KR20080059265A - 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 선택적으로제거하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 코어-쉘 복합체를 이용한 이온 불균형의 치료를 위한 방법 및 조성물, 및 그러한 코어-쉘 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 칼륨 결합 중합체를 포함하는 코어-쉘 입자 및 조성물, 및 나트륨 결합 중합체를 포함하는 코어-쉘 입자 및 조성물, 및 각 경우에 있어서의 그 약학 조성물을 제공한다. 치료적 및/또는 예방적 이익을 위한 중합체성 및 약학 조성물을 사용하는 방법도 또한 개시된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 고칼륨혈증 및 칼륨 이온 항상성과 관련된 기타 증상을 치료하는 향상된 접근법, 및 고혈압 및 나트륨 이온 항상성과 관련된 기타 증상을 치료하기 위한 향상된 접근법을 제공한다.

Description

포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 선택적으로 제거하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTIVELY REMOVING POTASSIUM ION FROM THE GASTROINTESTINAL TRACT OF A MAMMAL}

칼륨(K⁺)은 인간 체내에서 ~35 내지 40 mEq/kg을 이루는, 가장 풍부한 세포내 양이온이다. 문헌 [Agarwal, R, et al . (1994) Gastroenterology 107: 548-571; Mandal, AK (1997) Med Clin North Am 81: 611-639]를 참조한다. 이 중 1.5 내지 2.5%만이 세포외에 존재한다. 칼륨은 식이를 통해, 주로는 야채, 과일, 육류 및 유제품의 섭취를 통해 얻어지며, 감자, 콩, 바나나, 소고기 및 칠면조와 같은 특정의 음식에 이 원소가 특히 풍부하다. 문헌 [Hunt, CD and Meacham, SL (2001) J Am Diet Assoc 101: 1058-1060; Hazell, T (1985) World Rev Nutr Diet 46: 1-123]을 참조한다. 미국에서, 섭취량은 ~80 mEq/일이다. 이 섭취량의 약 80%가 위장관으로부터 흡수되고, 땀 및 대변에서 배출되는 것으로 균형을 이루면서 소변으로 배출된다. 따라서, 칼륨 항상성은 우세하게 신장 배출의 제어를 통하여 유지된다. K⁺의 신장 배출이 손상된 경우에는, 혈청 내 K⁺ 농도의 상승이 일어날 것이다. 고칼륨혈증은 혈청 내 칼륨이 약 5.0 mEq/L보다 높은 상태이다.

약 5.0 내지 6 mEq/L의 혈청 내 칼륨으로 정의되는 경증의 고칼륨혈증은 보통 생명을 위협하지는 않는 반면, 중간 내지 중증의 고칼륨혈증((약) 6.1 mEq/L이상의 혈청 내 칼륨을 가짐)은 심각한 결과를 가질 수 있다. 심장부정맥 및 변형된 ECG 파형은 고칼륨혈증의 증상이다. 문헌 [Schwartz, MW (1987) Am J Nurs 87: 1292-1299]를 참조한다. 혈청 내 칼륨 농도가 약 9 mEq/L을 초과하여 증가하는 경우, 방실 해리, 심실성빈맥 또는 심실세동이 일어날 수 있다.

고칼륨혈증은 건강한 개인의 일반 집단에서는 드물다. 그러나, 특정 군은 높은 고칼륨혈증 발병률을 명료히 나타낸다. 입원한 환자들 중, 고칼륨혈증 발병률은 고칼륨혈증의 정의에 따라 약 1 내지 10% 범위이다. 조숙 또는 노인성의 인생의 양극단에 있는 환자들의 위험률이 높다. 또한 감소된 신장 기능, 비뇨생식기 질환, 암, 심한 당뇨병 및 다중 약물요법의 존재로 인해 환자들이 고칼륨혈증에 걸리기 쉽게 될 수 있다.

고칼륨혈증에 대한 현 치료 선택의 대부분은 병원에서만 사용되는 것으로 제한된다. 예를 들어, 카이엑살레이트(Kayexalate)와 같은 교환 수지는 매우 낮은 환자 순응도를 초래하는 높은 용량, 심한 위장관 부작용 및 상당한 양의 나트륨 유입(잠재적으로 고나트륨혈증 및 관련 유체 잔류 그리고 고혈압을 초래할 수 있음)으로 인해, 외래환자나 만성 치료에는 적당하지 않다. 환자로부터 신장을 통하여 나트륨 및 칼륨을 제거할 수 있는 이뇨제는, 선행 신장 질환 및 빈번하게 관련되는 이뇨제 저항성으로 인하여 그 효능에 있어 종종 제한된다. 이뇨제는 또한 혈압 급락과 용적 상실이 요망되지 않는 환자(예를 들어, 저혈압을 가진 것에 부가하여 흔히 ACE 억제제와 고칼륨혈증을 유도할 수 있는 스피로노락톤(spironolactone)과 같은 칼륨보존성 이뇨제(potassium sparing diuretic)와 같은 약물을 병용하는 CHF 환자)의 환자에게는 금기시된다.

칼륨 이온 및 나트륨 이온과 같은 무기 1가 양이온에 결합하기 위한 양이온 결합 수지의 용도가 보고되었다. 예를 들어, 미국 특허 제5,718,920호(노텐보머(Notenbomer))는 나트륨 이온 및 칼륨 이온과 같은 양이온에 결합하는데 효과적인 것으로 일컬어지는 중합체성 코어-쉘 입자를 개시한다.

WO 05/097081 및 WO 05/020752는 표적 용질에 결합하기 위한 코어-쉘 입자를 기재한다. WO 05/020752는, 한 실시양태에서 자유 라디칼 중합에 의해 생성된 중합체를 비롯한 중합체를 포함하는 쉘 성분을 갖는 코어-쉘 입자를 기재한다. 또 다른 실시양태에서, 상업적으로 입수가능한 중합체, 예컨대 유드라짓(Eudragit) 중합체가 기재된다. WO 05/020752가 코어-쉘 기술 및 이의 용도에 있어 진보를 나타내는 코어-쉘 입자를 기재하나, 특히 고칼륨혈증의 치료에 있어 사용하기에 이로운 코어-쉘 입자에 사용될 때, 2가 양이온과 대비하여 1가 양이온에 선택적으로 결합하고 체류함에 있어 추가 개선이 여전히 바람직하다. 유사하게, WO 05/097081은 쉘 성분이 예를 들어 상업적으로 입수가능한 유드라짓 중합체 또는 (한 대안적 실시양태에서는), 벤질화 폴리에틸렌이민 중합체를 비롯한 중합체를 포함하는 칼륨 결합 코어-쉘 입자를 기재한다. WO 05/020752가 마찬가지로 코어-쉘 기술 및 이의 용도에 진보를 나타내나, 특히 고칼륨혈증의 치료에 있어 사용하기에 이로운 코어-쉘 입자에 적용될 때, 투과선택성에 대한 개선의 추가 기회가 존재한다.

당업계에서 이루어진 진전에도 불구하고, 칼륨 이온 및 나트륨 이온과 같은 무기 1가 양이온에 결합하기 위한 조성물로서, 특히 마그네슘 이온 및 칼슘 이온과 같은 2가 양이온과 대비하여 상기와 같은 1가 양이온에 선택적으로 결합하기 위한 조성물이 여전히 필요하다. 특히, 칼륨 이온 또는 나트륨 이온에 대한 생리학적으로 적절한 pH 범위에서 치료 유효 결합 용량을 가지는 향상된 코어-쉘 입자로서, 실질적으로 분해가능하지 않고, 실질적으로 흡수가능하지 않으며, 독성 결여와 관련하여 적당한 코어-쉘 입자가 여전히 필요하다. 마찬가지로, 그러한 향상된 조성물을, 예를 들어 환경으로부터 1가 양이온을 제거하는 것과 관련된 약학 및 기타 용도들에 적용하는 개선된 방법이 당업계에 여전히 필요하다. 특히, 그러한 향상된 조성물을 이용한 고칼륨혈증 및 관련 증상의 개선된 치료가 여전히 상당히 필요하다.

발명의 개요

방법. 본 발명은 제1 일반적 측면에서, 1가 양이온, 바람직하게는 칼륨 이온 및 나트륨 이온과 같은 무기 1가 양이온을, 그러한 양이온을 포함하는 환경, 예컨대 포유동물의 위장관으로부터 제거하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 환경은 하나 이상의 경쟁 용질, 특히 하나 이상의 경쟁 2가 양이온, 바람직하게는 마그네슘 이온 또는 칼슘 이온과 같은 무기 2가 양이온을 포함한다. 방법은 바람직하게 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하기 위해 적용된다.

본 발명의 이 제1 측면 내의 한 제1 실시양태에서, 방법은 약학 조성물(예컨대, 코어-쉘 입자)을 포유동물에게 투여하는 단계(여기에서, 약학 조성물은 마그네슘 이온과 대비하여 칼륨 이온에 결합하기 위한(바람직하게는 마그네슘 이온 및 칼슘 이온 모두에 비해, 나트륨 이온 및 칼륨 이온 모두에 결합하기 위한) 투과선택적 중합체를 포함함)를 포함한다. 약학 조성물의 투과선택성은 소장 및 결장을 통한 코어-쉘 입자의 수송 동안 지속된다. 약학 조성물은 위장관의 하부 결장에서 나트륨 이온과 대비하여 칼륨 이온을 우선적으로 교환하고 보유한다. 치료 유효량의 칼륨 이온은 포유동물의 위장관에서 제거된다. 바람직하게 이 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 (약) 30시간 이상의 기간에 걸쳐, 또는 일부 경우들에서 (약) 36시간 이상, 또는 42시간 이상 또는 48시간 이상의 보다 긴 기간에 걸쳐 포유동물의 위장관을 통해 수송될 수 있다.

본 발명의 이 측면 내의 또 다른 제2 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 코어-쉘 입자는 코어 성분 및 쉘 성분을 포함하고, 여기에서 코어 성분은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체이고, 쉘 성분은 마그네슘 이온과 대비하여 칼륨 이온에 결합하기 위한(바람직하게는 마그네슘 이온 및 칼슘 이온 모두에 비해 나트륨 이온 및 칼륨 이온 모두에 결합하기 위한) 투과선택적 중합체이다. 마그네슘 이온과 대비하여 칼륨 이온에 결합하기 위한 코어-쉘 입자의 투과선택성은 소장 및 결장을 통한 코어-쉘 입자의 수송 동안 지속된다. 코어-쉘 입자는 위장관의 하부 결장에서 나트륨 이온과 대비하여 칼륨 이온에 우선적으로 결합(예를 들어 교환)하고 보유한다. 치료 유효량의 칼륨 이온은 포유동물의 위장관에서 제거된다. 바람직하게 이 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 (약) 30시간 이상의 기간, 또는 일부 경우들에서는 (약) 36시간 이상, 또는 42시간 이상 또는 48시간 이상의 보다 긴 기간에 걸쳐 포유동물의 위장관을 통해 수송될 수 있다.

본 발명의 제1 측면의 추가의 제3 실시양태에서, 본 발명은 비정상적으로 상승된 1가 양이온, 예컨대 비정상적으로 상승된 혈청 내 칼륨 이온 또는 비정상적으로 상승된 혈청 내 나트륨 이온에(로부터) 직접적으로 또는 간접적으로 기초하거나 유래된 약학 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 상술되거나 이후에 더욱 구체적으로 기재된 바와 같은, 본 발명의 제1 또는 제2 실시양태에 따라 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 그러한 치료에 있어 치료적 및/또는 예방적 용도를 위해 적당하다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 칼륨 결합 코어-쉘 입자를 이용한 고칼륨혈증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 칼륨 결합 조성물을 포함하는 코어-쉘 입자는 칼륨 체류를 유발하는 약물, 예컨대 칼륨보존성 이뇨제, 안지오텐신 변환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 비스테로이드성 소염 약물, 헤파린 또는 트리메토프림과 함께 사용된다.

본 발명의 이 제1 일반적 (방법) 측면의 추가의 제4 실시양태에서, 본 발명은 의약(medicament)의 제조를 위한 코어-쉘 입자를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 의약은 바람직하게 본원에 기재된 바와 같은 각종 증상들의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 용도에 관한 것이다. 조성물은 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 코어-쉘 입자를 포함할 수 있다. 의약은 상술되거나 이후에 더욱 구체적으로 기재된 바와 같은, 본 발명의 제1 또는 제2 실시양태에 따라, 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하기 위해 사용될 수 있다.

물질의 조성물( compositions of matter ). 또 다른 제2 일반적 측면에서, 본 발명은 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하기 위한 물질의 조성물, 예컨대 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 제2 측면 내의 제1 실시양태에서, 약학 조성물은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체를 포함할 수 있고, 약학 조성물은 마그네슘 이온과 대비하여 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성을 가질 수 있다. 약학 조성물은 추가로 하기 중 하나 이상임을 특징으로 한다:

(a) (약) 24시간 미만, 바람직하게는 (약) 18시간 미만, 바람직하게는 (약) 12시간 미만, 바람직하게는 (약) 6시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는, (약) 1.0 mmol/gm 이상, 바람직하게는 (약) 1.5 mmol/gm 이상, 바람직하게는 (약) 2.0 mmol/gm 이상의 칼륨 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 약학 조성물, 및 (약) 18시간 초과, 바람직하게는 (약) 24시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는 (약) 3.0 mmol/gm 이하, 바람직하게는 (약) 2.0 mmol/gm 이하, 바람직하게는 (약) 1.0 mmol/gm 이하의 마그네슘 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 약학 조성물,

(b) (약) 24시간 미만, 바람직하게는 (약) 18시간 미만, 바람직하게는 (약) 12시간 미만, 바람직하게는 (약) 6시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는, 각 경우에 총 결합 양이온의 (약) 20 몰% 이상, 바람직하게는 (약) 30 몰% 이상, 더욱 바람직하게는 (약) 40 몰% 이상의 칼륨 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 약학 조성물, 및 (약) 18시간 초과, 바람직하게는 (약) 24시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는 각 경우에 총 결합 양이온의 (약) 70 몰% 이하, 바람직하게는 (약) 60 몰% 이하, 바람직하게는 (약) 50 몰% 이하, 바람직하게는 (약) 40 몰% 이하의 마그네슘 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 약학 조성물, 또는

(c) (약) 24시간 이하, 바람직하게는 (약) 18시간 이하, 바람직하게는 (약) 12시간 이하, 바람직하게는 (약) 6시간 이하의, 평형 결합의 (약) 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 칼륨 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 약학 조성물, 또는 (약) 18시간 초과, 바람직하게는 (약) 24시간 초과의, 평형 결합의 (약) 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 마그네슘 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 약학 조성물

(여기에서, 각 경우 (a), (b) 또는 (c)에 있어 값들은 하기 검정들로 구성되는 군으로부터 선택되는 검정에서 시험관내 결정된다:

(i) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ 및 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제1 검정,

(ii) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물, 5 mM 타우로콜산나트륨, 30 mM 올레산염 및 1.5 mM 시트르산염으로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제2 검정, 및

(iii) 대변수(fecal water) 용액에서 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하고(여기에서, 대변수 용액은 인간 대변을 4℃에서 50,000 g로 16시간 동안 원심분리한 후, 상등액을 0.2 um 필터를 통해 여과함으로써 유래된, 여과된 원심분리 상등액이며, 약학 조성물은 교반 하에 48시간 동안 37℃의 온도에서 대변수 용액 내 인큐베이션됨), 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제3 검정, 및

제1 검정, 제2 검정 및 제3 검정 중 하나 이상의 조합.

본 발명의 제2 측면의 이 제1 실시양태 내의 한 접근법에서, 각 경우 (a) 및 (b)에 대해, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 24시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 24시간 초과이다. 그러한 실시양태 내의 또 다른 접근법에서, 각 경우 (a) 및 (b)에 대해, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 초과이다. 그러한 실시양태 내의 추가의 접근법에서, 각 경우 (a) 및 (b)에 대해, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 12시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 초과이다.

그러한 실시양태 내의 추가의 접근법에서, 각 경우 (a) 및 (b)에 대해, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 6시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 초과이다. 유사하게, 본 발명의 제2 측면의 이 제1 실시양태 내의 한 접근법에서, 경우 (c)에서, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 24시간 이하이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 24시간 초과이다. 그러한 실시양태 내의 또 다른 접근법에서, 경우 (c)에 대해, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 이하이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 초과이다. 그러한 실시양태 내의 추가의 접근법에서, 경우 (c)에 대해, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 12시간 이하이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 초과이다. 그러한 실시양태 내의 추가의 접근법에서, 경우 (c)에 대해, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 6시간 이하이고, 마그네슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 18시간 초과이다.

본 발명의 제2 일반적 측면의 추가의 제3 실시양태에서는 내부 코어 성분 및 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 입자에 관한 것이다. 내부 코어 성분은 양이온 교환 중합체를 포함한다. 쉘 성분은 코어 성분을 캡슐화하고, 아민 부분을 함유하는 네트 양 하전 가교 아민 중합체를 포함하며, 아민 부분의 1% 이상, 바람직하게는 2% 이상은 4차 암모늄이다. 바람직하게, 그러한 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 (약) 1 μm 내지 (약) 500 μm의 크기, 및 pH 5.5 초과에서 (약) 1.5 mmol/g 이상의 칼륨 결합 용량을 가진다. 그러한 코어-쉘 입자는, 바람직한 사용 측면에서, 포유동물의 위장관에 통과시키기 위해 포유동물에게 투여된다.

본 발명의 제2 일반적 측면의 추가의 제4 실시양태는 내부 코어 성분 및 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 입자에 관한 것이다. 내부 코어 성분은 양이온 교환 중합체를 포함한다. 쉘 성분은 코어 성분을 캡슐화하고, 네트 양 하전 가교 아민 중합체를 포함하며, 여기에서 중합체는 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 갖는 (알크)헤테로시클릭 부분 또는 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 갖는 (알크)아릴 부분(식 중에서, m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t는 벤질 이외의 것임)으로 치환된 아민 부분을 포함한다. 그러한 코어-쉘 입자는 바람직한 사용 측면에서, 포유동물의 위장관에 통과시키기 위해 포유동물에게 투여된다.

본 발명의 제2 일반적 측면의 추가의 제5 실시양태에서, 본 발명은 제약으로 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 본 발명의 제1 측면(방법)과 관련하여 이후 기재된 바와 같은 각종 증상의 치료를 위한 요법(예방적 또는 치료적 요법을 위한 사용 포함)에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 조성물은, 예를 들어 본 발명의 제1, 제2, 제3 및 제4 실시양태와 연관하여 상기 기재된 바와 같이, 코어-쉘 입자와 같은 약학 조성물을 포함할 수 있다. 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 임의적으로 포함할 수 있고, 부가적으로 또는 대안적으로는, 임의적으로 조성물(예를 들어, 코어-쉘 입자)을 현탁 또는 분산시키기 위한 액체 매질과 조합하여 적용될 수 있다. 조성물은 임의의 적당한 형태(예를 들어, 이하 더욱 충분히 기재되는 바와 같은, 정제 등)로 제형될 수 있다. 코어-쉘 입자는 본 발명의 제1 측면의 하나의 제1 실시양태와 관련하여 상기 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.

본 발명의 제1 및 제2 측면의 각종 실시양태들에서, 본 발명의 약학 조성물(예컨대, 코어-쉘 입자)의 선택성(예를 들어, 투과선택성)은 이로운 효과, 예컨대 이로운 예방적 또는 이로운 치료적 효과를 가지기 위해 충분히 지속적이다. 특히, 위장 환경과 관련된 용도들에서, 본 발명의 조성물 (및 코어-쉘 입자)은 하부 결장에 대한 수송 시간을 나타내는 칼륨 결합 기간 내) 위장관으로부터 나트륨 이온보다 칼륨 이온을 더 많은 양으로 제거할 수 있고, (위장관 또는 이의 관련 부분을 통한(예를 들어, 소장 및 결장을 통한) 수송 시간을 나타내는 2가 이온 결합 기간에 걸쳐) 하나 이상의 2가 이온, 예를 들어 마그네슘 이온, 칼슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성을 가질 수 있다.

본 발명의 제1 일반적 측면 또는 제2 일반적 측면의 임의의 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 또한 발명의 개요 및 발명의 상세한 설명 내에 이하 포함되는 단락들에서 후술되는 바와 같거나, 하나 이상의 부가적 특성을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다. 그러한 부가적 특성은 상호 간의 임의의 모든 가능한 조합, 또는 본 발명의 제1 또는 제2 측면과 관련하여 언급되는 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 실시양태와의 임의의 모든 가능한 조합으로 본 발명의 부분인 것으로 간주된다.

쉘 성분. 특히 바람직한 실시양태에서, 쉘 성분은 본원에 기재된 바와 같은, (단독 또는 각종 조합으로) 하나 이상의 추가적 특성 또는 특징을 가지는 가교 폴리비닐계(예를 들어, 폴리비닐아민) 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리비닐계 중합체는 조밀하게 가교된 폴리비닐계 중합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 폴리비닐계 중합체는, 각 경우에 몰 기준으로 하여, (약) 2:1 이상의 비, 바람직하게는 (약) 2:1 내지 (약) 10:1 범위, (약) 2.5:1 내지 (약) 6:1 범위, 또는 (약) 3:1 내지 (약) 5:1 범위 내, 및 일부 실시양태에서는 (약) 4:1의 비의, (예를 들어, 중합체의 반복 단위 또는 중합체의 가교성 작용기의) 폴리비닐계 중합체 및 가교제의 가교 반응 생성물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 가교 쉘 중합체는, 각 경우에 가교 폴리비닐아민 중합체 내 아민 부분에 대한 가교 부분의 몰 당량에 기초하여, (약) 0.05:1 이상, 바람직하게는 (약) 0.1:1 이상의 비, 바람직하게 (약) 0.1:1 내지 (약) 1.5:1 범위, 더욱 바람직하게는 (약) 0.5:1 내지 (약) 1.25:1 범위, 또는 (약) 0.75:1 내지 (약) 1:1 범위의 비로 가교제 및 아민 부분을 포함하는 가교 폴리비닐아민 중합체일 수 있다.

쉘 가교제 . 쉘은 가교제로 가교될 수 있다. 일반적으로, 가교제는 2개 이상의 아민 반응성 부분을 가지는 화합물을 포함한다, 일부 실시양태에서, 쉘 성분을 위한 가교제는 소수성 가교제일 수 있다.

강건성 ( Robustness ). 본 발명의 임의의 측면 또는 실시양태의 코어-쉘 입자는 바람직하게 그러한 코어-쉘 입자를 실질적으로 해체하지 않고/않거나, 바람직하게 코어-쉘 입자의 물리적 특성 및/또는 성능 특성을 실질적으로 열화시키지 않으면서, 사용 환경에서 생존하기 위해, 예를 들어 약학 용도를 위해 위장계 (또는 이를 나타내는 시험관내 검정)에 통과하기 위해 충분히 강건하다. 바람직한 실시양태에서, 코어-쉘 조성물의 쉘 성분은 기본적으로 해체되지 않고/않거나, 관심 환경, 예컨대 위장관에 체류하고 통과하는 시간 동안, 위장관 (또는 이를 나타내거나 모방하는 시험관내 환경)의 생리학적 조건 하에 기본적으로 열화되지 않는 물리적 특성 및/또는 성능 특성을 가진다.

가변성 중합체. 일부 실시양태에서, 쉘 성분은 바람직하게 가변성 중합체, 더욱 바람직하게는 코어 성분 치수(예를 들어, 팽윤으로 인해, 예컨대 수성 환경에서의 수화로부터의 팽윤으로 인해; 또는 예를 들어 제조 프로토콜, 예컨대 건조에서의 제조 프로토콜로 인해; 또는 예를 들어 저장, 예컨대 습윤 환경에서의 저장으로 인해)의 변화를 수용할 수 있는 가변성 가교 중합체이다.

비흡수 . 바람직하게 코어-쉘 입자 및 그러한 코어-쉘 입자를 포함하는 조성물은 위장관으로부터 흡수되지 않는다. 바람직하게, 중합체의 (약) 90% 이상이 흡수되지 않고, 더욱 바람직하게는 (약) 95% 이상, 심지어 더욱 바람직하게는 (약) 97% 이상이 흡수되지 않고, 또는 가장 바람직하게는 중합체의 (약) 98% 이상이 흡수되지 않는다.

칼륨 결합 용량. 본 발명의 임의의 측면 또는 실시양태의 코어-쉘 입자는 유효량의 칼륨 결합 코어, 예컨대 칼륨 결합 중합체(예를 들어, 칼륨 결합 용량을 갖는 중합체)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 치료 유효량의 칼륨 결합 코어를 가질 수 있어, 포유동물 대상, 예컨대 인간에게 투여 시에, 코어-쉘 입자가 코어-쉘 입자 gm 당, 평균 (약) 1.5 mmol (또는 1.5 mEq) 이상의 칼륨에 결합하여 이를 제거하게 된다. 코어-쉘 입자는 또한 발명의 상세한 설명에서 이후 기재되는 바와 같은, 시험관내 칼륨 결합 용량에 기초한 그것의 결합 용량으로 특징 분석될 수 있다.

선택성. 유리하게, 본 발명의 코어-쉘 입자는 2가 양 이온과 대비하여 1가 양이온에 대해 선택적이다. 가교 쉘 중합체는 무기 2가 양 이온과 대비하여 무기 1가 양이온에 대한 투과선택성을 가지는 투과선택적 중합체일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2가 이온 대비 1가 이온에 대한 쉘 중합체의 상대적 투과능은, 적당한 환경을 나타내는 시험관내 검정으로 측정되는, 1가 이온(예를 들어, 칼륨 이온)에 대한 투과능 대 2가 양이온(예를 들어, Mg⁺⁺ 및 Ca⁺⁺)에 대한 투과능의 투과능 비에 의해 특징 분석될 수 있다. 예를 들어, 위장을 나타내는 검정에서 측정 시, 투과능 비는 (약) 2:1 이상, 바람직하게는 (약) 5:1 이상, 또는 (약) 10:1 이상, 또는 (약) 100:1 이상, 또는 (약) 1,000:1 이상, 또는 (약) 10,000:1 이상일 수 있다. 위장을 나타내는 검정에서, 투과능 비는 예를 들어 (약) 1:0.5 내지 (약) 1:0.0001(즉, (약) 2:1 내지 (약) 10,000:1) 범위일 수 있고, 바람직하게는 (약) 1:0.2 내지 (약) 1:0.01(즉, (약) 5:1 내지 (약) 100:1) 범위일 수 있다.

쉘 양/두께/입자 크기. 코어-쉘 입자는 바람직하게 중량 기준으로 일반적으로 (약) 1:1000 내지 (약) 1:2 범위의 상대적 양으로 쉘 성분 및 코어 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 쉘 성분 대 코어 성분의 상대적 양은 중량 기준으로 (약) 1:500 내지 (약) 1:4 범위, 또는 중량 기준으로 (약) 1:100 내지 (약) 1:5 범위, 또는 중량 기준으로 (약) 1:50 내지 (약) 1:10 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 쉘 성분은 (약) 0.002 마이크론 내지 (약) 50 마이크론, 바람직하게는 (약) 0.005 마이크론 내지 (약) 20 마이크론, 또는 (약) 0.01 마이크론 내지 (약) 10 마이크론 범위의 두께를 가질 수 있다.

공정에 의한 생성물( Product - by - Process ). 본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물은 코어 성분, 및 코어 성분의 표면 상에 형성된 가교 쉘 중합체를 포함하는 코어-쉘 복합체(예컨대, 코어-쉘 입자)를 제조하는 단계를 포함하는 공정으로부터 수득되는 생성물일 수 있다. 특히, 본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물은 인-시츄(in situ) 가교가 동반되는 특정의 다상 공정으로부터 수득되는 생성물일 수 있다. 한 바람직한 공정은, 한 일반적 실시양태에서, 코어 성분, 및 코어 성분의 표면에 결합된 쉘 중합체를 포함하는 코어-쉘 중간체를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 코어-쉘 중간체는 예를 들어 제1 액체상에서 형성된다. 코어-쉘 중간체는 제1 액체상의 벌크 부분으로부터 상-단리된다. 바람직하게, 코어-쉘 중간체는 제1 액체상과 실질적으로 비혼화성인 제2 액체상을 이용하여 상-단리된다. 상-단리된 코어-쉘 중간체는, (코어 성분의 표면과 결합된 쉘 중합체를 가교하기 위한) 가교 조건 하에서 가교제와 접촉된다. 수득되는 생성물은 코어 성분의 표면 상의 가교 쉘 중합체를 포함하는 코어-쉘 복합체이다. 그러한 공정의 부가적 실시양태가 이후 더욱 상세히 기재되고, 그러한 실시양태로부터 수득되는 생성물도 마찬가지로 본 발명 내에 속한다.

중합체성 성분. 코어 성분이 중합체를 포함하는 실시양태에서, 중합체는 동종중합체 또는 공중합체(예를 들어, 2원, 3원 또는 그 이상 차원의 중합체)일 수 있고, 임의적으로 가교될 수 있다. 코어 성분의 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 또는 리빙 자유 라디칼 중합에 의해 제조된 조절된 구성(architecture)을 갖는 공중합체일 수 있다. 쉘 성분의 가교 폴리비닐계 중합체도 마찬가지로 동종중합체 또는 공중합체(예를 들어, 2원, 3원 또는 그 이상 차원의 중합체)일 수 있다. 쉘 성분의 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 또는 리빙 자유 라디칼 중합에 의해 제조된 조절된 구성을 갖는 공중합체일 수 있다.

