复合物的方法的各种实施方案(包括但不限于一般性的第一实施方案和优选的第二实施方案(如上所述)以及其他实施方案(如下所述))可以进一步包括除去至少一部分的第一液相(例如,第一液相的第一液体的部分)。在其中第一液相是第一水相的实施方案中,该方法可以进一步包括脱水以除去水。
在另一个一般性的第三个实施方案方案中,例如,可以如下制备包含聚合物核组分和交联聚合物壳组分的核壳型复合物。在第一液体中制备包含聚合物核组分和壳聚合物的第一相,壳聚合物可以溶解或基本上溶解于第一溶液中。在第二液体中制备包含交联剂的第二相。第二液体基本上与第一液体不混溶。优选地,壳聚合物基本上不溶于第二液体。可以合并第一相和该第二相以形成非均匀的多相介质。(优选地,从形成的非均匀的多相介质中相分离出核壳型中间体(包含核组分和与核组分的表面相连的壳聚合物))。从非均匀的多相介质中除去至少一部分的第一液体。用交联剂交联壳聚合物(在核组分的表面上)以在多相介质中形成该核壳型复合物。
在另一个优选的第四个实施方案,核组分可以是包含核聚合物-优选亲水性聚合物-的聚合物核组分。第一液相可以是第一水相(包含水溶液)。在第一水相中,核组分可以是水合的。壳聚合物-优选亲水性壳聚合物-可以溶解或基本上溶解于第一水相(在水溶液)中。可以合并第一水溶液并与第二相混合。第二相可以包含交联剂。第二相可以优选基本上与第一水相不混溶,以合并和混合形成非均匀的多相介质。壳聚合物优选基本上不溶于第二相。优选对该非均匀的多相介质脱水。用交联剂交联壳聚合物(在核组分的表面上)以形成该核壳型复合物。
在另一个优选的第五个实施方案,在水溶液的存在下形成了核壳型复合物,而不从水溶液的本体部分中物理分离水合的核壳型中间体。简言之,该方法可以包括在水溶液中将核组分水合,核组分包含(亲水性)核聚合物,将壳聚合物溶解于水溶液中(其中优选壳聚合物是亲水性壳聚合物),并允许壳聚合物与水合的核组分相互作用,以在水溶液中形成水合的核壳型中间体。无需从水溶液的本体部分中物理分离水合的核壳型中间体,在交联条件下将水合的核壳型中间体与交联剂接触,以形成核壳型复合物。
在进一步的实施方案中,通过彼此同时实施的一些步骤可以有利地制备核壳型复合物。例如,在另一组的实施方案中,制备核壳型复合物的方法可以包括将核组分(优选包含亲水性核聚合物)在水溶液中水合,将壳聚合物溶解或基本上溶解于该水溶液中。壳聚合物优选是亲水性壳聚合物。该方法可以进一步包括同时实施的下列步骤(i)、(ii)和/或(iii)中的任意两个或全部三个步骤:(i)让壳聚合物与水合的核组分的表面相互作用,以形成水合的核壳型中间体,(ii)在交联条件下将水合的核壳型中间体与交联剂接触,以形成核壳型复合物,和(iii)从水溶液中除去水。特别地,例如,第六个实施方案包括同时(i)让壳聚合物(优选亲水性聚合物,优选溶解或基本上溶解于水溶液中)与水合的核组分的表面相互作用,以形成水合的核壳型中间体,和(ii)在交联条件下将水合的核壳型中间体与交联剂接触,以形成了核壳型复合物。第七个实施方案可以包括同时(i)在交联条件下将水合的核壳型中间体(由壳聚合物(优选亲水性聚合物,优选溶解或基本上溶解于水溶液中)与水合的核组分的表面相互作用形成)与交联剂接触,这样形成了核壳型复合物,和(ii)从水溶液中除去水。第八个实施方案可以包括同时发生的下列步骤的每一个(i)让壳聚合物(优选亲水性聚合物,优选溶解或基本上溶解于水溶液中)与水合的核组分的表面相互作用,以形成水合的核壳型中间体,(ii)在交联条件下将水合的核壳型中间体与交联剂接触,以形成核壳型复合物,和(iii从水溶液中除去水。
优选地,在优选的第九个实施方案中,通过形成核壳型复合物而基本上不在水溶液的本体部分中形成交联壳聚合物聚集物来有利地制备核壳型复合物。该方法进一步包括将核组分在水溶液中水合(例如,包含亲水性核聚合物的核组分),将壳聚合物溶解于该水溶液中(例如,壳聚合物是亲水性壳聚合物),让壳聚合物与水合的核组分的表面相互作用,以形成水合的核壳型中间体,并在交联条件下将水合的核壳型中间体与交联剂接触,而基本上不在水溶液的本体部分中形成交联壳聚集物。
该方法的进一步详述、特征和特性将在下文中描述,其可以与上述的一般和优选的实施方案及本文描述的特征以各种排列和组合使用。
优选的壳聚合物可以如上述定义(即对核壳型颗粒的描述)。
优选的核组分可以是无机或有机核组分。特别优选的核组分是如上所述的核聚合物(即对核壳型颗粒的描述)。
优选的交联剂可以是如上所述(即对核壳型颗粒的描述)。优选地,进料的交联剂与壳聚合物(例如,与壳聚合物的重复单元或与壳聚合物的壳交联官能团)的摩尔比(或量)是不小于1∶1,优选不小于(约)2∶1,或不小于(约)3∶1,或不小于(约)3.5∶1或不小于(约)4∶1。在一些实施方案中,进料的交联剂与壳聚合物(例如,与壳聚合物的重复单元或与壳聚合物的壳交联官能团)的摩尔比(或量)甚至更高,包括不小于(约)4.5∶1,或不小于(约)5∶1或不小于(约)6∶1。不受任何在权利要求中未列举的具体理论的束缚,极大过量的交联剂可以促进(水合)核壳型中间体与交联剂的接触。可以如上所述确定特定系统的具体比/量,以获得优选的物理性质和/或性能特征,在每种情况下都如上述定义(即对核壳型颗粒的描述)。
交联条件并不是非常关键的,一般可以根据所使用的特定交联剂、壳聚合物和本领域公知的其他因素来确定。一般地,在一定温度下可以实现交联,该温度足以热启动和/或维持该方法中壳聚合物的交联。例如,可以提高温度以开始交联,例如温度范围是(约)70℃至(约)100℃。可替代地,加入交联剂期间的温度可以是(约)50℃至(约)90℃。然后可以调节反应温度至温度范围(约)70℃至(约)120℃;优选(约)85℃至(约)110℃。在上述温度下加热反应混合物(约)1到约12小时。考虑到液相的挥发性和/或系统的压力,可以避免高温。
优选地,用本领域已知的一种或多种单元操作可以实现液体的除去例如脱水。在优选的途径中,例如可以通过蒸馏方法包括例如共沸蒸馏来除去液体,以选择性地除去(包含壳聚合物的)第一相中的液体,而基本上不会除去(包含交联剂的)第二相中的液体。
优选地,如本文所述的任意实施方案,可以用本领域已知的设备和方案搅动(例如,搅拌)多相介质。不受任何未在权利要求中列举的具体理论束缚,并非限制地,搅动可以促进相分离以及交联剂和核壳型中间体的接触。
在任意情况中,多相原位交联方法可以进一步包括一个或多个处理步骤,例如从非均匀的多相混合物中分离所形成的核壳型复合物并纯化,例如在一种或多种溶剂中洗涤。
在一个特别优选的途径中,可以如下制备包含聚合物核组分和交联聚合物壳组分的核壳型复合物。制备第一水相,其包含聚合物核例如聚磺苯乙烯核(例如,可商购的Dowex)和溶解于第一水溶液中的聚乙烯类壳聚合物(例如,聚乙烯胺)。分别地,制备第二相,其包含在第二有机相中的交联剂,优选疏水性交联剂(例如,N,N-二缩水甘油基苯胺),或优选在第二有机相中优先分配的交联剂(例如,表氯醇,N,N-二缩水甘油基苯胺),在每种情况下例如第二有机相包含甲苯、二甲苯等等。合并第一相和第二相以形成非均匀的多相介质。优选地,例如通过搅拌混合均匀的混合物,并通过升高系统温度至(约)85℃(约)2小时来启动交联条件。接着,将多相介质脱水以除去水,优选例如在(约)110℃的温度下使用Dean-Starke蒸馏。将壳聚合物与交联剂(在核组分的表面上)交联,以在多相介质中形成核壳型复合物。例如通过倾倒出多相介质的液体部分来分离核壳型复合物。然后洗涤核壳型复合物,例如,在单独的步骤中使用甲醇,随后使用水洗涤。
这种多相原位交联方法提供了超越常规方法的重大优点。一般地,例如,该方法对核组分表面上形成的交联壳聚合物的量和/或厚度和/或均匀性提供了改善的控制。特别地,例如与涉及吸收并随后交联的叠层方法相比,用如本文所述的多相原位交联法可以在核组分上形成更大量/厚度的壳聚合物。在一些实施方案中,用本发明的方法制备的壳的厚度可以超过叠层方法可实现厚度的10倍以上,或50倍以上,或甚至100倍以上或甚至500倍以上。同时,与再循环的流化床(Wurster)涂层途径相比,用如本文所述的多相原位交联法可以在核组分上形成更小量/厚度的壳聚合物(例如,为一层,优选一个均匀的层)。在一些实施方案中,用本发明的方法制备的核壳型复合物的壳物质的量可以是用典型的再循环流化床方法可实现的(约)5%以下,或(约)10%以下或(约)15%以下(在每种情况下,基于壳组分的重量相对于核壳型复合物的核组分的重量)。因此,该方法为制备核壳型复合物提供了独特的途径,其中该复合物具有不同的并且商业上重要量/厚度的交联壳聚合物。特别地,该方法可以用于制备壳厚度如上述一般所列范围的核壳型复合物物质,在优选的实施方案中,例如,该方法可以制备厚度范围是(约)0.002微米至(约)50微米,优选(约)0.005微米至(约)20微米,或(约)0.01微米至(约)10微米的壳组分。此外,多相原位交联方法为制备该核壳型复合物提供了可放大规模的、商业合理的途径。
制备壳的其他方法
在流化床涂层中,典型地将核珠保持在再循环流化床(Wurster型)中,并用涂层溶液或混悬液喷雾。涂层聚合物可以以醇、乙酸乙酯、酮或其他适当溶剂中的溶液形式或以胶乳形式使用。典型地,优化条件和配方/组合物,以形成紧密和均匀的膜层,确保当颗粒与水性载体接触时溶胀不会形成裂缝。优选可以以一定的体积扩张和伸长获得该膜聚合物,以适应大小变化。可以通过选择与水接触时溶胀到一定程度的壳聚合物组合物来达到该目的,并通过水极大地增塑。聚合物膜的断裂伸长率大于10%,优选大于30%。这些途径的例子在Ichekawa H.等人,International Journal of Pharmaceuticals,216(2001),67-76中进行了报道。
在本领域已经描述了溶剂凝聚。例如,参见Leach,K.等人,J.Microencapsulation,1999,16(2),153-167。在该方法中,典型地,将两种聚合物核聚合物和壳聚合物溶解于溶剂中,进一步作为微滴在水相中乳化。微滴的内部典型地是均匀的二元聚合物溶液。然后通过精馏缓慢馏出溶剂。由于聚合物的体积分数增加,每个微滴中的聚合物都会发生相分离。聚合物中的一种移动到水/微滴界面,并形成近似完美的核壳型颗粒(或双壁型微球)。
溶剂凝聚是另一种方法,可以用于在核上沉积壳聚合物的可控的膜。在一个实施方案中,该凝聚技术包括将核珠分散在包含溶解形式的壳物质的连续液相中。然后,凝聚过程包括逐渐改变连续相的溶解力以将壳物质的不溶性增强。在沉淀开始时,一些壳物质变成珠表面的精细沉淀或膜。可以通过各种的物理化学方法来引起溶解力的改变,例如但不限于,改变pH、离子强度(即,重量克分子渗透压)、溶剂组成(通过加入溶剂或蒸馏)、温度(例如,当使用具有LCST(较低的临界溶液温度)的壳聚合物时)、压力(特别是当使用特别关键性的液体时)。更优选的是当引发因素是pH或溶剂组成时的溶剂凝聚方法。典型地,当使用pH引发时和当聚合物选自胺型物质时,在低pH下聚合物首先溶解。在第二步骤中,逐渐提高pH以达到不溶性的范围并诱导壳沉积;pH改变通常是通过在强烈搅拌下加入碱产生的。另一种可替代的方案是通过前体的热水解(例如,热处理尿素以产生铵)以产生碱。最优选的凝聚方法是使用包含壳物质和壳物质的溶剂/非溶剂混合物的三元系统。将核珠分散在该均匀溶液中,通过蒸馏逐渐除去溶剂。可以通过在线或离线检测连续相中的壳聚合物控制壳涂层的程度。在一些壳物质沉淀以胶体形式或分散颗粒沉淀于核表面以外的大多数普通的情况中,通过简单过滤和过筛可以便利地分离核壳型颗粒。通过开始时核与壳重量比以及稍早所述的壳聚合物凝聚的程度可以典型地控制壳厚度。然后处理该核壳型珠以改善外膜的完整性,其中完整性是通过竞争性结合测定的。
在本领域中描述了超临界CO2涂层。例如,参见Benoit J.P.等人,J.Microencapsulation,2003,20(1)87-128。该途径在某种程度上是溶剂凝聚的变形。将第一该壳涂层物质溶解于超临界CO2中,然后将活性物在超临界条件下分散在上述液体中。冷却反应器至液体CO2条件下,其中壳物质不再可溶,并沉淀到核珠上。用选自小分子例如蜡和石蜡的壳物质可以举例说明该方法。将核壳型物质复原成粉末。
旋转盘涂层技术是基于在涂层中形成核颗粒的混悬液,然后使用旋转盘除去微滴形式的过量涂层液体,同时在核-颗粒周围保留了残留的涂层。参见U.S.4,675,140。
在叠层方法中,将带电的核物质与带相反电荷的聚电解质接触,形成了聚合复合物。重复该步骤,直至多层沉积在核表面上。任选进一步交联这些多层。
界面聚合作用包括将包含一种反应单体的核物质分散在包含共反应单体的连续相中。在核界面中发生了聚合反应,产生了壳聚合物。该核可以是亲水性或疏水性的。用于该目的的典型单体可以包括二酰基氯/二胺、二异氰酸酯/二胺、二异氰酸酯/二醇、二酰基氯/二醇和二氯甲酸酯和二胺或二醇。也可以使用三官能团的单体来控制孔隙率的程度和膜的韧性。
在另一个实施方案中,形成壳包括,将离子交换物质与带有相反电荷的聚合物分散体(即,核物质典型地带负电荷,壳带正电荷)接触,过滤珠颗粒,并在高于壳聚合物的转变温度(或软化点)的温度下,在流化床中处理这些珠颗粒。在该实施方案中,聚合物分散体是乳液或颗粒大小是微米到亚微米范围内的聚合物胶态分散体。
在一个进一步的实施方案中,壳物质的形成包含用反应性单体或聚合物处理含酸核物质或其衍生物例如甲基酯或酰基氯。优选酸反应性物质是聚合物,更优选聚胺:例如在高温下在有机溶剂中用聚乙烯亚胺处理羧化的核聚合物,以在COOH基和NH和NH2基之间形成酰胺键。活化酸性官能团也是有用的,以促进酰胺键的形成,例如,通过用亚硫酰氯或氯磺酸处理COOH或SO3H基,以将所述基团转变为它们的酰基氯的形式。参见Sata等人,Die AngewandteMakromolekulare Chemie 171,(1989)101-117(Nr2794)。
“接枝自(grafting from)”方法包括在单层中的表面产生能在核表面和聚合物链上引发聚合作用的活性位点。活性的聚合方法例如氧化亚氮-介导的活性聚合、ATRP、RAFT、ROMP是最适当的,但是也可以使用非活性聚合。
在“接枝至(grafting onto)”方法中,引入小分子(典型地是亲电子试剂例如环氧化物、异氰酸酯、酸酐等等)与聚合物核物质接触,所述核带有反应体(典型地是亲电子基团例如胺、醇等等)。通过壳小分子前体的分散速率和与核的反应速率可以控制所形成的壳的厚度。缓慢-分散/高反应物质局限于距离核表面的较短的反应,因此产生了薄壳。然而,快速分散/缓慢的反应物质会侵入到没有确定的壳的整个核中,并在核的界面上形成了梯度而不是尖锐的壳。
核壳聚合可以是乳化聚合、悬浮/微-乳液聚合或分散聚合。所有这些方法都是采用了自由基聚合。在乳液聚合中,聚合发生在含有表面活性剂的水性介质、水溶性较低的单体和水溶性自由基引发剂中,通过胶束或均匀成核或两者形成了聚合物颗粒。理论上通过首先进料核单体,其次进料壳单体来形成核壳性颗粒,只要单体随着进料可以自发地消耗即可(“饥饿法”)。钾结合型核珠优选是由水不溶性单体(例如,氟-丙烯酸的烷基酯)制成的。
在悬浮/微乳液聚合中,用单体溶解自由基引发剂。将单体和引发剂预溶解,用表面活性剂或两亲聚合物乳化成稳定的微滴。该方法可以将预形成的聚合物(例如,壳聚合物)良好地溶解。当反应进行时,壳聚合物和核聚合物相分离,形成了期望的核壳型颗粒。在分散聚合中,将单体和引发剂溶解于连续相(通常是有机溶剂)中。使用嵌段共聚物作为立体稳定剂。通过均匀成核并随后生长形成聚合物颗粒。颗粒大小的范围是1到10微米并单分散。
在一个优选的分散方法中,聚合作用使用了Stover H.等人,Macromolecules,1999,32,2838-2844报道的精制,如下所述:壳单体包含较大部分的二乙烯基单体,例如1,4二乙烯基苯,而核颗粒在它们的表面上存在一些可聚合的双键;壳聚合的机制是基于在连续相中形成短的低聚基团,通过颗粒表面上存在的双键俘获了这些低聚基团。低聚体本身包含补充反应性双键的表面的未反应的不饱和性。净结果是产生了含有壳和核物质的具有尖锐界面的交联壳。
在一个实施方案中,合成本发明的核壳型组合物,包括用适当的单体以常规的逆悬浮方法形成阳离子交换核;通过利用颗粒核上存在的酸性基团的反应用反应性双键修饰颗粒表面;并分散在典型的分散聚合溶剂例如乙腈(例如,阳离子交换型核聚合物的非溶剂)中并加入具有官能化单体的DVB或EGDMA聚合混合物。
核壳型组合物的应用/治疗方法
本文所述的方法和组合物适合用于治疗由疾病和/或使用某些药物而导致的高钾血症。
在本发明的一些实施方案中,本文所述的组合物和方法用于治疗钾排泄减少特别是当摄取未减少时导致的高钾血症。肾的钾排泄减少的一般原因是肾衰竭(特别是肾小球滤过率降低时),通常与影响钾排泄的药物例如留钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、非甾体抗炎药、肝素或甲氧苄啶的摄入有关。远端小管对醛固酮的应答性受损,例如在糖尿病中观测到的IV型肾小管性酸中毒以及镰状红细胞病和/或慢性局部尿路梗阻,是钾排泄减少的另一个原因。在扩散性肾上腺皮质功能减退症或Addison病和选择性醛固酮减少症中也抑制了排泄。当糖尿病发展成为低肾素性醛固酮减少症或肾功能障碍时,会普遍发生高钾血症(Mandal,A.K.1997.Hypokalemiaand hyperkalemia.Med Clin North Am.81:611-39)。
在某些优选的实施方案中,长期施用本文所述的钾结合性聚合物。典型地,这种长期治疗能够使患者继续使用导致高钾血症的药物,例如留钾利尿药、ACEI’s、非甾体抗炎药、肝素或甲氧苄啶。。同时使用本文所述的聚合性组合物能够使某些本不能使用导致高钾血症的药物的患者群使用这些药物。
在一些长期使用的情况中,所使用的优选的钾结合性聚合物是能够每天除去小于(约)5mmol钾或范围为每天(约)5-(约)10mmol钾的那些。在短期的条件下,所使用的优选的钾结合性聚合物能够每天除去(约)15-(约)60mmol钾。