코어 성분. 일부 실시양태에서, 코어는 상업적으로 입수가능한 양이온 교환 수지, 예컨대 폴리스티렌술포네이트(예를 들어, 다우엑스(Dowex) 수지(알드리히(Aldrich))로서 상업적으로 입수가능함), 또는 폴리아크릴산(예를 들어, 앰버라이트(Amberlite)(롬 앤 하스(Rohm and Haas))로서 상업적으로 입수가능함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어 성분은, 각 경우에 임의적으로 (또한 일반적으로 바람직하게) 가교된, 폴리-플루오로아크릴산 중합체, 폴리-디플루오로말레산 중합체, 폴리-술폰산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 중합체를 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 코어-성분 중합체는 가교제로 가교된 2-플루오로아크릴산을 포함한다. 중합체성 코어 성분을 위한 가교제는 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,6-헵타디엔, 1,8-노나디엔, 1,9-데카디엔, 1,4-디비닐옥시부탄, 1,6-헥사메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 비스아크릴아미드, N,N'-비스(비닐술포닐아세틸) 에틸렌 디아민, 1,3-비스(비닐술포닐) 2-프로판올, 비닐술폰, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 폴리비닐 에테르, 폴리알릴에테르 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 가교제는 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,4-디비닐옥시부탄 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 코어는 그것의 양성자 형태, 나트륨 형태, 칼륨 형태, 칼슘 형태, 암모늄 형태, 또는 이들의 조합일 수 있다.

유리하게, 본 발명의 조성물 및 방법은 환경, 예컨대 포유동물의 위장관으로부터 1가 이온을 제거하기 위한 실질적 이점을 제공한다. 특히, 본 발명의 조성물 및 방법은 경쟁 용질 대비, 특히 2가 양이온, 예컨대 환경 내에 존재하는 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온과 대비하여 1가 이온에 우선적으로 결합하는 향상된 선택성을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 상당한 농도의 2가 양이온과 같은 경쟁 용질의 존재 하에서도, 심지어는 더 긴 시간 동안, 1가 이온의 향상된 체류를 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 실현되는 성능 특성의 향상은 인간 및 기타 포유동물에서의 이온 균형 장애의 치료를 위한 실질적 이익으로 나타내어진다. 특히, 예를 들어 본 발명의 조성물 및 방법은 고칼륨혈증 및 칼륨 이온 항상성과 관련된 기타 증상의 (예방적 또는 치료적) 처치, 및 고혈압 및 나트륨 이온 항상성과 관련된 기타 증상의 처치를 위한 향상된 접근법(조성물 및 방법)을 제공한다. 명백히, 그러한 예방적 및/또는 치료적 이익은 잠정적 표적 이탈 효과의 위험(예를 들어, 고칼슘혈증 및 고마그네슘혈증의 위험)을 감소시키면서, 본 발명의 조성물 및 방법을 이용하여 실현될 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1 내지 도 12는 각기, 경시적으로 코어-쉘 입자의 단위 중량 당 결합 양이온의 양(meq/gm)으로 나타낸, 특정의 양이온에 대한 본 발명의 코어-쉘 입자의 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다. 각 경우에 실시예 4A(도 1 내지 4), 실시예 4B(도 5 내지 8), 및 실시예 4C(도 9 내지 12) 에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 위장관을 나타내는 3가지 상이한 시험관내 검정에 의해 결정되는, (실시예 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조된) 폴리스티렌술포네이트 코어 상에 가교 폴리비닐아민 쉘을 포함하는 3개의 코어-쉘 입자[xPVAm /다우엑스(Na)], 및 쉘이 없는 폴리스티렌 술포네이트를 포함하는 대조군 입자[다우엑스(Na)]에 대한 데이터가 나와 있다.

도 13a 및 13b은 비교적 낮은 확대율(도 13a) 및 비교적 높은 확대율(도 13b)에서의, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #253)의 SEM 이미지를 보여준다.

도 14a 및 14b는 비교적 낮은 확대율(도 14a) 및 비교적 높은 확대율(도 14b)에서의, 실시예 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #293)의 SEM 이미지를 보여준다.

도 15a 및 15b는 비교적 낮은 확대율(도 15a) 및 비교적 높은 확대율(도 15b)에서의, 실시예 3에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #291)의 SEM 이미지를 보여준다.

도 16a 및 16b는 비교적 낮은 확대율(도 16a) 및 비교적 높은 확대율(도 16b)에서의, (실시예 4의 실험에서 대조군으로 사용된) 쉘 성분이 없는 [다우엑스(Na)] 입자의 SEM 이미지를 보여준다.

도 17a 내지 17c는 실시예 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #293)(도 17b), 및 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #253)(도 17c)의, 쉘이 없는 코어 입자 단독[다우엑스(Na)](도 17a)의 공초점 이미지를 보여준다.

도 18(a)은 비이드 농도가 10 mg/ml인 검정 No. I(비간섭(NI) 조건)을 이용하여 37℃에서 가교 폴리비닐아민(PVAm) 쉘과 함께 다우엑스(Na) 코어를 가지는 비이드(500 그램 코팅 배치)에 대한 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 18(b)는 비이드 농도가 10 mg/ml인 검정 No. II(칼륨 특이적 간섭 검정(K-SPIF) 조건)을 이용하여 37℃에서 가교 폴리비닐아민(PVAm) 쉘과 함께 다우엑스(Na) 코어를 가지는 비이드(500 그램 코팅 배치)에 대한 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 19는 쉘을 가지지 않는 다우엑스 5OW X4-200 코어, 및 동일한 코어를 가지나 각종 가교 폴리비닐아민을 포함하는 각종 시험 물질의 대변 추출물 내 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 20은 돼지에서의 양이온 배출에 대한 가교 폴리비닐아민 쉘의 영향을 시험하기 위한 연구 설계의 개략도이다.

도 21(a)는 돼지의 대변에서의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 이온의 배출을 보여주는 그래프이다.

도 21(b)는 돼지의 소변에서의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 이온의 배출을 보여주는 그래프이다.

도 22는 래트에서의 양이온 배출에 대한 가교 폴리비닐아민 쉘의 영향을 시험하기 위한 연구 설계의 개략도이다.

도 23(a)는 래트의 소변에서의 나트륨 및 칼륨 이온의 배출을 보여주는 그래프이다.

도 23(b)는 래트의 소변에서의 나트륨 및 칼륨 이온의 배출을 보여주는 그래프이다.

도 24(a)는 코팅 중에, pH 6.5의 쉘 수용액과 함께 가교 Ben(50)-PEI 쉘과 다우엑스(Na) 코어를 함유하는 코어-쉘 입자의 양이온 결합에 대한 ECH/Ben(50)-PEI 비의 영향을 보여주는 그래프이다.

도 24(b)는 코팅 중에, pH 7의 쉘 수용액과 함께 가교 Ben(50)-PEI 쉘과 다우엑스(Na) 코어를 함유하는 코어-쉘 입자의 양이온 결합에 대한 ECH/Ben(50)-PEI 비의 영향을 보여주는 그래프이다.

도 24(c)는 코팅 중에, pH 7.4의 쉘 수용액과 함께 가교 Ben(50)-PEI 쉘과 다우엑스(Na) 코어를 함유하는 코어-쉘 입자의 양이온 결합에 대한 ECH/Ben(50)-PEI 비의 영향을 보여주는 그래프이다.

도 24(d)는 코팅 중에, pH 7.6의 수성 쉘 용액과 함께 가교 Ben(35)-PEI 쉘과 다우엑스(Na) 코어를 함유하는 코어-쉘 입자의 양이온 결합에 대한 ECH/Ben(35)-PEI 비의 영향을 보여주는 그래프이다.

도 25(a)는 코팅 중에, 20 중량%의 쉘 중합체가 사용된 가교 Ben(50)-PEI 쉘과 다우엑스(Na) 코어를 함유하는 코어-쉘 입자의 양이온 결합에 대한 ECH/Ben(50)-PEI 비의 영향을 보여주는 그래프이다.

도 25(b)는 코팅 중에, 15 중량%의 쉘 중합체가 사용된 가교 Ben(50)-PEI 쉘과 다우엑스(Na) 코어를 함유하는 코어-쉘 입자의 양이온 결합에 대한 ECH/Ben(50)-PEI 비의 영향을 보여주는 그래프이다.

도 25(c)는 코팅 중에, 10 중량%의 쉘 중합체가 사용된 가교 Ben(50)-PEI 쉘과 다우엑스(Na) 코어를 함유하는 코어-쉘 입자의 양이온 결합에 대한 ECH/Ben(50)-PEI 비의 영향을 보여주는 그래프이다.

도 26(a) 및 26(b)는 용매 코아세르베이션(solvent coacervation)에 의해 제조된 다우엑스(K) 코어 상의 Ben(84)-PEI 쉘의 마그네슘 이온 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다. 도 25(b)는 또한 산성 수용액과 접촉된 후에 다우엑스(K) 코어 상의 Ben(84)-PEI 쉘의 안정성을 보여준다.

도 27(a)는 다우엑스(K) 코어 상에 Ben(20)-PEI 쉘 또는 Ben(40)-PEI 쉘을 가지거나 쉘을 가지지 않는 코어-쉘 입자의 마그네슘 이온 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 27(b)는 입자가 0.5 그램 또는 10 그램 규모로 제조된, Ben(40)-PEI 쉘 및 다우엑스(K) 코어를 갖는 코어-쉘 입자의 마그네슘 이온 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 28(a), 28(b), 28(c)는 쉘 두께를 다양하게 한 칼륨 이온 및 마그네슘 이온 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다. 쉘 물질 대 코어 물질의 비(중량%으로 표시)로 근사치를 구한 쉘 두께는 각기 10 중량% Ben(84)-PEI, 2 중량% Ben(84)-PEI, 및 7.6 중량% Ben(65)-PEI이다.

도 29는 상이한 4차화도의 Ben-PEI 쉘 및 다우엑스 코어를 가지는 2가지 샘플에 대한 칼륨 이온 및 마그네슘 이온 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다. EC-24159-2 샘플은 EC-24159-8보다 낮은 4차화도를 가진다.

도 30은 상이한 영구적 4차화도를 갖는 Ben-PEI 쉘 및 다우엑스 코어를 가지는 샘플에 대한 칼륨 이온, 마그네슘 이온 및 나트륨 이온 결합 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 31은 상이한 수의 유기기에 결합된 질소 원자에 대한 1s 오비탈의 질소를 차지하는 전자의 상대 강도 및 에너지(eV)를 보여주는 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은, 각 경우에 코어-쉘 입자를 포함하는, 약학 조성물, 및 제약으로 사용하거나 요법에 사용하기 위한 조성물을 비롯한, 물질의 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 1가 양이온, 예컨대 무기 1가 양이온을, 그러한 양이온을 포함하는 환경으로부터 제거하고, 일부 실시양태에서는 그러한 양이온을 포유동물의 위장관으로부터 제거하는 방법을 비롯한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 비정상적으로 상승된 1가 양이온에(로부터) 직접적으로 또는 간접적으로 기초하거나 유래된 약학 증상, 예컨대 비정상적으로 상승된 혈청 내 칼륨 이온에(로부터) 직접적으로 또는 간접적으로 기초하거나 유래된 약학 증상(예를 들어, 고칼륨혈증) 또는 비정상적으로 상승된 혈청 내 나트륨 이온에(로부터) 직접적으로 또는 간접적으로 기초하거나 유래된 약학 증상(예를 들어, 고혈압)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 의약을 제조하기 위한 코어-쉘 입자를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 의약은 바람직하게 본원(본 단락, 상술 단락 및 후술 단락)에 기재된 바와 같은 각종 증상의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 것이다. 본 발명은 또한 동물 대상, 바람직하게는 포유동물을 치료하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 종래 접근법에 비해, 특히 1가 이온에 대한 결합 용량과, 선택성 및 1가 이온의 체류에 있어 개선을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 인간 및 기타 포유동물에 있어 이온 균형 장애를 치료하기 위한 실질적 이익을 제공한다.

코어-쉘 입자

일반적으로, 본 발명의 각종 측면은 코어-쉘 입자를 포함한다. 코어-쉘 입자는 코어 성분 및 쉘 성분을 포함한다.

코어 성분은 생리학적 조건 하에 네트 음 전하를 가지고(이로써, 1가 양이온에 대한 결합 용량을 제공함), 쉘 중합체는 생리학적 조건 하에서 네트 양 하전을 가지기 때문에, 코어 및 쉘 성분은 서로에게 상당히 끌어 당겨지고, 그 결과 쉘 중합체 및 코어 성분가 상호침투 중합체 네트워크를 형성할 가능성이 있게 된다. 그러나, 두 성분의 상호침투는 칼륨에 대한 코어 성분의 용량을 감소시키는 경향이 있다. 두 성분의 상호침투는 또한 쉘 층의 일체도를 감소시킬 수 있어, 2가 양 이온 대비 1가 양이온에 대한 코어-쉘 입자의 투과선택성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 쉘 및 코어 성분을 위해 사용되는 물질의 상호침투가 최소화되는 것이 일반적으로 바람직하다.

코어 및 쉘 성분, 특히 고분자 전해질 중합체가 상호침투하는지의 여부에 영향을 주는 한 인자는, 코어의 세공 크기와 대비한 쉘 고분자 전해질의 크기이다. 일반적으로, 상호침투 가능성은 쉘 중합체의 분자 중량이 감소하거나 코어의 세공 크기가 증가함에 따라 증가한다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 쉘 중합체 분자량은 (약) 1500 달톤 초과, 바람직하게는 (약) 5000 달톤 초과, 더욱 더 바람직하게는 (약) 10,000 달톤 초과이다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 양이온 교환 중합체 코어의 평균 세공 크기는 (약) 1 μm 미만; 바람직하게는 (약) 500 nm 미만, 더욱 더 바람직하게는 (약) 250 nm 미만; 더욱 더 바람직하게는 (약) 50 nm 미만이다. 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는, 각 경우에 적당한 가교제로 가교된, 분자량이 (약) 1500 달톤 초과, 바람직하게는 (약) 5000 달톤 초과, 더욱 더 바람직하게는 (약) 10,000 달톤 초과인 쉘 중합체를 포함하거나 그것으로 기본적으로 이루어지는 쉘 성분, 및 평균 세공 크기가 (약) 1 μm 미만; 바람직하게는 (약) 500 nm 미만, 더욱 더 바람직하게는 (약) 250 nm 미만; 더욱 더 바람직하게는 (약) 50 nm 미만인 가교 중합체인 양이온 교환 수지를 포함하거나 그것으로 기본적으로 이루어지는 코어 성분을 포함하고, 여기에서는 상기 분자량 및 평균 세공 크기의 각 조합 순열도 포함한다. 이 단락에 기재된 실시양태는 본 발명의 일반적 특성이고, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 상호 다른 특성과 조합되어 사용될 수 있다.

코어 성분은 일반적으로 유기 물질(예를 들어, 유기 중합체) 또는 무기 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게, 코어 성분은 1가 양이온(예를 들어, 칼륨 이온 또는 나트륨 이온과 같은 무기 1가 양이온) 결합 용량을 포함할 수 있다(예를 들어, 코어 성분은 상기 1가 양이온 결합 용량을 갖는 중합체를 포함할 수 있음). 바람직한 실시양태에서, 코어 성분은, 바람직하게 가교 중합체를 포함하는, (경우에 따라 양이온 교환 중합체로 칭해지는) 양이온 교환 수지일 것이다. 적당한 유기 및 무기 코어 물질이 이후 기재된다.

일반적으로, 쉘 성분은 가교 중합체, 예컨대 가교 친수성 중합체를 포함한다. 바람직하게, 쉘 성분은 비닐계 반복 단위, 예컨대 비닐아민 반복 단위 또는 기타 아민-함유 단량체 유래 반복 단위를 갖는 가교 중합체를 포함한다. 쉘 중합체는 소수성 부분, 예컨대 친수성 및 소수성 반복 단위를 모두 가지는 공중합체(예를 들어, 랜덤 공중합체 또는 블록 공중합체)를 포함할 수 있다. 쉘 성분은 양이온성 고분자 전해질인 비닐아민 반복 단위를 갖는 중합체를 포함하는 고분자 전해질을 포함할 수 있다. 본 발명의 각종 측면의 특히 바람직한 실시양태에서, 쉘 성분은 가교 폴리비닐아민을 포함한다.

쉘 성분

쉘 성분은 가교 쉘 중합체를 포함한다. 일반적으로, 쉘 중합체의 중합, 쉘 중합체의 가교 및/또는 코어 성분 상에의 쉘 중합체의 코팅의 순서는 좁게 임계적이지 않다. 한 실시양태에서, 쉘 중합체는 중합 반응 동안 가교되어, 가교 중합체를 형성하고, 대안적 실시양태에서는 단량체(들)가 중합되고, 수득되는 (비가교) 중합체는 후속하여 가교제로 처리되어, 가교 중합체를 형성한다. 이 단락의 상기 직전의 실시양태의 전자와 관련하여, 쉘 중합체가 코어 상에 코팅되기 전에 가교 중합체가 제조될 수 있거나; 대안적으로는 가중합 반응 동안에 가교 중합체가 인-시츄 코어 상에 코팅될 수 있다. 이 단락의 직전에 상술된 실시양태의 후자와 관련하여, 쉘 중합체는, 쉘 중합체가 코어 상에 코팅되기 전에, 가교제로 처리되어 가교 중합체를 형성할 수 있거나, 대안적으로 (비가교) 쉘 중합체는 쉘 중합체가 가교제로 처리되어 가교 중합체를 형성하기 전에, 코어 상에 코팅될 수 있다. 하기 기재 내용은 이 단락에 기재되고 하기 더욱 상세히 설명되는 바와 같은, 중합, 가교 및/또는 코팅의 각 가능한 순서와 관련하여 적용된다. 쉘 중합체는 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 쉘 중합체는 아민 작용기를 가질 수 있다. 쉘 중합체는 폴리비닐계 중합체를 포함할 수 있다. 쉘 중합체는 폴리비닐아민 중합체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 쉘 중합체는 폴리알킬렌이민 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌이민) 중합체를 포함할 수 있다. 폴리비닐아민 중합체 및 폴리알킬렌이민 중합체와 같은 폴리비닐계 중합체가 바람직한 쉘 중합체이나, 기타 쉘 중합체도 본 발명의 일부 실시양태에서 사용될 수 있다. 일부 기타 쉘 중합체가 이후 기재되나, 본 발명이 이에 국한되지 않는다.

쉘 성분의 중합체(예를 들어, 친수성 중합체, 또는 폴리비닐아민 중합체와 같은 폴리비닐계 중합체, 또는 폴리에틸렌이민과 같은 폴리알킬렌이민 중합체)는 일반적으로 동종중합체 또는 공중합체(예를 들어, 2원, 3원 또는 그 이상 차원의 중합체)일 수 있다. 쉘 성분의 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 또는 조절된 구성의 공중합체(예를 들어, 리빙 자유 라디칼 중합에 의해 제조된 조절된 구성을 갖는 공중합체)일 수 있다.

한 실시양태에서, 쉘은 비닐 단량체, 바람직하게는 비닐아민기 함유 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함하는 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 쉘은 알킬렌이민 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함하는 중합체이다. 일반적으로, 2가 양 이온 대비 1가 양이온에 대한 코어-쉘 입자의 투과선택성은 적어도 부분적으로 쉘 성분의 전자적 특성에 의해 영향을 받을 수 있고, 이 전자적 특성은 다시 비닐아민, 알킬렌이민 또는 기타 아민-함유 단량체로부터 유래된 쉘 성분 내 반복 단위의 상대적 수에 의해 영향을 받을 수 있다. 생리학적 조건 하에서, 그러한 반복 단위의 아민 부분은 양성화되어, 네트 양 하전의 공급원을 제공할 수 있고; 다른 단량체 유래 반복 단위와 대비하여 아민 유래 반복 단위의 수 밀도를 증가시킴으로써, 쉘 중합체의 양이온성 전하 밀도는 생리학적 조건 하에서 증가할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 쉘 성분은 중합체의 반복 단위의 10% 이상이 아민 함유 단량체로부터 유래되는 중합체를 포함하는 것이 바람직하다. 이 실시양태에서, 쉘 성분은 중합체의 반복 단위의 20% 이상이 아민 함유 단량체로부터 유래되는 중합체를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 이 실시양태에서, 쉘 성분은 중합체의 반복 단위의 30% 이상이 아민 함유 단량체로부터 유래되는 중합체를 포함하는 것이 더욱 더 바람직하다. 이 실시양태에서 더욱 더 바람직하게는, 중합체의 반복 단위의 50% 이상이 아민 함유 단량체에서 유래된다. 이 실시양태에서 더욱 더 바람직하게는, 중합체의 반복 단위의 75% 이상이 아민 함유 단량체에서 유래된다. 이 실시양태에서의 일부 접근법에서, 중합체의 반복 단위의 100% 이상이 아민 함유 단량체에서 유래되는 것이 바람직하다. 상기 각각에서, 바람직한 아민-함유 단량체는 비닐아민 단량체 및/또는 알킬렌이민 단량체이다. 공중합체 시스템에서, 비닐아민 단량체 유래 반복 단위, 알킬렌이민 단량체 유래 반복 단위, 또는 기타 아민-함유 단량체 유래 반복 단위는 각기 독립적으로 또는 각종 조합으로 다른 비-아민-함유 단량체 유래 반복 단위, 예컨대 다른 비-아민-함유 비닐계 단량체 유래 반복 단위를 포함하는 공중합체 내에 포함될 수 있다. 그러한 공중합체가 유래될 수 있도록 하는 상기와 같은 비-아민-함유 비닐계 단량체에는, 예를 들어 비닐아미드 단량체가 포함된다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 쉘 중합체는 아민-함유 단량체로부터 유래된 반복 단위 및 아미드-함유 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함하는 공중합체; 특히 예를 들어 비닐아민 및 비닐아미드 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함하는 공중합체를 포함할 수 있다. 이 실시양태에서 더욱 더 바람직하게는, 중합체는 비닐아민 함유 단량체로부터 유래된 동종중합체, 알킬렌이민(예를 들어, 에틸렌이민) 단량체로부터 유래된 동종중합체, 또는 비닐아민 함유 단량체 및 알킬렌이민(예를 들어, 에틸렌이민) 단량체로부터 유래된 공중합체이다. 이 단락에 기재된 각 실시양태에서, 중합체가 가교 것이 바람직하다.

쉘 성분에 의해 함유된 중합체의 비닐 아민 단량체 유래 단위의 아민 부분은 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민의 형태일 수 있다. 유사하게, 쉘 성분에 의해 함유된 중합체의 알킬렌이민 단량체 유래 단위의 아민 부분은 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아민 부분의 적어도 일부는 이후 기재되는 바와 같은 4차 암모늄 부분이다. 아민 부분의 치환 정도뿐만 아니라, 임의의 그러한 치환기의 친수성/소수성 특성은 또한 생리학적 조건 하에서 쉘 성분의 투과선택성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 쉘 성분이 비닐아민 단량체 유래 반복 단위, 알킬렌이민 단량체 유래 반복 단위, 또는 기타 아민-함유 단량체 유래 반복 단위를 갖는 중합체를 함유하는 것이 바람직하고, 또한 그러한 반복 단위의 아민 부분의 10% 초과가 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클릭 치환기를 함유하는 것이 바람직하며, 바람직하게는 각 경우에 상기와 같은 치환기는 소수성 부분이다. 이 실시양태들 중 일부에서, 비닐아민 단량체 유래 반복 단위, 알킬렌이민 단량체 유래 반복 단위, 또는 기타 아민-함유 단량체 유래 반복 단위는 다른 비-아민-함유 단량체 유래 반복 단위, 예컨대 다른 비-아민-함유 비닐계 단량체 유래 반복 단위를 포함하는 공중합체 내에 각기 독립적으로 또는 각종 조합으로 포함될 수 있다. 그러한 중합체가 유래될 수 있도록 하는 그러한 비-아민-함유 비닐계 단량체에는, 예를 들어 비닐아미드 단량체가 포함된다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 쉘 중합체는 아민-함유 단량체로부터 유래된 반복 단위 및 아미드-함유 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함하는 공중합체; 특히 예를 들어 비닐아민 및 비닐아미드 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함하는 공중합체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클릭 치환기를(예를 들어, 각 경우에 소수성 부분으로서) 함유하는 아민 부분의 상대 퍼센티지는 쉘 성분 내 아민-함유 반복 단위의 양과 역관계를 가질 수 있고; 따라서, 예를 들어 아민-함유 단량체로부터 유래된 반복 단위의 퍼센티지가 비교적 낮을 경우, (아민-함유 단량체 유래 반복 단위의 총 수에 비해) 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릭 치환기를 함유하는 아민-함유 단량체 유래 단위의 퍼센티지가 더 큰 경향이 있다. 따라서, 예를 들어 특정의 실시양태에서, 아민-함유 단량체 유래 반복 단위의 25% 초과가 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클릭 치환기를 함유하는 것이 바람직하다. 특정의 실시양태에서, 아민-함유 단량체 유래 반복 단위의 50% 초과가 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클릭 치환기를 함유하는 것이 바람직하다. 특정의 실시양태에서, 아민-함유 단량체 유래 반복 단위의 98% 초과 또는 99% 초과 또는 (약) 100%가 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클릭 치환기를 함유하는 것이 바람직하다. 그러므로, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릭 치환기를 함유하는 아민-함유 단량체 유래 반복 단위의 퍼센티지는 전형적으로 10 내지 (약) 100%, 대안적으로는 25 내지 75% 범위 내일 것이고, 일부 접근법에서는 쉘 성분 내 아민-함유 단량체 유래 반복 단위 30 내지 60% 범위 내일 것이다. 이 단락에 기재된 각각의 그러한 실시양태에서, 중합체가 가교된 것이 바람직하다.

바람직하게, 쉘 중합체는 하나 더 많은 알킬 부분 및/또는 하나 더 많은 N-알킬-아릴 부분을 포함하도록 변형 또는 유도화된 폴리비닐아민 중합체일 수 있다.

폴리비닐아민 쉘 중합체는 한 실시양태에서, 각 경우에 하기 화학식 I로 표시되는, 중합체 또는 바람직하게 가교 중합체, 또는 이의 공중합체임을 특징으로 할 수 있다:

(식 중에서, n은 4 이상이고, R₁ 및 R₂는 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 또는 헤테로시클릭로부터 독립적으로 선택되며, A는 아무 것도 아닌 경우(즉, 중합체 골격의 N 원자와 C 원자 사이의 공유 결합을 나타내는 경우)에는 링커이거나, 알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 카르복시알킬(-CO₂-알킬), 카르복사미도알킬(-CON-알킬), 또는 아미노알킬로부터 선택됨). 한 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릭 부분으로부터 독립적으로 선택되고, (중합체를 가교하기 위한 것으로 본원의 다른 부분에서 기재된) 가교제의 잔기는 함께 또는 이들이 결합된 질소 원자와 조합하여, 헤테로시클릭(즉, 비닐헤테로시클릭)을 형성한다. 예를 들어, 이 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (알크)헤테로시클릭 또는 (알크)아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기에서 (알크)헤테로시클릭은 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 가지고, (알크)아릴은 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 가지며, 여기에서 m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. R₁ 또는 R₂가 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t이고, 헤테로시클릭 부분, HET이 이종방향족일 때, 또는 R₁ 또는 R₂가 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t일 때, 경우에 따라 m이 1 이상인 것이 바람직하다. 또한, R₁ 또는 R₂가 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t이고, m이 1일 때, 경우에 따라 t가 1 이상인 것이 바람직하다. 또한, R₁ 및 R₂ 중 하나가 -(CH₂)_m-Ar-(R_X)_t 또는 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t일 때, 경우에 따라 다른 하나는 수소, 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 가교제의 잔기인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, R₁은 임의적으로 치환된 알킬이고, R₂는 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 가지고, 여기에서 m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. 또 다른 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 수소, 임의적으로 치환된 알킬, -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t일 수 있고, 히드로카르빌렌(예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌), 치환된 히드로카르빌렌(예를 들어, 치환된 메틸렌 또는 치환된 에틸렌), 헤테로시클릭, 카르복시알킬(-CO₂-알킬), 카르복사미도알킬(-CON-알킬), 또는 아미노알킬이다. 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분이 치환된 각각의 이들 실시양태에서, 탄소 원자는 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 이종원자로 치환되고; 따라서, 예를 들어 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분은 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 또는 아릴옥시로 치환될 수 있다. 화학식 I의 중합체의 각각의 이들 실시양태에서, n은 바람직하게 10 이상, 또는 20 이상, 또는 40 이상, 또는 100 이상, 또는 400 이상, 또는 1000 이상, 또는 4000 이상, 또는 10,000 이상이다. 화학식 I의 중합체에서, n은 바람직하게 4 내지 100,000, 바람직하게 10 내지 10,000 범위 내일 수 있다.

각종 실시양태에서, R₁ 또는 R₂는 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t 또는 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 가지고, t는 1-5이며; 부가적으로 R_x은 C₁-C₁₈ 알킬일 수 있다. 또한, R₁ 또는 R₂는 화학식 VI에 상응할 수 있다:

(식 중에서, m은 0 내지 10이고; R_x는 선형 또는 분지형 C₁-C₁₈ 알킬, C₁-C₁₈ 알케닐, C₁-C₁₈ 알키닐, 또는 C₁-C₂₀ 아릴이며; t는 0 내지 5임). 일부 실시양태에서, 화학식 VI에 상응하는 (알크)아릴기는 벤질 이외의 것이다. 바람직하게, R₁ 또는 R₂가 화학식 VI에 상응할 때, R_x는 선형 또는 분지형 C₁-C₁₈ 알킬 또는 C₁-C₁₈ 알케닐이며; 더욱 바람직하게는 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 알케닐이다. 각종 바람직한 실시양태에서, R₁ 또는 R₂가 화학식 VI에 상응할 때, m은 1 내지 3이고, m이 1 내지 3일 때, t은 1이다.