在一些其他的实施方案中,本文所述的组合物和方法用于治疗由细胞内向细胞外间隙移动导致的高钾血症。细胞破裂导致的感染或创伤,特别是横纹肌溶解或肌肉细胞(主要的钾贮藏库)的溶解和肿瘤溶解可以导致急性高钾血症。更常见地,钾细胞内移动的轻度到中度的损坏见于糖尿病酮症酸中毒、急性酸中毒、治疗代谢性碱中毒的氯化银或氯化赖氨酸输注、或高渗溶液例如50%葡萄糖或甘露醇的输注。β-受体阻滞药可以通过抑制肾上腺素的效果导致高钾血症。
在一些其他的实施方案中,本文所述的组合物和方法用于治疗钾摄取过量导致的高钾血症。单独的钾摄取过量不是高钾血症的常见原因。更常见地,高钾血症是由患者的钾消耗紊乱引起的,其中患者的钾细胞内移动或肾钾排泄的机制受损。例如,饮食不当的透析患者的突然死亡可以归因于高钾血症。
在本发明中,该钾结合性聚合物和该核壳型组合物可以与其他活性药剂联合给药。这种联合给药包括在相同的剂型中同时施用这两种药剂,在不同的剂型中同时施用和分别施用。例如,对于高钾血症的治疗,钾结合性聚合物和核壳型组合物可以与导致高钾血症的药物例如留钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体抗炎药、肝素或甲氧苄啶联用。联用的药物可以配制在相同的剂型中,同时施用。可替代地,它们可以同时施用,其中这两种药剂存在于不同的制剂中。在另一个可替代的方案中,药物的是分别施用的。在分别施用的方案中,药物可以相隔几分钟、或相隔几小时或相隔几天施用。
本文使用的术语“治疗”包括达到治疗性益处和/或预防性益处。治疗性益处是指根除、改善或预防要治疗的可能疾病,例如在高钾血症患者中,治疗性益处包括根除或改善可能的高钾血症。同时,治疗性益处是实现根除、改善或预防与该可能的疾病有关的一种或多种生理学症状,以使得在患者中观测到改善,尽管患者可能仍然受到该可能疾病的折磨。例如,给患高钾血症的患者施用钾-结合性聚合物提供了治疗性益处,不仅是在患者的血清钾水平降低时,而且是在患者中观测到与高钾血症并发的其他疾病例如肾衰竭的改善的时候。至于预防性益处,可以将钾-结合性聚合物施用于有发生高钾血症危险的患者或报告了一种或多种高钾血症的生理症状的患者,即使还没有做出高钾血症的诊断。
本发明的药物组合物包括其中钾结合性聚合物以有效量存在的组合物,即,该量可以有效地达到治疗性或预防性益处。具体应用的实际有效量将取决于患者(例如,年龄、体重等等)、要治疗的疾病和施用途径。确定有效量在本领域技术人员的能力范围内,特别是根据本文所公开的内容。
人所使用的有效量可以由动物模型来确定,例如可以配制人的剂量以达到在动物中发现有效的胃肠浓度。
一般地,动物中钾结合性聚合物(或钠结合性聚合物)的剂量将取决于要治疗的疾病、施用途径和要治疗的患者的身体素质。治疗和/或预防性使用的钾结合性聚合物的剂量可以是(约)0.5gm/日至(约)30gm/日或(约)0.5gm/日至(约)25gm/日。优选这些聚合物随食物一起施用。该组合物可以一天1次,一天2次或一天3次施用。最优选的剂量是(约)15gm/日或更小。优选的剂量范围是(约)5gm/日至(约)20gm/日,更优选的是(约)5gm/日至(约)15gm/日,甚至更优选是(约)10gm/日至(约)20gm/日,最优选是(约)10gm/日至(约)15gm/日。该剂量可以随食物一起施用。
在一些实施方案中,核壳型组合物所结合的钾的量大于如果在没有壳的情况下使用核组分-即钾结合性聚合物-时的量。因此,在一些实施方案中,与当使用没有壳的核时相比,当与壳组合时核组分的剂量较低。因此,在一些核壳型药物组合物的实施方案中,核壳型药物组合物中所存在的核组分的量小于没有壳组分时施用于动物的量。
在优选的实施方案中,本文所述的单价离子-结合性聚合物具有较弱导致副作用的趋势,例如由于释放有害离子而产生高钠血症和酸中毒。本文使用的术语“有害离子”是指不希望在使用期间由本文所述的组合物释放到体内的离子。典型地,组合物的有害离子取决于要治疗的疾病、化学性质和/或组合物的结合性质。例如,有害离子可以是H+,它会导致酸中毒,或钠,它会导致高钠血症。优选所结合的靶单价离子(例如,钾离子或钠离子)与引入的有害阳离子的比例是1∶(约)2.5至(约)4。
在优选的实施方案中,本文所述的单价离子-结合性聚合物有较弱的导致其他有害副作用的趋势,例如胃肠道不适、便秘、消化不良等等。
有利地,可以通过本发明的核壳型颗粒和组合物来减小可能脱离目标的效果,例如不慎除去临床相关量的Ca和Mg(相对于使用没有壳的阳离子交换结合剂)。特别地,文献中很多的研究报道了通过阳离子结合树脂除去钙离子和镁离子。参见,例如,Spencer,A.G.等人,Cation exchange in the gastrointestinal tract.Br Med J.4862:603-6(1954);也可参见Evans,B.M.,等人,Ion-exchange resins in thetreatment of anuria.Lancet.265:791-5(1953)。也可参见Berlyne,G.M.等人,Cation exchange resins in hyperkalaemic renal failure.Isr JMed Sci.3:45-52(1967);也可参见McChesney,E.W.,Effects oflong-term feeding of sulfonic ion exchange resin on the growth andmineral metabolism of rats.Am J Physiol.177:395-400(1954)。特别地,已经报道了评价通过用聚磺苯乙烯树脂处理诱导的低钙血症的(“手足抽搐”)的研究。参见Angelo-Nielsen K,等人,Resonium A-inducedhypocalcaemic tetany.Dan Med Bull.Sep;30(5):348-9(1983);也可参见Ng YY,等人,Reduction of serum calcium by sodium sulfonatedpolystyrene resin,J Formos Med Assoc.May;89(5):399-402(1990)。由于本发明的组合物和核壳型颗粒具有超过镁离子和钙离子的选择性,因此本发明可以减小低钙血症和低镁血症的危险。
本文所述的组合物可以用作食品和/或食物添加剂。可以在食用前包装时将它们加入食物用于降低钾和/或钠的水平,在食用前除去它们以使得不会摄取该组合物和所结合的钾和/或钠。有利地,在这种应用中,与非选择性的组合物相比,选择性的核/壳组合物将向食物或饮料中释放较少的平衡离子,除去较少的Mg和Ca。因此,可以使用较少的物质完成钾和/或钠的除去,并减少食物或饮料的离子组成的不希望的“脱靶”改变。该组合物也可以用于动物的饲料以降低K+水平(或Na+水平),其中降低K+水平是例如猪和家禽的饲料所希望的,以减少水的排泄。
制剂和施用途径
本文所述的聚合性组合物和核壳型组合物或其药学可接受的盐可以通过广泛种类的施用途径或模式递送给患者。最优选的施用途径是口服、肠或直肠。
一般地,在一些实施方案中,该核壳型颗粒可以包装或包括在袋或囊中(例如,在透析袋中,或在纸袋中)。在一些实施方案中,该核壳型颗粒可以在支持介质例如微孔性基质或聚合物凝胶中配制。在一些实施方案中,该核壳型颗粒可以在液体介质中配制成混悬液或分散液。所述混悬液或分散液可以是均匀的或不均匀的。在一些实施方案中,该核壳型颗粒可以配制成空心纤维、囊泡、胶囊、片剂或膜。
如果必要,该聚合物和核壳型组合物可以与其它治疗剂联合施用。可以与本发明的化合物联用的治疗剂的选择将部分取决于要治疗的疾病。
该聚合物(或其药学可接受的盐)可以以本身或以药物组合物的形式施用,其中所述药物组合物中活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。可以以常规方式,使用一种或多种包含赋形剂和辅料的生理可接受的载体来配制根据本发明使用的药物组合物,其中赋形剂和辅料促进了将活性化合物制成可以在药学中使用的药剂。适当的制剂将取决于所选择的施用途径。
对于口服施用,可以通过将活性化合物与本领域公知的药学可接受的载体组合来容易地配制该化合物。这些载体能够将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、膏剂、混悬液、薄片等等,用于要治疗的患者口服摄取。在一个实施方案中,该口服制剂没有肠溶衣。口服使用的药物制剂可以作为固体赋形剂获得,任选研磨所得到的混合物,如果需要,在加入适当的载体后处理该颗粒的混合物,以获得片剂或锭剂核。特别地,适当的赋形剂是,填充剂例如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;纤维素制品例如微晶纤维素、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸及其盐例如海藻酸钠。
锭剂的核可以具有适当的涂层。为此目的,可以使用浓的糖溶液,所述溶液可以任选包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛,涂漆溶液和适当的有机溶剂或有机混合物,可以将染料或色素加入到片剂或锭剂涂层中,以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
为了口服,可以将该化合物配制成持续释放的制剂。配制持续释放制剂的很多技术都是本领域已知的。
可以用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推压配合式胶囊,以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软、封闭胶囊。推压配合式胶囊可以包含活性成分与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或乳化剂例如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中,可以将活性化合物溶解或悬浮于适当的液体中,例如脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇。此外,可以加入稳定剂。口服的所有制剂应当是适合施用的剂量形式。
在一些实施方案中,本发明的聚合物是以咀嚼片形式的药物组合物提供的。除了活性成分,通常使用下列类型的赋形剂:提供必要的味道的甜味剂、及粘合剂,前者对于产生足够的片剂硬度是不够的;使模具壁上的摩擦效果最小并促进片剂排出的润滑剂;和在一些制剂中加入少量的崩解剂以促进咀嚼。一般地,常规使用的可咀嚼片剂中的赋形剂水平是活性成分的3-5倍,而甜味剂构成了非活性成分中的较大部分。
本发明提供了咀嚼片,其包含本发明的一种或多种聚合物和适合配制咀嚼片的一种或多种药物赋形剂。当运输通过口腔和食管时,在本发明的咀嚼片中使用的聚合物优选具有的溶胀率小于(约)5,优选小于(约)4,更优选小于(约)3,更优选小于2.5,和最优选小于(约)2。包含聚合物和适当的赋形剂的组合的片剂提供了可接受的感官特性例如口感、味觉和牙齿感觉,同时不会在咀嚼和与唾液接触后有堵塞食管的危险。
在本发明的一些方面,聚合物提供了机械和热学性质,这一般是通过赋形剂提供的,因此降低了制剂所需的赋形剂的量。在一些实施方案中,活性成分(例如,聚合物)构成了咀嚼片的(约)30%以上,更优选(约)40%以上,甚至更优选(约)50%以上,最优选超过(约)60%重量,剩余部分包含适当的赋形剂。在一些实施方案中,该聚合物占片剂总重的(约)0.6gm至(约)2.0gm,优选(约)0.8gm至(约)1.6gm。在一些实施方案中,聚合物在片剂中超过(约)0.8gm,优选超过(约)1.2gm,最优选超过(约)1.6gm。制备该聚合物以具有适当的强度/脆性和粒径,提供常用赋形剂所提供的相同性质,例如适当的硬度、良好的口感、压制性等等。在本发明的咀嚼片中使用的聚合物的未溶胀粒径小于(约)80,70,60,50,40,30,或20微米的平均粒径。在优选的实施方案中,未溶胀的粒径小于(约)80,更优选小于(约)60,最优选小于(约)40微米。
在本发明的咀嚼片中有用的药物赋形剂包括粘合剂例如微晶纤维素、胶体硅及其组合(Prosolv 90)、聚羧乙烯、聚维酮和黄胞胶;调味剂,例如蔗糖、甘露醇、木糖醇、糊精-麦芽精、果糖或山梨糖醇;乳化剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠和基于植物的脂肪酸;和任选的崩解剂例如交联羧甲基纤维素、胶凝糖、低取代的纤维素羟丙基醚、羟乙酸淀粉钠。其他的添加剂可以包括增塑剂、色素、滑石等等。这些添加剂和其他适当的成分是本领域公知的;参见,例如,Gennaro AR(ed),Remington′s Pharmaceutical Sciences,20thEdition。
在一些实施方案中,本发明提供药物组合物,其配制成包含本文所述的聚合物和适当的赋形剂的咀嚼片。在一些实施方案中,本发明提供药物组合物,其配制成包含本文所述的聚合物、填充剂和润滑剂的咀嚼片。在一些实施方案中,本发明提供药物组合物,其配制成包含本文所述的聚合物、填充剂和润滑剂的咀嚼片,其中填充剂选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、糊精-麦芽精、果糖和山梨糖醇,其中润滑剂是镁的脂肪酸盐例如硬脂酸镁。
片剂可以是与咀嚼性和口腔崩解相容的任意大小和形成,优选是圆柱性,直径是(约)10mm至(约)40mm并且高度是(约)2mm至(约)10mm,最优选直径是(约)22mm并且高度是(约)6mm。
在一个实施方案中,聚合物可以与高Tg/高熔点的低分子量赋形剂例如甘露醇、蔗糖配制,以形成其中聚合物和赋形剂直接混合的固体溶液。可以使用混合方法例如挤出、喷雾干燥、冷干燥、冷冻干燥或湿法制粒。通过已知的物理方法例如差示扫描热量法或动态机械分析来给出混合水平的指示。
制备包含药物成分(包括聚合物)的咀嚼片的方法是本领域已知的。参见,例如,欧洲专利申请EP373852A2和U.S.6,475,510,和Remington’s Pharmaceutical Sciences,因此将它们以整体通过参考引入本文。
在一些实施方案中,聚合物是以囊剂或药包形式的干燥粉末提供的,可以将其与水或患者选择的其他饮料混合。当粉末与水混合时,任选地,该粉末可以与提供改善的感觉性的药剂配制在一起,其中所述感觉性是例如粘度、味道、气味和口感。
在一些实施方案中,本发明的聚合物是以液体制剂形式的药物组合物提供的。在一些实施方案中,该药物组合物包含分散在适当的液体赋形剂中的离子结合性聚合物。适当的液体赋形剂是本领域已知的;参见,例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences。
在本说明书中,术语“约”和“左右”是表明在一个实施方案中指该相应的精确值,而在另一个实施方案中指大约的值。因此,例如,“至少约1000”在一个实施方案中可以解释为是指“至少1000”+,在另一个实施方案中可以解释为是指“至少约1000”。
定义
本文单独或作为其他基团的一部分使用的术语“酰基”是指通过从有机羧酸的-COOH中除去羟基而形成的部分,例如RC(O)-,其中R是R1、R1O-、R1R2N-或R1S-,R1是烃基、杂原子取代的烃基、或杂环,和R2是氢、烃基或取代的烃基。
除非另有说明,本文所述的烷基优选是在主链中包含1到8个碳原子,最多20个碳原子的低级烷基。它们可以是取代的或未取代的,直链或支链或环状,包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等。
除非另有说明,本文所述的烯基优选是在主链中包含2到8个碳原子,最多20个碳原子的低级烯基。它们可以是取代的或未取代的,直链或支链或环状,包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等。
除非另有说明,本文所述的炔基优选是在主链中包含2到8个碳原子,最多20个碳原子的低级炔基。它们可以是取代的或未取代的,直链或支链,包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
本文单独或作为其他基团的一部分使用的术语“芳基”或“芳”是指任选取代的同环芳基,优选在环部分包含6到12个碳的单环或双环基团,例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是优选的芳基部分。
本文使用的术语“烷芳基”是指芳基取代的任选取代的烷基。示例性的芳烷基是取代或未取代的苄基、苯乙基、苯基丙基等等。
术语“羧酸”涉及RC(O)OH化合物,其中R可以是氢或取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、取代的芳基。
术语“杂原子”应当是指碳和氢以外的其他原子。
本文单独或作为其他基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环的”是指任选取代的、完全饱和或不饱和的,单环或双环、芳香或非芳香基团,其在至少一个环中具有至少一个杂原子。优选地,杂环或杂环部分的每个环具有5或6个原子,其中至少一个是杂原子。杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1到4个氮原子,通过碳或杂原子与分子的剩余部分连接。示例性的杂环基包括如下所述的杂芳基。示例性的取代基包括下列基团中的一种或多种:烃基、取代的烃基、羟基、受保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文单独或作为其他基团的一部分使用的术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子的任选取代的芳基。优选地,杂芳基部分的每个环具有5或6个原子,其中至少一个是杂原子。该杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1到4个氮原子,通过碳或杂原子与分子的剩余部分连接。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、联苯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等等。示例性的取代基包括下列基团中的一种或多种:烃基、取代的烃基、羟基、受保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文使用的术语“烃”和“烃基”描述了仅由碳和氢元素构成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分也包括用其他的脂肪烃或环烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分,例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明,这些部分优选包含1到20个碳原子。
本文使用的术语“季铵”描述的是一种有机氮部分,其中中心氮原子与四个有机基团共价结合。
本文所述的“取代的烃基”部分是用至少一个碳原子以外的原子取代的烃基部分,包括其中用杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的碳链原子的部分。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基、受保护的羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
实施例
下列实施例是意欲解释本发明范围内的一些实施方案。这些实施例并不是意欲从任何方面限制权利要求所限定的主题。
实施例1
制备含有交联聚乙烯胺壳的核壳型颗粒(2gm/100ml规模)(参考
代号#253)
本实施例说明了核壳型颗粒的制备,该颗粒包含含有聚磺苯乙烯的核组分和含有交联聚乙烯胺的壳组分,在100ml规模的反应器中用2gm核聚合物和表氯醇交联剂进行多相原位交联。
壳聚合物。聚乙烯胺(Mw,340,000;>90%水解)是由BASF以lupamin9095的商品名提供的(20~22wt%水溶液)。如本文所述,超过90%的聚乙烯甲酰胺被水解(或脱保护)以产生聚乙烯胺,但聚合物的其他部分包含甲酰胺基团,因此使用了聚乙烯胺和聚乙烯酰胺的共聚物。在其中聚合物如所述90%水解的各个实施例中,该共聚物一般是起始物质。用超纯水将溶液稀释成2.5wt%。在涂层前使用33.3wt%NaOH将溶液的pH调节为pH8.5。
聚乙烯胺,PVAm:线性高分子量水溶性聚合物
核聚合物。聚磺苯乙烯物质,Dowex 50WX4-200,是由Aldrich供应的。将其在1M HCl中充分洗涤,以将其转变为H-形式。然后在1M NaOH中充分洗涤。通过在H2O中洗涤除去过量的NaOH。冻干该树脂,并贮存于干燥器中。
交联剂。表氯醇(ECH)购自Aldrich并直接使用。
FW92.53,密度:1.183
反应器。100ml圆底烧瓶。
多相原位交联。向100ml圆底烧瓶中加入2gm的Dowex(Na)珠(核聚合物)和6ml Lupamin 9095的2.5wt%水溶液(pH8.5)(壳聚合物)以形成第一混合物。将第一混合物小心温和搅拌10分钟。然后将包含6ml甲苯和0.584mlECH的另外的第二混合物加入到该第一混合物中。在85℃油浴中将合并的非均匀多相反应混合物剧烈搅拌24小时,并冷却至室温。
处理。倾倒出溶剂以回收涂层的珠。用10ml的甲醇洗涤这些珠10分钟,然后用10ml的水洗涤3次。过滤分离该珠并冷冻干燥3天。
收率。获得约1.8gm的核壳型颗粒。
实施例2
制备含有交联聚乙烯胺壳的核壳型颗粒(100gm/1L规模)(参考
代号#293)
本实施例说明了核壳型颗粒的制备,该颗粒包含含有聚磺苯乙烯的核组分和含有交联聚乙烯胺的壳组分,在1L规模的反应器中用100gm核聚合物和表氯醇交联剂进行多相原位交联。
壳聚合物。聚乙烯胺溶液(Mw,45,000;>90%水解)是由BASF以lupamin5095的商品名提供的(20~22wt%,在水溶液中)。用超纯水将溶液稀释成2.5wt%。在涂层前使用33.3wt%NaOH将溶液的pH调节为pH8.5。
核聚合物。核聚合物是聚磺苯乙烯物质,Dowex 50WX4-200,如实施例1所述。
交联剂。该交联剂是表氯醇(ECH)。ECH是通过将29.2ml的ECH与300ml的甲苯混合而在甲苯溶液中(8.9%v/v)提供的。
反应器:1L的加套ChemGlass反应器配有搅拌器和反应器。该反应器与内部温度传感器、氮进气口、注射泵、和具有冷凝器和相连的鼓泡器的100ml Dean-Stark蒸馏阱相连接。通过具有SolvaySolexis H-Galden ZT180热传递液(氢氟聚醚)的Julabo FP40-ME循环器控制温度。内部和外套温度的最大差异可以是20℃。
多相原位交联。向上述的1L反应器中加入干燥的Dowex(Na)珠(核聚合物)和300ml的2.5wt%lupamin5095水溶液(壳聚合物)作为第一混合物。通过机械搅拌器以200rpm搅拌该第一混合物并在0.5小时内从室温加热到50℃。将第一混合物的温度维持在50℃,然后在1小时内将包含8.9%ECH的甲苯溶液的第二混合物滴加到第一混合物中,同时以400rpm的搅拌速度搅拌,形成多相的非均匀混合物。提高反应温度至85℃并在该温度下维持3小时。随后通过在内部温度110℃下共沸蒸馏2小时从非均匀的多相反应混合物中除去水,以同时将多相混合物脱水并进一步交联。在该过程中从反应器中除去了约110ml的水。在交联反应后,经2小时将反应混合物冷却至25℃。
处理。如下纯化和分离所得到的珠。从冷却的混合物中倾倒出甲苯以回收所得到的核壳型颗粒。(当倾倒溶剂中丢失了一些核壳型颗粒。)然后在搅拌下在30分钟里将500ml的甲醇加入到该混合物中。停止搅拌以使这些珠沉积于底部。再倒出液相甲醇。然后将800ml的水加入到珠中,并在搅拌下混合30分钟。然后倒出水。将水洗涤程序进行3次。将包含珠的浆体倒入到600ml的玻璃漏斗中,并减压除去过量的水。在80℃下冻干这些湿润的珠并冷冻干燥。
收率。得到约98gm的核壳型颗粒。
实施例3
制备含有交联聚乙烯胺壳的核壳型颗粒(4gm/100ml规模)(参
考代号#291)
本实施例说明了核壳型颗粒的制备,该颗粒包含含有聚磺苯乙烯的核组分和含有交联聚乙烯胺的壳组分,在100ml规模的反应器中用4gm核聚合物和N,N-二缩水甘油基苯胺交联剂进行多相原位交联。
壳聚合物。聚乙烯胺溶液(Mw,45,000;>90%水解)是由BASF以lupamin5095的商品名提供的(20~22wt%,在水溶液中)。用超纯水将溶液稀释成2.5wt%。在涂层前使用33.3wt%NaOH将溶液的pH调节为pH8.5。
核聚合物。核聚合物是聚磺苯乙烯物质,Dowex 50WX4-200,如实施例1所述。
交联剂。所使用的N,N-二缩水甘油基苯胺(N,N-DGA)是从Aldrich得到的并直接使用。
FW:205.26;密度,1.153
反应器:100ml圆底烧瓶,配有蒸馏阱。
多相原位交联。向100ml的圆底烧瓶中加入4gm的Dowex(Na)珠(核聚合物)和12ml Lupamin 9095的2.5wt%水溶液(pH8.5)(壳聚合物)以形成第一混合物。将第一混合物小心温和搅拌10分钟。然后将包含12ml的甲苯和1.32ml的N,N’-DGA的第二混合物加入到该第一混合物中,形成非均匀的多相反应混合物。在85℃油浴中将多相反应混合物剧烈搅拌3小时,随后通过在120℃下共沸蒸馏40分钟以除去水。在从反应烧瓶中除去四分之一的水后,停止反应。将多相反应混合物冷却至室温。
处理。如下纯化和分离所得到的珠。倾倒出溶剂。用20ml的甲醇洗涤这些珠~10分钟,然后用20ml的水洗涤。重复水洗涤程序3次。过滤分离该珠并冷冻干燥3天。
收率。没有确定收率。
实施例4
含有交联聚乙烯胺壳的核壳型颗粒的结合性质
本实施例说明了在镁离子存在下,如实施例1、实施例2和实施例3制备的核壳型颗粒与钾离子结合的结合能力,如代表胃肠道的体外分析所确定。对照样品是可商购的聚磺苯乙烯阳离子树脂(Dowex 50W X4-200(Na)100um珠-没有壳组分)。
该分析及结果如下所述。下表4总结了实施例4评价的样品它们的来源、它们的内部参考号,各个附图报告了各种样品的结果。
表4 | 来源 | 样品号 | 1号分析(NI) | 2号分析(KSPIF) | 3号分析(FW) |
对照品(Dowex(Na)) | 商品 | 对照 | 附图1 | 附图5 | 附图9 |
[xPVAm/Dowex(Na)] | 实施例1 | #253(FL253) | 附图2 | 附图6 | 附图10 |
[xPVAm/Dowex(Na)] | 实施例2 | #293(FL293) | 附图3 | 附图7 | 附图11 |
[xPVAm/Dowex(Na)] | 实施例3 | #291(FL291) | 附图4 | 附图8 | 附图12 |
实施例4A:用I号分析确定的结合性质
在本实施例中,用与上述的称为GI分析No.I基本上相同的体外分析确定实施例1到3的核壳型颗粒的结合特性。该分析是一种竞争性分析,涉及等浓度的钾离子和镁离子,选择这些浓度以使其是在胃肠道的各个区域可见的一般典型和代表性的浓度。将没有壳聚合物的Dowex(Na)核用作对照物。
简言之,在该分析中,将浓度为4mg/ml的核壳型颗粒在pH6.5的分析溶液(50mM KCl,50mM MgCl2和缓冲液50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物)中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时。确定随着时间与该组合物结合的阳离子,时间间隔为2小时、6小时、24小时和48小时。
结果如附图1到4所示。参考这些附图,GI分析No.I可替代地可以称为NI分析(非干扰性分析)和/或在NI条件下进行。
该分析中对照品Dowex(Na)核-单独,没有壳聚合物-的结合数据如附图1所示。如本文所示,没有壳聚合物的Dowex(Na)核在分析条件下所结合的K+的量为约0.5meq/gm,所结合的Mg++的量为超过约3.5meq/gm。在2小时到48小时的持续时间里这些值基本上不会改变。在该附图(及一般如附图2到12所示)中,钠的负结合能力(单位为mEq/g的所结合的离子的负数)代表交换离开聚合物的钠。这为总的结合能力和交换率提供了内部对照。
附图2显示了如实施例1制备的Dowex(Na)核聚合物上包含交联聚乙烯胺壳聚合物的核壳型颗粒(例如,使用本文的缩写符号[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#253)的结合性质。在2小时的持续时间里,在这些核壳型颗粒中观测到了K+的结合为3.3meq/gm,Mg2+的结合为约0.5meq/gm。在6小时的持续时间里观测到改变相对较小。在从超过约6小时到研究结束时的时间里,Mg2+的结合逐渐增加,K+的结合减少。但是特别地,在6小时的持续时间里和24小时的持续时间里K+的结合>2meq/gm。在24小时的持续时间里观测到Mg2+的结合是约1.5meq/gm。在48小时时,观测到K+的结合值是1.6meq/gm。与对照品[Dowex(Na)]珠的结合值(0.5meq/gm)相比,该数据表明在48小时的持续时间里K+的结合值改善了约3倍。
附图3显示了在该分析中如实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的结合性质。如图所示,表明它与如实施例1制备的核壳型具有大致相同(如果没有少许改善)的选择性和持久性。由于用实施例1(2gm核聚合物/100ml反应器)和实施例2(100g核聚合物/1L反应器)制备的核壳型颗粒获得了基本上类似的结果,该数据证明了多相原位交联方法的可再现性和规模可伸缩性。
附图4显示了在该分析中如实施例3用N-DGA交联剂制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)所得到的结合性质。该核壳型颗粒证明了在48小时的测定时间里,在这些分析条件下K+结合的程度很高。显著地,在该分析的条件下,这些含有xPVAm壳聚合物的交联核壳型颗粒对钾离子的结合具有超过镁离子结合的显著的持久渗透选择性。
实施例4B:用II号分析确定的结合性质
在本实施例中,用称为GI分析No.II的体外分析确定实施例1到3的核壳型颗粒的结合特性。该分析是一种竞争性分析,涉及在上段胃肠环境中的钾离子和镁离子和某些其他的阴离子。将没有壳聚合物的Dowex(Na)核用作对照物。
在该分析中,将浓度为4mg/ml的核壳型颗粒在pH6.5的分析溶液(50mM KCl,50mM MgCl2,5mM牛磺胆酸钠,30mM油酸盐,1.5mM柠檬酸盐和缓冲液50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物)中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时。确定随着时间与该组合物结合的阳离子,时间间隔为2小时、6小时、24小时和48小时。
结果如附图5到8所示。参考这些附图,GI分析No.II可替代地可以称为K-SPIF分析(钾特异性干扰性分析)和/或在K-SPIF条件下进行。
该分析中没有壳聚合物的对照品Dowex(Na)核的结合数据如附图5所示。如本文所示,Dowex(Na)核在分析条件下所结合的钾离子的量为约0.8meq/gm,但所结合的镁离子是约4meq/gm。在48小时的持续时间里这些对照珠的结合能力基本上不会改变。
附图6显示了如实施例1制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#253)的结合性质。在第一个6小时里,这些核壳型颗粒所结合的K+的量为~3.0meq/gm。在24小时和48小时,该核壳型颗粒所结合的K+的量为约~2.5meq/gm(24小时时间点)和约略>2.0meq/gm(48小时时间点)。该核壳型颗粒只结合较小量的Mg++,特别是在2小时、6小时和24小时的持续时间里,在该分析的条件下都≤2meq/gm。在48小时的持续时间里,在该分析条件下所结合的Mg++的量略<2.0meq/gm。这些数据如果不是略有改善的话,一般也与GI分析No.I的相应数据(参见附图2)相当,表明了在相对更复杂的分析中具有期望的性能特征。
附图7显示了在该分析中如实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的结合性质。这些数据显示了在2小时、6小时和24小时的时间点时核壳型颗粒的K+结合为~3.0meq/gm。该数据也表明在24小时以上时,对钾离子具有超过镁离子的持久渗透选择性。例如,甚至在48小时,所结合的镁离子的量是略<2.0。该数据也证明了多相原位交联方法的可再现性和规模可伸缩性。(将基于实施例1(2gm核聚合物/100ml反应器)的核壳型组合物的附图6的结果与基于实施例2(100g核聚合物/1L反应器)的核壳型组合物的结果进行比较)。
附图8显示了在该分析中如实施例3用N-DGA交联剂制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)所得到的结合性质。该核壳型颗粒证明了在48小时的测定时间里,在这些分析条件下K+结合的程度很高。显著地,在该分析的条件下,这些含有xPVAm壳聚合物的交联核壳型颗粒对钾离子的结合具有超过镁离子结合的显著的持久渗透选择性。
实施例4C:用III号分析确定的结合性质
在本实施例中,用称为GI分析No.III的体外分析确定实施例1到3的核壳型颗粒的结合特性。该分析是一种离体分析,涉及存在于人粪便水提取液中的离子,其中该提取液代表在下段结肠中可见的离子含量和浓度。将没有壳聚合物的Dowex(Na)核用作对照物。
在该粪便水分析中,在37℃的温度和搅拌下将浓度为4mg/ml的核壳型颗粒在粪便的水溶液中培养48小时。该粪便的水溶液是通过将人的粪便在4℃下以50,000g离心16小时、然后通过0.2um的过滤器过滤所得到的上清液得到的。确定随着时间与该组合物结合的阳离子。
结果如附图9到12所示。参考这些附图,GI分析No.III可替代地可以称为FW分析(粪便水分析)和/或在FW条件下进行。
该分析中没有壳聚合物的对照品Dowex(Na)核的结合数据如附图9所示。如本文所示,Dowex(Na)核在粪便水分析的条件下所结合的钾离子的量为约0.5到约0.8meq/gm,合并考虑,所结合的钙离子和镁离子是约~3.5meq/gm。这些对照品珠的结合能力在研究的持续时间里基本上不会改变。
附图10显示了如实施例1制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#253)的结合性质。在48小时的研究中,这些核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)]所结合的K+的量为超过约2.0,表明在这些条件下与单独的核(附图9)相比钾结合能力改善了2.5倍。这些核壳型颗粒也能有效地减小钙离子和镁离子的结合,其中每一种的结合量都小于0.5meq/gm,在每种情况下都是在粪便水分析的条件下。这些核壳型颗粒的结合能力随着研究的持续时间只有小幅改变,证明了该核壳型颗粒的持久渗透选择性。