화학식 I의 바람직한 중합체에는 하기 것들이 포함된다:

화학식 I의 바람직한 중합체의 다른 예에는 메틸에 대해 치환된 대안적 알킬기(예를 들어, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)을 갖는, 이전 단락에 나와 있는 각 구조들이 포함된다. 화학식 I의 다른 바람직한 중합체에는 하기 것들이 포함된다:

(식 중에서, HET는 헤테로시클릭이고, Ar은 아릴이며, R_x는 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고, m은 0 내지 10이고; t는 1 내지 5임). 일부 실시양태에서, m은 1 내지 10이다.

화학식 I의 더욱 더 바람직한 중합체에는 하기 것들이 포함된다:

제2 실시양태에서, 중합체는, 각 경우에 하기 화학식 II로 표시되는, 중합체 또는 바람직하게 가교 중합체, 또는 이의 공중합체임을 특징으로 할 수 있다:

(여기에서, n은 4 이상이고; R₁, R₂, 및 R₃은 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 또는 헤테로시클릭 또는 부분 -C(=NH)-NH₂로부터 독립적으로 선택되고, X는 히드록시드, 할라이드, 술포네이트, 술페이트, 카르복실레이트 및 포스페이트로부터 독립적으로 선택되며; A는 아무 것도 아닌 경우에는 링커이거나, 혹은 알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 카르복시알킬(-CO₂-알킬), 카르복사미도알킬(-CON-알킬), 또는 아미노알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R₁, R₂ 및 R₃은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릭 및 가교제의 잔기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는, R₁ 및 R₂는 함께 또는 이들이 결합된 질소 원자와 조합하여 헤테로시클릭(즉, 비닐헤테로시클릭)을 형성한다. 예를 들어, 이 실시양태에서, R₁, R₂ 및 R₃은 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (알크)헤테로시클릭 또는 (알크)아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기에서 (알크)헤테로시클릭은 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t를 가지고, (알크)아릴은 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t를 가지며, m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. R₁, R₂, 또는 R₃이 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t이고, 헤테로시클릭 부분, HET이 이종방향족일 때, 또는 R₁, R₂ 또는 R₃이 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t일 때, 경우에 따라 m이 1 이상인 것이 바람직하다. 또한, R₁, R₂ 또는 R₃이 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t이고, m은 1일 때, 경우에 따라 t가 1 이상인 것이 바람직하다. 또한, R₁ R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t일 때, 경우에 따라 다른 것들은 수소, 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 가교제의 잔기인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, R₁ 및 R₃이 임의적으로 치환된 알킬이고 R₂는 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t이며, 여기에서 m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. 또 다른 실시양태에서, R₁, R₂ 및 R₃은 수소, 임의적으로 치환된 알킬, -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t일 수 있고, A는 히드로카르빌렌(예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌), 치환된 히드로카르빌렌(예를 들어, 치환된 메틸렌 또는 치환된 에틸렌), 헤테로시클릭, 카르복시알킬(-CO₂-알킬), 카르복사미도알킬(-CON-알킬), 또는 아미노알킬이다. 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분이 치환된 각각의 이들 실시양태에서, 탄소 원자는 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 이종원자로 치환되고; 따라서, 예를 들어 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분은 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 또는 아릴옥시로 치환될 수 있다. 화학식 II의 각각의 이들 실시양태에서, n은 바람직하게 10 이상, 또는 20 이상, 또는 40 이상, 또는 100 이상, 또는 400 이상, 또는 1000 이상, 또는 4000 이상, 또는 10,000 이상이다. 화학식 II의 중합체에서, n은 바람직하게 4 내지 100,000, 바람직하게는 10 내지 10,000 범위 내일 수 있다.

화학식 II의 바람직한 중합체에는 하기 것들이 포함된다:

화학식 II의 더욱 더 바람직한 중합체에는 하기 것들이 포함된다:

상술된 폴리비닐아민 중합체는 예시적이며, 제한적이지 않다. 기타 바람직한 폴리비닐아민 중합체가 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.

한 실시양태에서, 쉘은 알킬렌이민 단량체, 예컨대 에틸렌이민 또는 프로필렌이민 단량체로부터 유래된 반복 단위를 함유하는 중합체이다.

폴리알킬렌이민아민 쉘 중합체는 한 실시양태에서, 각 경우에 중합체가 화학식 IV로 표시되는, 중합체 또는 바람직하게 가교 중합체, 또는 이의 공중합체임을 특징으로 할 수 있다:

(식 중에서, n은 2 이상이고, R₁은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릭 및 가교제의 잔기로부터 선택되며, R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴임). 한 실시양태에서, z는 2 내지 10이고; 예를 들어, z가 2일 때, 반복 단위는 에틸렌이민 반복 단위이고, z가 3일 때, 반복 단위는 프로필렌이민 반복 단위이다. 한 바람직한 실시양태에서, R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 알킬(예를 들어, C₁-C₃ 알킬)이고; 한 특히 바람직한 실시양태에서, R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 메틸이고, z는 2 또는 3이다. 각각의 이들 실시양태에서, R₁은 예를 들어 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (알크)헤테로시클릭 또는 (알크)아릴로부터 선택될 수 있고, 여기에서 (알크)헤테로시클릭은 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 가지고, (알크)아릴은 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 가지며, 여기에서 m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. R₁이 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t이고, 헤테로시클릭 부분인 HET₃이 이종방향족일 때, 또는 R₁이 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t인 경우, 경우에 따라 m이 1 이상인 것이 바람직하다. 또한, R₁이 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t이고, m이 1일 때, 경우에 따라 t가 1 이상인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, R₁이 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t(여기에서, m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5임)일 때, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분이 치환된 각각의 이들 실시양태에서, 탄소 원자는 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 이종원자로 치환되고; 따라서, 예를 들어 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분은 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 또는 아릴옥시로 치환될 수 있다. 화학식 IV의 중합체의 각각의 이들 실시양태에서, n은 바람직하게 10 이상, 또는 20 이상, 또는 40 이상, 또는 100 이상, 또는 400 이상, 또는 1000 이상, 또는 4000 이상, 또는 10,000 이상이다. 화학식 IV의 중합체에서, n은 바람직하게 4 내지 100,000, 바람직하게는 10 내지 10,000 범위 내일 수 있다.

폴리알킬렌이민아민 쉘 중합체는 또한 한 실시양태에서, 각 경우에 화학식 V에 의해 표시되는, 중합체 또는 바람직하게 4차 암모늄 반복 단위를 함유하는 가교 중합체, 또는 이의 공중합체임을 특징으로 할 수 있다:

(식 중에서, n은 2 이상이고, R₁ 및 R₂는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릭 및 가교제의 잔기로부터 독립적으로 선택되고, R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고, X^-는 (바람직하게 히드록시드, 할라이드, 술포네이트, 술페이트, 카르복실레이트 및 포스페이트로부터 독립적으로 선택되는) 음이온이다. 한 실시양태에서, z는 2 내지 10이고; 예를 들어, z가 2일 때, 반복 단위는 에틸렌이민 반복 단위이고, z가 3일 때, 반복 단위는 프로필렌이민 반복 단위이다, 한 바람직한 실시양태에서, R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 알킬(예를 들어, C1-C3 알킬)이고; 한 특히 바람직한 실시양태에서, R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 메틸이고, z는 2 또는 3이다. 각각의 이들 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (알크)헤테로시클릭 또는 (알크)아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기에서 (알크)헤테로시클릭은 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 가지고, (알크)아릴은 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 가지며, 여기에서 m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. R₁ 또는 R₂가 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t이고, 헤테로시클릭 부분, HET이 이종방향족일 때, 또는 R₁ 또는 R₂이 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t인 경우, 경우에 따라 m이 1 이상인 것이 바람직하다. 또한, R₁ 또는 R₂가 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t이고, m은 1일 때, 경우에 따라 t가 1 이상인 것(예를 들어, (알크)아릴 부분이 벤질 이외의 것임)이 바람직하다. 또한, R₁ 및 R₂ 중 하나가 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t일 때, 경우에 따라 다른 것들이 수소, 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 가교제의 잔기인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, R₁은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R₂는 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t 또는 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 가지며, 여기에서 m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분이 치환된 각각의 이들 실시양태에서, 탄소 원자는 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 이종원자로 치환되고; 따라서, 예를 들어 히드로카르빌(엔) 또는 헤테로시클릭 부분은 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 또는 아릴옥시로 치환될 수 있다. 화학식 V의 중합체의 각각의 이들 실시양태에서, n은 바람직하게 10 이상, 또는 20 이상, 또는 40 이상, 또는 100 이상, 또는 400 이상, 또는 1000 이상, 또는 4000 이상, 또는 10,000 이상이다. 화학식 V의 중합체에서, n은 바람직하게 4 내지 100,000, 바람직하게는 10 내지 10,000 범위 내일 수 있다.

쉘 중합체는 일부 바람직한 실시양태에서, 상이한 단량체 반복 단위를 가지는 2개 이상의 중합체(여기에서, (i) 중합체 중 하나 이상은 화학식 I로 표시되는 가교 또는 비가교 중합체, 또는 (ii) 중합체 중 하나 이상은 화학식 II로 표시되는 가교 또는 비가교 중합체, 또는 (iii) 중합체 중 하나 이상은 화학식 I로 표시되는 가교 또는 비가교 중합체이고, 중합체 중 하나 이상은 화학식 II로 표시되는 가교 또는 비가교 중합체임)을 포함하는 공중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 폴리비닐아민 중합체는 비닐헤테로시클릭 아민 중합체, 예컨대 비닐피리딘, 비닐이미다졸, 비닐피라졸, 비닐인돌, 비닐트리아졸, 비닐테트라졸 및 이들의 알킬 유도체, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 반복 단위를 갖는 중합체일 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐아민 쉘 중합체는, 예를 들어 화학식 IIIA 내지 IIIE 중 하나 이상으로 표시되는 중합체를 비롯한, 비닐피리딘, 비닐이미다졸, 비닐인돌로 구성되는 군으로부터 선택되는 반복 단위를 갖는 중합체일 수 있다:

(식 중에서, 각 경우에 n은 4 이상임). 화학식 IIIA 내지 IIIE의 화합물은 하나 이상의 부가적 부분(화학식에서는 미도시)을, 예를 들어 헤테로사이클 상의 R-기와 함께 포함하도록 임의적으로 치환 또는 유도체화될 수 있고, 여기에서 그러한 부분은 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 또는 헤테로시클릭, 히드록시드, 할라이드, 술포네이트, 술페이트, 카르복실레이트 및 포스페이트로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 IIIA 내지 IIIE의 중합체에서, n은 바람직하게 10 이상, 또는 20 이상, 또는 40 이상, 또는 100 이상, 또는 400 이상, 또는 1000 이상, 또는 4000 이상, 또는 10,000 이상이다. 화학식 I의 중합체에서, n은 바람직하게 4 내지 100,000, 바람직하게는 10 내지 10,000 범위 내일 수 있다.

일부 실시양태에서, 폴리아민 중합체는 폴리벤질아민 중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 폴리아민 중합체는, 예를 들어 디알릴 아민 단량체로부터 형성된 것과 같은, 시클로중합체를 포함할 수 있다. 바람직한 중합체에는 하기 것이 포함된다:

(식 중에서, n은 4 이상이고; R은 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 또는 헤테로시클릭로부터 독립적으로 선택되고; X는 히드록시드, 할라이드, 술포네이트, 술페이트, 카르복실레이트 및 포스페이트로부터 독립적으로 선택되며, n은 바람직하게 10 이상, 또는 20 이상, 또는 40 이상, 또는 100 이상, 또는 400 이상, 또는 1000 이상, 또는 4000 이상, 또는 10,000 이상이다.

일부 실시양태에서, 아민 중합체는 구아닐화 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은) 폴리비닐아민 부분은 전구체 아민 부분을, 예를 들어 피라졸 구아니딘으로 처리함으로써 생성되는 구아닐화 상대를 가질 수 있다. 예를 들어, 그러한 처리는 하기와 같이 개략적으로 나타내어지는 메커니즘에 의해 진행될 수 있을 것이다:

폴리비닐계(예를 들어, 폴리비닐아민) 중합체는 (약) 1000 이상, 바람직하게는 (약) 10,000 이상의 중량 평균 분자량 또는 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 임의의 그러한 실시양태에서, 폴리비닐계 중합체는 (약) 1,000 내지 (약) 2,000,000, 바람직하게는 (약) 1,000 내지 (약) 1,000,000, 또는 (약) 10,000 내지 (약) 1,000,000, 바람직하게는 (약) 10,000 내지 (약) 500,000 범위의 중량 평균 분자량 또는 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게, 폴리비닐계(예를 들어, 폴리비닐아민) 중합체는 (약) 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 또는 1 내지 2 범위의 다분산도 지수(PDI)를 가질 수 있다.

쉘 성분은 일부 실시양태에서, 조밀하게 가교된 폴리비닐계 중합체로서 폴리비닐계 중합체(예를 들어, 예컨대 폴리비닐아민 중합체)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 폴리비닐계(예를 들어, 폴리비닐아민) 중합체는, (약) 2:1 이상, 바람직하게는 (약) 2:1 내지 (약) 10:1 범위, (약) 2.5:1 내지 (약) 6:1 범위, 또는 (약) 3:1 내지 (약) 5:1 범위의 가교제 대 중합체의 가교성 작용기의 비, 일부 실시양태에서는 (약) 4:1의 몰비로 가교제 및 폴리비닐계 중합체를 포함하는 가교 반응의 생성물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 가교 쉘 중합체는, 각 경우에 가교 폴리비닐아민 중합체 내 가교 부분 대 아민 부분의 몰 당량에 기초하여, (약) 0.05:1 이상, 바람직하게는 (약) 0.1:1 이상의 비, 바람직하게는 (약) 0.1:1 내지 (약) 1.5:1 범위, 더욱 바람직하게는 (약) 0.5:1 내지 (약) 1.25:1, 또는 (약) 0.75:1 내지 (약) 1:1 범위의 비로, 가교 부분 및 아민 부분을 포함하는 가교 폴리비닐아민 중합체일 수 있다.

쉘 중합체는 가교제로 가교될 수 있다. 일반적으로, 가교제는 쉘 중합체의 작용기와 반응성인 2개 이상의 부분을 갖는 화합물일 수 있다.

아민 작용기를 갖는 반복 단위를 포함하는 쉘 중합체에 대해, 가교제는 일반적으로 2개 이상의 아민 반응성 부분을 갖는 화합물일 수 있다. 아민 반응성 부분을 갖는 적당한 화합물에는, 예를 들어 비제한적으로 에폭시드, 알킬 할라이드, 벤질 할라이드, 아실할라이드, 활성화 올레핀, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 활성화 에스테르 산 무수물 및 락톤 등으로부터 선택되는 화합물 또는 부분이 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 중합체(예를 들어, 폴리비닐아민 중합체와 같은 폴리비닐계 중합체)는 (약) 500 이하, 바람직하게는 (약) 300 이하, 또는 (약) 200 이하, 또는 (약) 100 이하의 분자량을 갖는 소분자 가교제로 가교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 쉘 중합체(예를 들어, 폴리비닐아민 중합체와 같은 폴리비닐계 중합체)는 올리고머 또는 아민 반응성 부분을 갖는 중합체로 가교될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 가교제는 에폭시드, 할라이드, 활성화 에스테르, 이소시아네이트, 무수물 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 적당한 가교제에는 에피클로로히드린, 알킬 디이소시아네이트, 알킬 디할라이드, 또는 디에스테르가 포함된다. 바람직하게, 가교제는 이관능성 또는 다관능성-에폭시드, -할라이드, -이소시아네이트, -무수물, -에스테르 및 이들의 조합일 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 성분을 위한 가교제는 소수성 가교제일 수 있다. 예를 들어, 가교제는 무엇보다 N,N-디글리시딜아닐린(N,N-DGA), 또는 2,2'-[(1-메틸에틸리덴)비스(4,1-페닐렌옥시메틸렌)]비스-옥시란, 또는 2,4-디이소시아네이트 (TID)일 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 성분을 위한 가교제는 에피클로로히드린(ECH), 1,2-비스-(2-요오도에톡시)에탄(BIEE) 및 N,N-디글리시딜아닐린(N,N-DGA) 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, 가교제는 (단독 또는 각종 순열 및 조합의) 하기 가교제들 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:

가교제는 예를 들어 상업적 출처, 예컨대 알드리히(Aldrich), 아크로스(Acros), TCI, 또는 랑캐스터(Lancaster)로부터 상업적으로 입수가능하다.

쉘 성분은 코어 성분의 표면 상에 있을 수 있다(예를 들어 위치하거나 형성될 수 있다). 쉘 성분은 코어 성분에 물리적으로 또는 화학적으로 결착(예를 들어, 물리적으로 또는 화학적으로 부착 또는 결합)될 수 있다. 일부 실시양태에서 예를 들어, 쉘 성분은 이온 결합에 의해 코어 성분에 부착될 수 있다. 다른 실시양태에서, 예를 들어, 쉘 성분은 코어 성분에 공유 결합될 수 있다. 비제한적 예로서, 쉘 성분은 에스테르, 아미드, 또는 우레탄 연결기를 통해 코어 성분에 공유 결합될 수 있다. 일부 경우들에서, 쉘 중합체는 물리적 결합, 화학적 결합, 또는 양자의 조합을 통해 결착된다. 전자의 경우, 음 하전 코어와 양 하전 쉘 간의 정전 상호작용은 사용 중에(예를 들어, 위장관 내 수송 중에) 코어-쉘 조성물을 유지시킬 수 있다. 후자의 경우, 화학적 반응이 코어-쉘 계면에서 수행되어, 가교 쉘 중합체와 코어 성분 간에 공유 결합을 형성할 수 있다.

쉘 중합체는 (일반적으로), 예컨대 친수성 중합체, 폴리비닐계 중합체(예를 들어, 폴리비닐아민) 및 본원에 기재된 기타 중합체는 일반적으로 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, 폴리비닐아민 중합체는 바스프(BASF)로부터(예를 들어, 상표명 루프라민(Lupramin)으로) 상업적으로 입수가능하다. 바람직한 폴리비닐계 중합체가 상기 기재되어 있다.

4차 암모늄 질소인 고체 중합체 내 질소 원자의 퍼센티지를 결정하기 위한 한 방법은, X-선 광전자 분광법(XPS)을 이용하여 샘플을 분석하는 것이다. XPS 데이터는 일반적으로 피험 코어-쉘 입자의 조성을 나타내고, 아민 관능성 중합체 쉘 내 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 식별한다. XPS는 일반적으로 3개 유기기에 결합되어 양성자화된 질소 원자를 4개 유기기에 결합된 질소 원자와 더욱 구별할 수 있다. 4차 암모늄 이온을 함유하는 각종 중합체성 시스템은, 4개 유기기에 결합된 질소의 정도를 결정하기 위한 XPS의 용도를 입증하였다(Adv . Polymer Sci . 1993, 106, 136-190; Adv . Mater . 2000, 12(20), 1536-1539; Langmuir 2000, 16(26), 10540-10546; Chem . Mater . 2000 , 12, 1800-1806).

코어 성분

코어 성분은 일반적으로 유기 물질(예를 들어, 유기 중합체) 또는 무기 물질을 포함한다. 바람직하게, 코어 성분은 1가 양이온(예를 들어, 칼륨 이온 또는 나트륨 이온과 같은 무기 1가 양이온)의 결합 용량을 포함할 수 있다.

유기 코어 물질은 바람직하게 유기 중합체, 특히 1가 양이온(예를 들어, 무기 1가 양이온), 예컨대 칼륨 이온 또는 나트륨 이온 결합 용량을 가지는 중합체를 포함한다. 폴리아크릴산 중합체, 폴리할로아크릴산 중합체, 폴리스티렌계 중합체, 폴리술폰계 중합체 및 폴리스티렌술포네이트 중합체가 바람직한 코어 중합체이다.

무기 코어 물질은 세라믹, 미세공성 및 조세공성(mesoporous) 물질(예를 들어, 제올라이트)을 포함할 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 코어 성분은, 각 경우에 임의적으로 (또한 일반적으로 바람직하게) 가교된, 폴리-플루오로아크릴산 중합체, 폴리-디플루오로말레산 중합체, 폴리-술폰산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 중합체를 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 코어-성분 중합체는 가교제로 가교된 2-플루오로아크릴산을 포함한다. 중합체성 코어 성분을 위한 가교제는 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,6-헵타디엔, 1,8-노나디엔, 1,9-데카디엔, 1,4-디비닐옥시부탄, 1,6-헥사메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 비스아크릴아미드, N,N'-비스(비닐술포닐아세틸)에틸렌 디아민, 1,3-비스(비닐술포닐) 2-프로판올, 비닐술폰, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 폴리비닐 에테르, 폴리알릴에테르 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 가교제는 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,4-디비닐옥시부탄 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 코어는 양성자 형태, 나트륨 형태, 칼륨 형태, 칼슘 형태, 암모늄 형태, 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다.

α-플루오로아크릴레이트 및 디플루오로말레산과 같은, 코어 중합체의 바람직한 단량체 반복 단위는 각종 경로들로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gassen et al ., J. Fluorine Chemistry, 55, (1991) 149-162, KF Pittman, C. U., M. Ueda, et al . (1980). Macromolecules 13(5): 1031-1036]을 참조한다. 디플루오로말레산은 함불소방향족 화합물(Bogachev et al ., Zhurnal Organisheskoi Khimii, 1986, 22(12), 2578- 83), 또는 불화 푸란 유도체(미국 특허 제5,112,993호 참조)의 산화로 인해 바람직하다. α-플루오로아크릴레이트의 바람직한 합성 방식이 EP 415214에 나와 있다. 다른 방법은 포스포네이트, 카르복실산, 포스페이트, 술피네이트, 술페이트 및 술포네이트 관능성 화합물로부터의 단계-성장 중합을 포함한다. 로디아(Rhodia)에 의해 시판되는 브리퀘스트(Briquest)와 같은 고밀도 폴리포스포네이트가 특히 유용하다.

알파-플루오로아크릴레이트 비이드를 생성하기 위한 또 다른 공정은 직접 현탁 중합이다. 전형적으로, 현탁 안정화제, 예컨대 폴리비닐 알코올 또는 폴리아크릴산을 사용하여, 공정 중의 입자의 유착을 방지한다. 수성상 내 NaCl 및/또는 수성상 중합 억제제, 예컨대 아질산나트륨(NaNO₂)의 첨가가 유착 및 입자 응집을 감소시킴이 관찰되었다. 이 목적을 위한 다른 적당한 염에는 수성상에 가용화되는 염이 포함된다. 본 목적을 위한 다른 적당한 억제제에는 수성상에 가용성이거나 표면 활성인 억제제가 포함된다. 이 실시양태에서, 수용성 염은 (약) 0.1 내지 (약) 10 중량%, 바람직하게는 (약) 1 내지 (약) 7.5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 (약) 2.5 내지 (약) 5 중량%으로 첨가된다. 이 실시양태에서, 중합 억제제는 (약) 0 ppm 내지 (약) 500 ppm, 바람직하게는 (약) 10 ppm 내지 (약) 200 ppm, 더욱 더 바람직하게는 (약) 50 내지 (약) 200 ppm의 중량 ppm로 첨가된다. 이 실시양태에서, 포스페이트 완충액과 같은 완충액 시약이 또한 사용되어, 반응 pH를 유지시킬 수 있다. 완충액 시약은 0 내지 2%의 중량%로 첨가된다. 알파-플루오로아크릴레이트 에스테르(예를 들어 MeFA) 현탁 중합의 경우, 자유 라디칼 개시제의 성질이 입자 안정성, 비이드의 수율, 및 구형 형상의 보존의 측면에서 현탁의 질에 기여함이 관찰되었다. 라우릴 과산화물과 같은 불수용성 자유 라디칼 개시제를 사용하면, 겔이 유사-부재(quasi absence)하여, 높은 수율로 비이드가 생성되게 된다. 0.1 g/L 미만, 바람직하게는 0.01 g/L 미만의 수 용해도를 가진 자유 라디칼 개시제가 최적의 결과를 가져옴이 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, 폴리MeFA 비이드는 낮은 수 용해도의 자유 라디칼 개시제, 수성상에서 NaCl과 같은 염의 존재, 및/또는 아질산나트륨과 같은 수성 중합 억제제 및 완충 용액의 존재의 조합으로 생성된다.

일반적으로, 코어 성분은 가교 코어 중합체를 포함할 수 있다. 코어 중합체는 다관능성 가교제로 가교될 수 있다. 비제한적 예로서, 중합체성 코어 성분을 위한 가교제는 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,6-헵타디엔, 1,8-노나디엔, 1,9-데카디엔, 1,4-디비닐옥시부탄, 1,6-헥사메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 비스아크릴아미드, N,N'-비스(비닐술포닐아세틸) 에틸렌 디아민, 1,3-비스(비닐술포닐) 2-프로판올, 비닐술폰, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 폴리비닐 에테르, 폴리알릴에테르, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 가교제는 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,4-디비닐옥시부탄, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 코어는 이의 양성자 형태, 나트륨 형태, 칼륨 형태, 칼슘 형태, 암모늄 형태, 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다.

다른 바람직한 코어 중합체가 이후 개시된다.

결합 용량

본 발명의 코어-쉘 입자는 칼륨 이온 및 나트륨 이온과 같은 1가 양이온에 대한 높은 결합 용량 (및 이후 기재된 바와 같이, 바람직하게는 또한 높은 (또한 지속적인) 선택성 및 높은 체류)을 가진다.

본 발명의 코어-쉘 입자는 유효량의 칼륨 결합 코어, 예컨대 칼륨 결합 중합체(예를 들어, 칼륨 결합 용량을 갖는 중합체)를 가짐으로써, 포유동물 대상, 예컨대 인간에게 투여될 때, 코어-쉘 입자가 코어-쉘 입자의 그램 당, 평균 (약) 1.5 mmol (또는 1.5 mEq) 이상, 또는 보다 높은 양의 칼륨에 효과적으로 결합하여, 이를 제거할 수 있다. 바람직하게, 인간 (또는 기타 관심 포유동물)에서 생체내 결합되어, 인간 (또는 다른 포유동물)으로부터 제거되는 칼륨의 결합 용량 또는 양은, 각 경우에 코어-쉘 입자의 그램을 기준으로 하여, (약) 2 mmol 이상/gm, 더욱 바람직하게는 (약) 3 mmol 이상/gm, 더욱 더 바람직하게는 (약) 4 mmol 이상/gm 또는 (약) 5 mmol/gm, 또는 (약) 6 mmol 이상/gm이다, 한 바람직한 실시양태에서, 인간 (또는 기타 관심 포유동물)에서 생체내 결합 칼륨의 평균 결합 용량 또는 평균 양은, 코어-쉘 입자의 그램을 기준으로 하여, (약) 1.5 mmol/gm 내지 (약) 8 mmol/gm, 바람직하게는 (약) 2 mmol/gm 내지 (약) 6 mmol/gm 범위 내일 수 있다.

일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 (약) 5.5 초과의 pH에서, (약) 1.5 mmol 초과/gm 코어-쉘 복합체(예를 들어, 코어-쉘 입자)의 평균 시험관내 칼륨 결합 용량 또는 평균 결합 칼륨 양을 가질 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 코어-쉘 입자는, 각 경우에 그램 당 mmol/gm은 코어-쉘 복합체(예를 들어, 코어-쉘 입자)의 그램을 기준으로 함을 가리키고, 각 경우에 위장관의 생리학적 조건을 모방한 시험관내 검정으로 결정할 때, (약) 2.0 mmol/gm 이상, 바람직하게는 (약) 2.0 mmol/gm 초과, 예컨대 바람직하게 (약) 2.5 mmol/gm 이상, 또는 (약) 3.0 mmol/gm 이상, 또는 (약) 3.5 mmol/gm 이상 또는 (약) 4.0 mmol/gm 이상, 또는 (약) 4.5 mmol/gm 이상 또는 (약) 5.0 mmol/gm 이상의 평균 시험관내 칼륨 결합 용량 또는 결합 칼륨 양을 가질 수 있다. 바람직하게, 결합 칼륨의 시험관내 결합 용량/양은, 각 경우에 이후 상세히 정의되고 기재된 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 검정으로부터 결정될 수 있다.

본 발명의 코어-쉘 입자는 부가적으로 또는 대안적으로 유효량의 나트륨 결합 코어, 예컨대 나트륨 결합 중합체(예를 들어, 나트륨 결합 용량을 가지는 중합체)를 가져, 포유동물 대상, 예컨대 인간에게 투여 시에, 코어-쉘 입자가 나트륨 코어-쉘 입자의 gm 당, 평균 (약) 1.5 mmol (또는 1.5 mEq) 이상 또는 그 보다 높은 나트륨에 효과적으로 결합하여 이를 제거할 수 있다. 바람직하게, 인간 (또는 다른 관심 포유동물)에서 결합 나트륨의 생체내 나트륨 결합 용량 또는 양은, 각 경우에 코어-쉘 입자의 그램 당, (약) 2 mmol 이상/gm, 더욱 바람직하게는 (약) 3 mmol 이상/gm, 더욱 더 바람직하게는 (약) 4 mmol 이상/gm, 또는 (약) 5 mmol 이상/gm, 또는 (약) 6 mmol 이상/gm이다. 한 바람직한 실시양태에서, 인간 (또는 다른 관심 포유동물)에서 결합 나트륨의 평균 생체내 나트륨 결합 용량 또는 양은, 각 경우에 코어-쉘 입자의 그램 당, (약) 2 mmol 내지 (약) 6 mmol/gm, 바람직하게는 (약) 3 mmol 내지 (약) 6 mmol/그램 범위 내이다.