附图11显示了如实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#293)的结合性质。这些核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)]所结合的K+的量在约40小时为超过约2.0,在48小时为略小的量,表明在这些条件下与单独的核(附图9)相比钾结合能力改善了2倍到2.5倍。这些核壳型颗粒也能有效地减小钙离子和镁离子的结合,其中每一种的结合量都小于0.5meq/gm,在每种情况下都是在粪便水分析的条件下。这些核壳型颗粒的结合能力随着研究的持续时间只有小幅改变,证明了该核壳型颗粒的持久渗透选择性。
附图12显示了如实施例3制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#291)所得到的结合性质。这些核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)]所结合的钾离子的量为约2.0,表明在这些条件下与单独的核(附图9)相比钾结合能力改善了2倍以上,有效地排除了钙离子和镁离子的结合,其中每一种的结合量都可忽略不计,在每种情况下都是在粪便水分析的条件下。这些核壳型颗粒的结合能力随着研究的持续时间基本不变,证明了该核壳型颗粒在48小时的研究中的持久渗透选择性。
实施例5
含有交联聚乙烯胺壳的核壳型颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图
像
获得了实施例1到3制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)]的扫描电镜(SEM)图像。这些图像显示了相对均匀的壳表面。
附图13A和13B显示的是在相对低放大倍数(附图13A)和相对高放大倍数(附图13B)下如实施例1制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)的SEM图像。
附图14A和14B显示的是在相对低放大倍数(附图14A)和相对高放大倍数(附图13B)下如实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的SEM图像。
附图15A和15B显示的是在相对低放大倍数(附图15A)和相对高放大倍数(附图15B)下如实施例3制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)的SEM图像。
附图16A和16B显示的是在相对低放大倍数(附图16A)和相对高放大倍数(附图16B)下没有壳的[Dowex(Na)]颗粒(在实施例4的实验中用作对照)的SEM图像。
实施例6
含有交联聚乙烯胺壳的核壳型颗粒的共焦图像
获得了实施例1和实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)]的共焦图像。也获得了没有壳聚合物的Dowex(Na)聚磺苯乙烯阳离子树脂珠的共焦图像。
简言之,用1mg AlexaFluor 488(Molecular Probes,或Cat#A10436)在200ml缓冲液中将聚合物核壳型颗粒染色。然后简单洗涤它们以除去未结合的荧光团。用Zeiss 510UV/Vis Meta共焦显微镜将所制备的颗粒成像。
附图17A到17C显示的是没有壳的单独核颗粒[Dowex(Na)](附图17A)、如实施例2制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](附图17B)(Ref.#293)、如实施例1制备的核壳型颗粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)(附图17C)的共焦图像。该附图17A至17C中示出了50um和2um的尺寸条。
这些图像显示了包含壳聚合物的均匀壳组分,它在约~120um的聚合物核组分上形成薄膜(膜厚度为约2um)(附图17B和附图17C)。
实施例7:通过在5L反应器中以500gm规模用交联聚乙烯胺(PVAm)将聚磺苯乙烯(PSS或Dowex(Na))涂层来制备核壳型颗粒的实施例(涂层代号:#340)
本实施例说明了核壳型颗粒(或珠)的制备,该颗粒(或珠)包含含有聚磺苯乙烯的核组分和含有交联聚乙烯胺的壳组分,在5L规模的反应器中用500克的核聚合物和表氯醇交联剂进行多相原位交联。
壳物质。聚乙烯胺溶液(Mw,45,000;>90%水解)是由BASF以lupamin5095的商品名提供的(20~22wt%,在水溶液中)。用超纯水将溶液稀释成2.5wt%。在涂层前使用33.3wt%氢氧化钠(NaOH)将溶液的pH调节为pH8.5。
聚乙烯胺,PVAm:线性高分子量水溶性聚合物
核物质。Dowex 50WX4-200是由Aldrich供应的。将其在1M HCl中充分洗涤,以将其转变为H+-形式。然后在1M NaOH中充分洗涤以将其转变为Na+-形式。通过在H2O中洗涤除去过量的NaOH。冷冻干燥该树脂,并贮存于干燥器中。
交联剂。表氯醇(ECH)和其他化学品购自Aldrich并直接使用。
FW92.53,密度:1.183
ECH的甲苯溶液(22.6%v/v)是通过将146ml的ECH与500ml的甲苯混合制得的。
反应器:在5L的加套的、改良的Buchi反应器中进行聚乙烯胺对Dowex(Na)涂层和交联。该反应器配有内部温度传感器、氮进气口、注射泵、和具有冷凝器和相连的鼓泡器的1000ml Dean-Stark蒸馏器、机械搅拌器和钢球阀型出口。通过具有Solvay Solexis H-GaldenZT180热传递液(氢氟聚醚)的Julabo FP40-ME循环器控制温度。内部和外套温度的最大差异可以是20℃。
涂层/交联过程。向5L反应器中加入干燥的Dowex(Na)珠(500克)和1500ml的2.5wt.%lupamin5095水溶液。通过机械搅拌器以200rpm搅拌该混合物30分钟并加入500ml的甲苯。将反应混合物加热到85℃。然后在1小时内将646ml 22.6%ECH的甲苯溶液滴加到该珠混合物中,同时以600rpm的速度搅拌。内部油温升至110℃,通过共沸蒸馏经6小时除去水。然后将反应混合物在2小时中冷却至25℃,并在该过程中除去约700ml的水。
纯化和分离。从冷却的混合物中倾倒出甲苯并在搅拌下在30分钟里将3L的甲醇加入到该混合物中。停止搅拌以使珠沉降,并再次倒出甲醇液相。重复该过程2次。向珠中加入水(3L),并在搅拌下混合30分钟然后在用水(3×3L)洗涤后倒出水。将浆状的珠倒入到3000mL的玻璃漏斗中,减压除去过量的水。冷冻该湿润的珠并干燥。
收率。获得约480克干燥的涂层的珠。
涂层珠的表在。在本实施例所述的条件下制备的核壳型颗粒可以通过I号分析(如上文实施例4A所述,称作非干扰性(NI)条件)和II号分析(如上文实施例4B所述,称作钾特异性干扰分析(K-SPIF)条件)来测定。附图18(a)和18(b)的图显示了如本实施例所述的方法制备的珠在NI和K-SPIF条件下测定的结合性质。在每组条件下,交联聚乙烯胺/Dowex(Na)珠在高达并包括72小时里显示了对钾离子结合的持久性和选择性。
也可以通过X-射线光电子光谱法(XPS)表征根据该方法制备的涂层珠。该XPS数据一般表明了所试验的核壳型颗粒的组成并鉴别出聚乙烯胺壳中的伯、仲、叔和季氮原子。根据上述方法制备样品FL337,其中交联剂(ECH)与聚乙烯胺中氮的数量的比例是1∶1。根据上述方法制备了样品EC64028,只是ECH∶N(PVAm中)的比例是4∶1。XPS数据概述于表5中。
表5.具有PVAm壳的PSS核的XPS结果
样品 | C-N#1 | C-N#2 | NNR4 +Cl-(R=H或烷基) | 总共 | |
EC64028(ECH/PVAm:4/1)(用0.2N NaOH处理) | %N原子的% | 445 | 465 | 101 | 10011 |
FL337(ECH/PVAm:1∶1)(用0.2N NaOH处理) | %N原子的% | 476 | 446 | 101 | ~100a13 |
EC64028(ECH/PVAm:4/1)(不用碱处理) | %N原子的% | 324 | 556 | 131 | 10011 |
FL337(ECH/PVAm:1/1)(不用碱处理) | %N原子的% | 335 | 618 | 61 | 10014 |
a由于舍入误差的近似值
实施例8:包含PSS核和交联PVAm壳的核壳型颗粒在粪便提取物分析中的结合性质
粪便提取物的收集和制备。粪便样品是由高加索血统的健康男性志愿者提供的。将粪便样品收集到1加仑的Ziploc袋中,立即混合并转移到PPCO Oak Ridge离心管(Nalgene/Nunc 3319-0050)中。将该粪便样品(代表若干天的收集物)在4℃下以21000rpm离心20小时(Beckman JS-25.50 rotor in Beckman-Coulter Avanti J-E离心机)。合并所得到的上清液,并用Nalgene 0.2um一次性过滤单元过滤。将该粪便提取物在-20℃下冷冻直至需要时。
确定粪便和结肠提取物中核壳型珠结合的阳离子的方法。将粪便提取物于室温的水浴中融化,并在磁力搅拌板上搅拌。加入青霉素G/链霉素(Gibco,15140-122),使最终浓度为100单位/ml的青霉素G和100ug/ml的链霉素。加入叠氮化钠至最终浓度为100ug/ml。在分析期间加入抗生素和叠氮化钠以阻止细菌和/或真菌生长。
将核壳型颗粒聚合物样品以一式二份加入到16×100mm的玻璃管中,每个管接受约50mg的干燥的、精确称重的样品。在搅拌下,将粪便提取物分配到该管中,以使最终浓度为每ml提取物含10mg的受试样品。另外再将提取物分配到不含受试样品的双份的管中。将所有的管在37℃下培养72小时,在电转混合器中旋转。在6小时、24小时、48小时和72小时,将每份25uL的样品稀释到475uL的Milli-Q纯净水(1∶20稀释)中。然后通过Microcon YM-3过滤单元(3000MWCO)以13,200rpm离心1小时来过滤稀释的样品。将滤液转移到1mL的96-孔板中,并通过离子色谱法分析阳离子的浓度。通过各种交联聚乙烯胺(PVAm)壳聚合物将Dowex珠涂层。通过实施例2所述的方法制备PVAm壳FL293,其中ECH∶N的比例是4∶1;通过实施例2所述的方法制备PVAm壳FL294,其中所使用的ECH∶PVAm中N的比例是5∶1,通过实施例2所述的方法制备PVAm壳FL298,其中所使用的ECH∶PVAm中N的比例是3∶1。
在粪便和结肠提取物中测定阳离子浓度的离子色谱法。用强阳离子交换柱套件(Dionex CG16 50×5mm ID和CS16 250×5mm ID),在配有Dionex WPS3000自动进样器、DS3电流池和CSRS-Ultra II 4mm抑制器的Dionex ICS2000系统上分析粪便和结肠提取物样品中阳离子的浓度。离子色谱检测法包括用流速为1mL/分钟的30mM的甲磺酸进行等度洗脱,总的运行时间是每份样品30分钟。
数据分析。用(C初始-Ceq)/(C珠*离子价)计算所阳离子结合,其中C初始是在粪便或结肠提取物中阳离子的起始浓度(毫摩尔),Ceq是在暴露于试剂后平衡时样品中保留的阳离子的浓度(毫摩尔),C珠对应的是提取物中试剂的浓度(mg/mL)。钾和铵的离子价是1(即每摩尔1当量),钙和镁的离子价是2(即每摩尔2当量)。以一式二份法试验所有样品,所报告的值是平均值(Avg)±C初始和Ceq中合并方差的平方根(表6,附图19)。用下列等式来计算合并方差。
其中sP 2是合并方差,s1 2和s2 2分别代表第一和第二样品的方差,n1和n2代表第一和第二样品中的数据个数。
结果。在Dowex 50W X4-200核上存在交联聚乙烯胺壳会增加材料所结合的钾和铵的量,在6小时到72小时的时间点进行测定,测定值为每克结合物质所结合的阳离子mEq(表6,附图19)。这些壳的存在相应地减少了所结合的二价阳离子(镁和钙)的量。
实施例9:包含PSS核和交联PVAm壳的核壳型颗粒(珠)在粪便提取物分析中的结合性质
基本上如实施例8所述进行一系列粪便结合试验,两点差异如下:首先,测定结合时聚合物浓度是4mg/ml粪便提取物,而不是10mg/ml粪便提取物。其次,采用的时间点是2、6、24和48小时。结果如表7所示。通过各种交联聚乙烯胺(PVAm)壳聚合物将Dowex珠涂层。通过实施例1所述的方法制备PVAm壳FL253;通过实施例1所述的方法制备PVAm壳FL275,只是使用5g的规模,和通过实施例3所述的方法制备PVAm壳FL291。
实施例10:包含PSS核和交联PVAm壳的珠在结肠提取物分析中的结合性质
基本上如实施例8所述进行结合试验,有一点差异。不使用粪便样品,所使用的样品是最近进行了结肠造口术而截去部分末端结肠的女性志愿者通过使用结肠造瘘袋提供的结肠液。该研究的结果如表8所示。PVAm壳FL293、FL294和FL298如上文实施例8所述。
实施例11:核壳型颗粒(在聚磺苯乙烯核上包含交联的聚乙烯胺壳)对猪阳离子排泄的作用
试验品。钠形式的聚磺苯乙烯(Kayexalate;Newton Pharmacy,Canada)和Y5017N6(交联聚乙烯胺涂层的钠形式的聚磺苯乙烯珠(Dowex 50WX4-200)的混合物;珠批次FL332、FL336和FL327)。通过实施例7所述的方法制备批次FL332和FL335,通过(与实施例7)类似的方法制备FL327,只是在50℃的温度下加入交联剂(ECH)。
研究设计。全部的研究设计如附图20所示。将18只猪置于代谢箱中,可以分离并收集总的粪便和尿排出。让它们适应正常的猪生长食物7天,加入额外的钠补偿Y5017N6中作为平衡离子存在的钠。然后让7只动物继续食用钠调节的生长食物,而4只动物转变为用Y5017N6补充的正常生长食物,以给予1g/kg/天的每日剂量,另外7只动物转变为用聚磺苯乙烯(钠形式的聚磺苯乙烯)补充的正常生长食物,以给予1g/kg/天的每日剂量。在D(1)日和D(9)日的第一餐中给予三氧化二铁作为传送时间的指示剂。收集尿液和粪便,从D(1)日开始直到研究结束每日进行。在D(3)日到D(8)日测定尿液和粪便的阳离子含量,确定Y5017N6治疗和对照组对于尿液和粪便阳离子排泄的作用。
动物分配。在该研究中使用18只约9周大的完整生长的阉公猪(Camborough 15或22dams x Terminal Sire boars;PIC Canada Inc.),重量约25kg。将明显有健康问题(例如,虚弱、残疾、疝气、腹泻)或单睾丸的动物排除出本研究。将7只猪随机分配为对照和聚磺苯乙烯处理组。4只猪随机指定为Y5017N6治疗组。在研究期间,将猪圈养在代谢箱中,这可以分离和收集这些动物排泄的尿和粪便。在该研究中,在一个治疗期期间提供三种饮食治疗物(一种对照饮食,两种试验饮食)。在治疗期期间,用补充有1克聚磺苯乙烯或Y5017N6/kg体重的生长饮食喂养治疗组。用补充有适当量的碳酸氢钠(以提供与聚磺苯乙烯和Y5017N6相同量的钠/kg体重)的标准生长饮食喂养对照组。
顺应期。在顺应期之前,用标准生产饮食喂养猪。在顺应期开始时,将18只猪称重,选择并按重量分级。在顺应期期间,训练猪食用所提供的所有食物。在试验饮食期前3天,根据顺应期开始时它们的体重调节每只猪的实际食用量,以使每只猪对每次治疗饮食的固定包含率达到1g聚磺苯乙烯或Y5017N6/kg体重/日。以相同方式调节猪所食用的对照饮食的量。然后在研究的剩余部分将每只猪的食用量保持不变。在整个研究中,将个体猪的每日食用量分为两个等份,在约08:30和15:30提供。
试验饮食期。在顺应后,将11只试验猪的食物转变为包含1g聚磺苯乙烯或Y5017N6/kg体重的饮食。7只对照猪保持对照(顺应)饮食。这些饮食持续10天。
收集期。每天收集每只动物的粪便和尿并混合,通过与皮肤连接的环将塑料袋固定在猪的肛门周围以收集粪便。分别将每袋粪便样品称重,然后在-20℃下冷冻。继续收集粪便,直至治疗期结束。对于每只猪,当由于第二剂三氧化二铁而出现红色粪便时,停止粪便收集。通过位于每只猪的代谢箱下面的收集盘收集尿液。每个盘下面连接的漏斗引入到包含约20mLHCl的塑料瓶中。继续收集尿液,直至提供第二剂三氧化二铁。在收集期每天记录所收集的尿液两次。每只猪的每天(24)粪便和尿液样品与该猪的其他样品保持分离。
当收集期完成后,融化各个冷冻的粪便样品,彻底混合(即,将每份24-小时的样品混合,但与另外的24-小时的样品保持分离)并冷冻干燥。通过1mm筛磨碎冻干的粪便样品以达到分析所需的均匀性。
在尿液和粪便中阳离子含量的分析。将冻干的粪便样品在1MHCl中提取48小时。通过离心使样品变澄清。通过火焰光谱法分析上清液中的阳离子含量。融化尿液样品,彻底混合,并在50mM HCl中以1/30稀释。过滤稀释、混合后的样品,并通过离子色谱法分析阳离子的含量。通过D(3)到D(8)日的粪便和D(1)到D(8)日的尿液比较对照组中排泄的平均阳离子和受试组中排泄的阳离子来评价受试体对阳离子排泄的作用。粪便分析期包括在粪便中最后一次出现第一三氧化二铁以后到治疗期结束时停止治疗前的那段时间。
结果。剂量为约1g/kg/天的聚磺苯乙烯导致猪的粪便中钠、钾、镁和钙的粪便排泄增加,猪的尿液中这些阳离子的排泄减少(附图21(a)和附图21(b))。与对照粪便和尿液相比,Y5017N6也导致粪便中排泄的钠和钾的平均量增加,尿液中排泄的钠、钾和镁减少。
当与聚磺苯乙烯治疗组相比时,Y5017N6组显示出在粪便中的钠排泄增加,二价阳离子排泄减少。对尿排泄的期望的相反作用(即,减少钠的排泄和增加二价阳离子排泄)补偿了粪便排泄的这种改变。与聚磺苯乙烯相比,Y5017N6治疗组显示了尿液中排泄的钾减少,但是没有相应的粪便中钾的排泄增加。
实施例12:核壳型颗粒(包含交联的聚乙烯胺壳)对大鼠阳离子排泄的作用
试验品。钠形式的聚磺苯乙烯珠(Dowex 50WX4-200;Sigma-Aldrich,Inc,St.Louis,MO)和来自FL293(通过实施例2所述的方法制备,其中ECH∶N比例是4∶1)批次的钠形式交联聚乙烯胺涂层的聚磺苯乙烯珠。
研究设计。总体的研究设计如附图22所示。给于42只大鼠正常的鼠类食物(HD2018;Harlan Teklad Inc.,Madison,WI)。三天后将它们转变为低钙饮食,设计用于导致大鼠的粪便钙排出量类似于人(TD04498,Harlan Teklad Inc.,Madison,WI)。在顺应该饮食三天后,将大鼠称重,随机指定成7组,每组6只动物,并移到可以分离和收集总的粪便和尿液的代谢笼中。让它们再适应24小时。然后在研究的D(1)日,将6组转变为补充有附图22和表9所述的试验物质的TD04498。在TD04498上保留一组(组1)。在D(-1)日和D(3)、D(4)、D(5)和D(6)日每天收集并混合尿液和粪便。在D(3)到D(6)测定尿液和粪便的阳离子含量,确定试验品治疗和对照组对于尿液和粪便的阳离子排出的影响。
饮食。在该研究的D(-4)到D(7)日使用的基础饮食是TD04498。以0.5克/100g饮食(0.5%)、1克/100g饮食(1%)或2克/100g饮食(2%)将试验品直接混入到粉末形式的TD04498中。利用标准的代谢笼操作给动物喂食补充有试验品的饮食。每组在D(3)日消耗的试验品的实际剂量概述于表9中。
表9:研究组概述
组号 | 动物数 | 治疗组 | 消耗的实际剂量(第3天)g/kg/d |
1 | 6 | 非治疗对照 | - |
2 | 6 | Dowex 0.5% | 0.38 |
3 | 6 | Dowex 1.0% | 0.82 |
4 | 6 | Dowex 2.0% | 1.51 |
5 | 6 | FL293 0.5% | 0.34 |
6 | 6 | FL293 1.0% | 0.79 |
7 | 6 | FL293 2.0% | 1.62 |
方法和测定。尿液电解质:将尿液样品在50mM盐酸中30倍稀释,并过滤(Whatman 0.45微米PP滤板,1000xg,10分钟)。在配有Dionex AS50自动进样器、DS3电流池和CSRS-Ultra II 4mm抑制器的Dionex ICS2000系统上,用强阳离子交换柱套件(DionexCG16 50×5mm ID和CS16 250×5mm ID)分析尿液样品中阳离子的浓度。离子色谱检测法包括用流速为1mL/分钟的31mM的甲磺酸进行等度洗脱,总的运行时间是每份样品33分钟。
粪便电解质:在从代谢笼中收集后,在-20℃下冷冻该粪便。冷冻干燥上述冷冻的粪便,并测定干重。用研钵和研棒将所有干燥的24小时粪便样品进行均质化处理,并在室温下贮存。
向15mL的圆锥管中加入200mg的均质化粪便和10mL的1NHCl。室温下在旋转混合器上将粪便混合物培养约40小时。在离心(2000xg,15分钟)和过滤(Whatman 0.45微米PP滤板,1000xg 10分钟)后分离粪便上清液样品。用Milli-Q H2O将滤液稀释2倍。
通过电感耦合等离子体光发射光谱法(ICP-OES)用ThermoIntrepid II XSP Radial View测定滤液中阳离子的含量。用蠕动泵和CETAC ASX-510自动进样器将样品注入喷雾室中。使用内标物钇(10ppm,在1M盐酸中)来校正样品流以及等离子条件的波动。用于定量不同阳离子的发射谱线在表10中列出:
表10:通过ICP-OES定量阳离子的发射谱线
波长元素(内标物) | |
钙 | 184.0nm(224.3nm) |
镁 | 285.2nm(224.3nm) |
钠 | 589.5nm(437.4nm) |
钾 | 766.4nm(437.4nm) |
数据分析。用下列等式以毫克当量/天(mEq/日)为单位计算粪便电解质。
在上式中,mEq/L电解质是在调节稀释因子和离子价后通过ICP报告的电解质的浓度,每天的总粪便g数是在冷冻干燥后在24小时时间段中收集的粪便的量。
用下列等式计算尿液中的电解质,单位是每天排泄的mEq电解质(mEq/日):(mEq电解质/L)*(24小时尿液体积)。通过用治疗组的值减去对照组的平均值来计算治疗效果。
用平均值±标准差和/或通过具有误差条表示的标准差的平均值的条形图来表示数据。确定每组的平均值,包括将每组动物的D(3)日到D(6)治疗日的合并mEq/日电解质值平均,并将每个治疗组的平均结果平均。
用GraphPad Prism v4.03(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)进行统计分析。用与对比组Tukey后检验的单向ANOVA计算概率(p)值。
在大鼠尿液中钠和钾的阳离子的结果如表11A和附图23(a)所示。
表11A.
粪便中钠和钾阳离子的结果如表11B和附图23(b)所示。
表11B.
结论。所有组中1%剂量的FL293导致尿液钾排泄的减少最大。由于在试验品中作为平衡离子给药的钠增加,用Dowex或FL293治疗导致尿液中钠排泄增加。
平均起来,与相同水平给药的Dowex相比,1%剂量的FL293导致,对给药的每克聚合物,粪便中钾排泄增加了112%,钠排泄增加了111%。这对钠具有统计学显著的差异(p<0.05)。
实施例13:通过原位交联的多相方法制备具有PSS核和交联苄基化聚乙烯亚胺(Ben-PEI)壳的核壳型颗粒
核聚合物。核聚合物是Dowex(Na)形式的PSS。Dowex(H)50W×4-200是由Aldrich提供的,在用壳聚合物涂层前,将其转换为Dowex(Na)。
壳聚合物。壳聚合物是苄基化程度为35-80%mol的Ben-PEI。合成这些聚合物,并命名为Ben(35)-PEI、Ben(50)-PEI、Ben(65)-PEI和Ben(84)-PEI,分别对应地表示苄基化为约35mol%(Ben(35)-PEI)、约50mol%(Ben(50)-PEI)、约65mol%(Ben(65)-PEI)和约84mol%Ben(84)-PEI的聚乙烯亚胺聚合物。也测定了乙烯苄基化的PEI聚合物(在下列结构中R=乙烯基)的溶解度,将其标记为v-Ben(40)-PEI。
一般地,这些壳聚合物按如下制备:将称取的PEI-10K(27.83g,Polysciences)置于250mL 3-颈烧瓶中,然后加入23.77g的NaHCO3、71.31g乙醇和0.02g叔丁基儿茶酚。将该烧瓶设置在通风橱中,并装配回流冷凝器、鼓泡器和顶部搅拌器。将该烧瓶加热至70℃并在2小时里加入适当量的苄基氯或乙烯基-苄基氯。将反应在该温度下加热24小时,并将反应混合物冷却6小时。搅拌下向反应混合物中加入二氯甲烷,并让混合物沉降12小时。通过粗制流速快并有凹槽的滤纸过滤除去固体钠盐。将所得到的溶液以1000rpm离心1小时。倒出清澈的溶液,并加入己烷以沉淀官能化的聚合物。用己烷洗涤聚合物数次。将聚合物在26℃下减压干燥24小时并如前述使用。分离出51.0g聚合物。
交联剂。使用表氯醇(ECH);它和其他化学品购自Aldrich并直接使用。
壳的溶解性质。进行壳溶解性的研究,以筛选出用于原位交联的多相涂层法的壳物质。优选对于该方法,壳可以基本上溶解于水相,基本不溶于有机相。壳溶液的pH确实会影响壳聚合物的水溶性。具有不同苄基化程度的Ben-PEI的溶解性数据如表9所列。
如表12所示,苄基化程度较低的Ben-PEI溶于水,但不溶于有机溶剂例如甲苯、己烷和十二烷。随着苄基化的程度提高,Ben-PEI的水溶性降低。但是,可以通过降低溶液的pH来调节Ben-PEI的水溶性。例如,当壳溶液pH在6.5以下时,Ben(65)-PEI可溶于水。再例如,不依赖于pH,Ben(80)-PEI略溶于水。如下所述,筛选出Ben(35)-PEI和Ben(50)-PEI来研究原位交联的多相涂层法。
表12:苄基化PEI的溶解性质
原位交联的多相涂层法的变形。在库形式的4×6反应器中进行研究交联涂层的试验,其中各孔之间的交联剂/壳聚合物比例和壳溶液pH各异。交联剂/壳聚合物比例是基于每个壳聚合物中的氮原子对应的交联剂的当量数。每个孔包含约300mg的Dowex(Na)珠,将其与2.5wt.%Ben(35)-PEI或Ben(50)-PEI的水溶液预混合。与Dowex(Na)珠的重量相比,壳的量是7.5wt.%,加入ECH的有机溶剂例如己烷溶液。将每个孔都加热至85℃,并在该温度下反应10小时。将涂层珠用甲醇洗涤3次,用水洗涤2次。冻干这些珠以在50mM KCl和50mM MgCl2的非干扰性MES缓冲液中筛选。通过确定钾离子超过镁离子的持久选择性的程度来评价涂层质量。这些结果如附图24(a)到24(d)所示。
进行其他的涂层试验,以评价涂层厚度对壳结合性质的作用。也可以在库形式的4×6反应器中进行这些试验。将包含10wt.%Ben(50)-PEI的壳溶液和Dowex(Na)珠以预定量的壳溶液预混合。向这些混合物中加入ECH的己烷溶液。该涂层方法与在本实施例中所述的前述方法类似。结合结果如附图25(a)到25(c)所示。
附图24(a)描述了ECH/Ben(50)-PEI比例对交联核壳型珠的结合性质的作用。当ECH/Ben(50)-PEI比例较低时,涂层珠没有显示出选择性的钾离子结合;它们的行为更像没有壳聚合物的核珠。随着ECH/Ben(50)-PEI比例提高,该涂层珠在2到24小时的持续时间里显示了超过镁离子的对钾离子的选择性结合。结合曲线也表明涂层珠持续地结合钾离子,这反映了良好的涂层质量和良好的壳组合物。随着ECH/Ben(50)-PEI比例的进一步提高,壳对钾离子的超过镁离子的结合选择性随着时间而下降。适当的ECH/Ben(50)-PEI比例范围是约3.6到约8.4,它一般提供了对单价离子具有期望的选择性的壳。
附图24(b)和附图24(c)显示了分别由pH7.0和7.4的壳溶液制备的具有交联Ben(50)-PEI壳的Dowex(Na)核的更多结合数据。这些附图表明,涂层质量对于壳溶液pH是敏感的。在这些条件下,在6.5到7的壳溶液pH下获得了期望的Ben(50)-PEI涂层质量。如果壳溶液pH太高,由于壳的去质子化,壳和核之间的界面相互作用将会减弱。但是如果壳溶液pH太低,由于壳和核之间强烈的界面相互作用将不能有效地交联。因此,在该系统中,特别的pH范围提供了期望的涂层覆盖性质和程度可接受的交联。
附图24(d)显示了ECH/Ben(35)-PEI比例对交联核壳型珠的结合性质的作用。与上述的ECH/Ben(50)-PEI比例范围相比,观测了类似范围的ECH/Ben(35)-PEI比例。但是,可以在比Ben(50)-PEI更高的pH下可接受地将Ben(35)-PEI涂层和交联。
附图25(a)到25(c)显示了壳涂层量分别为20wt.%、15wt.%和10wt.%的交联Ben(50)-PEI/Dowex(Na)颗粒的结合性质。在Dowex(Na)珠上含有20wt.%壳聚合物的较厚的壳显示了结合持久性和高达24小时的结合持久性(附图25(a))。当在Dowex(Na)核上是15wt.%的壳聚合物时,结合选择性在2小时是更期望的,在24小时对单价离子的超过二价离子的选择性降低。在Dowex(Na)核上使用的10wt.%壳聚合物甚至在2小时也没有显示对单价离子的超过二价离子的选择性结合。这些结果表明,壳的涂层厚度是制备组合物的一个因素,其中该组合物为单价离子提供了超过二价离子的选择性和持久性结合。
实施例14:通过溶剂凝聚进行苄基化PEI的涂层
核聚合物。Dowex(Na):Dowex(H)50WX4-200是由Aldrich提供的,并在壳涂层前转变为Dowex(Na)或Dowex(K)。
壳聚合物。制备具有20到84的不同苄基化程度的苄基化的PEI(Ben-PEI)壳,命名为Ben(35)-PEI、Ben(50)-PEI、Ben(65)-PEI和Ben(84)-PEI。
在Dowex(K)上涂覆Ben-PEI。使用Dowex(K)核进行很多实验来探索涂层方法。通过4mg/ml的珠浓度下在50mM KCl和50mMMgCl2供体溶液中的结合实验来评价涂层质量。
进行了研究两种凝聚方法的试验,来制备Ben-PEI涂层的Dowex珠。首先是将壳物质可控地沉淀于珠上,这是通过溶剂组成的改变来驱动的,称作“溶剂凝聚”。其次是通过pH改变将壳物质可控地沉淀于珠上。
通过溶剂凝聚用Ben(84)-PEI给Dowex(K)涂层。如下制备壳溶液:将5克的Ben(84)-PEI溶解于178ml的甲醇中,然后加入59.3ml的水。通过加入6M HCl将混合物调节到pH3。最终的聚合物浓度是2.5wt.%。对于涂层试验,将1克Dowex(Na)与3克2.5wt.%Ben(84)-PEI溶液混合。将壳和核混合5分钟,并通过旋转蒸发除去甲醇。分离该涂层珠,洗涤并干燥。用这些核壳型颗粒进行的结合测定的结果如附图26(a)所示。通过与只含核的珠相比较低的镁离子量观测到了良好的涂层质量。
附图26(b)描述了在代表胃的酸性条件的酸性条件下Ben(84)-PEI涂层的Dowex(K)珠的稳定性。在pH2下将核壳型珠暴露于HCl水溶液中6小时,然后分离并干燥。在上述同样条件下试验处理后珠的结合选择性。壳涂层是稳定的,在6小时到24小时镁离子的结合受到抑制。
通过pH改变诱导的控制沉淀,用苄基化的PEI给Dowex(K)涂层。将5.0克约20%和约40%苄基化的Ben-PEI壳溶解于195克中性水中以得到2.5wt.%溶液。对于涂层试验,将1克Dowex(Na)与4克2.5wt.%Ben-PEI溶液混合。向Dowex(K)珠和壳溶液的混合物中滴加NaOH(0.1M)水溶液,直至壳溶液变浑浊。分离该珠,用中性水洗涤并干燥。在50mM KCl和50mM MgCl2中测定结合性。附图27(a)显示了该结合试验的结果。40%苄基化的PEI的控制沉淀法显示了较好的壳质量。
以0.5克和10克的规模进一步通过该控制沉淀法用Ben(40)-PEI给Dowex(K)涂层。附图27(b)的结合数据表明,该涂层法可以提供在该较大规模上具有可接受性质的核壳型颗粒。
用Ben-PEI给Dowex(Na)涂层:该涂层步骤与Dowex(K)的涂层类似。在50mM KCl和50mM MgCl2中进行该结合研究。使用负载Na+的Dowex(Na)珠较好地反映了壳离子的选择性和可渗透性质,这是因为钾能够通过壳与核聚合物的相互作用而交换。
附图28(a)和28(b)显示了不同壳厚度的Ben(84)-PEI涂层的Dowex(Na)珠的结合数据。涂层的方法与在上述通过溶剂凝聚用Ben(84)-PEI给Dowex(K)涂层的部分相似。与核相比,附图27(a)中的样品含有10wt.%的Ben(84)-PEI。与Dowex(Na)核相比,附图28(b中的样品含有2wt.%的Ben(84)-PEI。在Dowex(Na)上的10wt.%Ben(84)-PEI涂层显示了对钾离子相对较慢的结合动力学,同时对钾离子具有超过镁离子的良好结合选择性。将壳厚度减小到2wt.%Ben(84)-PEI提高了对钾离子的结合动力学(或离子渗透性),并在48小时的结合时间里观测到钾离子的最大结合。
附图28(c)显示了Ben(65)-PEI涂层的Dowex(Na)珠的结合数据。观测到相对于镁离子的对钾离子的持久结合选择性。
实施例15:用碘甲烷将苄基含量为84mole%的苄基官能化的聚乙烯亚胺(Bz-PEI-84)季胺化
Ben(84)-PEI壳聚合物上一系列不同水平的离子性甲基季胺化胺。一系列甲基季胺化的苄基-聚乙烯亚胺的制备步骤是在八孔反应器中进行的,其中如表13所示各孔之间的反应物的量各异。该表中个行对应于在反应孔中使用的化学品的重量。Ben-PEI对应的是苄基含量为84mole%的分子量为10K并用下列方法制备的苄基官能化的聚乙烯亚胺(来自Polysciences)。称量PEI-10K(27.83g;Polysciences)和23.77g的NaHCO3并将其置于250mL 3-颈烧瓶中,并将71.31g乙醇置于该烧瓶中。将该烧瓶设置在通风橱里,并装配回流冷凝器、鼓泡器和顶搅拌器。将该烧瓶加热至70℃。在2小时里加入苄基氯(59.58mL)。将反应混合物在该温度下加热24小时,并将反应混合物冷却6小时。向烧瓶中加入二氯甲烷,充分搅拌反应混合物,然后静置12小时。通过粗制流速快并有凹槽的滤纸过滤除去固体钠盐。将所得到的溶液以1000rpm离心1小时。倒出清澈的溶液,并加入己烷以沉淀官能化的聚合物。用己烷(500mL)洗涤聚合物数次。将聚合物在26℃下减压干燥24小时并直接使用。分离出51.0g的聚合物。
在适当浓度的Ben-PEI中使用碘甲烷作为反应物。以一锅模式(即所有的反应物都加入到同一试管中)在具有顶搅拌器的14mL试管中进行反应,并控制温度。在空气中加热反应器至70℃保持20小时。通过向试管中加入二氯甲烷来分离产物聚合物。将清澈溶液加入到己烷中以沉淀季铵化的聚合物。将聚合物在26℃下减压干燥24小时。然后将聚合物在饱和的氯化钠溶液中洗涤,以用氯交换聚合物上的碘。然后在去离子水中将聚合物再洗涤3次,以除去过量的氯化钠。然后减压干燥样品24小时。
通过将聚合物置于前述称重的试管来测定聚合物的溶胀率。向该试管中加入水,并将聚合物浸泡6小时。除去过量的水,称量该试管,并记录重量。将该试管中湿润的聚合物置于冷冻干燥器中24小时以干燥聚合物。得到干燥聚合物的重量。获得所记录的溶胀值,包括用水溶胀的聚合物的重量减去干燥聚合物的重量,并用所获得的值除以干燥聚合物的重量。用差示扫描热量法(DSC)测定玻璃化转变温度(Tg)。这些聚合物的溶胀率和玻璃化转变温度如表14所示。
表13.单位是克。
Col | Ben-PEI(84) | MeOH | MeI |
1 | 1.032 | 3.096 | 0.127 |
2 | 0.702 | 2.106 | 0.260 |
3 | 0.803 | 2.409 | 0.496 |
4 | 0.687 | 2.060 | 0.593 |
5 | 0.528 | 1.585 | 0.587 |
6 | 0.620 | 1.859 | 0.841 |
7 | 0.947 | 2.840 | 1.519 |
8 | 0.728 | 2.184 | 1.348 |
表14.