일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는, (약) 2 초과의 pH에서, 또는 일부 실시양태에서는 (약) 5.5 초과의 pH에서, 코어-쉘 입자의 그램 기준으로, (약) 1.0 mmol/gm 초과, 또는 바람직하게는 (약) 1.5 mmol/gm 초과의 나트륨의 평균 시험관내 결합 용량 또는 결합 나트륨의 양을 가진다. 다른 바람직한 실시양태에서, 코어-쉘 입자는, 각 경우에 mmol/gm은 코어-쉘 복합체(예를 들어, 코어-쉘 입자)의 그램을 기준으로 함을 가리키고, 각 경우에 위장관의 생리학적 조건을 모방한 시험관내 검정으로 결정할 때, (약) 2.0 mmol/gm 이상, 바람직하게는 (약) 2.0 mmol/gm 초과, 예컨대 바람직하게 (약) 2.5 mmol/gm 이상, 또는 (약) 3.0 mmol/gm 이상, 또는 (약) 3.5 mmol/gm 이상, 또는 (약) 4.0 mmol/gm 이상 또는 (약) 4.5 mmol/gm 이상 또는 (약) 5.0 mmol/gm 이상의 결합 나트륨의 평균 시험관내 결합 용량 또는 양을 가질 수 있다. 바람직하게, 결합 나트륨의 시험관내 결합 용량 또는 양은, 각 경우에 이후 상세히 정의되고 기재되는 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 검정에 의해 결정될 수 있다.

전형적으로, 결합 이온의 생체내 결합 용량 또는 양(예를 들어, 특별한 이온에 대한 특정 결합)은 인간과 같은 포유동물에서 결정된다. 인간 내 생체내 칼륨 또는 나트륨 결합 용량을 결정하기 위한 기법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 칼륨 결합 또는 나트륨 결합 중합체를 환자에게 투여한 후, 대변 내의 칼륨 또는 나트륨의 양을 중합체를 투여하지 않은 대상의 대변 내에서 발견되는 이온의 양과 비교할 수 있다. 중합체 부재 대비 중합체의 존재 시에 배출되는 이온의 증가를 사용하여, 코어-쉘 입자의 그램 당, 생체내 칼륨 또는 나트륨 결합을 계산할 수 있다. 평균 생체내 결합은 바람직하게 정상 인간 대상의 군에서 계산될 수 있고, 이 군은 (약) 5명 이상의 인간 대상, 바람직하게는 (약) 10명 이상의 인간 대상, 더욱 더 바람직하게는 (약) 25명 이상의 인간 대상, 가장 바람직하게는 (약) 50명 이상의 인간 대상으로 되고, 일부 예에서는 심지어 100명 이상의 인간 대상으로 된다.

간섭 2가 이온 및 기타 종의 존재 하에서의 코어-쉘 입자에 대한 칼륨 또는 나트륨의 결합은 또한 시험관내 결정될 수 있다. 시험관내 칼륨 또는 나트륨 결합은 위장관, 특히 결장의 생리학적 조건을 모방하는 조건에서 결정되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 특별한 관심 1가 이온에 대한 시험관내 결합 용량/특정 결합은, 각 경우에 이후 상세히 정의되고 기재되는 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 검정에 의해 결정될 수 있다.

중합체성 코어-쉘 입자 또는 조성물의 보다 높은 1가 이온 결합은, 보다 낮은 용량의 조성물의 투여를 가능하게 하고, 이로써 이후 기재되는 바와 같은 치료적으로 이로운 양의 나트륨 또는 칼륨을 제거할 수 있다.

선택성/투과선택성

유리하게, 본 발명의 코어-쉘 입자는 2가 양 이온과 대비하여 1가 양이온에 대해 선택적이다. 그러한 선택성은 바람직하게, 이후 기재되는 바와 같은 각종 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 본 발명의 조성물 및 방법의 효과적 적용을 허용하는 기간을 비롯한, 유의한 기간에 걸쳐 지속적이다.

청구범위에 구체적으로 언급되지 않은 이론에 의해 국한되지 않도록 하면서, 가교 폴리비닐계(예를 들어, 폴리비닐아민) 및 쉘 중합체는 셀을 통과하여 코어 성분으로 가는 마그네슘 및/또는 칼슘과 같은 경쟁 용질의 도입을 조절한다. 가교 쉘 중합체는 무기 2가 양 이온과 대비하여 무기 1가 양이온에 대해 투과선택적이다. 경쟁 양이온은 칼륨 이온 또는 나트륨 이온과 같은 1가 이온의 경우에 비해, 쉘을 가로지르는 외부 환경으로부터의 투과능이 보다 낮다. 그러한 경쟁 양이온의 예에는 Mg⁺⁺, Ca⁺⁺ 및 양성자화 아민이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 쉘은 1가 및 2가 양이온 모두에 투과가능하나, 코어-쉘 입자는 1가 양이온의 결합에 대한 평형 우선의 결과가 아닌 투과 속도의 차이로 인해, 즉 투과 속도에 영향을 미치는 역학으로 인해, 1가 양이온 결합에 대한 선택성이 유지된다.

2가 이온 대비 1가 이온에 대한 쉘 중합체의 상대적 투과능은, 적당한 환경을 나타내는 시험관내 검정으로 측정 시에, 2가 양이온(예를 들어, Mg⁺⁺ 및 Ca⁺⁺)에 대한 투과능에 대한 1가 이온(예를 들어, 칼륨 이온)에 대한 투과능의 투과능 비에 의해 특징 분석될 수 있다. 예를 들어, 위장을 나타내는 검정으로 측정될 때, 투과능 비는 (약) 1:0.5 내지 (약) 1:0.0001(즉, (약) 2:1 내지 (약) 10,000:1) 범위 내일 수 있고, 바람직하게는 (약) 1:0.2 내지 (약) 1:0.01(즉, (약) 5:1 내지 (약) 100:1) 범위 내일 수 있다. 투과능의 결정 방법에 대한 보다 상세한 내용이 이후 개시된다.

무기 2가 이온 대비 무기 1가 이온에 대한 가교 폴리비닐계 중합체, 예컨대 가교 폴리비닐아민의 투과선택성은 일반적으로 관심 환경에 대해 공학처리되고 최적화(즉, 조율)될 수 있다. 특히, 쉘 성분은 코어-쉘 입자가 적용되는 환경에 대해, 1가 양이온에 대한 투과능에 비해, 보다 높은 원자가의 양이온(마그네슘 이온 및 칼슘 이온과 같은 2가 양이온)에 대한 투과능이 낮도록 적합화될 수 있다. 일반적으로, 알칼리 토류 양이온에 대한 쉘 중합체의 투과능은 평균 세공 크기, 전하 밀도 및 막의 소수성을 변화시킴으로써 변경될 수 있다. 투과선택성 (및 이후 논의되는 지속성)을 조율하기 위한 접근법에 대한 추가 상세 내용이 이하 설명된다.

체류/지속성

바람직하게, (예를 들어, 본원에 기재된 칼륨 결합 중합체성 조성물 및 나트륨 결합 중합체성 조성물과 같은) 코어-쉘 입자, 및 코어-쉘 입자를 포함하는 조성물은 표적 무기 1가 이온에 결합하여, 관심 환경에서 유의한 기간 동안 표적 이온을 보유한다. 예를 들어, 위장관 내 칼륨 이온 또는 나트륨 이온의 결합과 관련된 용도에서, 코어-쉘 입자는 각기 비교적 높은 농도의 칼륨 이온 또는 나트륨 이온을 가지는 위장관의 영역에서 칼륨 이온 또는 나트륨 이온과 결합할 수 있다. 그러한 결합 칼륨 이온 또는 나트륨 이온은 바람직하게 코어-쉘 입자에 결합된 채로 유지되고, 치료 이익을 가지기에 충분한 양으로 신체 밖으로 배출된다. 대안적 견지로부터, 코어-쉘 입자는 원하는 이로운 효과를 수득하기 전에, 위장관과 같은 관심 환경에서 결합 1가 양이온을 상당히 방출하지 않는다. 본원에 기재된 코어-쉘 입자 및 조성물은 상당량의 결합 칼륨 이온 또는 나트륨 이온과 같은 1가 이온을 보유할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "상당량"은 결합된 칼륨의 전체 양이 보유됨을 의미하고자 함이 아니다. 결합 1가 이온의 적어도 일부가 보유되어, 치료적 및/또는 예방적 이익이 수득되도록 함이 바람직하다. 보유될 수 있는 결합 1가 이온의 바람직한 양은, 초기에 결합된 양을 기준으로 하여, (약) 5% 내지 (약) 100% 범위 내이다. 바람직하게, 중합체성 조성물은 결합 1가 이온의 (약) 25%, 더욱 바람직하게는 (약) 50%, 더욱 더 바람직하게는 (약) 75%을 보유하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 결합 1가 이온의 (약) 100%의 체류를 가진다.

체류 기간은 일반적으로, 관심 환경에서 코어-쉘 입자 또는 조성물이 사용되는 기간인 것이 바람직하다. 예를 들어 위장관 내 이온 결합과 관련되는 용도에 대해서는, 그 시간은 치료적으로 및/또는 예방적으로 이로운 효과를 위해 충분한 기간이다. 1가 이온에 결합하여 이를 위장관에서 제거하기 위해 조성물이 사용되는 실시양태에서, 체류 기간은 일반적으로 위장관 내 조성물의 체류 시간, 더욱 특히 결장 내 평균 체류 시간일 수 있다.

유리하게, 본 발명의 코어-쉘 입자의 선택성(예를 들어, 투과선택성)은 이로운 효과, 예컨대 이로운 예방적 또는 이로운 치료적 효과를 가지기에 충분히 지속적이다. 코어-쉘 입자의 지속적 선택성(예를 들어 지속적 투과선택성)은 위장관 내 1가 이온에 결합하기에, 특히 칼륨 이온에 결합하기에 특히 유리하다. 코어-쉘 입자의 지속적 선택성(예를 들어 지속적 투과선택성)은 또한 위장관에서 나트륨 이온에 결합하기에 유리하다.

명백히, 위장관은, 특히 양이온에 대해, 실질적으로 다양한 환경 군을 포함한다. 양이온의 농도는 식이에 따라 위 및 소장에서 실질적으로 다양하다. 그러나, 평균 식이에 따라 평가값을 도출할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Hunt, C. D. et al., "Aluminum, Boron, Calcium, copper, iron, magnesium, manganese, molybdenum, phosphorus, Potassium, Sodium, and zinc: Concentrations in common western foods and estimated daily intakes by infants; toddlers; and male and female adolescents, adults, and seniors in the United States." J Am Diet Assoc 101(9): 1058-60 (2001)]를 참조한다. 또한, 문헌 [USDA National Nutrient Database for Standard References, Release 16-1]을 참조한다. 일반적으로, (예를 들어, 회장 말단에서 측정되는) 소장에서, 나트륨 이온 및 칼륨 이온 농도는 (생리학적으로 제어되는) 혈청 내 상기 이온의 농도에 근접하고, 반면 칼슘 이온 및 마그네슘 이온은 식이 및 분비에 의존하며, 따라서 보다 광범위한 범위에 걸쳐 다양하다. 하부 결장(예를 들어, S상 결장) 내 이온 농도가 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Wrong, O., A. Metcalfe-Gibson, et al . (1965). "In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects." Clin Sci 28: 357-75]를 참조한다. 또한, 문헌 [Wrong, O. M. (1971). "Role of the human colon in Homeostasis." Scientific Basis of Medicine: 192-215]를 참조한다. 또한, 문헌 [Salas-Coll, C. A., J. C. Kermode, et al . (1976). "Potassium transport across the distal colon in man." Clin Sci Mol Med 51(3): 287-96]를 참조한다. 또한, 문헌 [Agarwal, R., R. Afzalpurkar, et al . (1994). "Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548-71]을 참조한다.

표 1은 문헌에서 보고된 바와 같은, 위장관의 각종 영역에서의 각종 무기 1가 및 2가 양이온의 전형적 농도를 보여준다.

* 값은 식이에 의존하고; 미국 평균 식이에 기초한 보고 범위이다.

1가 양이온 결합에 대해, 예를 들어 수소 이온은 위(예를 들어, 위산)에서 특히 보편적이고; 나트륨 이온은 회장 및 결장의 전부위(예를 들어, 상행 결장)에서 특히 보편적이나, 결장의 후부위(예를 들어, 하행 결장 및 S상 결장)에서 덜 보편적이고(예를 들어, 문헌 [Ross, E. J. et al . "Observations on cation exchange resins in the small and large intestines." Clin Sci ( Lond ) 13(4): 555-66 (1954)]를 참조하고; 또한 문헌 [Spencer, A. G. et al ., "Cation exchange in the gastrointestinal tract." Br Med J 4862: 603-6 (1954)]를 참조함); 칼륨 이온은 결장의 후부위(예를 들어 하행 결장 및 S상 결장)에서 특히 보편적이다(예를 들어, 문헌 [Wrong, O., A. et al ., "In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects." Clin Sci 28: 357-75 (1965)]를 참조하고; 또한 문헌 [Wrong, O. M., "Role of the human colon in Homeostasis." Scientific Basis of Medicine: 192-215 (1971)]를 참조하며; 또한 문헌 [Salas-Coll, C. A. et al ., "Potassium transport across the distal colon in man." Clin Sci Mol Med 51(3): 287-96 (1976)]를 참조하고; 또한 문헌 [Agarwal, R., R. et al ., "Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548-71 (1994)]를 참조함).

2가 양이온, 예컨대 Mg⁺⁺ 및 Ca⁺⁺는 일반적으로 소장 및 결장 전반에 걸쳐 보편적이다(문헌 [Shiga, A., T. et al ., "Correlations among pH and Mg, Ca, P, Na, K, Cl- and HCO3- contents of digesta in the gastro-intestinal tract of rats." Nippon Juigaku Zasshi 49(6): 973-9 (1987)]를 참조하고; 또한 문헌 [McCarthy, J. et al ., "Cation Metabolism: Calcium", in Atlas of Diseases of the Kidney. Vol. 1. R. W. Schrier, editor. Blackwell Sciences, Philadelphia (1999)]를 참조하며; 또한 문헌 [McCarthy, J. et al ., "Divalent Cation Metabolism: Magnesium" in Atlas of Diseases of the Kidney. Vol. 1. R. W. Schrier, editor. Blackwell Sciences, Philadelphia (1999)]을 참조함).

지속적 선택성 - 칼륨

유의하게, 본 발명의 조성물(예를 들어, 약학 조성물) 및 코어-쉘 입자는 마그네슘 및/또는 칼슘과 같은 경쟁 무기 2가 이온과 대비하여 칼륨 이온에 선택적으로 결합하고, 선택성은 지속적이다. 하나 이상의 2가 이온(예를 들어, 마그네슘 이온, 칼슘 이온) 대비 칼륨 이온에 대한 본 발명의 조성물 (및 코어-쉘 입자)의 지속적 선택성은 무기 2가 이온(특히 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온)의 결합 정도를 효과적으로 감소(예를 들어, 실질적으로 최소화, 지연 또는 배제)하고, 관심 용도를 위해 유의한 시간에 걸쳐 그와 같은 감소된 결합 정도를 유지함으로써 실현된다. 예를 들어, 위장관 내 칼륨 이온 결합과 관련된 용도에서, 그러한 2가 이온이 차지하는(예를 들어, 양이온 교환 수지 상의) 결합 용량의 부분은 바람직하게 조성물이, 마그네슘 이온 및 칼슘 이온과 같은 2가 이온이 보편적인 소장 및 결장에 수송되는데 필요한 기간에 걸쳐 최소화 (또는 배제)된다. 명백히, 2가 양이온은 1가 양 이온에 비해, 양이온 교환 수지(예를 들어, 코어 중합체로서 양이온 교환 수지를 포함하는 코어 성분)에 우선적으로 결합되어; 1가 이온 결합 대비 간섭물질로서의 2가 이온의 유의성은 상당하고, 따라서 1가 이온과 대비하여 2가 이온의 상대 농도와 직접적으로 상관되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 2가 이온 대비 그러한 지속적 선택성은, 예를 들어 칼륨 결합 코어 상에 투과선택적 쉘을 이용하여 실현되고, 여기에서 쉘은 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온을 포함한 무기 2가 이온 대비 칼륨에 대한 지속적 투과선택성을 가진다.

또한 유의적으로, 위장관 내 코어-쉘 입자 및 조성물에 대한 용도에서, 본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물은 코어-쉘 입자로부터 비교적 빨리 1가 이온을 교환하는 용량에 기초하여, 위장관으로부터 (심지어 잠정적으로 경쟁적인 경쟁 나트륨 이온 대비) 칼륨을 우선적으로 제거하는데 효과적일 수 있다. 구체적으로, 코어-쉘 입자 및 조성물은 양이온 교환 수지가 칼륨 이온 농도가 나트륨 이온 농도를 초과하는 위장 환경 영역에서, 나트륨 이온과 대비하여 칼륨 이온에 우선적으로 로딩되도록 하는 속도로, 칼륨 이온 결합 용량과 결부된 위장 환경의 각종 영역에서의 칼륨 및 나트륨의 상대 농도에 기초하여, 칼륨 이온에 결합하는데 효과적일 수 있다. 특히, 본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물은, 바람직하게는 조성물이 하부 결장에 거하는 시간 내에, 하부 결장(예를 들어, 원위 결장) 내 경쟁 나트륨 이온과 대비하여 칼륨 이온에 우선적으로 결합하는데 효과적일 수 있다. 위장관에서, 나트륨 이온은 소장(예를 들어, 회장)에서 칼륨 이온에 비해 비교적 높은 농도로 존재하나; 그 관계는 조성물이 위장관 아래로 더 이동할수록 역전되고, 이 때 칼륨 이온은 하부 결장(예를 들어, 원위 결장)에서 나트륨 이온에 비해 비교적 높은 농도로 존재한다. 따라서, 1가 양이온 교환 수지는, 칼륨에 대한 교환 역학이 하부 결장(예를 들어, 원위 결장)에의 통과 기간 내에 유의한 칼륨 결합을 허용하기에 충분히 빠를 경우, 위장관에서 나트륨과 대비하여 칼륨에 우선적으로 결합할 수 있다.

따라서, 본 발명의 조성물 (및 코어-쉘 입자)은 바람직하게 칼륨 결합제로서, 특히 포유동물의 위장관에서 적용된다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 (및 코어-쉘 입자)는 (하위 결장에 대한 수송 시간을 나타내는 칼륨 결합 기간 내에) 나트륨 이온보다 더 많은 양의 칼륨 이온에 결합하고, 또한 (위장관 또는 이의 관련 부분을 통한(예를 들어, 소장 및 결장을 통한) 수송을 나타내는 2가 이온 결합 기간에 걸쳐) 하나 이상의 2가 이온, 예를 들어 마그네슘 이온, 칼슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성을 가진다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 조성물은 코어 성분 및 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 입자를 포함할 수 있다. 코어 성분은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체일 수 있다. 쉘 성분은 마그네슘 이온과 대비하여 칼륨 이온 및/또는 칼슘 이온에 대해 지속적 투과선택적인 중합체일 수 있다. 조성물 (및 코어-쉘 입자)는, (i) 비교적 짧은 칼륨 결합 기간(예를 들어, 일반적으로 (약) 10시간 미만) 내에 유효량의 칼륨 이온에 결합함과 더불어, (ii) 비교적 긴 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간(예를 들어, 일반적으로 (약) 12시간 초과)에 걸쳐 유지되는 지연 결합과 함께, 2가 양이온(예를 들어, 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온)의 결합을 지연시킴을 또한 특징으로 할 수 있다.

일반적으로, 코어 성분이 양이온 교환 수지인 코어 중합체를 포함하는 본 발명의 실시양태에 대해, 특별한 관심 이온에 대한 이온 결합 기간(예를 들어, 칼륨 이온에 대한 칼륨 결합 기간)은 양이온 교환을 위한 시간 규모(예를 들어, 양이온 교환 기간), 구체적으로 예를 들어, (1가 이온 결합 기간에 대한), 1가 양이온 교환의 시간 규모, 또는 예를 들어 (2가 이온 결합 기간에 대한) 2가 양이온 교환의 시간 규모를 반영하는 것으로 당업자에 의해 이해될 수 있다. 또한, 그러한 실시양태의 문맥에 있어 1가 또는 2가 이온의 "결합"이라 함은, 특별한 양이온이 환경 내 양이온 농도의 변화에 반응하여 자발적으로 교환할 수 있도록 하는 시간에 걸쳐, 또한 일반적으로 평형을 달성 (또는 재달성)하기 위한 것으로 확립되고 이해되어지는 구동력 내에서, 양이온과 양이온 교환 매질 간의 수많은 상호작용을 의미하고 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해되어질 수 있다. 이론에 의해 국한되지 않도록 하면서, 코어-쉘 입자의 양이온 교환 매질 내의 양이온의 총수는 실질적으로 일정하고, 양이온은 경시적으로 양이온 교환 매질에 들어가고 나갈 수 있다. 양이온 교환 매질 내에, 양이온은 입자 내에서 자유롭게 확산될 수 있고/있거나, 일정 시간 동안 고정된 전하 기와 결합될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 조성물의 지속적 선택성에 대해, 유효량의 칼륨 이온은 바람직하게 (약) 6시간 미만, 바람직하게는 (약) 5시간 미만, 또는 (약) 4시간 미만, 또는 (약) 3시간 미만, 또는 (약) 2시간 미만, 또는 (약) 1시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 본 발명의 조성물에 결합된다. 일반적으로, 무기 2가 이온(특히 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온) 대비 칼륨 이온에 대한 조성물의 지속적 선택성은, (약) 18시간 초과, 바람직하게는 (약) 24시간 초과, 더욱 바람직하게는 (약) 30시간 초과, 또한 일부 실시양태에서는 (약) 36시간 초과, (약) 40시간 초과, (약) 42시간 초과, (약) 48시간 초과, 또는 (약) 72시간 초과의 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간에 걸쳐 유지된다. 칼륨 결합 기간(바람직하게 낮은 기간)과 마그네슘 이온 결합 기간 및/또는 칼슘 이온 결합 기간과의 각종 조합이 구상된다. 예를 들어, 칼륨 결합 기간이 (약) 6시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간이 (약) 18시간 초과인 것이 일반적으로 바람직하다. 일부 실시양태에서, 칼륨 결합 기간은 (약) 4시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간은 (약) 24시간 초과이다. 일부 실시양태에서, 칼륨 결합 기간은 (약) 2시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간은 (약) 30시간, 또는 36시간, 또는 42시간 또는 48시간 또는 72시간 초과이다. 일부 실시양태에서, 칼륨 결합 기간은 (약) 1시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간은 (약) 30시간, 또는 36시간, 또는 42시간, 또는 48시간, 또는 72시간 초과이다. 다른 조합이 이후 보다 충분히 기재된다.

마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온과 같은 2가 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성의 조합뿐만 아니라, 나트륨 이온 대비 칼륨 이온에 대한 효과적인 우선적 결합이 또한 이하 구체적으로 특징 분석될 수 있다.

한 제1 접근법에서, 예를 들어 지속적 선택성 및 우선적 결합은, 경시적 칼륨 이온의 결합 정도 및 시간에 걸친 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온의 (감소, 지연 또는 배제)하는 정도에 의해 정의되는, 특정 결합 프로파일에 기초하여 특징 분석될 수 있다. 바람직하게, 예를 들어 조성물 (또는 코어-쉘 입자)는, 각 경우에 (약) 6시간 미만의 칼륨 결합 내에 달성되는, (약) 1.5 mmol/gm 이상, 바람직하게는 (약) 2.0 mmol/gm 또는 2.5 mmol/gm 또는 3.0 mmol/gm, 또는 3.5 mmol/gm 또는 4.0 mmol/gm 또는 4.5 mmol/gm 또는 5.0 mmol/gm 이상의 칼륨 이온의 특정 결합을 가질 수 있고, 각종 조합으로 조성물은, 각 경우에 (약) 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는 5.0 mmol/gm 이하, 또는 4.0 mmol/gm 이하 또는 3.0 mmol/gm 이하, 바람직하게는 2.0 mmol/gm 이하, 더욱 바람직하게는 (약) 1.5 mmol/gm 이하, 가장 바람직하게는 (약) 1.0 mmol/gm 이하 또는 (약) 0.75 mmol/gm 이하 또는 (약) 0.5 mmol/gm 이하의 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온의 특정 결합을 가질 수 있다. 특정 결합은, 하나 이상의 검정 프로토콜(바람직하게, 그러한 프로토콜은 위장관, 특히 하부 장 및/또는 결장에서 전형적인 무기 이온 농도를 모방하거나 나타냄)을 이용하여 시험관내 결정되거나 생체내 결정될 수 있다. 바람직하게, 특정 결합은, 각 경우에 이후 기재되고 정의되는 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시험관내 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 4시간 미만, 또는 (약) 2시간 미만, 또는 (약) 1시간 미만이고, 각종 조합으로 고려할 때, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 24시간 초과, 또는 (약) 30시간 초과, 또는 (약) 36시간 초과, 또는 (약) 42시간 초과, 또는 (약) 48시간 초과, 또는 (약) 72시간 초과이다. 예를 들어, 일부 특히 바람직한 실시양태에서, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 2시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 36시간 초과이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 1시간 미만이고, 마그네슘 결합 및/또는 칼슘 결합 기간 기간은 바람직하게 (약) 42시간 초과이다.

또 다른 제2 접근법에서, 예를 들어 본 발명의 조성물 (또는 코어-쉘 입자)의 지속적 선택성 및 우선적 결합은, 경시적으로 측정되는 결합된 총 무기 양이온에 비한 칼륨 이온의 상대적 결합에 의해 정의되고, 경시적으로 결합된 총 무기 양이온에 비한 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온의 상대적 (감소, 지연 또는 배제) 결합에 의해 추가 정의되는, 상대적 결합 프로파일에 기초하여 특징 분석될 수 있다. 바람직하게, 예를 들어 조성물 (또는 코어-쉘 입자)은, 각 경우에 (약) 6시간 미만의 칼륨 결합 기간 이내에 달성되는, 총 결합 양이온의 (약) 20 몰% 이상, 바람직하게는 총 결합 양이온의 (약) 30 몰% 이상, 더욱 바람직하게는 총 결합 양이온의 (약) 40 몰% 이상, 더욱 더 바람직하게는 총 결합 양이온의 (약) 45 몰% 이상, 또는 총 결합 양이온의 (약) 50 몰% 이상, 또는 총 결합 양이온의 (약) 55 몰% 이상, 또는 총 결합 양이온의 (약) 60 몰% 이상, 또는 총 결합 양이온의 (약) 65 몰% 이상, 또는 총 결합 양이온의 (약) 70 몰% 이상의 칼륨 이온의 상대적 결합을 가질 수 있고, 각종 조합으로, 조성물은, 각 경우에 (약) 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는, 총 결합 양이온의 (약) 80 몰% 이하, 바람직하게는 총 결합 양이온의 (약) 70 몰% 이하, 더욱 바람직하게는 총 결합 양이온의 (약) 60 몰% 이하, 더욱 더 바람직하게는 총 결합 양이온의 (약) 40 몰% 이하, 더욱 더 바람직하게는 총 결합 양이온의 (약) 35 몰% 이하, 또는 총 결합 양이온의 (약) 30 몰% 이하, 또는 총 결합 양이온의 (약) 25 몰% 이하, 또는 총 결합 양이온의 (약) 20 몰% 이하, 또는 총 결합 양이온의 (약) 15 몰% 이하, 또는 총 결합 양이온의 (약) 10 몰% 이하, 또는 총 결합 양이온의 (약) 5 몰% 이하의, 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온의 상대적 결합을 가질 수 있다. 상대적 결합은, 하나 이상의 검정 프로토콜(바람직하게, 그러한 프로토콜은 위장관, 특히 하부 장 및/또는 결장에서 전형적인 무기 이온 농도를 모방하거나 나타냄)을 이용하여 시험관내 결정되거나 생체내 결정될 수 있다. 바람직하게, 상대적 결합은, 각 경우에 이후 기재되고 정의되는 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시험관내 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 4시간 미만, 또는 (약) 2시간 미만, 또는 (약) 1시간 미만이고, 각종 조합으로 고려할 때, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 24시간 초과, 또는 (약) 30시간 초과, 또는 (약) 36시간 초과, 또는 (약) 42시간 초과, 또는 (약) 48시간 초과, 또는 (약) 72시간 초과이다. 예를 들어, 일부 특히 바람직한 실시양태에서, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 2시간 미만이고, 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간은 바람직하게 (약) 36시간 초과이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 칼륨 결합 기간은 바람직하게 (약) 1시간 미만이고, 마그네슘 결합 및/또는 칼슘 결합 기간 기간은 바람직하게 (약) 42시간 초과이다.

제3 접근법에서, 예를 들어 본 발명의 조성물 (또는 코어-쉘 입자)의 지속적 선택성 및 우선적 결합은 이온 결합의 평형 값에 대한 투과선택성에 기초하여 특징 분석될 수 있다. 즉, 본 발명의 코어-쉘 입자는 일정 기간 동안 평형을 이루게 될 경우, 조성물 (또는 코어-쉘 입자)은 코어 단독과 유사한 정도로 양이온에 궁극적으로 결합할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 쉘 성분은 환경(예를 들어, 결장)에서 평균 체류 시간 동안, 칼륨 이온이 높은 수준의 결합(단 아마도 비평형 수준의 결합)을 달성하도록 하기에 충분히 높은 칼륨 이온에 대한 투과 속도를 가지고, 한편 쉘 성분은 보다 낮은 경쟁 무기 양이온(예를 들어, Mg^{2 +} 및/또는 Ca^{2 +})에 대한 투과 속도를 가져, 경쟁 2가 양이온은 평균 체류 시간 동안 유의한 정도로 평균 결합 수준을 달성하지 못하거나 그 수준에 접근하지 못한다. 그러한 실시양태에 대해, 투과선택성의 시간 지속성의 척도를 정의할 수 있다. 특히, 그러한 시간 지속성은 결장 전해질 프로파일을 반영하는 조건에서 평형 시의 결합 정도의 (약) 20% 내지 (약) 80%에 도달하는데 필요한 시간(즉, t₂₀ 내지 t₈₀)일 수 있다. 바람직하게, 조성물 (또는 코어-쉘 입자)은, (약) 6시간 이하, 바람직하게는 (약) 5시간 이하, 또는 (약) 4시간 이하, 또는 (약) 2시간 이하, 또는 (약) 1 시간 이하의, 평형 결합의 (약) 20% 또는 50% 또는 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₂₀ 또는 t₅₀ 내지 t₈₀으로 정의되는, 칼륨 이온 (및 일반적으로 1가 양이온)에 대한 시간 지속성을 가질 수 있고, 각종 조합으로, 조성물은, (약) 18시간 초과, 바람직하게는 (약) 24시간 초과, 또는 (약) 30시간 초과, 또는 (약) 36시간 초과, 또는 (약) 40시간 초과, 또는 (약) 42시간 초과, 또는 (약) 48시간 초과, 또는 (약) 72시간 초과의, 평형 결합의 (약) 20% 또는 50% 또는 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₂₀ 또는 t₅₀ 내지 t₈₀으로 정의되는, 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온에 대한 시간 지속성을 가질 수 있다. 이 접근법에서, 결합 정도 및 평형 결합은 하나 이상의 검정 프로토콜(바람직하게, 그러한 프로토콜은 위장관, 특히 하부 장 및/또는 결장에서 전형적인 무기 이온 농도를 모방하거나 나타냄)을 이용하여, 시험관내 결정될 수 있다. 바람직하게, 결합 정도 및 평형 결합은, 각 경우에 이후 기재되고 정의되는 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시험관내 검정을 이용하여 결정되거나 생체내 결정될 수 있다. 평형 값을 결정하기 위해 적용 시, 그러한 검정은 장시간에 걸쳐, 바람직하게는 적어도 (i) 상등액 이온 농도의 추가 변화가 연속 24시간에 걸쳐 검출될 수 없는 시간, 또는 (ii) 2주 중 빠른 시간까지 수행되도록 연장된다.

지속적 선택성 - 나트륨

부가적으로, 본 발명의 조성물 또는 코어-쉘 입자(예를 들어, 약학 조성물)은 마그네슘 및/또는 칼슘과 같은 경쟁 무기 2가 이온과 대비하여 나트륨 이온에 선택적으로 결합할 수 있다. 각 경우에 2가 이온과 대비한, 일반적으로 나트륨 이온 선택성, 및 일반적으로 나트륨 이온에 대한 지속적 선택성은 칼륨 이온에 대한 선택성 및 지속성과 연관하여 상기 기재된 바와 동일한 방식에 기초하여 특징 분석될 수 있다.

위장관에서 나트륨에 결합하기 위한 코어-쉘 입자 및 조성물의 일부 용도에서, 본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물은, 특히 나트륨이 특히 보편적인 소장에서, 또한 전형적으로는 칼륨 이온보다 실질적으로 높은 농도로, 경쟁 칼륨 이온과 대비하여 나트륨 이온에 우선적으로 결합할 수 있다. 그러한 용도에서, 본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물은 코어 성분 및 쉘 성분을 포함할 수 있다. 코어 성분은 나트륨 결합 용량을 가지는 중합체 이온일 수 있다. 쉘 성분은, (마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온에 대한 투과능보다 높은 나트륨 이온에 대한 투과능을 가지는) 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온 대비 지속적 투과선택적 중합체일 수 있다. 조성물 (및 코어-쉘 입자)은 각 조합의 하기 사항들 중 하나 이상을 또한 특징으로 할 수 있다: (i) 소장을 통과하는 수송 시간을 나타내는 비교적 짧은 나트륨 결합 기간 내(예를 들어, 일반적으로 (약) 12시간 미만)에 유효량의 나트륨 이온에 대한 용량을 가짐; (ii) 소장 및 결장을 통과하는 수송 시간을 나타내는 비교적 긴 마그네슘 결합 기간 및/또는 칼슘 결합 기간(예를 들어, 일반적으로 (약) 12시간 초과)에 걸쳐, 2가 양이온(예를 들어, 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온)에 결합하는 것을 지연 (또는 배제)하기 위한 지속적 선택성을 가짐; 및 (iii) 쉘 중합체가, 위장관의 환경(예를 들어, 대략 조성물이 소장에서 결장으로 이동하는 pH(여기에서, pH는 전형적으로 대략 pH 7.5에서 대략 pH 5.5로 급락함); 또는 예를 들어, 대략 조성물이 위에서 소장으로 이동하는 pH(예컨대, 소장(duodenum)의 입구에서 소장(말단 회장)의 말단까지의 pH의 증가)에 의해 효과적으로 조절되는 경쟁 무기 1가 이온(예를 들어, 칼륨), 바람직하게는 또한 경쟁 2가 이온(예를 들어, 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온)에 대한 투과능을 가져, 나트륨 결합 코어와 환경 간의 추가 이온 교환(예를 들어, 쉘 성분을 통한 수송)이 위장관의 영역(이를 넘어서면, 나트륨 농도가 소장 내 높은 값으로부터 감소하게 됨)에서, 또는 이를 넘어서 실질적으로 감소되거나 제거되게 됨.

쉘 성분의 투과능의 조절에 관한 추가 상세내용 및 설명이, 미국 일련 출원 제10/814,749호(2004년 3월 30일 출원)의 부분 연속 출원인, 관련 출원 미국 일련 출원 제11/095,918호(2004년 3월 30일 출원)에 나와 있다.

강건성

본 발명의 코어-쉘 입자는 바람직하게, 의도된 사용 환경에서 생존하기에 충분히 강건하다. 한 용도에서, 예를 들어 코어-쉘 입자는, 그러한 코어-쉘 입자를 실질적으로 해체하지 않으면서, 위장 시스템 (또는 이를 나타내는 시험관내 검정)을 통과하기에 충분히 강건하다. 바람직한 실시양태에서, 코어-쉘 조성물의 쉘 성분은 위장관 (또는 시험관내를 나타내거나 이를 모방하는 환경)의 생리학적 조건 하에서 기본적으로 강건하다(예를 들어 해체, 인열 및/또는 박리되지 않음). 예를 들어, 코어-쉘 입자 및 코어-쉘 입자의 쉘 성분은, 각 경우에 교반 하에 (약) 37℃의 온도에서, (i) (약) 6시간의 기간에 걸쳐 (약) 3의 pH를 가지는 수용액, (ii) (약) 10시간의 기간에 걸쳐 (약) 8의 pH를 가지는 수용액, (iii) (약) 20시간의 기간에 걸쳐 (약) 6의 pH를 가지는 수용액, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 시험관내 조건 하에서 기본적으로 해체되지 않는다.

일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 물리적 특성 및/또는 성능 특성에 대해, 해체하지 않는 것에 부가하여, 다른 측면에서 강건할 수 있다. 물리적 특성에는, 예를 들어 현미경, 예컨대 전자 현미경 및/또는 공초점 현미경을 이용하여 시각적으로 평가되는, 입자 크기, 입자 크기 분포 및/또는 표면 성질이 포함된다. 성능 특성에는 특정 결합 용량, 선택성(예를 들어, 투과선택성) 및 지속성이 포함될 수 있다. 강건성을, 예를 들어 이와 관련하여 코어-쉘 입자를 조율하기 위한 목적으로, 결정하는 것과 연관되어 사용될 수 있는 일부 바람직한 시험관내 검정에는, 각 경우에 이후 상세히 기재된 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합이 포함된다.

일부 실시양태에서, 쉘 성분은 강건성과 관련된 다른 성질을 부여할 수 있고, 예컨대 코어 중합체의 팽윤 및/또는 제형(예를 들어, 정제 제형 중에 받게 되는 압축)과 관련된 기계적 힘 또는 제약에서 생존하기에 충분한 저항성을 가진다.

본 발명의 실시양태에서, 쉘 성분은 위장관과 같은 외부 환경으로부터 코어 성분을 보호할 수 있다. 예를 들어, 쉘 성분은 코어 성분(예를 들어, 코어 중합체)의 작용기(예를 들어, 산기)를 보호하고, 위장 환경에의 노출을 방지할 수 있다.

다른 실시양태에서, 코어-쉘 성분은 코어 성분, (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 가교 폴리비닐계 중합체를 포함하는) 쉘 성분, 및 가교 폴리비닐계 중합체 위에 놓인 하나 이상의 추가의 쉘 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 추가의 쉘 성분은, 약학 물질과 위의 산성 내용물 간의 접촉을 방지하나, 소장 또는 결장의 헹굼 pH에서 해체하고, 약학 물질이 방출되도록 하는 장용피, 예를 들어 산-불용성 중합체를 포함할 수 있다. 장용피의 적당한 예가 당업계에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy by A.R. Gennaro (Editor), 20^th Edition, 2000]을 참조한다.

비흡수

바람직하게 코어-쉘 입자 및 그러한 코어-쉘 입자를 포함하는 조성물은 위장관으로부터 흡수되지 않는다. 용어 "비흡수" 및 이의 문법적 균등 용어는, 투여된 중합체의 전체 양이 흡수되지 않음을 의미하고자 함이 아니다. 특정 양의 중합체가 흡수될 수 있는 것으로 예상된다. 바람직하게는 중합체의 (약) 90% 이상, 더 바람직하게는 (약) 95% 이상, 더욱 더 바람직하게는 (약) 97% 이상, 가장 바람직하게는 (약) 98% 이상이 흡수되지 않는다.

짝이온

코어-쉘 입자, 특히 코어-쉘 입자의 코어 중합체 및/또는 쉘 중합체는 하나 이상의 짝이온을 포함할 수 있다. 무기 1가 이온 결합 용량을 갖는 코어 중합체는 바람직하게 하나 이상의 양이온성 짝이온을 포함할 수 있다. 양이온은 금속성, 비금속성 또는 이의 조합일 수 있다. 금속성 이온의 예에는, Ca^{2 +}-형태, H⁺-형태, NH₄ ⁺-형태, Na⁺-형태, 또는 이의 조합이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 비-금속성 이온의 예에는 알킬암모늄, 히드록시알킬암모늄, 콜린, 타우린, 카르니틴, 구아니딘, 크레아틴, 아데닌 및 아미노산, 또는 이들의 유도체가 포함되나 이에 국한되지 않는다.

쉘 양 또는 두께/코어-쉘 입자 크기

코어-쉘 입자의 크기는 좁게 임계적이지 않고, 특별한 관심 환경 및/또는 특별한 관심 용도를 위해 적합화될 수 있다. 특히, 쉘 성분의 양 및/또는 쉘 성분의 두께는, 각 경우에 예를 들어 본원에 제공된 지침에 기초하여, 본원에 기재된 각종 특성 및 특징, 예컨대 특정 결합 용량, 선택성, 지속성, 강건성 등과 관련하여 조절 및/또는 최적화될 수 있다.

일반적으로, 예를 들어 코어-쉘 입자의 크기는 전형적으로 (약) 100 nm 내지 (약) 5 mm, 바람직하게는 (약) 200 nm 내지 (약) 2 mm, 또는 (약) 500 nm 내지 (약) 1 mm, 또는 (약) 1 마이크론 내지 (약) 500 마이크론 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자의 크기는 (약) 1 마이크론 초과, 더욱 바람직하게는 (약) 10 마이크론 초과, 더욱 더 바람직하게는 (약) 20 마이크론 초과, 가장 바람직하게는 (약) 40 마이크론 초과이다. 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자의 크기는 (약) 250 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 (약) 150 마이크론 미만이다. 일부 실시양태에서, 특히 바람직한 크기는 (약) 100 마이크론이다. 일부 실시양태에서, 특히 바람직한 크기는 (약) 100 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 (약) 50 마이크론 미만이다.

입자 크기 분포는 좁게 임계적이지 않다. 비교적 좁은 입자 크기 분포는 1가 양이온의 교환 시간 및 2가 양이온의 교환 시간과 관련하여, 입자가 실질적으로 유사한 역학 거동을 가지도록 할 수 있다. 일반적으로, 입자 크기 분포는 [2개 이상의 입자 집단(각 집단은 잘 정의되고 비교적 좁은 입자 크기 분포를 가짐)의 혼합물을 포함하는] 원하는 이온 교환 역학 프로파일을 달성하기 위한 이온 교환 역학, 또는 압축성(compactibility) 또는 벌크 밀도, 또는 제형 또는 사용을 위한 기타 관심 성질과 관련하여 조절될 수 있다. 입자 크기 분포는 단일모드형 또는 다수모드형일 수 있다.

입자 형상도 마찬가지로 좁게 임계적이지 않으나, 특정의 실시양태에서 유의할 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어 경구 현탁액으로서 전달하기 위해, 입자는(예를 들어 입 및 목에서의 거칠기 또는 꺼끌거림(grittiness)을 덜 인식하도록) 구형일 수 있고, 입자는 직경이 (약) <200 um, 바람직하게는 <100 um 미만, 더욱 더 바람직하게는 75, 60, 50, 또는 40 um 미만일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 정제(예를 들어, 삼킬 수 있는 정제) 또는 캡슐 제형물에 대해, 입자는 비구형 형상을 가질 수 있고, 바람직하게 비교적 넓은 크기 분포를 가지는 비정규 형상의 입자일 수 있고, 이에 향상된 압축성, 보다 높은 밀도 및 향상된 정제 강도가 가능하다.

코어 성분의 표면 상의 쉘 성분의 양 및/또는 쉘 성분의 두께는 좁게 임계적이지 않고, 특별한 관심 환경 및/또는 특별한 관심 용도를 위해 적합화될 수 있다. 특히, 쉘 성분의 양 및/또는 쉘 성분의 두께는, 각 경우에 예를 들어 본원에 제공된 지침에 기초하여, 본원에 기재된 각종 특성 및 특징, 예컨대 특정 결합 용량, 선택성, 지속성, 강건성 등과 관련하여 조절 및/또는 최적화될 수 있다.

코어-쉘 입자는 바람직하게 일반적으로 (약) 1:1000 내지 (약) 1:2 중량비 범위의 상대적 양으로 쉘 성분 및 코어 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 쉘 성분 대 코어 성분의 상대적 양은 (약) 1:500 내지 (약) 1:4의 중량비, 또는 (약) 1:100 내지 (약) 1:5의 중량비, 또는 (약) 1:50 내지 (약) 1:10의 중량비 범위 내일 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 성분은 (약) 0.002 마이크론 내지 (약) 50 마이크론, 바람직하게는 (약) 0.005 마이크론 내지 (약) 20 마이크론, 또는 (약) 0.01 마이크론 내지 (약) 10 마이크론 범위의 두께를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 쉘 두께는 (약) 0.5 마이크론 초과, 바람직하게는 (약) 2 마이크론 초과, 또는 (약) 5 마이크론 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 쉘 두께는 (약) 30 마이크론 미만, 바람직하게는 (약) 20 마이크론 미만, 또는 (약) 10 마이크론 미만, 또는 (약) 5 마이크론 미만일 수 있다.

시험관내 검정

본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물은, 각종 특성들, 예컨대 특별한 양이온(예를 들어, 칼륨 이온 또는 나트륨 이온)에 대한 결합 정도, 선택성, 및/또는 지속성과 관련하여 특징 분석될 수 있다. 바람직하게, 조성물 (또는 코어-쉘 입자)의 그러한 특징적 특성은 특정화된 조건 군 하에 결정된다.

일부 경우에서, 조성물 (또는 코어-쉘 입자)의 그러한 특징적 특성은, 위장관, 특히 하부 장 및/또는 결장에서 전형적인 무기 이온 농도를 모방하거나 나타내는 시험관내 검정 프로토콜을 이용하여 결정될 수 있다. 부가적으로, 검정은 위장관에서 통상 발견되는 (무기 이온 외의) 다른 종을 모델링하는 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게, 그러한 특성은, 하기와 같이 정의되는, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합(즉, 이들 중 2개 이상의 조합)으로부터 선택되는 시험관내 검정을 이용하여 결정된다.

GI 검정 No. I로 본원에서 칭해지는 제1 검정은, 일반적으로 위장관의 각종 영역에서 보여지는 농도를 전형적으로 나타내도록 선택되는 동등 몰 농도의 칼륨 이온 및 마그네슘 이온과 관련된, 비교적 단순한 경쟁 검정이며, 이 때 마그네슘 이온의 농도는, (예를 들어 검정 중에 마그네슘 이온의 실질적 고갈을 피하기 위해) 검정 중에 과량으로 존재하기에 충분히 높다. 이 제1 검정은 제1 검정 용액 중 4 mg/ml의 농도의 조성물 (또는 코어-쉘 입자)을 인큐베이션하는 단계로 기본적으로 이루어진다. 제1 검정 용액은 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ 및 완충액, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물을 포함하고, 바람직하게는 이들로 기본적으로 이루어진다. 조성물을 교반 하에 48시간 동안 인큐베이션한다. 조성물에 결합된 양이온을, (예를 들어, 이후 기재된 바와 같이) 경시적으로 직접적으로 또는 간접적으로 측정한다.

GI 검정 No. II로 본원에서 칭해지는 제2 검정은, 쉘 물질의 성능을 조절할 수 있는, 칼륨 이온 및 마그네슘 이온, 및 (예를 들어, 상부 위장 환경에서 발견되는 음이온을 포함하는) 특정 음이온과 관련된, 비교적 정교한(sophisticated) 경쟁 검정이다. 이 제2 검정은 제2 검정 용액 내 4 mg/ml의 농도로 조성물 (또는 코어-쉘 입자)을 인큐베이션하는 단계로 기본적으로 이루어진다. 제2 검정 용액은 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 5 mM 타우로콜산나트륨, 30 mM 올레산염, 1.5 mM 시트르산염, 및 완충액, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물을 포함하거나, 바람직하게는 이들로 기본적으로 이루어질 수 있다. 조성물을 교반 하에 48시간 동안, pH 6.5 및 37℃의 온도에서 인큐베이션한다. 조성물에 결합된 양이온을, (예를 들어, 이후 기재된 바와 같이) 경시적으로 직접적으로 또는 간접적으로 측정한다.

GI 검정 No. III로 본원에서 칭해지는 제3 검정은, 일반적으로 하부 결장에서 보여지는 이온 함량 및 농도를 나타내는, 인간 대변수 추출액 내에 존재하는 이온과 관련된 체외 검정이다. 이 제3 (대변수) 검정은 대변수 용액 내 4 mg/ml의 농도로 조성물 (또는 코어-쉘 입자)을 인큐베이션하는 단계로 기본적으로 이루어진다. 대변수 용액은, 인간 대변을 16시간 동안 4℃에서 50,000g로 원심분리한 후, 0.2 um 필터를 통해 상등액을 여과함으로써 유래된, 여과된 원심분리 상등액이다. 조성물을 교반 하에 37℃의 온도에서 대변수 용액 내 인큐베이션한다. 조성물에 결합된 양이온을, (예를 들어, 이후 기재된 바와 같이) 경시적으로 직접적으로 또는 간접적으로 측정한다.

각각의 상기 검정 프로토콜, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, 및 GI 검정 No. III에서, 결합 양이온의 직접적 측정은, 조성물(코어-쉘 입자)을 회수하고, 이의 이온 함량을, 예를 들어 산 또는 염기로 처리함으로써 결합 양이온을 방출하고, 방출된 양이온을 측정함으로써, 분석함으로써 수행될 수 있다. 각각의 기재된 프로토콜에서, 결합 양이온의 간접적 측정은 평가하는 코어-쉘 입자 또는 조성물의 존재 및 부재 하에서의 검정 용액 중 이온 농도의 변화를 결정함으로써 수행될 수 있다.

각각의 이 검정 프로토콜(즉, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, 및 GI 검정 No. III)은 각종 이온을 함유하는 검정 용액 내 4 mg/mL의 농도로 조성물 (또는 코어-쉘 입자)을 인큐베이션하는 것을 기술한다. 그러한 조성물 (또는 코어-쉘 입자)의 농도는 좁게 임계적이지 않으나, 이 검정들은 대안적으로, 예를 들어 (1) 피검정 코어-쉘 입자의 결합 용량, (2) 예상 투여 용량, (3) (코어-쉘 입자 농도가 증가함에 따라 증가하는 경향이 있는) 요망되는 신호-대-노이즈의 비, 및 (4) 칼륨 이온의 경우, 위장관을 통해 전달되는 거리(즉, 위에서 순서대로 공장, 회장 및 결장까지)의 함수로서 증가하는 경향이 있는 위장관의 각종 위치에서의 함량 내의 표적 이온의 농도를 고려하여, 다른 농도들을 이용하여 수행될 수 있다. 그러한 대안적 농도는 예를 들어 검정 용액 중 (약) 2 mg/mL 내지 (약) 50 mg/mL 범위 내일 수 있다. 검정의 각종 실시양태에서, 코어-쉘 입자 농도는 10 mg/mL, 20 mg/mL 또는 40 mg/mL일 수 있다. 이 대안적 코어-쉘 입자 농도를 포함하는 프로토콜을 갖는 검정은, 본원에 기재된 본 발명의 임의의 실시양태와 함께 사용될 수 있다.

투과능의 결정

투과능 계수를 결정하는 방법은 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [W. Jost, Diffusion in Solids , Liquids and Gases, Acad. Press, New-York, 1960]를 참조한다. 예를 들어, 쉘 중합체에서의 이온 투과능 계수는, 중합체를 고체 다공성 물질 위의 막으로 씌우고, 그 후 관심 이온을 함유하는 생리적 용액(공여자)과 접촉하며, 수용체 용액 내 막을 통과하는 상기 이온의 정지상 투과 속도를 측정함으로써 측정될 수 있다. 막 특성은, 선택성 및 투과 속도 역학의 측면에서 최고의 원조를 얻을 수 있도록 최적화할 수 있다. 막의 구조적 특성은, 예를 들어 (팽윤막 내) 중합체 부피 분율, 중합체(들)의 화학적 본질과 그 성질(소수성, 가교 밀도, 전하 밀도), (하나 초과의 중합체가 사용되는 경우에는) 중합체 배합 조성, 습윤제, 가소제와 같은 첨가제의 제제, 및/또는 제조 공정을 변경함으로써 달라질 수 있다.

투과선택성/지속성의 조율

상기 논의된 바와 같이, 무기 2가 이온 대비 무기 1가 이온에 대한 쉘 중합체의 투과선택성 및/또는 지속성은 일반적으로 관심 환경에 대해 공학처리되고 최적화(즉, 조율)될 수 있다. 특히, 쉘 물질은 코어-쉘 입자가 적용될 환경에 대해, 1가 양이온에 대한 투과능에 비해, 높은 원자가의 양이온(마그네슘 이온 및 칼슘 이온과 같은 2가 양이온)에 대해 감소된 투과능을 가지도록 적합화될 수 있다. Mg⁺⁺ 및 Ca⁺⁺ 수화 이온은, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, K⁺ 및 Na⁺와 같은 1가 양이온에 비해, 큰 크기를 가진다(Nightingale E. R., J. Phys. Chem., 63, (1959), 1381-89).

무기 양이온의 크기 및 전자적 성질의 차이는, 관심 환경에서의 그러한 양이온과 관심 기간 동안의 양이온을 차별화하는 투과능의 차이에 대한 기초가 될 수 있다. 일반적으로, 쉘 중합체의 알칼리 토류 양이온에 대한 투과능은 평균 세공 크기, 전하 밀도 및 막의 소수성을 변화시킴으로써 변경될 수 있다.

2가 양이온에 대한 투과능을 감소시키기 위한 일부 접근법은, 일반적으로 예를 들어 전기투석을 위한 양이온 교환 막에 대한 기존의 연구(예를 들어, [Sata et al., J. Membrane Science, 206 (2002), 31-60])를 비롯하여, 당업계에 알려져 있다. 개시된 방법은 통상 세공 크기 배제 및 정전기적 상호작용, 및 이의 조합에 기초한다.

쉘 물질의 메쉬 크기가 용질 치수와 동일한 크기 범위 내에 있는 경우, 쉘 성분을 통한 벌크성이 더 큰 2가 양이온의 확산이 상당히 느려질 수 있다. 예를 들어, 실험 연구(Krajewska, B., Reactive and Functional polymers 47, 2001, 37-47)는 이온성 및 비이온성 용질 모두에 대한 셀룰로스 에스테르 또는 가교 키토산 겔 막의 투과 계수를 보고한다. 이 연구는 메쉬 크기가 용질 치수에 근접할 때, 보다 큰 벌크성의 용질에 대한 투과율이 보다 느림을 보여준다. 팽윤된(예를 들어, 수화) 수지 내의 중합체 부피 분율은 조성물 내 메쉬 크기의 좋은 척도이며, 이론적 연구는, 예를 들어 메쉬 크기가 통상 φ^-3/4에 비례함(여기에서, φ는 용액 내 팽윤한 쉘 구성 성분 내의 중합체 부피 분율임)을 보여주었다. 이에, 막 팽윤율은 소수성, 가교 밀도, 전하 밀도 및 용매 이온 강도에 따라 달라진다.

투과능을 조율하기 위한 접근법 중, 표적 1가 이온 및 경쟁 2가 이온의 전자적 성질에 기초한 차별화는, 양이온성 고분자 전해질을 포함하거나 이로 기본적으로 이루어지는 쉘 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 양이온성 고분자 전해질의 박층을 물리적으로 흡착시켜, Mg⁺⁺와 Ca⁺⁺와 같은 보다 하전된 양이온을 밀어내는 강한 전기장(한편, K⁺ 및 Na⁺와 같은 덜 하전된 양이온에 대해서는 덜 밀어내는 효과를 가짐)을 만들 수 있다. 바람직한 양이온성 고분자 전해질은 비닐아민 반복 단위와 같은 비닐계 반복 단위를 갖는 동종중합체 또는 공중합체를 포함한다. 예를 들어 바람직한 양이온성 고분자 전해질과 조합하여 사용될 수 있는, 기타 적당한 양이온성 고분자 전해질에는, 에틸렌이민, 프로필렌이민, 알릴아민, 비닐피리딘, 알키아미노알킬(메트)아크릴레이트, 알키아미노알킬(메트)아크릴아미드, 아미노메틸스티렌, 키토산, (예를 들어, 에피클로로히드린, 알킬할라이드 또는 에폭시드와 같은) 친전자체와의 지방족 아민 또는 방향족 아민의 부가물로부터 선택되는 반복 단위를 갖는 동종중합체 또는 공중합체가 포함되나, 이에 국한되지 않고, 이때 아민은 임의적으로 4차화된 형태이다. 또한 지방족 아민 또는 방향족 아민의 알킬디할라이드와의 부가물은 이오넨(ionene)이라 칭해진다.

또 다른 접근법에서, 코어-쉘 입자의 투과선택성은 또한, 코어 중합체 전하 밀도 또는 쉘 중합체 전하 밀도에서의 상응하는 변화를 실현하고/하거나, 양성자화 또는 탈양성자화의 속도 또는 정도를 이용하여, 코어 중합체 또는 쉘 중합체의 팽윤율의 상응하는 변화를 실현하기 위해, pH에 의해, 예를 들어 pH를 변화시킴으로써 (또는 관심 환경에서의 pH 변화를 이용함으로써) 조절될 수 있다. 특히, 코어 중합체 또는 쉘 중합체는 환경의 국소의 pH에 따라 변화하는 이온 교환 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 코어 중합체를 포함하는 코어 입자는(예를 들어, 2 내지 3 정도로 낮은) 위 pH에서 비교적 낮은 결합 용량을 가질 수 있고, (약) 5.5 초과의 pH에서 비교적 높은 결합 용량을 가질 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 코어 중합체는 (약) 3 미만의 pH에서 이용가능한 용량 분율, (예를 들어, pH에 의해 영향을 받는(즉, pH (약) 12에서 측정되는) 정도에 대한 총 용량의 (약) 0-10%)을 가질 수 있다. 이용가능한 용량 분율은 보다 클 수 있는데, 예를 들어 (약) 4 초과, 바람직하게는 (약) 5 초과 또는 (약) 5.5. 초과의 pH에서 총 용량의 (약) 50% 초과일 수 있다.

코어-쉘 입자를 위한 일부 시스템은 양 전하 및 소수성을 조합할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 쉘 중합체는, 임의적으로 소수성화제로 알킬화된, 상기 개시된 것과 같은 아민 관능성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 알킬화제는 2개 이상의 아민-반응성 부분을 포함하고, 가교 알킬화제로 작용할 수 있다. 일부 경우들에서, 알킬화제는 소수성 가교제, 예컨대 디글리시딜 아닐린을 이용한 가교 반응을 통해 도입될 수 있다.

알킬화는 중합체의 질소 원자와 알킬화제(통상 아민-반응성 친전자체를 갖는 알킬, 알킬아릴기) 간의 반응을 포함한다.

바람직한 알킬화제는 할라이드, 에폭시드, 에스테르, 무수물, 이소시아네이트, 또는 α,β-불포화 카르보닐과 같은 관능기를 가진 화합물과 같은 친전자체이다. 이 화합물들은 화학식 RX(여기에서, R은 C₁-C₂₀ 알킬(바람직하게는 C₄-C₂₀), C₁-C₂₀ 히드록시-알킬(바람직하게는 C₄-C₂₀ 히드록시알킬), C₆-C₂₀ 아르알킬, C₁-C₂₀ 알킬암모늄(바람직하게는 C₄-C₂₀ 알킬 암모늄), 또는 C₁-C₂₀ 알킬아미도(바람직하게는 C₄-C₂₀ 알킬 아미도) 기이고, X는 하나 이상의 친전자성기를 포함함)를 가진다. "친전자성기"란, 알킬화 반응 중에 중합체 내의 질소 원자로 치환되거나 반응하는 기를 의미한다. 바람직한 친전자성기 X의 예에는 할라이드, 에폭시, 토실레이트 및 메실레이트 기가 포함된다. 예를 들어 에폭시기의 경우, 알킬화 반응은 3-원 에폭시 환을 개환시킨다.