样品号 | MeI与PEI上N的摩尔比 | 溶胀:g水/g凝胶 | 起始的Tg | Tg(1/2) |
1 | 0.100 | 1.491 | 19.390 | 24.080 |
2 | 0.242 | 1.092 | 35.060 | 39.300 |
3 | 0.384 | 1.000 | 38.000 | 40.000 |
4 | 0.526 | 1.533 | 51.700 | 52.540 |
5 | 0.668 | 1.426 | 55.200 | 57.200 |
6 | 0.810 | 1.345 | 45.900 | 54.300 |
7 | 0.952 | 1.080 | 43.000 | 45.030 |
8 | 1.100 | 1.400 | 43.300 | 42.300 |
用季胺化的苄基-聚乙烯亚胺将Dowex涂层。将壳聚合物Ben(84)-PEI溶解于甲醇和水混合物(3∶1)中。向每克壳聚合物中加入浓盐酸(0.22g)。为此,相对于核,在该实验中使用的壳聚合物是10wt.%。将壳和核混合5分钟。用旋转蒸发器(浴温度设置为60℃)除去水和甲醇。在该实施例中,将4wt.%的壳聚合物涂于核上。该涂层的Dowex珠“直接”使用。附图29显示了包含不同季胺化程度壳的两种Dowex样品的结合等温线。在该附图中壳被称作EC24159-8:表13样品8,高季胺化程度的Ben(84)-PEI;和EC24159-2:表13样品2,低季胺化程度的Ben(84)-PEI。从该附图可以观察到,与较低季胺化的物质相比,较高的季胺化得到了较快的交换动力学和持久的选择性。
实施例16:一系列乙烯基-苄基官能化的聚乙烯亚胺(v-Ben-PEI)的制备
制备一系列乙烯基-苄基官能化的聚乙烯亚胺的步骤是在八孔反应器中进行的,其中如表15所示各孔之间的反应物性质各异。该表中各行对应于在反应孔中使用的化学品的重量。PEI对应的是分子量10K的聚乙烯亚胺(来自Polysciences)。以一锅模式(即所有的反应物都加入到同一试管中)在具有顶搅拌器的14mL试管中进行反应,并且控制温度。在空气中加热反应器至70℃,保持20小时。通过向试管中加入二氯甲烷来分离产物聚合物。让反应溶液通过粗制流速快并有凹槽的滤纸除去NaHCO3。将所得到的溶液以1000rpm离心1小时。倒出清澈的溶液,并加入到己烷中以沉淀官能化的聚合物。将聚合物在26℃下减压干燥24小时。
进行NMR分析,包括将从上述的反应中得到的聚合物溶解于50/50重量的氘化甲醇和氯仿溶液中。给出了每个光谱区所测定的积分峰的结果。通过将聚合物置于预称重的试管中来测定聚合物的溶胀值。向该试管中加入水,并将聚合物浸泡6小时。除去过量的水,称量该试管,并记录重量。将该试管中湿润的聚合物置于冷冻干燥器中24小时以干燥聚合物。得到干燥聚合物的重量。获得所记录的溶胀值:用水溶胀的聚合物的重量减去干燥聚合物的重量,并用所获得的值除以干燥聚合物的重量。
表15.用于制备v-Ben-PEI的组分
表16:v-Ben-PEI的NMR分析和溶解性/溶胀结果
样品号(Col) | BzCl与PEI上N的摩尔比 | 溶剂 | 7ppm | 4-3ppm | 3-2ppm | 溶胀:g水/g聚合物 |
1 | 0.1 | CDCl3/MeOD | 4 | 1.5 | 18.9 | |
2 | 0.226 | CDCl3/MeOD | 4 | 1 | 5.8 | |
3 | 0.352 | CDCl3/MeOD | 4 | 1.8 | 7.9 | 1.90 |
4 | 0.478 | CDCl3/MeOD | 4 | 0.57 | 1.65 | 1.00 |
5 | 0.61 | CDCl3/MeOD | 4 | 1.1 | 1.64 | 0.85 |
6 | 0.74 | CDCl3/MeOD | 4 | 1.42 | 2.57 | 0.15 |
7 | 0.87 | CDCl3/MeOD | 4 | 1.59 | 2.28 | 0.20 |
8 | 1 | CDCl3/MeOD | 4 | 1.4 | 1.51 | 0.25 |
实施例17:包含40mole%乙烯基-苄基的实施例16样品3和4间v-Ben-PEI实例的放大
称量PEI-10K(27.83g,Polysciences),置于250mL 3-颈烧瓶中,然后向该烧瓶中加入23.77g的NaHCO3、71.31g乙醇和0.02g叔丁基儿茶酚。将该烧瓶设置在通风橱中,并装配回流冷凝器、鼓泡器和顶搅拌器。将该烧瓶加热至70℃并在2小时里加入乙烯基-苄基氯。将反应混合物在该温度下加热24小时,并将反应混合物冷却6小时。搅拌下向反应混合物中加入二氯甲烷,并将混合物静置12小时。通过粗制流速快并有凹槽的滤纸过滤除去固体钠盐。将所得到的溶液以1000rpm离心1小时。倒出清澈的溶液,并加入到己烷中以沉淀官能化的聚合物。用己烷洗涤聚合物数次。将聚合物在26℃下减压干燥24小时并直接使用。分离出51.0g的聚合物。
实施例18:用含有40mole%乙烯基-苄基的v-Ben-PEI涂敷含Dowex核的核壳型颗粒
将壳v-Ben-PEI溶解于甲醇和水混合物(3∶1)中。向每克壳中加入浓盐酸(0.22g)。相对于核聚合物,在该实验中使用的壳聚合物是10wt.%。将壳和核混合5分钟。用旋转蒸发器(浴温度设置为60℃)除去水和甲醇,该干燥的珠直接使用。
实施例19:在Dowex核上交联v-Ben-PEI壳
表氯醇交联剂含量的改变。对于Dowex上涂敷的乙烯基-苄基官能化的聚乙烯亚胺(v-Ben-PEI),用盐析法稳定核上的壳。用含有40mol%乙烯基-苄基氯官能化的聚乙烯亚胺将一个批次的Dowex珠涂层(如实施例18所述的溶液涂层法),以使壳构成核壳最终重量的10%,表17中称为EC64010A。将涂层珠置于八孔反应器中,如表17所示各孔之间的反应物的性质各异。该表中各行对应于在反应孔中使用的化学品的重量。使用分配液体的自动机械来加入反应的溶液和液体组分。联合使用0.2M氯化钠(NaCl)溶液和纯表氯醇(X-EP-1)。然后将包含涂层的Dowex珠和反应物的试管置于八孔平行反应器中。用氮冲洗该反应器并密封。在搅拌(250rpm)下,将该反应器加热到80℃、保持12小时。从反应器中取出试管,并置于组架上。除去反应溶液,用水(2×10mL)和甲醇(2×10mL)洗涤所得到的产品。然后将该组减压干燥过夜。然后通过I号分析(如实施例4A详述)以10mg珠/mL分析溶液筛选样品。样品对钾离子和镁离子的结合能力如表18所示。比对照Dowex(K为0.70)更高的值表明壳在洗涤过程中保持完好并被交联。我们所期望的壳的行为是,在对钾结合能力较高的同时对镁的结合能力较低。
表17.用于制备交联v-Ben-PEI的组分
组:Ec64010 | |||||||
孔号 | NaCl_s(g) | X-EP-1(g) | Dowex+壳(g) | 壳10%(g) | X-EP-1摩尔数 | 壳上的N摩尔数 | X-EP-1与N的摩尔比 |
1 | 2.10 | 0.042 | 0.42 | 0.042 | 0.00045 | 0.00037 | 1.243 |
2 | 2.50 | 0.088 | 0.5 | 0.05 | 0.00095 | 0.00043 | 2.175 |
3 | 2.45 | 0.123 | 0.49 | 0.049 | 0.00132 | 0.00043 | 3.107 |
4 | 2.15 | 0.140 | 0.43 | 0.043 | 0.00151 | 0.00037 | 4.039 |
5 | 1.90 | 0.152 | 0.38 | 0.038 | 0.00164 | 0.00033 | 4.971 |
6 | 2.20 | 0.209 | 0.44 | 0.044 | 0.00226 | 0.00038 | 5.903 |
7 | 1.95 | 0.215 | 0.39 | 0.039 | 0.00232 | 0.00034 | 6.836 |
8 | 2.00 | 0.250 | 0.4 | 0.04 | 0.00270 | 0.00035 | 7.768 |
表18.离子结合结果
孔号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
[Mg2+]mmol/g | ||||||||
时间 | EC64010#A1 | EC64010#A2 | EC64010#A3 | EC64010#A4 | EC64010#A5 | EC64010#A6 | EC64010#B1 | EC64010#B2 |
3 | 2.254 | 2.232 | 1.323 | 0.626 | 0.031 | -0.034 | 0.001 | 0.021 |
6 | 2.321 | 2.282 | 1.620 | 0.879 | 0.170 | -0.108 | 0.000 | 0.071 |
24 | 2.393 | 2.441 | 1.949 | 1.186 | 0.329 | -0.008 | -0.031 | 0.161 |
[K+]mmol/g | ||||||||
时间 | EC64010#A1 | EC64010#A2 | EC64010#A3 | EC64010#A4 | EC64010#A5 | EC64010#A6 | EC64010#B1 | EC64010#B2 |
3 | 0.455 | 0.441 | 0.453 | 0.534 | 0.653 | 0.963 | 1.438 | 2.285 |
6 | 0.494 | 0.465 | 0.501 | 0.697 | 1.024 | 1.389 | 1.844 | 2.648 |
24 | 0.428 | 0.467 | 0.620 | 1.074 | 1.949 | 2.366 | 2.533 | 2.893 |
[Na+]mmol/g | ||||||||
时间 | EC64010#A1 | EC64010#A2 | EC64010#A3 | EC64010#A4 | EC64010#A5 | EC64010#A6 | EC64010#B1 | EC64010#B2 |
3 | -2.673 | -2.598 | -1.877 | -1.253 | -0.813 | -1.045 | -1.484 | -2.354 |
6 | -2.786 | -2.670 | -2.044 | -1.492 | -1.178 | -1.478 | -1.893 | -2.688 |
24 | -3.026 | -2.842 | -2.398 | -2.086 | -2.203 | -2.401 | -2.607 | -2.876 |
实施例20:包含交联壳和Dowex核的核壳型颗粒的规模放大
相对于v-Ben-PEI上的每个氮,表氯醇交联剂的含量是7.76摩尔当量。对于Dowex上涂层的乙烯基-苄基官能化的聚乙烯亚胺(v-Ben-PEI),用盐析法稳定核上的壳聚合物。在三颈0.5L圆底烧瓶中称量50.4克用10重量%的v-Ben-PEI壳涂层(用实施例3所述的涂层法)的Dowex珠。该烧瓶具有顶搅拌器、冷凝器、鼓泡器和温度感应器。然后向该烧瓶中加入251克0.2M NaCl水溶液和31.44g纯表氯醇。在氮气清洗下以100RPM搅拌反应10分钟。然后将反应混合物加热至85℃并在该温度下维持12小时。冷却反应混合物,除去上清液。用水、甲醇、二氯甲烷、乙醇洗涤这些珠,最后用水洗涤3次。减压干燥该珠。干燥、分离的核壳型珠的重量是54.3克。在NI缓冲液中的结合数据在表19中给出。
表19.核壳型珠的结合能力
实施例21:用乙烯-苄基聚乙烯亚胺将基于氟代丙烯酸酯的珠涂层
将乙烯-苄基聚乙烯亚胺(如实施例17所述制备)的溶液溶解于甲醇的水溶液中,以使聚合物的最终含量为2.5wt.%。最终的组成是6克v-Ben-PEI、1.42克HCl和234克甲醇/水(3∶1重量%)。使用Wurster涂层器(流化床),用乙烯-苄基聚乙烯亚胺将40克基于氟代丙烯酸酯的珠涂层。在涂层过程中采样,W090805A珠包含20wt.%的v-Ben-PEI涂层;W090805B珠包含30wt.%的v-Ben-PEI涂层;W090805C珠包含37wt.%的v-Ben-PEI涂层;和W090805D珠包含40wt.%的v-Ben-PEI涂层。I号分析(NI)获得的结合性质如表20所示。
表20.FAA核上各种v-Ben-PEI壳的离子结合性质
实施例22:用碘甲烷进行核壳型颗粒的交联聚乙烯亚胺壳的烷基化
核壳型颗粒的壳聚合物中存在永久性的季胺被证明对单价离子渗透性具有有益效果,而维持了对二价离子的渗透选择性。可以通过交联(例如,参见实施例19)或通过烷基化或通过它们的组合实现季胺化,包括采用彻底烷基化的方法(Langmuir 1996,12,6304-6308)。使用碘甲烷将核壳型颗粒的表氯醇交联聚乙烯亚胺壳的胺官能团烷基化。已知碘甲烷与烷基胺可以形成四价结构(J.Am.Chem.Soc.1960,82,4651.)。在该试验中,以如实施例19的样品5所述的方式制备核壳型颗粒。
下列的方法是在四孔反应器中进行的,该反应器具有可控的液体分配能力。如表21所示,各孔之间的反应物的性质各异。“Dowex珠+vBzPEI”是用如实施例18所述的溶液涂层方法用10wt.%v-Ben-PEI(由实施例17合成的壳)涂层的Dowex珠。将该涂层珠置于反应试管中。然后向该试管中加入0.2摩尔的氯化钠水溶液和表氯醇。将该试管置于反应器中。将反应器加热至80℃保持12小时。在6小时后,将全部量的纯碘甲烷(MeI)以如表21所述的量加入到反应试管中。该反应在氮气氛下进行。在整个反应时间后,冷却反应器,从试管中取出样品并置于标记的离心管中。用水(45mL)、甲醇(45mL)、水(45mL)、0.2M NaCl(45mL)(以用氯交换碘)洗涤珠产品,并用水(45mL)洗涤2次。倒出过量的水,减压干燥珠产品。在干燥24小时后,“直接”在I号分析(NI)中筛选珠。筛选的结果如表22概述。
表21
表22
表22的数据如附图30所示。
实施例23:X-射线光电子光谱法(XPS)分析
下表23中列出的核壳型颗粒还通过X-射线光电子光谱法(XPS)来表征。
表23
XPS数据一般表示了受试核壳型颗粒的组成,并区别出聚乙烯亚胺壳中的伯、仲、叔和季氮原子。用1.0摩尔的氢氧化钠洗涤该核壳型颗粒样品(以从珠颗粒中除去所有的盐酸盐)。洗涤顺序是0.3g用5mL 1.0M NaOH、5mL水和5mL甲醇。减压干燥核壳型颗粒。
根据该方法制备的样品EC64005C3是用v-Bz-PEI涂层的Dowex珠并用表氯醇交联,其中交联剂(表氯醇,(X-EP-1))与聚乙烯亚胺中的氮个数的比例是1∶4.9。根据该方法制备的样品EC85002c是用v-Bz-PEI涂层的Dowex珠并与表氯醇交联,其中X-EP-1∶N是7.76∶1。样品EC85075是只有v-Bz-PEI涂层。附图31中显示的XPS数据概述于表24中。
表24.具有v-Bz-PEI壳的PSS核的XPS结果
样品 | C-N#1(399.1-399.2eV) | C-N#2(400.0ev-400.2ev) | NR4 +#1(401.5eV) | NR4 +#2(402.2ev) | 总共 | |
EC64005C3 | %NAt%b | 687 | 243 | -- | 81 | 10011 |