바람직한 알킬화제의 예에는 C₃-C₂₀ 알킬 할라이드(예를 들어, n-부틸 할라이드, n-헥실 할라이드, n-옥틸 할라이드, n-데실 할라이드, n-도데실 할라이드, n-테트라데실 할라이드, n-옥타데실 할라이드 및 이들의 조합); C₁-C₂₀ 히드록시알킬 할라이드(예를 들어, 11-할로-1-운데카놀); C₁-C₂₀ 아르알킬 할라이드(예를 들어, 벤질 할라이드); C₁-C₂₀ 할로겐화 알킬 암모늄 염(예를 들어, (4-할로부틸) 트리메틸암모늄 염, (6-할로헥실)트리메틸-암모늄 염, (8-할로옥틸)트리메틸암모늄 염, (10-할로데실)트리메틸암모늄 염, (12-할로도데실)-트리메틸암모늄 염 및 이들의 조합); C₁-C₂₀ 알킬 에폭시 암모늄 염(예를 들어, (글리시딜프로필)-트리메틸암모늄 염), 및 C₁-C₂₀ 에폭시 알킬아미드(예를 들어, N-(2,3-에폭시프로판)부티라미드, N-(2,3-에폭시프로판) 헥산아미드, 및 이들의 조합)이 포함된다. 벤질 할라이드 및 도데실 할라이드가 더 바람직하다.

폴리아민 쉘 전구체에 대한 알킬화 단계는, 쉘을 코어 비이드에 적용하기 전에, 별도의 반응에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 폴리아민 쉘 전구체를 코어 비이드에 침착한 후, 알킬화 반응을 수행할 수 있다. 후자의 경우, 알킬화는 바람직하게, 알킬화가 또한 쉘 층 내에서 가교를 유도할 수 있도록 2개 이상의 친전자성기 X를 포함하는 알킬화제를 이용하여 수행된다. 바람직한 다관능성 알킬화제에는 디-할로 알칸, 디할로 폴리에틸렌 글리콜 및 에피클로로히드린이 포함된다. 아실 클로라이드, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 클로로술포닐, 활성화된 에스테르 (N-히드록시숙신이미드), 카보디이미드 중간체를 함유하는 기타 가교제도 또한 적당하다.

전형적으로, 알킬화 수준은 폴리아민 전구체의 성질 및 알킬화에 사용되는 알킬기의 크기에 따라 조정된다. 원하는 알킬화도에 영향을 미칠 수 있는 한 인자에는, 위장관의 조건 하에서의 쉘 중합체의 불용성이 포함된다. 특히, 위에서 보편적인 낮은 pH는 이온화 pH가 (약) 5 이상인 알킬화 폴리아민 중합체를 가용화시키는 경향이 있다. 가용화 측면을 고려할 때, 보다 높은 알킬화도 및/또는 보다 긴 사슬의 알킬이 바람직하다. 대안으로서, 산성 pH로부터 쉘 물질을 보호하는 장용피를 이용할 수 있다. 장용피는 코어-쉘 비이드가 하부 위장관, 예컨대 장에 들어갈 때 방출될 수 있다. 원하는 알킬화도에 영향을 미칠 수 있는 또 다른 인자에는 요망하는 투과선택성 프로파일/지속성이 포함된다. 예를 들어, 알킬화도가 낮은 경우, 경쟁 이온(예를 들어, Mg^{2 +}, Ca^{2 +})에 대한 투과선택성의 지속성은 비교적 보다 짧을 수 있는데, 예를 들어 결장에서의 전형적인 체류 시간보다 짧을 수 있다. 역으로, 알킬화도 (또는 소수 물질의 중량 분율)이 높은 경우, 쉘 중합체는 무기 양이온에 대한 투과성이 덜 할 수 있고, 보다 긴 지속성을 가질 수 있다. 알킬화도가 지나치게 높은 경우, 쉘 중합체 물질은 대부분의 무기 양이온에 대한 거의 불투과성으로 될 수 있다(예를 들어, 이에 따라 K⁺에 대한 평형화 또는 평형화 접근 속도가 바람직하지 않게도 길어질 수 있다). 바람직하게, 알킬화도는 무엇보다 상기와 같은 인자를 고려한 반복 접근법에 의해 조율되고 선택될 수 있다.

투과능 (및 이에 따른 투과선택성 및/또는 지속성)을 조절하기 위한 또 다른 접근법 및 실시양태에서, 양 하전 쉘과 GI에 존재하는 소수성 음이온의 일부의 상호작용은, (예를 들어, Mg^{2 +} 및 Ca^{2 +}에 대한 t₂₀ 또는 t₈₀ 값의 증가를 특징으로 하는) 보다 높은 수준의 투과능 및/또는 지속성을 달성할 수 있다. 그러한 소수성 음이온은 담즙산, 지방산 및 음이온성 단백질 소화물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 음이온성 계면활성제는 동일하거나 유사한 이익을 제공할 수 있다. 이 실시양태에서, 코어-쉘 입자는(예를 들어 그러한 지방산 또는 담즙산, 또는 이의 염이 쉘 중합체와 생체내 상호작용할 수 있는 위장 환경으로) 그 자체로 투여되거나, 또는 대안적으로 코어-쉘 입자는 지방산 또는 담즙산 염, 또는 심지어는 알킬 술페이트, 알킬 술포네이트 및 알킬아릴 술포네이트를 포함하나, 이에 국한되지 않는 합성 음이온성 세제를 이용하여 제형될 수 있다.

보다 구체적으로, 코어-쉘 조성물의 쉘 중합체는 상부 위장관을 통과하는 동안 적어도 부분적으로 수동적 흡수에 의해 조절되는 투과선택성을 가질 수 있다. 식이, 대사물, 분비 등의 성분들을 비롯한, 위장관 내에 존재하는 많은 성분들은 유사-비가역적 방식으로 쉘 상에 또한 쉘 내에 흡착되기 쉽고, 쉘의 투과능 패턴을 강하게 변형할 수 있다. 거의 대부분의 이 가용성 물질은 음 하전되고, 각종 수준의 소수성을 나타낸다. 이들 종 중 일부는 전형적인 양쪽 친화성 특성, 예컨대 지방산, 인지질, 담즙염을 가지고, 계면활성제로서 거동할 수 있다. 계면활성제는 소수성 상호작용, 이온성 상호작용 및 이들의 조합을 통해 표면으로 비특이적으로 흡착할 수 있다. 이 실시양태에서, 이 현상을 이용하여, 칼륨 이온 결합 과정 시에, 중합체성 조성물의 투과능을 변화시킨다. 한 실시양태에서, 지방산을 사용하여, 쉘의 투과능을 변형시킬 수 있고, 또 다른 실시양태에서는 담즙산을 사용할 수 있다. 지방산 및 담즙산 모두는 응집체(미셀 또는 막소포)를 형성하고, 양 하전 중합체와 혼합 시에 불용성 착물을 형성할 수도 있다(예를 들어, 문헌 [Kaneko et al ., Macromolecular Rapid Communications (2003), 24(13), 789-792] 참조). 지방산 및 답즙산 모두는 합성 음이온 계면 활성제와 유사성을 나타내며, 음이온 계면활성제와 양이온으로 하전된 중합체 간의 불용성 착물 형성이 다수의 연구에서 보고되어 있다(예를 들어, [Chen, L. et al ., Macromolecules (1998), 31(3), 787-794] 참조). 이 실시양태에서, 쉘은 답즙산, 지방산, 빌리루빈 및 관련 화합물과 같이 위장관에서 전형적으로 발견되는 음이온성으로 하전된 소수기와 착물을 형성하도록, 쉘 물질이 소수성기 및 양이온성기 모두를 포함하는 중합체들로부터 선택된다. 적당한 조성물에는 또한 미국 특허 제5,607,669호; 제6,294,163호 및 제5,374,422호, 및 문헌 [Figuly et al ., Macromolecules, 1997, 30, 6174-6184]에 보고된 바와 같은 답즙산 격리제로 기재된 중합체 물질도 포함된다. 착물의 형성은 쉘막 붕괴를 유도하고, 이는 다시 바람직하게는 칼륨의 투과는 변하지 않은 채로 두면서, 벌크성의 2가 양이온의 확산을 저하시킬 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 코어-쉘 조성물의 쉘 중합체의 투과성은 위장관에서의 효소 활동에 의해 조절될 수 있다. 통상의 장세균총에 의해 생성되는 수많은 분비 효소들이 있다. 예를 들어, 박테로이드 ( Bacteroides ), 프레보텔라 ( Prevotella ), 포르피로모나스( Porphyromonas ) 및 푸소박테리움(Fusobacterium)은, 콜라게나제(collagenase), 뉴라미니다제(neuraminidase), 디옥시리보뉴클레아제(deoxyribonuclease[DNase]), 헤파리나제(heparinase) 및 프로테이나제(proteinase)를 포함한 각종 분비 효소를 생성한다. 이 실시양태에서, 쉘은 장 내에서 효소 반응을 통해 잘려나가는 펜던트형 친수성 실체를 갖는 소수성 골격을 포함한다. 효소 반응이 진행함에 따라, 중합체 막은 점점 더 소수성이 되고, 고팽윤 상태의 고투과성 속도 물질에서 Mg⁺⁺ 및 Ca⁺⁺과 같은 벌크성 수화 양이온에 대해 최소 투과능을 갖는 완전히 붕괴된 저수화 막으로 변한다. 친수성 실체는 위장관 내에 통상 분비되는 효소의 기질로부터 선택될 수 있다. 그러한 실체에는 아미노산, 펩티드, 탄수화물, 에스테르, 인산염 에스테르, 옥시인산염 모노에스테르, O- 및 S-포스포로티오에이트, 포스포라미데이트, 티오포스페이트, 아조 기 등이 포함된다. 쉘 중합체를 화학적으로 변형시키기 쉬운 장용 효소의 예에는 리파제, 포스포리파제, 카르복실에스테라제, 글리코시다제, 아조리덕타제, 포스파타제, 아미다제 및 프로테아제가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 쉘은 근위 결장에 들어갈 때까지 칼륨 이온을 통과시킬 수 있으며, 이어서 근위결장에 존재하는 효소는 화학적으로 쉘과 반응하여 2가 양이온에 대한 투과능을 감소시킬 수 있다.

일반적으로, 코어-쉘 입자의 투과선택성 및/또는 지속성을 조절 또는 조율하기 위해 채택된 특별한 접근법(들)과 상관없이, 본 발명의 투과선택적 쉘 중합체 막은 투과선택성 프로필을 중합체 조성물과 물리적 특성의 함수로서 연구함으로써 최적화될 수 있다.

투과선택성은 바람직하게 사용 환경(예를 들어, 결장)에서 보편적인 조건과 근접한 조건에서 측정된다. 한 전형적인 실험에서, 공여액(donor solution)은 이온성 조성, 삼투질 농도 및 결장액을 모방하는 pH를 가진 합성 유체이거나 회장절제술 또는 결장절제술을 통하여, 또는 입 또는 항문으로부터 위장관에 접합된 관으로부터 체액을 추출하여 수집된 동물 체액이다. 또 다른 실시양태에서, 막은 위장관의 여러 부분, 즉 위, 십이지장, 공장, 및 회장에서 발견되는 조건을 본뜬 유체와 순차적으로 접촉한다. 또 다른 실시양태에서, 쉘은 미세 캡슐화 법에 의해 양성자 형태로 양이온 교환 수지 비이드 상에 침착되고, 수산화나트륨 수용액과 접촉된다. pH 또는 전도율을 모니터함으로써 막을 통과하는 NaOH의 투과 속도를 계산한다. 또 다른 실시양태에서, 수지에 리튬 양이온을 예비 로딩하고, 리튬의 방출 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄의 흡수를 이온 크로마토그래피로 모니터한다. 예를 들어 이와 관련하여 코어-쉘 입자를 조율하기 위한 목적으로, 투과선택성을 측정하는 것과 연관하여 사용될 수 있는 일부 바람직한 시험관내 검정에는, 각 경우에 상기 상세히 기재된 바와 같은, GI 검정 No. I, GI 검정 No. II, GI 검정 No. III, 및 이들의 조합이 포함된다.

쉘 중합체 - 기타 실시양태

쉘 중합체는 바람직하게 가교 중합체(즉, 동종중합체 또는 공중합체), 예컨대 가교 친수성 중합체, 또는 가교 폴리비닐계 중합체를 포함하나, 본 발명의 일부 실시양태에서는, 쉘 중합체가 더욱 일반적으로 다른 단량체 반복 단위의 중합체(즉, 동종중합체 또는 공중합체)를 포함할 수 있고, 더욱 일반적으로는 가교 또는 비가교 중합체일 수 있다. 쉘 중합체는, 사슬이 공유 결합, 이온 결합 또는 기타 결합(예를 들어, 수소 결합 또는 소수성 상호작용)을 통해 가교된 3차원 네트워크 구조를 갖는 가교 겔을 형성할 수 있다. 바람직하게, 중합체 분자(중합체 사슬)는 공유 결합을 통해 가교된다. 일반적으로, 쉘 중합체는 필름 형성 중합체일 수 있다. 본 발명의 쉘 중합체는 일반적으로 천연 또는 합성 중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 중합체는 일반적으로 아민 관능성 중합체(하나 이상의 아민 작용기를 포함하는 반복 단위를 갖는 중합체)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 아민 작용기는 임의적으로 4차화된 형태일 수 있다. 아민 관능성 중합체는 하나 이상의 소수성 작용제로 임의적으로 알킬화될 수 있고, 이 작용제의 상세 내용(예를 들어, 바람직한 알킬화제, 알킬화 프로토콜, 알킬화도 등)이 투과선택성 및 지속성의 조절/조율과 연관하여 상기 기재되어 있고, 이와 연관되어 마찬가지로 적용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 중합체는, 예를 들어 에틸렌이민, 프로필렌이민, 알릴아민, 비닐피리딘, 알키아미노알킬(메트)아크릴레이트, 알키아미노알킬(메트)아크릴아미드, 아미노메틸스티렌, 키토산, 지방족 아민 또는 방향족 아민의 친전자체 (예를 들어, 에피클로로히드린, 알킬할라이드 또는 에폭시드와 같은)과의 부가물인 이오넨 중 하나 이상으로부터 선택되는 반복 단위(들)를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 중합체는 폴리비시날아민을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 중합체는 하나 이상의 하전 부분, 일부 경우들에서는 바람직하게 (양성자화된) 아민 외의 하나 이상의 하전 부분을 포함하는 반복 단위를 갖는 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 쉘 중합체는 하나 이상의 술포늄 부분을 포함하는 반복 단위를 갖는 중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 중합체는 소수성 기 또는 부분을 갖는 반복 단위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 쉘 중합체는 소수성 단량체(예를 들어 장쇄 알코올 (메트)아릴레이트, N-알킬(메트)아크릴아미드)의 반복 단위를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 쉘 중합체는 pH 변화에 따라 이온화하는 기 또는 부분을 갖는 반복 단위를 가질 수 있다. 예를 들어, 쉘 중합체는 염기성 단량체의 반복 단위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 염기성 단량체는 낮은 pH에서 이온화하여, 그것의 pK_a를 벗어나면 중성으로 유지될 수 있다(예를 들어, 비닐-피리딘, 디알킬아미노에틸 (메트)아크릴아미드).

일부 실시양태에서, 쉘 중합체는 각각의 소수성 단량체 및 산성 단량체를 포함한 반복 단위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 소수성 단량체 및 산성 단량체의 상대적 양이 균형을 이룰 수 있다. 예를 들어, 소수성 단량체 대 산성 단량체의 상대적 비는 예를 들어 (약) 1:2 내지 (약) 2:1, 바람직하게는 (약) 2:3 내지 (약) 3:2 범위 내일 수 있다. 그러한 시스템은 문헌에 심층 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Kraft et al ., Langmuir, 2003, 19, 910-915; Ito et al ., Macromolecule, (1992), 25,7313-7316]을 참조한다. 소수성 단량체 및 산성 단량체의 상대적 양은, (예를 들어, 강건성 및/또는 투과선택성 및 지속성의 조절/조율과 연관하여) 상기 기재된 바와 같은 물리적 특성 및 성능 특성을 수득하도록 조절될 수 있다.

다른 실시양태에서, 쉘 물질은 코어 성분의 코어 중합체와 화학적으로 동일할 수 있으나, 코어 성분에서 쉘 성분으로 바깥쪽으로 가교 밀도가 증가하는 것으로 간주된다.

일부 실시양태에서, 쉘 성분은 필름 형성 중합체가 아니라 브러쉬 형태의 쉘 중합체일 수 있다. 그러한 중합체 브러쉬 셀 성분은 중합체 스트랜드의 말단에 있는 코어 성분에 공유 결합된 개별 중합체 스트랜드를 포함할 수 있다. 그러한 실시양태에서, 메쉬 크기는 코어 성분의 표면 상에 정박된 사슬의 밀도, 및 쉘 성분의 중합체 스트랜드의 분자량에 의해 지정될 수 있다. 각종 크기 및/또는 중량의 용질에 대한 중합체 브러쉬 쉘 성분의 투과능을 조절하는 중합체 브러쉬 설계 변수가 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, WO 0102452 (및 이 안에 인용된 참조문헌)를 참조한다.

일반적으로, 쉘 성분은 본원에 기재된 바와 같은 쉘의 각종 실시양태의 가교 중합체를 비롯한, 가교 중합체를 포함할 수 있다. 가교제는 일반적으로 폴리비닐아민 중합체와 같은 폴리비닐계 중합체와 연관하여 상기 기재된 것들과 동일할 수 있다.

일반적으로, 본원에 기재된 쉘 중합체의 각종 실시양태는 예이며, 비제한적이다. 일반적으로, 본원에 기재된 바와 같은 쉘 중합체의 각종 실시양태는 상호 각종 순열 및 조합으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 쉘 중합체는, 각 경우에 코어-쉘 입자와 같은 코어-쉘 복합체에 대해, (예를 들어, 강건성 및/또는 투과선택성 및 지속성의 조절/조율과 연관하여) 상기 기재된 물리적 특성 및 성능 특성을 수득하기 위해, 본원에 기재된 쉘 중합체의 각종 실시양태로부터, 또한 당업계에 공지된 다른 중합체들로부터 선택되어 최적화될 수 있다.

코어 중합체 - 기타 실시양태.

중합체성 코어는 대안적으로 다른 1가 이온 결합 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1가 이온 결합 중합체는 술폰산 이온(-SO₃ ^-), 황산 이온(-OSO₃ ^-), 카르복실산 이온(-CO₂ ^-), 포스폰산 이온(-PO₃ ^--), 인산 이온(-OPO₃ ^--), 또는 술팜산 이온(-NHSO₃ ^-)과 같은 양성자화되거나 이온화된 형태의 산기를 포함한다. 바람직하게는, 결장 내 생리적 pH에서 산기의 이온화 분율은 (약) 75% 초과이고, 칼륨 결합 용량은 (약) 5 mmol/gm 초과이다. 바람직하게는 산기의 이온화는 (약) 80% 초과이며, 더 바람직하게는 (약) 90% 초과이며, 가장 바람직하게는 (약) 100%이다. 특정의 실시양태에서, 산 함유 중합체는 1가지 초과 유형의 산기를 함유한다. 특정의 실시양태에서, 산 함유 중합체는 이의 무수물 형태로 투여되고, 생리 수액과 접촉할 때 이온화 형태를 발생시킨다.

일부 다른 실시양태에서, pK_a를 감소시키는 기, 바람직하게 전자 유인 치환기가 산기에 인접하게 위치하고, 바람직하게는 산기의 알파 또는 베타 위치에 위치한다. 바람직한 전자 유인 치환기는 히드록실기, 에테르기, 에스테르기 또는 할라이드 원자이고, 가장 바람직하게는 F이다. 바람직한 산기는 술폰산 이온(-SO₃ ^-), 황산 이온(-OSO₃ ^-), 카르복실산 이온(-CO₂ ^-), 포스폰산 이온(-PO₃ ^--), 인산 이온(-OPO₃ ^--), 또는 술팜산 이온(-NHSO₃ ^-) 이다. 다른 바람직한 중합체는 알파-플루오로아크릴산, 디플루오로말레산, 또는 이의 무수물의 총합으로부터 유래된다.

코어 중합체를 위한 1가 이온 결합 중합체에 대한 다른 적당한 단량체의 예가 미국 특허 출원 일련번호 제11/096,209호(2005년 3월 30일 출원)에 개시되어 있고, 그 내용은 이와 관련하여 본원에 참조 인용된다. 예를 들어, 그러한 코어 중합체의 일부는 표 3에 개시된 반복 단위를 가진다.

코어 중합체는 대안적으로 예를 들어 하기 것들을 비롯한 다른 적당한 양이온 교환 중합체로부터 선택될 수 있다:

(식 중에서, n은 1 이상이고, Z는 SO₃H 또는 PO₃H를 나타낸다). 바람직하게는 n이 (약) 50 이상, 더욱 바람직하게는 n이 (약) 100 이상, 더욱 더 바람직하게는 n이 (약) 200 이상, 가장 바람직하게 n이 (약) 500 이상이다.

코어 중합체는 비닐 포스포네이트, 비닐 1,1-비스포스포네이트, 및 포스포노카르복실레이트 에스테르의 에틸렌계 유도체, 올리고(메틸렌포스포네이트), 및 히드록시 에탄-1,1-디포스폰산을 비롯한, 적당한 포스포네이트 단량체의 반복 단위를 포함할 수 있다. 이들 단량체의 합성 방법이 당업계에 공지되어 있다.

코어 중합체는 또한 술팜계 중합체(즉, Z=SO₃H의 경우) 또는 포스포라미드계 중합체(즉, Z= PO₃H의 경우)를 포함할 수 있다. 그러한 중합체는, 삼산화황/아민 부가물과 같은 술폰화제 또는 P₂O₅와 같은 포스폰화제로 각기 처리된 아민 중합체 또는 단량체 전구체로부터 수득될 수 있다. 전형적으로, 포스폰기의 산성 양성자는 (약) 6 내지 (약) 7의 pH에서 나트륨 또는 칼륨과 같은 양이온과 교환가능하다.

코어 중합체는 비닐 술포네이트, 비닐포스포네이트, 또는 비닐술파메이트와 같은 단량체로부터 유래된 자유 라디칼 중합체를 포함할 수 있다.

본 발명의 코어 중합체는, 골격 또는 펜던트 잔기 상에 이온 교환 부위를 발생시키도록 임의적으로 관능화된 반합성 중합체 및 당(saccharide) 중합체와 같은 천연 발생 중합체를 포함하는 양이온 교환 수지를 또한 포함할 수 있다. 관심 다당류의 예에는 셀룰로스성 물질, 헤미셀룰로스, 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 술포에틸셀룰로스, 전분, 자일란, 아밀로펙틴, 콘드로이틴, 히아룰로네이트, 헤파린, 구아, 잔탄, 만난, 갈락토만난, 키틴 및 키토산과 같은 식물 또는 동물 기원의 물질들이 포함된다. 가장 바람직한 것은, 카르복시메틸셀룰로스, 키토산 및 술포에틸셀룰로스와 같이, 위장관의 생리적 조건 하에서 분해되지 않고 흡수되지 않은 채로 유지되는 중합체이다.

일반적으로, 코어 중합체를 포함하는 코어 성분은 균질 방식 또는 불균질 방식을 이용하는 중합 공정에 의해 형성될 수 있다: 전자의 경우, 가용성 중합체 사슬을 가교제와 반응시켜 벌크 겔을 형성하고, 이를 압출하거나 미세화하거나, 보다 작은 입자로 분쇄하여, 가교 겔을 수득한다. 전자의 경우, 입자가 가용성 중합체 선구 물질의 에멀젼화 또는 분산에 의해 얻어진 후, 이어서 가교된다. 또 다른 방법에서, 입자는 에멀젼, 현탁, 미니에멀젼 또는 분산법으로 단량체를 중합 반응시켜, 제조된다. 연속상은 수성 비히클 또는 유기 용매이다. 현탁법이 사용되는 경우, "주형 중합", "다단계 시딩 현탁"과 같은 방법을 비롯한, 임의의 유형의 적절한 변형법들이 가능한데, 이 모든 경우에 통상 단순분산 입자가 생성된다. 한 특정의 실시양태에서, 비이드는 "제팅(jetting)"법(미국 특허 제4,427,794호 참조)을 이용하여 형성되는데, 이 방법으로써 단량체와 개시제 혼합물을 함유하는 액체 튜브를 진동 노즐을 통하여 연속상으로 강제 통과시킨다. 노즐은 원심력 하에 액체를 강제 이동시키기 위해 회전탑에 배치될 수 있다.

코어-쉘 입자의 합성

쉘 성분이 코어 성분의 표면 상에 형성될 수 있다. 바람직하게, 쉘 성분은, 특히 코어 성분이 입자를 포함하는 실시양태에서, 코어 성분의 전체 노출 표면에 걸쳐 형성될 수 있다. 바람직하게, 쉘 성분은 코어 성분의 표면 상에 실질적으로 균일하게 형성(예를 들어, 코팅)될 수 있다. 일부 실시양태에서, 쉘 성분에는 핀홀 또는 실질적 대공극율(macroporosity)이 기본적으로 부재할 수 있다.

일반적으로, 쉘 (또는 가교 쉘을 위한 쉘 전구체)은 화학적 또는 비-화학적 공정에 의해 형성될 수 있다. 비-화학적 공정에는 분무 코팅, 유동층 코팅, 유기 용매 또는 초임계 CO₂ 내 용매 코아세르베이션, 용매 증발, 분무 건조, 회전 디스크 코팅, 압출(환형 제트) 또는 층간(layer-by-layer) 형성이 포함된다. 화학적 공정의 예에는 계면 중합, 그라프팅 프럼법(grafting from), 그라프팅 언투법(grafting unto), 및 코어-쉘 중합이 포함된다.

가교 쉘은 일반적으로 가교 조건 하에 가교제를 이용하여 쉘 중합체를 가교함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, (비가교) 쉘 전구체는 화학적 또는 비-화학적 공정에 의해 상기와 같이 형성되고, 가교될 수 있다. 가교는 분리된 독립적 단계(전형적으로, 분리된 독립적 반응 구역 내)일 수 있거나, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은, 화학적 또는 비-화학적 공정과 통합될 수 있다. 중합체 코어 위에 가교 쉘 중합체를 형성하기 위한 전형적인 공정에는, 예를 들어 양이온 결합 중합체(예를 들어, 양이온 교환 수지)와 같은 하전된 코어 물질을 반대 전하의 고분자 전해질과 같은 쉘 중합체와 접촉시켜, 중합체 착물을 형성하는 층간 공정이 포함될 수 있다. 접촉 단계는, 다층 쉘 중합체가 코어 표면 상에 침적될 때까지, 임의적으로 간헐적 건조 단계와 함께, 반복될 수 있다. 이어서, 코어 위에 형성된 다층 쉘 중합체를 포함하는 복합체 물질을 물리적으로 단리하고, 임의적으로 세정하거나 다른 방식으로 워크업하며, 후속하여 별도의 독립적 단계에서, 전형적으로는 독립적 반응 구역에서 가교한다.

바람직한 쉘 제조 방법 - 다상 인- 시츄 가교

바람직한 공정에서, 코어 성분, 및 코어 성분의 표면 상에 형성된 가교 쉘 중합체를 포함하는 코어-쉘 복합체(예컨대, 코어-쉘 입자)를 인-시츄 가교를 동반하는 다상 공정을 이용하여 제조한다.

바람직한 공정은 한 일반적 제1 실시양태에서, 코어 성분, 및 코어 성분의 표면에 결합된 쉘 중합체를 포함하는 코어-쉘 중간체(여기에서, 코어-쉘 중간체는 예를 들어 제1 액체상에서 형성됨)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 코어-쉘 중간체는 제1 액체상의 벌크 부분으로부터 상-단리된다. 바람직하게, 코어-쉘 중간체는 제1 액체상과 실질적으로 비혼화성인 제2 액체상을 이용하여 상-단리된다. 바람직하게, 제2 액체상은 쉘 중합체에 대해서는 비용매일 수 있어, 쉘 중합체가 실질적으로 코어-쉘 중간체를 포함하는 제1 액체상 내에 남아 있게 된다. 상- 단리된 코어-쉘 중간체는, (코어 성분의 표면과 결합된 쉘 중합체를 가교하기 위한) 가교 조건 하에 가교제와 접촉된다. 수득되는 생성물은 코어 성분의 표면 상에 가교 쉘 중합체를 포함하는 코어-쉘 복합체이다.

한 바람직한 제2 실시양태에서, 코어 성분은 코어 중합체, 바람직하게는 친수성 중합체를 포함하는 중합체성 코어 성분일 수 있다. 제1 액체상은 수용액을 포함하는 제1 수성상일 수 있다. 코어 성분은 제1 수성상에서 수화될 수 있다. 쉘 중합체, 바람직하게는 친수성 쉘 중합체는 수용액에 용해되거나 실질적으로 용해될 수 있다. 쉘 중합체는 수화 코어 성분의 표면과 상호작용하여, 제1 수성상에서 수화 코어-쉘 중간체를 형성할 수 있다. 수화 코어-쉘 중간체는 제1 수성상의 벌크 부분으로부터 상-단리될 수 있다. 바람직하게, 수화 코어-쉘 중간체는 제2 액체상을 이용하여 상-단리된다. 바람직하게, 제2 액체상은 제1 수성상과 실질적으로 비혼화성이다. 바람직하게, 친수성 쉘 중합체는 제2 액체상 중에 실질적으로 불용성이다. 바람직하게, 제2 액체상은 가교제를 포함할 수 있다. 상-단리된, 수화 코어-쉘 중간체는, (코어 성분의 표면과 상호작용하는 쉘 중합체를 가교하기 위한) 가교 조건 하에서 가교제와 접촉되어, 코어-쉘 복합체를 형성한다.

일부 실시양태에서, 제1 액체상 매질의 적어도 일부를 제거하는 것이 이로울 수 있다. 예를 들어, 제1 액체상이 제1 수성상인 실시양태에서, 제1 액체상 매질은 탈수될 수 있다. 청구범위에 구체적으로 인용되지 않은 이론에 의해 국한되지 않도록 하면서, 그와 같은 제1 액체상 매질의 제거(예를 들어, 탈수)는 쉘 중합체와 코어 성분의 결합을 용이하게 할 수 있다(예를 들어, 쉘 중합체, 예컨대 용해된 쉘 중합체와 수화 코어 성분의 표면 간의 상호작용을 용이하게 할 수 있음). 청구범위에 구체적으로 인용되지 않은 이론에 의해 국한되지 않도록 하면서, 그와 같은 제1 상 액체 매질의 제거(예를 들어, 탈수)는 또한 바람직하게 상-단리를 수행할 수 있다. 제거(예를 들어, 탈수)는 상-단리 전, 중 및/또는 후에 일어날 수 있다. 바람직하게, 제거(예를 들어, 탈수)는 적어도 쉘-중합체 결합 및/또는 코어 성분과의 상호작용, 및/또는 상-단리 및/또는 가교 반응과 동시에 일어난다. 가장 바람직하게, 탈수는 상-단리 후에, 또한 가교와 동시에 일어나며, 이에 따라 가교가 진행함에 따라, 쉘 성분 친수성 중합체가 감소하는 체적을 차지하도록 제한되고, 이로써 덜 팽윤된 상태에서의 가교의 결과로서 보다 높은 가교 밀도 및/또는 보다 적은 메쉬 크기가 초래된다.

그러므로, 바람직하게, ((상기 기재된 바와 같은) 일반적 제1 실시양태 및 바람직한 제2 실시양태뿐만 아니라, (이후 기재되는 바와 같은) 추가 실시양태를 포함하나 이에 국한되지 않는) 코어-쉘 복합체를 제조하는 공정의 각종 실시양태는, 제1 액체상의 적어도 일부(예를 들어, 제1 액체상의 제1 액체의 일부)를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 제1 액체상이 제1 수성상인 실시양태에서, 방법은 탈수하여 물을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 일반적 제3 실시양태에서, 예를 들어 중합체성 코어 성분 및 가교 중합체성 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 복합체를 하기와 같이 제조할 수 있다. 제1 액체 내 중합체성 코어 성분, 및 제1 액체에 용해되거나 실질적으로 용해되는 쉘 중합체를 포함하는 제1 상을 제조한다. 제2 액체 내 가교제를 포함하는 제2 상을 제조한다. 제2 액체는 제1 액체와 실질적으로 비혼화성이다. 바람직하게, 쉘 중합체는 제2 액체 중 실질적으로 불용성이다. 제1 상 및 제2 상을 조합하여, 불균질 다상 매질을 형성할 수 있다.(바람직하게는 불균질 다상 매질의 형성은 (코어 성분 및 코어 성분의 표면에 결합된 쉘 중합체를 포함하는) 코어-쉘 중간체를 상-단리한다). 제1 액체의 적어도 일부를 불균질 다상 매질로부터 제거한다. 쉘 중합체를 (코어 성분의 표면 상에서) 가교제로 가교하여, 다상 매질 내 코어-쉘 복합체를 형성한다.

또 다른 바람직한 제4 실시양태에서, 코어 성분은 코어 중합체, 바람직하게는 친수성 중합체를 포함하는 중합체성 코어 성분일 수 있다. 제1 액체는 (수용액을 포함하는) 제1 수성상일 수 있다. 코어 성분은 제1 수성상에서 수화될 수 있다. 쉘 중합체, 바람직하게는 친수성 쉘 중합체는 (수용액 내) 제1 수성상에 용해되거나 실질적으로 용해될 수 있다. 제1 수성은 제2 상과 조합되고 혼합될 수 있다. 제2 상은 가교제를 포함할 수 있다. 제2 상은 바람직하게 제1 수성상과 실질적으로 비혼화성일 수 있어, 조합 및 혼합으로 불균질 다상 매질을 형성한다. 쉘 중합체는 바람직하게 제2 상 중 실질적으로 불용성일 수 있다. 불균질 다상 매질은 바람직하게 탈수된다. 쉘 중합체를 (코어 성분의 표면 상에서) 가교제로 가교하여, 코어-쉘 복합체를 형성한다.

또 다른 바람직한 제5 실시양태에서, 수용액의 존재 하에 수용액의 벌크 부분으로부터 수화 코어-쉘 중간체를 물리적으로 분리하지 않으면서, 코어-쉘 복합체를 형성한다. 간략히, 방법은 수용액 내, (친수성) 코어 중합체를 포함하는 코어 성분을 수화하고, (바람직하게 쉘 중합체가 친수성 쉘 중합체인 경우에) 수용액에 쉘 중합체를 용해하며, 쉘 중합체를 수화 코어 성분의 표면과 상호작용시켜, 수용액 내 수화 코어-쉘 중간체를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 수용액의 벌크 부분으로부터 수화 코어-쉘 중간체를 물리적으로 분리하지 않으면서, 수화 코어-쉘 중간체를 가교 조건 하에 가교제와 접촉시켜, 코어-쉘 복합체를 형성한다.

추가 실시양태에서, 유리하게 일부 단계를 상호 동시에 일어나는 수행하여, 코어-쉘 복합체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 추가의 실시양태 군에서, 코어-쉘 복합체의 제조 방법은 수용액 내(바람직하게 친수성 코어 중합체를 포함하는) 코어 성분을 수화하고, 수용액 내 쉘 중합체를 용해시키거나 실질적으로 용해시키는 단계를 포함할 수 있다. 쉘 중합체는 바람직하게 친수성 쉘 중합체일 수 있다. 방법은 동시에 수행되는 하기 단계 (i), (ii) 및/또는 (iii) 중 임의의 2 단계 또는 3 단계 모두를 추가로 포함할 수 있다: (i) 쉘 중합체를 수화 코어 성분의 표면과 상호작용시켜, 수용액 내 수화 코어-쉘 중간체를 형성하는 단계, (ii) 가교 조건 하에 수화 코어-쉘 중간체를 가교제와 접촉시켜, 코어-쉘 복합체를 형성하는 단계, 및 (iii) 수용액으로부터 물을 제거하는 단계. 구체적으로, 예를 들어 추가의 제6 실시양태는 (i) (바람직하게 친수성 중합체이고, 바람직하게는 수용액에 용해되거나 실질적으로 용해된) 쉘 중합체를 수화 코어 성분의 표면과 상호작용시켜, 수화 코어-쉘 중간체를 형성하는 단계, 및 (ii) 가교 조건 하에 수화 코어-쉘 중간체를 가교제와 접촉시켜, 코어-쉘 복합체를 형성하는 단계를 동시에 포함한다. 추가의 제7 실시양태는 (i) 가교 조건 하에서, ((바람직하게 친수성 중합체이고, 바람직하게는 수용액에 용해되거나 실질적으로 용해된) 쉘 중합체를 수화 코어 성분의 표면과 상호작용시킴으로써 형성한) 수화 코어-쉘 중간체를 가교제와 접촉시켜, 코어-쉘 복합체를 형성하는 단계, 및 (ii) 수용액으로부터 물을 제거하는 단계를 동시에 포함할 수 있다. 추가의 제8 실시양태는 각각의 (i) 쉘 중합체(바람직하게 친수성 중합체, 바람직하게는 수용액에 용해되거나 실질적으로 용해된 친수성 중합체)를 수화 코어 성분의 표면과 상호작용시켜, 수화 코어-쉘 중간체를 형성하는 단계, (ii) 가교 조건 하에 수화 코어-쉘 중간체를 가교제와 접촉시켜, 코어-쉘 복합체를 형성하는 단계, 및 (iii) 수용액으로부터 물을 제거하는 단계를 동시에 포함할 수 있다.

바람직하게, 바람직한 제9 실시양태에서, 코어-쉘 복합체는 수용액의 벌크 부분에 가교 쉘 중합체 응집물을 실질적으로 형성하지 않으면서 코어-쉘 복합체를 형성함으로써 유리하게 제조될 수 있다. 그러한 방법은 수용액 내 코어 성분(예를 들어, 친수성 코어 중합체를 포함하는 코어 성분)을 수화하는 단계, 쉘 중합체(예를 들어, 쉘 중합체는 친수성 쉘 중합체임)를 수용액에 용해시키는 단계, 쉘 중합체를 수화 코어 성분의 표면과 상호작용시켜, 수용액 내 수화 코어-쉘 중간체를 형성하는 단계, 및 수용액의 벌크 부분에서 가교 쉘 중합체 응집물을 실질적으로 형성하지 않으면서, 가교 조건 하에 수화 코어-쉘 중간체를 가교제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 일반적이고 바람직한 실시양태 및 본원에 기재된 특성과의 각 순열 및 각종 조합으로 사용될 수 있는 방법의 추가 상세 내용, 특징 및 특성이 이후 기재된다.

바람직한 쉘 중합체는 (코어-쉘 입자에 대한 기재와 연관하여) 상기와 같이 기재될 수 있다.

바람직한 코어 성분은 무기 또는 유기 코어 성분일 수 있다. 특히 바람직한 코어 성분은 중합체는 (코어-쉘 입자에 대한 기재와 연관하여) 상기와 같이 기재된 바와 같은 코어 중합체이다.

바람직한 가교제는 (코어-쉘 입자에 대한 기재와 연관하여) 상기와 같이 기재될 수 있다. 바람직하게, 가교제 대 쉘 중합체(예를 들어, 쉘 중합체의 반복 단위 또는 쉘 중합체의 가교성 작용기)의 피드 (또는 양)의 몰비는 1:1 이상, 바람직하게는 (약) 2:1 이상, 또는 (약) 3:1 이상, 또는 (약) 3.5:1 이상, 또는 (약) 4:1 이상이다. 일부 실시양태에서, 가교제 대 쉘 중합체(예를 들어, 쉘 중합체의 반복 단위 또는 쉘 중합체의 가교성 작용기)의 피드 (또는 양)의 몰비는, (약) 4.5:1 이상, 또는 (약) 5:1 이상, 또는 (약) 6:1 이상을 비롯하여, 더욱 더 높다. 청구범위에 인용되지 않은 이론에 의해 국한되지 않도록 하면서, 상당한 과량의 가교제는 (수화) 코어-쉘 중간체와 가교제의 접촉을 용이하게 할 수 있다. 특별한 시스템에 대한 특별한 비/양을, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 결정하여, 각 경우에 (코어-쉘 입자에 대한 기재와 연관하여) 상기 기재된 바와 같은, 바람직한 물리적 특성 및/또는 성능 특성을 수득할 수 있다.

가교 조건은 좁게 임계적이지 않고, 일반적으로 이용된 특별한 가교제, 쉘 중합체, 및 당업계에 공지되어 있는 기타 인자에 기초하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 가교는 방법에서 쉘 중합체의 가교를 열적으로 개시하고/하거나 가교를 지탱하기에 충분한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 온도를, 예를 들어 (약) 70℃ 내지 (약) 100℃ 범위의 온도로 증가시켜, 가교를 개시할 수 있다. 대안적으로, 가교 시약을 첨가하는 동안의 온도는 (약) 50℃ 내지 (약) 90℃일 수 있다. 이에, 반응 온도는 (약) 70℃ 내지 (약) 120℃; 바람직하게는 (약) 85℃ 내지 (약) 110℃ 범위의 온도로 가능히 조정될 수 있다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 (약) 1 내지 약 12시간 동안 가열한다. 액체상의 휘발성 및/또는 시스템의 압력과 관련된 고려 사항에 의해 높은 온도가 제한될 수 있다.

바람직하게, 탈수와 같은 액체 제거는 당업계에 공지된 하나 이상의 유닛 작업을 이용하여 수행될 수 있다. 한 바람직한 접근법에서, 예를 들어 액체를 예를 들어 공비 증류를 비롯한 증류 공정에 의해 제거하여, (가교제 함유의) 제2 상의 액체를 실질적으로 제거하지 않으면서 (쉘 중합체 함유의) 제1 상의 액체를 선택적으로 제거할 수 있다.

바람직하게, 다상 매질을 당업계에 공지된 장비 및 프로토콜을 이용하여, 본원에 기재된 임의의 실시양태와 연관하여 교반할(예를 들어, 휘저을) 수 있다. 청구범위에 인용되지 않은 이론에 의해 국한되지 않도록 하면서, 또한 비제한적으로, 그러한 교반은 상-단리, 및 가교제와 코어-쉘 중간체의 접촉을 용이하게 할 수 있다.

임의의 경우에, 다상 인-시츄 가교 방법은 하나 이상의 워크업 단계, 예컨대 불균질 다상 혼합물로부터 형성된 코어-쉘 복합체를 분리하는 단계, 및 예를 들어 하나 이상의 용매 중에 세정함에 의해 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

한 특히 바람직한 접근법에서, 중합체성 코어 성분 및 가교 중합체성 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 복합체를 하기와 같이 제조할 수 있다. 제1 수용액에 용해된, 중합체성 코어, 예컨대(예를 들어, 다우엑스로 상업적으로 입수가능한) 폴리스티렌술포네이트 코어, 및 폴리비닐계 쉘 중합체(예를 들어, 폴리비닐아민)를 포함하는 제1 수성상을 제조한다. 별도로, 제2 유기 상 내에 가교제, 바람직하게는 소수성 가교제(예를 들어, N,N-디글리시딜아닐린), 또는 바람직하게 제2 유기상 내 우세한 분할을 갖는 가교제(예를 들어, 에피클로로히드린, N,N-디글리시딜아닐린)(각 경우에, 예컨대 제2 유기 상은 톨루엔, 자일렌 등을 포함함)을 포함하는 제2 상을 제조한다. 제1 상 및 제2 상을 조합하여, 불균질 다상 매질을 형성한다. 바람직하게, 불균질 혼합물을, 예를 들어 교반에 의해, 혼합하고, (약) 2시간 동안 시스템 온도를 (약) 85℃로 올림으로써 가교 조건을 개시한다. 이어서, 다상 매질을, 바람직하게 예를 들어 (약) 110℃의 온도에서 딘-스타크(Dean-Starke) 증류를 이용하여, 탈수하여, 물을 제거한다. 쉘 중합체를 (코어 성분의 표면 상에서) 가교제로 가교하여, 다상 매질 내 코어-쉘 복합체를 형성한다. 코어-쉘 복합체를, 예를 들어 다상 매질의 액체 부분을 데칸테이션하여, 단리한다. 이어서, 코어-쉘 복합체를, 예를 들어 별도의 단계에서 메탄올로 세정한 후, 물로 세정한다.

그러한 다상 인-시츄 가교 방법은 종래 공정에 비해 실질적 이점을 제공한다. 일반적으로, 예를 들어 그 방법은 코어 성분의 표면 상에 형성된 가교 쉘 중합체의 양 및/또는 두께 및/또는 균일성의 향상된 조절을 제공한다. 명백히, 예를 들어 흡착 및 후속의 가교의 분리된 단계들을 포함하는 층간 공정에 비해, 보다 큰 양/두께의 쉘 중합체가 본원이 기재된 바와 같은 다상 인-시츄 가교 방법을 이용하여 코어 성분 상에 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법을 이용한 쉘 두께는 상기와 같은 층간 공정으로 달성가능한 두께보다 10배, 또는 50배, 또는 심지어는 100배, 또는 심지어는 500배 더 클 수 있다. 마찬가지로, 재순환 유동층(부르스터(Wurster) 코팅 접근법에 비해, 보다 적은 양/두께의 쉘 중합체가 본원이 기재된 바와 같은 다상 인-시츄 가교 방법을 이용하여 코어 성분 상에(예를 들어 층, 바람직하게는 균일한 층으로서) 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법을 이용하여 제조되는 코어-쉘 복합체의 쉘 물질의 양은, 각 경우에 코어-쉘 복합체의 코어 성분의 중량에 대한 쉘 성분의 중량 기준으로 하여, 전형적 유동층 공정을 이용하여 달성가능한 양보다 (약) 5%, 또는 (약) 10% 또는 (약) 15% 적을 수 있다. 따라서, 방법은 가교 쉘 중합체의 상이하고 상업적으로 유의한 양/두께를 가지는 코어-쉘 복합체의 제조를 위한 특이적 접근법을 제공한다. 특히, 방법은, 일반적으로 상기 인용된 바와 같은 범위의 쉘 두께를 갖는 코어-쉘 복합체 물질을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 바람직한 실시양태에서, 예를 들어 방법은 (약) 0.002 마이크론 내지 (약) 50 마이크론, 바람직하게는 (약) 0.005 마이크론 내지 (약) 20 마이크론, 또는 (약) 0.01 마이크론 내지 (약) 10 마이크론 범위의 두께를 갖는 쉘 성분을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 부가적으로, 다상 인-시츄 가교 방법은 그러한 코어-쉘 복합체를 제조하기 위한, 측정가능하고 상업적으로 합리적인 접근법을 제공한다.

기타 쉘 제조 방법

유동층 코팅의 경우, 전형적으로 코어 비이드를 재순환되는 유동층(부르스터 형)에 놓고, 코팅 용액이나 현탁액으로 분무한다. 코팅 중합체는 알코올, 아세트산에틸, 케톤 또는 다른 적절한 용매의 용액으로 또는 라텍스로 사용될 수 있다. 조건 및 제형/조성은 전형적으로 밀접하고 균일한 막 층을 형성하고 입자가 수성 비히클과 접촉하여 팽윤할 때 틈이 생기지 않도록 최적화된다. 막 중합체는 부피 팽창을 겪을 수 있고, 이에 크기 변화를 수용할 수 있도록 늘어나는 것이 바람직하다. 이는 물과 접촉 시에 어느 정도 팽윤하고, 물에 의해 매우 가소화되는 쉘 중합체 조성을 선택함으로써 지원될 수 있다. 중합체 막은 10% 초과, 바람직하게는 30% 초과의 파단 신장율을 가진다. 이 접근법의 예는 문헌 [Ichekawa H. et al ., International Journal of Pharmaceuticals, 216(2001), 67-76]에 보고되어 있다.

용매 코아세르베이션은 당업계에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Leach, K. et al ., J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153-167]을 참조한다. 이 공정에서는, 전형적으로 2개 중합체, 즉 코어 중합체와 쉘 중합체를 용매에 용해시키고, 이를 수성상에서 소적으로 에멀젼화시킨다. 소적 내부는 전형적으로 균일한 이원 중합체 용액이다. 이어서, 용매를 주의하여 증류함으로써 천천히 제거한다. 중합체의 부피 분율이 증가함에 따라 각 소적 내의 중합체 용액에는 상 분리가 일어난다. 중합체 중 하나가 물/소적 계면으로 이동하여, 다소 완벽한 코어-쉘 입자 (또는 이중벽 미소구체)를 형성한다.

용매 코아세르베이션은 쉘 중합체의 조절 필름을 코어에 침적하기 위해 이용될 수 있는 또 다른 방법이다. 한 실시양태에서, 코아세르베이션 기법은 가용성 형태의 쉘 물질을 함유하고 있는 연속 액상 내에 코어 비이드를 분산시키는 단계로 이루어진다. 이어서, 코아세르베이션법은 쉘 물질이 점점 더 불용성이 되도록 연속상의 용해력을 점차로 변화시키는 단계로 구성된다. 침전이 시작될 때에는, 쉘 물질의 일부가 비이드 표면에서 미세한 침전이나 막으로 된다. 용해력의 변화는 pH, 이온 강도(즉, 삼투질 농도), (용매 첨가 또는 증류를 통한) 용매 조성, (예를 들어, LCST(하한 임계 용액 온도)를 가진 쉘 중합체가 사용되는 경우의) 온도, (특히 초임계 유체가 사용되는 경우의) 압력의 변화와 같은, 단 이에 국한되지 않는 다양한 물리적 화학 방법에 의해 유발될 수 있다. pH나 용매 조성에 의해 유발되는 경우에는 용매 코아세르베이션법이 더 바람직하다. 전형적으로 pH 유발 현상이 사용되고 중합체가 아민형 물질에서 선택된 경우, 쉘 중합체는 먼저 낮은 pH에서 가용화된다. 두 번째 단계에서, pH를 점진적으로 증가시켜, 불용성 한계에 도달하도록 하고, 쉘 석출을 유도하여; pH 변화는 흔히 세게 교반시키면서 염기를 가함으로써 생긴다. 또 다른 대안은 전구체의 열 가수분해(예를 들어, 암모니아를 생성시키기 위한 요소의 열 처리)에 의해 염기를 생성하는 것이다. 쉘 물질과 쉘 물질의 용매/비용매 혼합물을 포함하는 3원 시스템이 사용되는 경우에 코아세르베이션법이 가장 바람직하다. 코어 비이드를 그 균질 용액에서 분산시키고, 용매를 증류에 의해 점진적으로 제거한다. 쉘 코팅 정도를 연속상 내의 쉘 중합체 농도를 온라인 또는 오프라인 모니터링으로 조절할 수 있다. 일부 쉘 물질이 코어 표면으로부터 콜로이드 형태 또는 분리된 입자로서 석출되어 나오는 경우가 가장 흔한 경우에서, 코어-쉘 입자는 단순 여과 및 체질(sieving)로 편리하게 단리된다. 쉘의 두께는 전형적으로 초기 코어 대 쉘 중량 비율뿐만 아니라 상술된 쉘 중합체 코아세르베이션의 정도에 의해 조절된다. 이어서, 코어-쉘 비이드는 경쟁 결합으로 측정되는 외부막의 일체성을 향상시키기 위해 어닐링될 수 있다.

초임계 CO₂ 코팅은 당업계에 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Benoit J.P. et al ., J. Microencapsulation, 2003, 20(1)87-128]를 참조한다. 이 접근법은 용매 코아세르베이션이 다소 변형된 것이다. 먼저 쉘 코팅 물질을 초임계 CO₂에 용해시킨 후, 활성물을 초임계 조건 하에 그 유체 내에 분산시킨다. 반응기를 액체 CO₂조건으로 냉각시키고, 여기에서 쉘 물질은 더 이상 가용성이지 않아, 코어 비이드 상에 침전된다. 이 공정은 왁스 및 파라핀과 같은 소분자로부터 선택된 쉘 물질로 예시된다.

회전 디스크 코팅 기법은 코어 물질의 현탁액을 코팅에 형성한 후, 회전 디스크를 이용하여 과량의 코팅액을 소적의 형태로 제거하는 데 바탕을 두며, 이 때 잔류 코팅은 코어 입자 주변에 남는다. 미국 특허 제4,675,140호를 참조한다.

층간 공정에서, 하전된 코어 물질이 반대 전하의 고분자 전해질 이온과 접촉되고, 중합체 착물이 형성된다. 이 단계는 코어 표면에 다층이 침착될 때까지 반복된다. 층의 추가 가교는 임의적이다.

계면 중합 반응은 1가지의 반응 단량체를 포함하는 코어 물질을 동시-반응 단량체를 포함하는 연속상 내에서 분산시키는 것으로 이루어진다. 중합 반응이 코어 계면에서 일어나, 쉘 중합체를 생성한다. 코어는 친수성이거나 소수성일 수 있다. 이 목적으로 사용되는 전형적인 단량체에는 디아실클로라이드/디아민, 디이소시아네이트/디아민, 디이소시아네이트/디올, 디아실클로라이드/디올 및 비스클로로포메이트와 디아민 또는 디올이 포함될 수 있다. 삼관능성 단량체도 또한 막의 다공도와 강인성을 조절하기 위해 사용될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 쉘은 이온 교환 물질을 반대 전하의 중합체 분산액과 접촉시키고(즉, 코어 물질은 전형적으로 음으로 하전되고 쉘은 양으로 하전됨), 비이드 입자를 여과하고, 쉘 중합체의 전이 온도 (또는 연화점)보다 높은 온도의 유동층에서 어닐링시킴으로써 형성된다. 이 실시양태에서, 중합체 분산액은 라텍스이거나, 마이크론 내지 서브 마이크론 범위 입자 크기의 중합체 콜로이드성 분산액이다.

추가의 한 실시양태에서, 쉘 물질은 반응성 단량체 또는 중합체를 코어 물질 또는 그 유도체, 예컨대 메틸 에스테르 또는 아실 클로라이드를 함유하는 산으로 처리하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 산 반응성 물질이 중합체이고, 더 바람직하게는 폴리아민이다: 예를 들어, 카르복실화 코어 중합체를 유기 용매에서 높은 온도로 폴리에틸렌이민과 처리하여, COOH기와 NH 및 NH₂ 기 사이에 아미드 결합을 생성한다. 아미드 결합 형성을 촉진하기 위하여, 예를 들어 COOH 또는 SO₃H 기를 티오닐클로라이드 또는 클로로술폰산으로 처리하여 상기 기를 산 염화물 형태로 전환시킴으로써, 산 기능을 활성화시키는 것도 또한 유용할 수 있다. 문헌 [Sata et al., Die Angewandte Makromolekulare Chemie 171, (1989) 101-117(Nr2794)]을 참조한다.

"그라프팅 프럼(grafting from)"의 공정은 중합 반응을 개시할 수 있는 활성 부위와 관련되고, 중합체 사슬은 표면으로부터 단층으로 성장된다. 리빙 중합법, 예컨대 니트록시드 매개의 리빙 중합 반응, ATRP, RAFT, ROMP이 가장 적당하나, 리빙 중합이 아닌 방법도 또한 적용되었다.

"그라프팅 언투(grafting unto)"의 공정에서는, 소분자(전형적으로는 에폭시, 이소시아네이트, 무수물 등과 같은 친전자체)를 중합체 코어 물질과 접촉시키며, 여기에서 상기 코어는 반응종(전형적으로 아민, 알코올 등과 같은 친핵기)을 가지고 있다. 이에 생성되는 쉘의 두께는 쉘 소분자 전구체의 확산 속도 및 코어와의 반응 속도에 의해 조절된다. 느린 확산/높은 반응성의 종이 반응을 코어 표면으로부터의 가까운 거리에 제한하여 얇은 쉘을 생성하는 경향이 있다. 반면, 빠른 확산/느리게 반응하는 종은 정의된 쉘이 없이 코어 전체를 침범하여 코어 경계에 대해 뚜렷한 쉘을 생성하기보다는 구배를 형성하는 경향이 있다.

코어-쉘 중합 반응은 에멀젼 중합, 현탁/미니에멀젼 중합, 또는 분산 중합 반응일 수 있다. 이 모든 방법은 자유 라디칼 중합 반응을 이용한다. 에멀젼 중합 반응의 경우, 중합 반응은 계면 활성제, 수용성이 낮은 단량체 및 수용성인 자유 라디칼 개시제를 가지고 수성 매질에서 일어난다. 중합체 입자는 미셀 또는 균일한 코어 행성 또는 양자 모두로 형성된다. 코어-쉘 입자는 이론적으로 단량체가 공급되면서 자발적으로 소비되는 한("결핍 체제(starved regime)"), 코어 단량체를 먼저 공급하고 나중에 쉘 단량체를 공급함으로써 형성될 수 있다. 칼륨 형성 코어 비이드는 바람직하게는 불수용성 단량체(예를 들어, α-플루오로-아크릴산의 알킬에스테르)로부터 만들어진다.

현탁/미니 에멀젼 중합 반응의 경우, 자유 라디칼 개시제는 단량체에 대해 가용성이다. 단량체와 개시제를 미리 용해시킨 후, 계면 활성제나 양쪽 친화성 중합체로 안정화된 소적으로 에멀젼화시킨다. 이 방법으로 예비 형성된 중합체(예를 들어, 쉘 중합체)도 역시 용해시킬 수 있다. 반응이 진행할 때, 쉘 중합체와 코어 중합체 상이 서로 분리되어, 원하는 코어-쉘 입자를 형성한다.

분산 중합 반응의 경우, 단량체 및 개시제의 양자 모두는 연속상(통상 유기 용매)에서 가용성이다. 블록 공중합체는 입체 안정제로 사용된다. 중합체 입자는 균질한 코어 형성 및 후속 성장에 의해 형성된다. 입자 크기는 1 내지 10 마이크론 범위에 있으며 단순 분산된다.

한 바람직한 분산 공정에서, 중합 반응은, 이후 기재되는 문헌 [Stover H. et al ., Macromolecules, 1999, 32, 2838-2844]에 보고된 정련을 이용한다. 쉘 단량체는 큰 분율의 1,4-디비닐벤젠과 같은 디비닐 단량체를 포함하는 반면, 코어 입자는 표면에 약간의 중합가능한 이중 결합을 제공하며; 쉘 중합체 메커니즘은 연속상에서의 짧은 올리고라디칼의 형성에 기초하며; 이 올리고라디칼은 입자 표면에 존재하는 이중 결합에 의해 포착된다. 소중합체 자체는 반응성 이중 결합 내에 표면을 채우는 미반응 비포화(insaturation)를 포함한다. 알짜 결과로, 쉘 및 코어 물질과 뚜렷한 경계를 가지는 가교 쉘이 형성된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 코어-쉘 조성물은, 적당한 단량체를 이용한 통상적 역상 현탁법으로 양이온 교환 코어를 형성하고; 입자 코어에 존재하는 산기와의 후반응에 의해 입자 표면을 반응성 이중 결합으로 장식하고; 아세토니트릴(예를 들어, 양이온 교환 코어 중합체에 대해서는 비용매)과 같은 전형적인 분산 중합 반응 용매에서 분산시키고, DVB 또는 EGDMA의 중합 혼합물을 관능성 단량체와 함께 첨가함으로써 합성된다.