EC85002C | %NAt% | 827 | 101 | -- | 81 | 1009 |
EC85075VBzPEI | %N | 76 | 9 | 15 | - | 100 |
At% | 11 | 1 | 2 | - | ~15a |
根据XPS数据库,NR4#1对应的是质子化的胺。同样根据XPS数据库,NR4#2对应的是季胺。C-N#1和C-N#2对应的是伯、二取代的和三取代的胺。从表24可以推出,与没有暴露于表氯醇的起始聚胺涂层(EC85075 v-Bz-PEI)相比,在具有用v-Bz-PEI涂层的Dowex核并用表氯醇交联的核壳型颗粒上存在四价结构。
这些实施例举例说明了本发明,及其一些目的和优点。这些实施例是解释性的而不是限制性的。本领域普通技术人员将会认识到如权利要求定义的本发明的范围内的其他替代方案。
Claims (38)
1.一种从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子的方法,该方法包括
将核壳型颗粒施用于哺乳动物,该核壳型颗粒包含核组分和壳组分,核组分是具有结合钾离子的能力的聚合物,壳组分是对钾离子的选择性渗透超过镁离子的聚合物,
该核壳型颗粒通过哺乳动物的胃肠道,在核壳型颗粒运输通过小肠和结肠时该核壳型颗粒保持了对钾离子超过对镁离子的选择渗透性,该核壳型颗粒在胃肠道的下段结肠中与钠离子相比优先结合和保留钾离子,和
从哺乳动物的胃肠道中除去治疗有效量的钾离子。
2.一种从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子的方法,该方法包括
将一种药物组合物施用于哺乳动物,该药物组合物包含具有与钾离子结合能力的聚合物,该药物组合物对钾离子具有超过镁离子的持久选择性,和
该药物组合物通过哺乳动物的胃肠道以从中除去钾离子,
该药物组合物的特征在于下列的一个或多个:
(a)在小于约18小时的钾-结合时间内该药物组合物实现至少约1.5mmol/gm的对钾离子的特异结合,在超过约18小时的镁-结合时间中该药物组合物维持至多约1.0mmol/gm的对镁离子的特异结合,
(b)相对于每摩尔的总结合阳离子,在小于约18小时的钾-结合时间内,该药物组合物所实现的对钾离子的相对结合为至少约40%,相对于每摩尔的总结合阳离子,在超过约18小时的镁-结合时间中该药物组合物所维持的对镁离子的相对结合为至多约40%,或
(c)该药物组合物保留钾离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为至多约18小时,该药物组合物保留镁离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为超过约18小时,
在(a),(b)或(c)的每种情况中,如选自下列的体外分析确定:
(i)第一分析基本为将浓度为4mg/ml的组合物在pH 6.5的基本上由55mM KCl、55mM MgCl2和50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与组合物结合的阳离子,
(ii)第二分析基本为将浓度为4mg/ml的组合物在pH 6.5的基本上由50mM KCl、50mM MgCl2、50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物、5mM牛磺胆酸钠、30mM油酸盐和1.5mM柠檬酸盐组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,和
(iii)第三分析基本为将浓度为4mg/ml的药物组合物在粪便的水溶液中培养,该粪便的水溶液是通过将人的粪便在4℃下以50000g离心16小时然后通过0.2um的过滤器过滤该上清液得到的离心过滤上清液,将该组合物在37℃的温度下在粪便的水溶液中搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,
及第一分析、第二分析和第三分析中一种或多种的组合。
3.一种从包含钾离子和镁离子的环境中选择性除去钾离子的方法,该方法包括
将核壳型颗粒施用于该环境,该核壳型颗粒包含核组分和壳组分,核组分是具有与钾离子结合的能力的聚合物,壳组分是对钾离子的选择渗透性超过镁离子的聚合物,该核壳型颗粒对钾离子具有超过镁离子的持久选择性,和
从该环境中分离该核壳型颗粒,这样从环境中选择性地除去了与核壳型颗粒结合的钾离子,
该核壳型颗粒的特征在于下列的一个或多个:
(a)在小于约18小时的钾-结合时间内该核壳型颗粒实现至少约1.5mmol/gm的对钾离子的特异结合,在超过约18小时的镁-结合时间中该核壳型颗粒维持至多约1.0mmol/gm的对镁离子的特异结合为,
(b)相对于每摩尔的总结合阳离子,在小于约18小时的钾-结合时间内,该核壳型颗粒所实现的对钾离子的相对结合为至少约40%,相对于每摩尔的总结合阳离子,在超过约18小时的镁-结合时间中该核壳型颗粒所维持的对镁离子的相对结合为至多约40%,或
(c)该核壳型颗粒保留钾离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为至多约18小时,该核壳型颗粒保留镁离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为超过约18小时,
在(a),(b)或(c)的每种情况中,如选自下列体外分析确定:
(i)第一分析基本为将浓度为4mg/ml的核壳型颗粒在pH 6.5的基本上由55mM KCl、55mM MgCl2和50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与核壳型颗粒结合的阳离子,
(ii)第二分析基本为将浓度为4mg/ml的核壳型颗粒在pH 6.5的基本上由50mM KCl、50mM MgCl2、50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物、5mM牛磺胆酸钠、30mM油酸盐和1.5mM柠檬酸盐组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与核壳型颗粒结合的阳离子,和
(iii)第三分析基本上包括将浓度为4mg/ml的核壳型颗粒在粪便的水溶液中培养,该粪便的水溶液是通过将人的粪便在4℃下以50000g离心16小时然后通过0.2um的过滤器过滤该上清液得到的离心过滤上清液,将该核壳型颗粒在37℃的温度下在粪便的水溶液中搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与核壳型颗粒结合的阳离子,
及第一分析、第二分析和第三分析中一种或多种的组合。
4.一种从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子的药物组合物,该药物组合物包含具有与钾离子结合的能力的聚合物,该药物组合物对钾离子的选择渗透性超过镁离子,该药物组合物的特征在于下列的一个或多个:
(a)在小于约18小时的钾-结合时间内该药物组合物实现至少约1.5mmol/gm的对钾离子的特异结合,在超过约18小时的镁-结合时间中该药物组合物维持至多约1.0mmol/gm的对镁离子的特异结合,
(b)相对于每摩尔的总结合阳离子,在小于约18小时的钾-结合时间内,该药物组合物所实现的对钾离子的相对结合为至少约40%,相对于每摩尔的总结合阳离子,在超过约18小时的镁-结合时间中该药物组合物所维持的对镁离子的相对结合为至多约40%,或
(c)该药物组合物保留钾离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为至多约18小时,该药物组合物保留镁离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为超过约18小时,
在(a),(b)或(c)的每种情况中,如选自下列的体外分析确定:
(i)第一分析基本为将浓度为4mg/ml的药物组合物在pH 6.5的基本上由55mM KCl、55mM MgCl2和50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,
(ii)第二分析基本为将浓度为4mg/ml的药物组合物在pH 6.5的基本上由50mM KCl、50mM MgCl2、50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物、5mM牛磺胆酸钠、30mM油酸盐和1.5mM柠檬酸盐组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,和
(iii)第三分析基本为将浓度为4mg/ml的药物组合物在粪便的水溶液中培养,该粪便的水溶液是通过将人的粪便在4℃下以50000g离心16小时然后通过0.2um的过滤器过滤该上清液得到的离心过滤上清液,将该药物组合物在37℃的温度下在粪便的水溶液中搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与药物组合物结合的阳离子,
及第一分析、第二分析和第三分析中一种或多种的组合。
5.一种从包含钾离子和镁离子的环境中选择性除去钾离子的组合物,该组合物包含核壳型颗粒,该核壳型颗粒包含核组分和壳组分,核组分包含具有与钾离子结合的能力的聚合物,壳组分是对钾离子的选择渗透性超过镁离子的聚合物,该核壳型颗粒对钾离子具有超过镁离子的持久选择性,该组合物的特征在于下列的一个或多个:
(a)在小于约18小时的钾-结合时间内该组合物实现至少约1.5mmol/gm的对钾离子的特异结合,在超过约18小时的镁-结合时间中该组合物维持至多约1.0mmol/gm的对镁离子的特异结合,
(b)相对于每摩尔的总结合阳离子,在小于约18小时的钾-结合时间内,该组合物所实现的对钾离子的相对结合为至少约40%,相对于每摩尔的总结合阳离子,在超过约18小时的镁-结合时间中该组合物所维持的对镁离子的相对结合为至多约40%,或
(c)该组合物保留钾离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为至多约18小时,该组合物保留镁离子的时间-定义为达到约80%的结合平衡所需的时间t80,为超过约18小时,
在(a),(b)或(c)的每种情况中,如选自下列的体外分析确定:
(i)第一分析基本为将浓度为4mg/ml的组合物在pH 6.5的基本上由55mM KCl、55mM MgCl2和50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与组合物结合的阳离子,
(ii)第二分析基本为将浓度为4mg/ml的组合物在pH 6.5的基本上由50mM KCl、50mM MgCl2、50mM 2-吗啉代乙磺酸一水合物、5mM牛磺胆酸钠、30mM油酸盐和1.5mM柠檬酸盐组成的溶液中培养,并在37℃的温度下搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与组合物结合的阳离子,和
(iii)第三分析基本为将浓度为4mg/ml的组合物在粪便的水溶液中培养,该粪便的水溶液是通过将人的粪便在4℃下以50000g离心16小时然后通过0.2um的过滤器过滤该上清液得到的离心过滤上清液,将该组合物在37℃的温度下在粪便的水溶液中搅拌48小时,直接或间接测定随着时间与组合物结合的阳离子,
及第一分析、第二分析和第三分析中一种或多种的组合。
6.权利要求1到5任一项的本发明,其中钾-结合时间小于约12小时。
7.权利要求1到5任一项的本发明,其中钾-结合时间小于约6小时。
8.权利要求1到5任一项的本发明,其中钾-结合时间小于约4小时。
9.权利要求1到5任一项的本发明,其中钾-结合时间小于约2小时。
10.权利要求1到5任一项的本发明,其中钾-结合时间小于约1小时。
11.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约20小时。
12.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约22小时。
13.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约24小时。
14.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约30小时。
15.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约36小时。
16.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约40小时。
17.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约42小时。
18.权利要求1到10任一项的本发明,其中镁-结合时间超过约48小时。
19.一种核壳型颗粒,包含
包含阳离子交换聚合物的内核组分,和
包封所述核组分的壳组分,壳组分包含具有胺部分的净正电荷的交联胺聚合物,至少2%的所述胺部分是季铵;
该核壳型颗粒的大小是1μm到500μm,在pH大于5.5时与钾的结合能力是至少1.5mmol/g。
20.一种核壳型颗粒,包含
包含阳离子交换聚合物的内核组分,和
包封所述核组分的壳组分,壳组分包含净正电荷的交联胺聚合物,该交联胺聚合物包含被具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t的(烷)杂环部分或具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t的(烷)芳基部分取代的胺部分,其中m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基,和-(CH2)m-Ar-(Rx)t不是苄基。
21.权利要求18的核壳型颗粒,其中核壳型颗粒的大小是1μm到500μm,在pH大于5.5时与钾的结合能力是至少1.5mmol/g。
22.如权利要求19到21任一项的核壳型颗粒,其中交联胺聚合物包含乙烯亚胺重复单元。
23.如权利要求22的核壳型颗粒,其中所述乙烯亚胺重复单元被(烷)杂环部分或(烷)芳基部分取代。
24.如权利要求19到23任一项的核壳型颗粒,其中胺部分被具有式式-(CH2)m-HET-(Rx)t的(烷)杂环部分取代。
25.如权利要求19到23任一项的核壳型颗粒,其中胺部分被具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t的(烷)芳基部分取代并且t是1-5。
26.如权利要求19到25任一项的核壳型颗粒,其中Rx是C1-C18烷基。
28.如权利要求19到26任一项的核壳型颗粒,其中HET是杂环部分,选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、联苯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基及其组合。
29.如权利要求20到28任一项的核壳型颗粒,其中m是1-3。
30.如权利要求20到28任一项的核壳型颗粒,其中m是1-3和t是1.