코어-쉘 조성물의 용도/치료 방법

본원에 기재된 방법 및 조성물은 질환 및/또는 특정의 약물의 사용에 의해 유발되는 고칼륨혈증의 치료에 적당하다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 특히 섭취량이 감소하지 않는 경우에, 감소된 칼륨 배출에 의해 야기된 고칼륨혈증의 치료에 사용된다. 감소된 신장 칼륨 배출의 통상의 원인은, 칼륨 배출을 방해하는 약물, 예를 들어 칼륨보존성 이뇨제, 안지오텐신 변환 효소 억제제(ACEI), 비스테로이드성 소염 약물, 헤파린 또는 트리메토프림의 섭취와 통상 결부된, (특히 사구체 여과율이 감소되는) 신부전증이다. 예를 들어 낫적혈구병과 당뇨병 및/또는 만성 일부 요로폐쇄에서 관찰되는 제IV형 신장세뇨관산증에서와 같이 알도스테론에 대한 윈위세관의 반응 손상이 감소된 칼륨 분비의 또 다른 원인이다. 또한 광범위 부신겉질부족 또는 애디슨씨병 및 선택적 저알도스테론증에서도 분비가 억제된다. 당뇨병이 저레닌성(hypoteninemic) 저알도스테론증 또는 신기능부전을 발병시킬 때, 고칼륨혈증이 통상적이다(Mandal, A.K. 1997. Hypokalemia and hyperkalemia. Med Clin North Am. 81:611-39).

특정의 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 칼륨 결합 중합체는 장기간에 걸쳐 투여된다. 전형적으로, 그러한 장기간 치료는 환자가 칼륨보존성 이뇨제, ACEI, 비스테로이드성 소염 약물, 헤파린 또는 트리메토프림과 같은 고칼륨혈증을 유발하는 약물을 계속해서 이용할 수 있도록 할 것이다. 또한, 본원에 기재된 중합체 조성물의 사용은 고칼륨혈증을 초래하는 약물을 사용할 수 없었던 특정의 환자 집단으로 하여금 그러한 약물을 사용할 수 있게 할 것이다.

특정의 만성적 사용의 상황에 있어, 사용되는 바람직한 칼륨 결합 중합체는 일일 (약) 5 mmol 미만의 칼륨, 또는 일일 (약) 5 내지 (약) 10 mmol 범위의 칼륨을 제거할 수 있는 중합체이다. 급성 조건의 경우, 사용되는 칼륨 결합 중합체는 일일 (약) 15 내지 (약) 60 mmol의 칼륨을 제거할 수 있는 것이 바람직하다.

특정의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 세포내에서 세포외로의 이동에 의해 유발되는 고칼륨혈증의 치료에 사용된다. 세포 파열, 특히 횡문근융해 또는 근육 세포(주요 칼륨 저장소)의 용해, 및 종양 용해를 초래하는 감염이나 외장은 급성 고칼륨혈증을 초래할 수 있다. 더 흔하게는, 칼륨의 세포내 이동의 경증 내지 중간 정도의 손상은 당뇨병 케톤산증, 급성 산증, 대사 알칼리증 치료를 위한 은회석 또는 라이신 염화물의 주입, 또는 50% 덱스트로스 또는 만니톨과 같은 고장액 주입과 함께 발생한다. β-수용체 차단 약물도 에피네프린 효과를 억제함으로써 고칼륨혈증을 유발할 수 있다.

특정의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 과다한 칼륨 섭취에 의해 유발된 고칼륨혈증의 치료에 사용된다. 과다한 칼륨 섭취 자체가 고칼륨혈증의 원인인 경우는 드물다. 더 흔하게는, 칼륨의 세포내 이동 또는 신장의 칼륨 방출의 메커니즘이 손상된 환자에 있어 무차별적인 칼륨 소비에 의해 유발된다. 예를 들어, 식이에 순응적이지 않은 투석 환자의 급사는 고칼륨혈증에 기인된 것일 수 있다.

본 발명에서, 칼륨 결합 중합체 및 코어-쉘 조성물은 다른 활성 약학 작용제와 공동 투여될 수 있다. 이러한 공동 투여에는 같은 투여 형태의 2가지 성분의 동시 투여, 별도 투여 형태의 동시 투여, 및 분리 투여가 포함될 수 있다. 예를 들어, 고칼륨혈증의 치료의 경우, 칼륨 결합 중합체 및 코어-쉘 조성물은 칼륨보존성 이뇨제, 안지오텐신 변환 효소 억제제, 비스테로이드성 소염 약물, 헤파린 또는 트리메토프림과 같은 고칼륨혈증을 유발하는 약물과 공동 투여될 수 있다. 공동 투여되는 약물은 같은 투여 형태로 함께 제형되어 동시에 투여될 수 있다. 또는, 2가지 약물이 각각의 제제로 존재하는 상태로 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 방법으로, 약물이 따로 투여된다. 분리 투여 프로토콜에서, 약물은 수분 간격, 또는 수시간 간격, 또는 수일 간격으로 투여될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "치료(처치)"에는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익의 달성이 포함된다. 치료적 이익이란, 피치료 선행 장애의 박멸, 개선 또는 예방을 의미한다. 예를 들어, 고칼륨혈증 환자에 있어 치료적 이익에는 선행 고칼륨혈증의 박멸 또는 개선이 포함된다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 선행 장애를 앓고 있을 수 있을지라도, 환자에 있어 증진이 관찰되는 것과 같이 선행 장애와 관련된 하나 이상의 생리적 증상의 박멸, 개선 또는 예방으로 달성된다. 예를 들어, 칼륨 결합 중합체를 고칼륨혈증 환자에게 투여하면 환자의 혈청 내 칼륨 농도가 감소할 때뿐만 아니라 또한 환자에게서 신부전증과 같이 고칼륨혈증에 수반되는 다른 장애와 관련한 증진이 관찰될 때에도 치료적 이익을 제공한다. 예방적 이익을 위해서, 고칼륨혈증 진단이 내려지지 않았다 하더라도, 고칼륨혈증 발병의 위험이 있는 환자 또는 고칼륨혈증의 하나 이상의 생리적 증상을 보고하는 환자에게 칼륨 결합 중합체를 투여할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에는 칼륨 결합 중합체가 유효량, 즉 치료적 또는 예방적 이익을 달성하기에 유효량으로 존재하는 조성물이 포함된다. 특정의 용도에 효과적인 실제 양은 환자(예를 들어, 연령, 체중 등), 피치료 대상 및 투여 경로에 의해 좌우될 것이다. 유효량의 결정은 특히 본원의 개시 내용의 견지에서 볼 때, 당업자의 능력 내에 족히 속한다.

인간에게 사용하기 위한 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에게 효과적으로 밝혀진 위장 농도를 달성하도록 제형될 수 있다.

일반적으로, 동물 내의 칼륨 결합 중합체 (또는 나트륨 결합 중합체)의 용량은 피철 질환, 투여 경로 및 피처리 환자의 신체적 특성에 의존할 것이다. 치료적 및/또는 예방적 용도를 위한 칼륨 결합 중합체의 용량 수준은 (약) 0.5 gm/일 내지 (약) 30 gm/일, 또는 (약) 0.5 gm/일 내지 (약) 25 gm/일 것이다. 이 중합체들은 식사와 같이 투여되는 것이 바람직하다. 조성물은 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여될 수 있다. 가장 바람직한 투여량은 (약) 15 gm/일 이하이다. 바람직한 투여량 범위는 (약) 5 gm/일 내지 (약) 20 gm/일, 더욱 바람직하게는 (약) 5 gm/일 내지 (약) 15 gm/일, 더욱 더 바람직하게는 (약) 10 gm/일 내지 (약) 20 gm/일, 가장 바람직하게는 (약) 10 gm/일 내지 (약) 15 gm/일 범위 내이다. 그 용량은 식사와 같이 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 코어-쉘 조성물에 의해 결합된 칼륨의 양은 코어 성분, 즉, 칼륨 결합 중합체가 쉘의 부재 하에 사용될 경우의 양보다 크다. 따라서, 일부 실시양태에서의 코어 성분의 용량은, 코어가 쉘 없이 사용될 때에 비해 쉘과 조합하여 사용될 때 더 낮다. 따라서, 코어-쉘 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 코어-쉘 약학 조성물에 존재하는 코어 성분의 양은 쉘 성분의 부재 하에 동물에게 투여되는 양보다 적다.

바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 1가 이온 결합 중합체는 해로운 이론의 방출로 인한 고나트륨혈증 및 산증(acidosis)과 같은 부작용을 유발하는 경향이 감소된다. 용어 "해로운 이온"은, 사용 기간 동안에 본원에 기재된 조성물로 인해 신체 내로 방출되고자 요망되지 않는 이온을 칭하기 위해 본원에 사용된다. 전형적으로, 조성물에 대한 해로운 이온은 피처리 조건, 화학적 성질, 및/또는 조성물의 결합 성질에 의존한다. 예를 들어, 해로운 이온은 산증을 유발할 수 있는 H⁺이거나, 고나트륨혈증을 유발할 수 있는 Na⁺일 수 있다. 바람직하게, 결합 표적 1가 이온(예를 들어, 칼륨 이온 또는 나트륨 이온):도입된 해로운 양이온의 비는 1:(약) 2.5 내지 (약) 4이다.

바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 1가 이온 결합 중합체는 위장 불쾌감, 변비, 소화불량증 등과 같은 해로운 부작용을 유발하는 경향이 감소된다.

유리하게, 표적 이탈 효과의 가능성, 예컨대 임상적으로 관련된 양의 Ca 및 Mg을 우연히 제거함은, (쉘의 부재 하에 양이온 교환 결합제의 사용에 비해) 본 발명의 코어-쉘 입자 및 조성물에 의해 감소될 수 있다. 주목할 만한 것으로, 양이온 결합 수지에 의한 칼슘 이온 및 마그네슘 이온 제거를 입증하는 수많은 연구들이 문헌들에서 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Spencer, A.G. et al ., Cation exchange in the gastrointestinal tract. Br Med J. 4862:603-6 (1954)]를 참조하고; 또한 문헌 [Evans, B.M., et al ., Ion-exchange resins in the treatment of anuria. Lancet. 265:791-5 (1953)]를 참조한다. 또한, 문헌 [Berlyne, G.M., et al ., Ion-exchange resins in hyperkalaemic renal failure. Isr J Med Sci . 3:45-52 (1967)]를 참조하고; 또한 문헌 [McChesney, E. W., Effects of long-term feeding of sulfonic Ion-exchange resin on the growth and mineral metabolism of rats. Am J Physiol . 177:395-400 (1954)]를 참조한다. 특히, 폴리스티렌 술포네이트 수지로 처리함으로써 유도되는 저칼슘혈증('Tetany')을 평가하는 연구를 보고하였다. 문헌 [Angelo-Nielsen K, et al ., Resonium A- induced hypocalcaemic tetany. Dan Med Bull. Sep; 30(5):348-9 (1983)]을 참조하고; 또한 문헌 [Ng YY, et al ., Reduction of serum calcium by sodium sulfonated polystyrene resin, J Formos Med Assoc. May; 89(5):399-402 (1990)]를 참조한다. 본 발명의 조성물 및 코어-쉘 입자는 상기와 같은 마그네슘 이온 및 칼슘 이온에 비해 선택적이기 때문에, 본 발명은 고칼슘혈증 및 고마그네슘혈증의 위험을 감소시킬 수 있다.

본원에 기재된 조성물은 식료품 및/또는 식품 첨가제로서 사용될 수 있다. 이들은 소비하기 전에, 또는 칼륨 및/또는 나트륨의 수준을 감소시키기 위해 포장하는 동안에 식품에 첨가되고, 소비 전에 제거됨으로써, 조성물 및 결합 칼륨 및/또는 나트륨이 소화되지 않도록 할 수 있다. 유리하게, 그러한 용도에서, 선택적 코어/쉘 조성물은 식품 또는 음료에 보다 적은 짝이온을 방출하고, 보다 적은 Mg 및 Ca를 제거할 것이며, 이에 비-선택적 조성물이 된다. 따라서, 칼륨 및/또는 나트륨의 제거는, 보다 적은 물질을 사용하면서, 또한 식품 또는 음료의 이온성 조성물의 바람직하지 않은 '표적 이탈' 변형이 감소됨으로써 달성될 수 있다. 조성물은 또한 K⁺ 수준 (또는 Na⁺ 수준)을 저하시키기 위해 동물용 사료에 사용될 수 있고, 이러한 K⁺ 수준의 저하는 예를 들어 물 배출을 저하시키기 위한 돼지 및 가금류용 사료에서 바람직하다.

제형 및 투여 경로

본원에 기재된 중합체 조성물과 코어-쉘 조성물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 매우 다양한 경로 또는 방식으로 환자에게 전달될 수 있다. 가장 바람직한 투여 경로는 경구, 장 또는 직장이다.

일반적으로, 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 백 또는 소낭(예를 들어, 투석백 또는 종이백)에 포장되거나 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 미세공성 매트릭스 또는 중합체 겔과 같은 지지체 매질 내에 제형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 액체 매질 내 현탁액 또는 분산액으로서 제형될 수 있다. 그러한 현탁액 또는 분산액은 균일하거나 불균일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어-쉘 입자는 중공 섬유, 소포, 캡슐, 정제 또는 필름으로서 제형될 수 있다.

필요한 경우, 중합체 및 코어-쉘 조성물을 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 공동 투여할 수 있는 치료제의 선택은 부분적으로는 치료 대상의 상태에 의해 좌우된다.

중합체 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 중합체의 염)는 그 자체로서 투여되거나, 약학 조성물의 활성 화합물(들)이 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합되어 있는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은, 활성 화합물의 처리를 촉진시키는 부형제와 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 약학적으로 이용될 수 있는 제제로 사용하는 통상적 방법으로 제형될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 의해 좌우된다.

경구 투여를 위해서는, 활성 화합물(들)을 당업계에서 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 용이하게 화합물을 제형할 수 있다. 그러한 담체는, 피처리 환자가 경구 섭취하기 위한, 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 웨이퍼 등으로서 본 발명의 화합물이 조제될 수 있도록 한다. 한 실시양태에서, 경구 제제에는 장용피가 없다. 경구 용도를 위한 약학 제제는, 얻어지는 혼합물을 선택적으로 분쇄하고, 필요한 경우 적절한 보조제를 가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써, 고형 부형제로서 얻을 수 있다. 적당한 부형제는 특히 락토오스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 미세결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이다. 필요한 경우, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 알기닌 산의 염 등의 붕해제가 첨가될 수도 있다.

당의정 코어에는 적절한 코팅이 함께 제공될 수 있다. 이 목적을 위해 농축 당 용액이 사용될 수도 있는데, 이 용액은 임의적으로 아라비아 검, 탈석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 감식을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다른 조합을 표시하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 색소를 가할 수도 있다.

경구 투여의 경우, 화합물을 서방형 제제로 제제할 수도 있다. 서방형 제형을 위한 다수의 기술이 당업계에서 알려져 있다.

경구로 사용될 수 있는 약학 제제에는 젤라틴으로 된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제와 젤라틴으로 된 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 푸쉬-핏 캡슐에는 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의적으로 안정제로 이루어진 혼합물 내에 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 부가적으로, 안정제를 첨가할 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 투여에 적절한 용량이어야 한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 중합체는 저작정(chewable tablet) 형태의 약학 조성물로 제공된다. 활성 성분 이외에, 하기 유형의 부형제가 흔히 사용된다: 필요한 기호도를 제공하기 위한 감미제, 및 감미제가 충분한 정제 경도를 제공하는 데 불충분한 경우에 그에 부가되는 결합제; 다이 벽에서의 마찰 효과를 최소화하고 정제 거부를 용이하게 하기 위한 윤활제; 및 일부 제형에서 저작을 용이하게 하기 위하여 소량의 붕괴제가 가해짐. 일반적으로 현재 시판되고 있는 저작정 내 부형제 농도는 활성 성분(들)의 약 3 내지 5배인 반면, 감미제는 비활성 성분의 대부분을 구성한다.

본 발명은 발명의 중합체 또는 중합체들과 저작정의 제제에 적당한 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 저작정을 제공한다. 본 발명의 저작정에 사용되는 중합체의 팽윤율은 바람직하게는 구강과 식도를 이동하는 동안 (약) 5 미만, 바람직하게는 (약) 4 미만, 더 바람직하게는 (약) 3 미만, 더욱 바람직하게는 (약) 2.5 미만, 가장 바람직하게는 (약) 2 미만이다. 적절한 부형제와 조합하여 중합체를 포함하는 정제는, 식감, 맛 및 치아 틈 메우기와 같은 감각 수용성이 허용가능하고, 동시에 저작 및 타액과의 접촉 후에 식도를 차단하는 위험을 부과하지 않는다.

본 발명의 일부 측면에서, 중합체(들)는 통상 부형제에 의해 나타나는 역학적 특성 및 열적 특성을 가지므로, 제형에 필요한 부형제의 양이 감소한다. 일부 실시양태에서 활성 성분(예를 들어, 중합체)은 저작정의 (약) 30 중량% 초과, 더 바람직하게는 (약) 40 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 (약) 50 중량% 초과, 가장 바람직하게는 (약) 60 중량% 초과를 차지하고, 나머지는 적당한 부형제(들)로 구성된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 정제의 총 중량의 (약) 0.6 그램 내지 (약) 2.0 그램, 바람직하게는 (약) 0.8 그램 내지 (약) 1.6 그램을 차지한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 정제의 (약) 0.8 그램 초과, 바람직하게는 정제의 (약) 1.2 그램 초과, 가장 바람직하게는 정제의 (약) 1.6 그램 초과를 차지한다. 중합체는 적당한 경도, 좋은 식감, 압축성 등의 종류와 같은 부형제가 사용되도록 하는 목적과 같은 성질을 제공하기 위해 적절한 강도/무름 및 입자 크기를 가지도록 생성된다. 본 발명의 저작정에 사용되는 팽윤되지 않은 중합체의 입자 크기는 평균 지름이 (약) 80, 70, 60, 50, 40, 30 또는 20 마이크론 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 팽윤되지 않은 입자 크기는 (약) 80 마이크론 미만, 더 바람직하게는 (약) 60 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 (약) 40 마이크론 미만이다.

본 발명의 저작정에 유용한 약학 부형제에는 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드 실리카 및 이들의 조합물(Prosolv90), 카보폴, 프로비돈 및 잔탄검과 같은 결합제; 수크로스, 만니톨, 크실리톨, 말토덱스트린, 과당 또는 소르비톨과 같은 방향제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨 및 식물성 지방산과 같은 윤활제; 및 임의적으로 크로스카르멜로스 나트륨, 겔란 검, 셀룰로스의 저치환도 히드록시프로필 에테르, 나트륨 전분 글리코산염과 같은 붕해제가 포함된다. 다른 첨가제로 가소제, 안료, 탈석 등이 포함될 수 있다. 그러한 첨가제 및 다른 적당한 성분은 당업계에서 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Gennaro AR (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition]를 참조한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 중합체와 적당한 부형제로 구성된 저작정으로 제형된 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 중합체, 충전제 및 윤활제를 포함하는 저작정으로 제형된 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 중합체, 충전제 및 윤활제를 포함하는 저작정으로 제형된 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 충전제는 수크로스, 만니톨, 자일리톨, 말토덱스트린, 과당 및 소르비톨로 구성되는 군에서 선택되고, 윤활제는 스테아릴산 마그네슘과 같은 마그네슘 지방산염이다.

정제는 저작성 및 구강 붕괴에 적당한 어떠한 크기와 형태일 수 있지만, (약) 10 mm 내지 (약) 40 mm의 지름과 (약) 2 mm 내지 (약) 10 mm의 높이, 가장 바람직하게는 (약) 22 mm의 지름과 (약) 6 mm의 높이를 가지는 원통형이 바람직하다.

한 실시양태에서, 중합체는 중합체와 부형제가 밀접하게 섞이는 고체 용액을 형성하도록 하기 위해 만니톨, 소르보스, 수크로스와 같은 고Tg/고융점 저분자량의 부형제와 예비 제형된다. 압출, 분무 건조, 냉각 건조, 동결건조 또는 습식 제립법과 같은 혼합 방법이 유용하다. 혼합 수준의 표시는 시차주사열량계 또는 동적기계분석기와 같은 알려진 물리적 방법에 의해 얻는다.

중합체를 포함한 약학 성분을 포함하는 저작정의 제조 방법은 당업계에서 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 전체적으로 참조 인용되는 유럽 특허 제EP373852A2호 및 미국 특허 제6,475,510호 및 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]를 참조한다.

일부 실시양태에서, 중합체는 환자의 선택에 따라 물 또는 또 다른 음료와 혼합될 수 있는, 소낭 또는 팩킷 형태의 건조 분말로서 제공된다. 임의적으로, 분말은 물과 혼합 시에 향상된 관능 속성, 예컨대 점도, 풍미, 향, 색 및 식감을 제공하기 위한 작용제를 이용하여 제형될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 중합체는 액체 제형물 형태의 약학 조성물로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적당한 액체 부형제에 분산된 이온 결합 중합체를 함유한다. 적당한 액체 부형제는 당업계에서 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]를 참조한다.

본 명세서에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 한 실시양태에서는 각각의 정확한 값을 나타내면서도, 또 다른 실시양태에서는 근사 값을 나타내기 위한 것이다. 따라서, 예를 들어 "약 1,000 이상"은, 한 실시양태에서는 "1,000 이상"을 의미하는 것으로 해석하고, 또 다른 실시양태에서는 "대략 1,000 이상"을 의미하는 것으로 해석하도록 한다.

정의

단독 또는 또 다른 기의 부분으로 본원에 사용되는 용어 "아실"은 유기 카르복실산의 -COOH 기로부터 히드록실기를 제거하여 형성한 부분, 예를 들어 RC(O)-(식 중에서, R은 R¹, R¹O-, R¹R²N-, 또는 R¹S-이고, R¹은 히드로카르빌, 이종치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이며, R²는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)을 나타낸다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용되는 알킬기는 바람직하게 주쇄에서의 탄소수는 1 내지 8이고, 20이하의 탄소수를 갖는 저급 알킬이다. 이들은 치환 또는 비치환되고, 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형일 수 있고, 이에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 알케닐기는 바람직하게 주쇄에서의 탄소수는 2 내지 8이고, 20이하의 탄소수를 갖는 저급 알케닐이다. 이들은 치환 또는 비치환되고, 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형일 수 있고, 이에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이 포함된다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 알키닐기는 바람직하게 주쇄에서의 탄소수는 2 내지 8이고, 20이하의 탄소수를 갖는 저급 알키닐킬이다. 이들은 치환 또는 비치환되고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 이에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 포함된다.

단독 또는 또 다른 기의 부분으로 본원에 사용되는 용어 "아릴" 또는 "아르"는 임의적으로 치환된 동종환 방향족 기, 바람직하게는 환 부분의 탄소수가 6 내지 12인 단환 또는 이환 기를 의미하고, 이에는 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸이 포함된다. 페닐 및 치환된 페닐이 바람직한 아릴 부분이다.

본원에 사용되는 용어 "알카릴"은 아릴기로 치환된, 임의적으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 예시적 아르알킬기는 치환 또는 비치환된 벤질, 에틸페닐, 프로필페닐 등이다.

용어 "카르복실산"은 RC(O)OH 화합물(여기에서, R은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴일 수 있음)을 지칭한다.

용어 "이종원자"는 탄소 및 수소 외의 원자를 의미하도록 한다.

단독 또는 또 다른 기의 부분으로 본원에 사용되는, 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 환 내에 하나 이상의 이종원자를 가지는, 임의적으로 치환된, 완전 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환, 방향족 또는 비방향족 기를 나타낸다. 바람직하게, 헤테로시클로 또는 헤테로시클릭 부분은 각 환에 5 또는 6개 원자를 가지고, 이들 중 하나 이상은 이종원자이다. 헤테로시클로 기는 바람직하게 환 내에 1 또는 2개 산소 원자 및/또는 1 내지 4개 질소 원자를 가지고, 탄소 또는 이종원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 예시적 헤테로시클로 기에는 이후 기재된 바와 같은 이종방향족물이 포함된다. 예시적 치환기에는, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 시아노, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르의 기들 중 하나 이상이 포함된다.

단독 또는 또 다른 기의 부분으로 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 하나 이상의 환 내에 하나 이상의 이종원자를 가지는, 임의적으로 치환된 방향족 기를 의미한다. 바람직하게, 헤테로아릴 부분은 각 환에 5 또는 6개 원자를 가지고, 이들 중 하나 이상은 이종원자이다. 헤테로아릴기는 바람직하게 환 내에 1 또는 2개 산소 원자 및/또는 1 내지 4개 질소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자를 가지고, 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 예시적 헤테로아릴에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 비페닐, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 등이 포함된다. 예시적 치환기에는, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 시아노, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르의 기들 중 하나 이상이 포함된다.

본원에 사용되는 용어 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되는 유기 화합물 또는 라디칼을 나타낸다. 이 부분에는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분이 포함된다. 이 부분에는 또한, 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소 기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분, 예컨대 알카릴, 알켄아릴 및 알킨아릴이 포함된다. 달리 지시되지 않는 한, 이 부분 바람직하게 1 내지 20개 탄소 원자를 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "4차 암모늄"은 중심 질소 원자가 4개 유기기에 공유 결합되어 있는 유기 질소 부분을 나타낸다.

본원에 기재된 "치환된 히드로카르빌" 부분은, 탄소 사슬 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 이종원자로 치환된 부분을 비롯한, 탄소 외의 하나 이상의 다른 원자로 치환된 히드로카르빌 부분이다. 이 치환기에는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르가 포함된다.

하기 실시예는 본 발명의 범주 내에 속하는 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이다. 이 실시예는 청구범위에 의해 한정되는 요지와 관련하여 결코 제한하고자 함이 아니다.

실시예 1

가교 폴리비닐아민 쉘을 갖는 코어-쉘 입자(참조 ID #253)의 제조(2 gm /100 ml 규모)

이 실시예는, 100 ml 규모 반응기 내 2 gm 코어 중합체 및 에피클로로히드린 가교제를 이용한 다상 인-시츄 가교 공정을 이용하여, 폴리스티렌술포네이트를 포함하는 코어 성분 및 가교 폴리비닐아민을 포함하는 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 입자의 제조를 설명한다.

쉘 중합체. 폴리비닐아민(Mw, 340,000; >90% 가수분해)을 바스프에 의해 상표명 루파민9095(lupamin9095) (수용액 중 20~22 중량%)으로 제공하였다. 본원에 기재된 바와 같이, 폴리비닐포름아미드의 90% 초과를 가수분해 (또는 탈보호)하여, 폴리비닐아민을 생성시켰으나, 중합체의 밸런스는 포름아미드기를 함유하였고, 따라서 폴리비닐아민 및 폴리비닐아미드의 공중합체를 사용하였다. 중합체가 90% 가수분해된 것으로 기재되는 각 실시예에서, 이 공중합체가 일반적으로 출발 물질이었다. 용액을 나노순수 물을 이용하여 2.5 중량%로 희석하였다. 코팅 전에 33.3 중량% NaOH를 이용하여 용액 pH를 pH 8.5로 조정하였다.

폴리비닐아민, PVAm: 선형의 높은 분자량 및 수용성 중합체

코어 중합체. 폴리스티렌술포네이트 물질인 다우엑스 50WX4-200는 알드리히(Aldrich)로부터 공급되었다. 이를 1 M HCl로 충분히 세정하여, 이를 H-형태로 전환하였다. 이어서, 그것을 1 M NaOH로 충분히 세정하였다. H₂O에서 세정함으로써, 과량의 NaOH를 제거하였다. 수지를 동결건조하고, 데시케이터(desiccator)에 저장하였다.

가교제 . 에피클로로히드린(ECH)을 알드리히로부터 구매하여, 입수한 상태로 사용하였다.

FW92.53, 밀도: 1.183

반응기. 100 ml 둥근 바닥 플라스크.

다상 인-시츄 가교. 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 2 gm의 다우엑스(Na) 비이드(코어 중합체) 및 6 ml의 루파민9095(pH 8.5)(쉘 중합체)의 2.5 중량% 수용액을 충전하여, 제1 혼합물을 형성하였다. 제1 혼합물을 10분 동안 약하게 교반하였다. 이어서, 6 ml의 톨루엔 및 0.584 ml의 ECH를 포함하는 별도의 제2 혼합물을 제1 혼합물에 첨가하였다. 조합된 불균질 다상 반응 혼합물을 24시간 동안 85℃ 오일 배쓰에서 격렬하게 교반하고, 실온으로 냉각시켰다.

워크업 . 용매를 데칸테이션하여, 코팅된 비이드를 회수하였다. 비이드를 ~10분 동안 10 ml의 메탄올로 세정한 후, 10 ml의 물로 3회 세정하였다. 비이드를 여과에 의해 단리한 후, 3일 동안 동결건조시켰다.

수율. 약 1.8 gm의 코어-쉘 입자를 수득하였다.

실시예 2

가교 폴리비닐아민 쉘을 갖는 코어-쉘 입자(참조 ID #293)의 제조(100 ml /1 리터 규모)

이 실시예는, 1 리터 규모 반응기 내 100 gm 코어 중합체 및 에피클로로히드린 가교제를 이용한 다상 인-시츄 가교 공정을 이용하여, 폴리스티렌술포네이트를 포함하는 코어 성분 및 가교 폴리비닐아민을 포함하는 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 입자의 제조를 설명한다.

쉘 중합체. 폴리비닐아민(Mw, 45,000; >