31.一种从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子的方法,该方法包括将核壳型颗粒施用于哺乳动物以通过哺乳动物的胃肠道,该核壳型颗粒包含含有阳离子交换聚合物的内核组分,和包封该核组分的壳组分,壳组分包含含有胺部分的净正电荷的交联胺聚合物,至少2%的所述胺部分是季铵。
32.一种从哺乳动物的胃肠道中除去钾离子的方法,该方法包括将核壳型颗粒施用于哺乳动物以通过哺乳动物的胃肠道,该核壳型颗粒包含含有阳离子交换聚合物的内核组分,和包封该核组分的壳组分,壳组分包含净正电荷的交联胺聚合物,该交联胺聚合物包含被具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t的(烷)杂环部分或具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t的(烷)芳基部分取代的胺部分,其中m是0-10,t是0-5,HET是杂环部分,Ar是芳基部分,和Rx是烃基或取代的烃基,和-(CH2)m-Ar-(Rx)t不是苄基。
33.权利要求31或32的方法,其中核壳型颗粒选自权利要求17到28的任一种。
34.如权利要求19-30任一项的核壳型颗粒用作药物活性物质。
35.如权利要求19-30任一项的核壳型颗粒用作人类药物。
36.药物组合物,包含如权利要求19-30任一项的核壳型颗粒,和任选地药学可接受的的载体和/或稀释剂。
37.如权利要求19-30任一项的核壳型颗粒在制备治疗高钾血症的药物中的应用。
38.权利要求35的药物组合物在治疗高钾血症中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72307305P | 2005-09-30 | 2005-09-30 | |
US60/723,073 | 2005-09-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101316601A true CN101316601A (zh) | 2008-12-03 |
Family
ID=37607162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800442481A Pending CN101316601A (zh) | 2005-09-30 | 2006-10-02 | 从哺乳动物的胃肠道选择性除去钾离子的方法和组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8617609B2 (zh) |
EP (1) | EP1928476A1 (zh) |
JP (1) | JP2009510126A (zh) |
KR (1) | KR20080059265A (zh) |
CN (1) | CN101316601A (zh) |
AU (1) | AU2006299449B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0616604A2 (zh) |
CA (1) | CA2624170C (zh) |
DE (1) | DE112006002618T5 (zh) |
GB (1) | GB2446077B (zh) |
WO (1) | WO2007041569A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105597699A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-05-25 | 四川农业大学 | 一种高效吸附Cu2+的改性蚯蚓粪微球、制备方法及应用 |
CN111671767A (zh) * | 2013-06-05 | 2020-09-18 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1732523B9 (en) * | 2004-03-30 | 2010-06-02 | Relypsa, Inc. | Potassium binding polymers and uses thereof |
GB2446077B (en) | 2005-09-30 | 2010-10-13 | Ilypsa Inc | Methods and compositions for selectively removing potassium ion from the gastrointestinal tract of a mammal |
US8337824B2 (en) * | 2008-08-22 | 2012-12-25 | Relypsa, Inc. | Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions |
WO2010022382A2 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Relypsa, Inc. | Crosslinked polyfluoroacrylic acid and processes for the preparation thereof |
WO2010022381A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Relypsa, Inc. | Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties |
ES2939021T3 (es) * | 2008-08-22 | 2023-04-18 | Vifor Int Ltd | Composiciones que comprenden polímeros reticulados de intercambio catiónico y uso en el tratamiento de la hipercalemia |
AU2013204877B2 (en) * | 2008-08-22 | 2015-10-29 | Vifor (International) Ltd. | Crosslinked cation exchange polymers, compositions and use in treating hyperkalemia |
US8703831B2 (en) * | 2009-08-26 | 2014-04-22 | Evoqua Water Technologies Pte. Ltd. | Ion exchange membranes |
US9314523B2 (en) | 2010-09-21 | 2016-04-19 | Elwha Llc | Ingestible salt grabber |
EP3626341B1 (en) * | 2010-10-15 | 2021-06-09 | Evoqua Water Technologies LLC | Anion exchange membranes and process for making |
SG189894A1 (en) | 2010-10-15 | 2013-06-28 | Siemens Industry Inc | Process for making a monomer solution for making cation exchange membranes |
JP6071906B2 (ja) | 2011-02-11 | 2017-02-01 | ズィーエス・ファーマ,インコーポレーテッド | 高カリウム血症の処置のための微孔質ジルコニウムケイ酸塩 |
ES2895909T3 (es) | 2011-06-27 | 2022-02-23 | Vifor Pharma Tech Ltd | Procedimiento para la conversión de un éster polimérico a un ácido polimérico |
EP2570183A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-20 | InstrAction GmbH | Sorbent comprising on its surface an aliphatic unit for the purification of organic molecules |
US9943637B2 (en) | 2012-06-11 | 2018-04-17 | ZS Pharma, Inc. | Microporous zirconium silicate and its method of production |
EP2872148A4 (en) | 2012-07-11 | 2016-06-15 | Zs Pharma Inc | MICROPOROUS ZIRCONESILICATE FOR THE TREATMENT OF HYPERCALMYME IN HYPERCALCEAN PATIENTS AND IMPROVED CALCIUM-CONTAINING COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HYPERKALEMIA |
WO2014055123A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Evoqua Water Technologies Llc | High-performance anion exchange membranes and methods of making same |
KR20210005314A (ko) * | 2012-10-08 | 2021-01-13 | 리립사, 인크. | 고혈압 및 고칼륨혈증을 치료하기 위한 칼륨-결합제 |
EP2906330B1 (en) | 2012-10-11 | 2020-06-17 | Evoqua Water Technologies LLC | Coated ion exchange membranes |
JP6423795B2 (ja) | 2012-10-22 | 2018-11-14 | ズィーエス・ファーマ,インコーポレーテッド | 高カリウム血症を治療するための微多孔性ケイ酸ジルコニウム |
US10695365B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-06-30 | ZS Pharma, Inc. | Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia |
CA3205149A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Tricida, Inc. | Proton-binding polymers for oral administration |
US9592253B1 (en) | 2015-10-14 | 2017-03-14 | ZS Pharma, Inc. | Extended use zirconium silicate compositions and methods of use thereof |
US20190209607A1 (en) | 2016-05-06 | 2019-07-11 | Tricida, Inc. | Compositions for treating acid-base disorders |
AU2018360867A1 (en) | 2017-11-03 | 2020-04-30 | Tricida, Inc. | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2611730A (en) * | 1950-09-02 | 1952-09-23 | Simth Kline & French Lab | Medical preparation for reducing the body level of sodium |
US2909462A (en) * | 1955-12-08 | 1959-10-20 | Bristol Myers Co | Acrylic acid polymer laxative compositions |
US3499960A (en) * | 1965-01-25 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | Palatable coated particles of an anion exchange resin |
US3416884A (en) * | 1966-11-04 | 1968-12-17 | Nat Lead Co | Crystalline zirconium phosphates |
FR2171934B1 (zh) * | 1972-02-16 | 1974-09-13 | Rhone Poulenc Sa | |
US3974272A (en) * | 1972-09-01 | 1976-08-10 | Merck & Co., Inc. | Palatable cholestyramine coacervate compositions |
US4143130A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-06 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | Method for treating kidney stones |
US4470975A (en) * | 1977-10-21 | 1984-09-11 | The Johns Hopkins University | Method and composition for the elimination of water from an animal body |
US4380590A (en) * | 1978-09-19 | 1983-04-19 | Rohm And Haas Company | Emulsion copolymer cation exchange resins |
US4362711A (en) | 1980-07-11 | 1982-12-07 | Evreka Inc. | Blood cholesterol level reducing agent and method |
DE3031737A1 (de) | 1980-08-22 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von perlpolymerisaten einheitlicher teilchengroesse |
DE3149136A1 (de) * | 1981-12-11 | 1983-06-23 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Einrichtung zur regelung des kraftstoff-luftverhaeltnisses bei brennkraftmaschinen |
JPS6090243A (ja) * | 1983-10-25 | 1985-05-21 | Nitto Boseki Co Ltd | 小球状モノアリルアミン橋かけ重合体の製造方法 |
KR920006865B1 (ko) | 1984-05-18 | 1992-08-21 | 워싱톤 유니버시티 테크놀러지 어소우시에이츠 인코오퍼레이티드 | 입자나 액적을 피복하는 방법과 장치 |
US4747881A (en) * | 1985-02-05 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US5186937A (en) * | 1985-06-07 | 1993-02-16 | A.E.C. Societe De Chimie Organique Et Biologique | Composition for feeding ruminants |
IT1190349B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle |
JPS63218713A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-09-12 | Daikin Ind Ltd | α−フルオロアクリル酸系重合体ならびに用途 |
US4837015A (en) * | 1987-03-05 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products Company, Inc. | Alkali metal ion-charged, cation exchanger and use thereof to adjust sodium, potassium and calcium body fluid levels |
FR2634377B1 (fr) | 1988-06-30 | 1991-09-27 | Cortial | Nouvelle forme pharmaceutique a liberation prolongee a base d'un complexe resine-principe actif |
GB8817015D0 (en) * | 1988-07-16 | 1988-08-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Method of treatment |
GB8829088D0 (en) | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US5236701A (en) | 1989-07-19 | 1993-08-17 | Lowchol Scientific Inc. | Ingestible hydrophilic polymeric amines useful for lowering blood cholesterol |
DE3928990A1 (de) | 1989-09-01 | 1991-03-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-fluoroacrylsaeurederivaten |
US5112993A (en) | 1989-11-14 | 1992-05-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of difluoromaleic anhydride |
US5091175A (en) * | 1990-05-14 | 1992-02-25 | Erbamont Inc. | Pharmaceutical composition containing bile acid sequestrant enclosed in a size-exclusion membrane |
EP0464299B1 (en) * | 1990-07-04 | 1995-01-11 | Marcin Krotkiewski | Antihypertensive preparation |
IE914179A1 (en) | 1990-12-07 | 1992-06-17 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
US5162110A (en) * | 1990-12-19 | 1992-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Binding theophylline to ion exchange resins |
US5281631A (en) * | 1991-12-20 | 1994-01-25 | Arch Development Corp. | Phosphonic acid based ion exchange resins |
DK0656029T3 (da) * | 1992-08-20 | 1999-02-15 | Du Pont | Tværbundne polymere ammoniumsalte |
US5487888A (en) * | 1993-05-20 | 1996-01-30 | Geltex, Inc. | Iron-binding polymers for oral administration |
AU6818894A (en) | 1993-05-20 | 1994-12-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for adjusting ion concentration in a patient and compositions therefor |
US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
US5496545A (en) * | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
US5667775A (en) * | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
EP0654461B1 (de) | 1993-11-22 | 1997-12-03 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Diarylcarbonaten |
DE69316933T2 (de) * | 1993-11-25 | 1998-05-28 | Salternate B V | Teilchen zum binden monovalenten kationen und ihre verwendung |
TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
JPH09208477A (ja) * | 1996-01-30 | 1997-08-12 | Mitsubishi Chem Corp | イオン交換樹脂から成る経口医薬品 |
JP3885130B2 (ja) | 1996-06-11 | 2007-02-21 | 株式会社大塚製薬工場 | グアニジノ化合物低下剤並びに水分及びカリウムイオン吸着剤 |
AU3585397A (en) | 1996-06-27 | 1998-01-14 | G.D. Searle & Co. | Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications |
US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
US5935599A (en) * | 1996-10-28 | 1999-08-10 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Polymer-associated liposomes for drug delivery and method of manufacturing the same |
JPH10130154A (ja) | 1996-10-29 | 1998-05-19 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 腎疾患患者用延命率改善薬 |
US5891417A (en) | 1997-04-08 | 1999-04-06 | Uop Llc | Zirconium silicate and zirconium germanate molecular sieves and process using the same |
US5888472A (en) | 1997-04-08 | 1999-03-30 | Uop Llc | Zirconium silicate molecular sieves and process using the same |
NZ505123A (en) | 1997-12-19 | 2003-07-25 | Smithkline Beecham Corp | Process for manufacturing bite-dispersion tablets by compressing medicaments and other ingredients into granulates then compressing the granulates and other ingredients into tablets, and the tablets thereof |
KR100440544B1 (ko) * | 1998-07-31 | 2004-07-15 | 니켄 가가쿠 가부시키가이샤 | 양이온 교환수지 제제 |
JP3596742B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2004-12-02 | 日研化学株式会社 | 陽イオン交換樹脂製剤 |
US6294163B1 (en) | 1998-10-02 | 2001-09-25 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing guanidinium groups as bile acid sequestrants |
EP1140037A1 (en) | 1999-01-07 | 2001-10-10 | ELAN CORPORATION, Plc | Multiparticulate oral dosage forms |
US6332985B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-12-25 | Uop Llc | Process for removing toxins from bodily fluids using zirconium or titanium microporous compositions |
US6099737A (en) | 1999-03-29 | 2000-08-08 | Uop Llc | Process for removing toxins from blood using zirconium metallate or titanium metallate compositions |
US6558665B1 (en) * | 1999-05-18 | 2003-05-06 | Arch Development Corporation | Encapsulating particles with coatings that conform to size and shape of the particles |
EP1208126B1 (en) | 1999-07-02 | 2006-04-12 | Symyx Technologies, Inc. | Polymer brushes for immobilizing molecules to a surface or substrate, where the polymers have water-soluble or water-dispersible segments and probes bonded thereto |
US6733780B1 (en) * | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
CA2396915A1 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Sodium ion absorption inhibitors, and preventive and therapeutic agents and foods containing the same |
FR2812632B1 (fr) | 2000-08-07 | 2003-03-07 | Solvay | Procede pour la synthese de composes fluoroorganiques |
WO2002040039A2 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Dow Global Technologies Inc. | In vivo use of water absorbent polymers |
US20040105895A1 (en) * | 2001-02-06 | 2004-06-03 | Ash Stephen R | Monovalent-selective cation exchangers as oral sorbent therapy |
US6579460B1 (en) | 2001-03-13 | 2003-06-17 | Uop Llc | Process and composition for removing toxins from bodily fluids |
US7033639B2 (en) * | 2001-05-16 | 2006-04-25 | Rohm And Haas Company | Polyaniline coating composition |
US6881484B2 (en) * | 2001-05-30 | 2005-04-19 | Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc. | Core-shell particle including signal-generating substance enclosed therein and process for producing the same |
US6814871B1 (en) | 2001-07-13 | 2004-11-09 | Uop Llc | Process for removing pollutants from aqueous streams |
WO2003062372A2 (en) * | 2001-10-02 | 2003-07-31 | The Regents Of The University Of California | Nanoparticle assembled hollow spheres |
US20040010589A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Keenan Donald M. | Method to generate and manipulate visitor traffic to on-line and off-line business sites |
JP2004149525A (ja) | 2002-10-09 | 2004-05-27 | Sekisui Chem Co Ltd | カリウムイオン吸着剤及びその製造方法、並びに高カリウム血症治療剤 |
DK2316551T3 (da) * | 2003-02-25 | 2013-01-02 | Dupont Nutrition Biosci Aps | Simulated Moving Bed- (SMB) system |
NL1026650C1 (nl) | 2003-09-03 | 2005-03-07 | Wolf Ciecierski | Standaard, in het bijzonder voor het rechtop houden van een document en/of laptop. |
JP2005112838A (ja) * | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Takuya Kitami | キチンキトサンカルシウムによる高カリウム血症改善剤 |
WO2005041657A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Framework Therapeutics, L.L.C. | Zeolite molecular sieves for the removal of toxins |
US7459502B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-12-02 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers |
CA2551528A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
US7429394B2 (en) * | 2004-03-30 | 2008-09-30 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US8192758B2 (en) * | 2004-03-30 | 2012-06-05 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US8282960B2 (en) * | 2004-03-30 | 2012-10-09 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US7854924B2 (en) * | 2004-03-30 | 2010-12-21 | Relypsa, Inc. | Methods and compositions for treatment of ion imbalances |
EP1732523B9 (en) | 2004-03-30 | 2010-06-02 | Relypsa, Inc. | Potassium binding polymers and uses thereof |
US7556799B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-07-07 | Relypsa, Inc. | Ion binding polymers and uses thereof |
US7182798B2 (en) * | 2004-07-29 | 2007-02-27 | Rohm And Haas Electronic Materials Cmp Holdings, Inc. | Polymer-coated particles for chemical mechanical polishing |
AU2005322322B2 (en) * | 2004-12-28 | 2010-04-01 | Renal Solutions, Inc. | Method of synthesizing zirconium phosphate particles |
GB2446077B (en) | 2005-09-30 | 2010-10-13 | Ilypsa Inc | Methods and compositions for selectively removing potassium ion from the gastrointestinal tract of a mammal |
KR101367279B1 (ko) | 2007-07-11 | 2014-02-28 | 삼성전자주식회사 | 클록을 내장한 데이터 신호를 전송하는 디스플레이 장치 |
NL2009207C2 (nl) | 2012-07-19 | 2013-05-01 | Driessen Blueberries B V | Inrichting geschikt voor het oogsten van aan een plant hangend fruit alsmede een werkwijze voor het oogsten van het oogsten van aan een plant hangend fruit. |
-
2006
- 2006-10-02 GB GB0806896A patent/GB2446077B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-02 AU AU2006299449A patent/AU2006299449B2/en not_active Ceased
- 2006-10-02 JP JP2008533776A patent/JP2009510126A/ja active Pending
- 2006-10-02 CN CNA2006800442481A patent/CN101316601A/zh active Pending
- 2006-10-02 CA CA2624170A patent/CA2624170C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-02 BR BRPI0616604-0A patent/BRPI0616604A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-02 US US12/088,625 patent/US8617609B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-02 EP EP06816101A patent/EP1928476A1/en not_active Withdrawn
- 2006-10-02 DE DE112006002618T patent/DE112006002618T5/de not_active Withdrawn
- 2006-10-02 KR KR1020087010227A patent/KR20080059265A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-02 WO PCT/US2006/038602 patent/WO2007041569A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-05-24 US US13/901,918 patent/US20130259949A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-15 US US14/053,725 patent/US9301974B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-14 US US15/069,607 patent/US10058567B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-12 US US15/869,930 patent/US10905711B2/en active Active
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111671767A (zh) * | 2013-06-05 | 2020-09-18 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
CN111671766A (zh) * | 2013-06-05 | 2020-09-18 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
CN111671767B (zh) * | 2013-06-05 | 2024-03-08 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
CN111671766B (zh) * | 2013-06-05 | 2024-03-08 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
CN105597699A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-05-25 | 四川农业大学 | 一种高效吸附Cu2+的改性蚯蚓粪微球、制备方法及应用 |
CN105597699B (zh) * | 2016-01-29 | 2018-07-13 | 四川农业大学 | 一种高效吸附Cu2+的改性蚯蚓粪微球、制备方法及应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2624170A1 (en) | 2007-04-12 |
US20180133244A1 (en) | 2018-05-17 |
US10058567B2 (en) | 2018-08-28 |
US20130259949A1 (en) | 2013-10-03 |
AU2006299449A1 (en) | 2007-04-12 |
GB2446077B (en) | 2010-10-13 |
US10905711B2 (en) | 2021-02-02 |
JP2009510126A (ja) | 2009-03-12 |
US9301974B2 (en) | 2016-04-05 |
EP1928476A1 (en) | 2008-06-11 |
BRPI0616604A2 (pt) | 2012-12-25 |
KR20080059265A (ko) | 2008-06-26 |
US8617609B2 (en) | 2013-12-31 |
CA2624170C (en) | 2014-02-25 |
US20140044804A1 (en) | 2014-02-13 |
US20160193247A1 (en) | 2016-07-07 |
WO2007041569A1 (en) | 2007-04-12 |
DE112006002618T5 (de) | 2008-08-28 |
US20090155370A1 (en) | 2009-06-18 |
AU2006299449B2 (en) | 2013-07-04 |
GB2446077A (en) | 2008-07-30 |
GB0806896D0 (en) | 2008-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101316601A (zh) | 从哺乳动物的胃肠道选择性除去钾离子的方法和组合物 | |
CN101321519A (zh) | 制备含有交联壳的核-壳型复合物的方法及其得到的核-壳型复合物 | |
US20200085856A1 (en) | Ion binding polymers and uses thereof | |
US7556799B2 (en) | Ion binding polymers and uses thereof | |
WO2007038801A2 (en) | Monovalent cation-binding compositions comprising core-shell particles having crosslinked poly-vinylic shells, and methods of use thereof | |
AU2018206706A1 (en) | Ion binding polymers and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20081203 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |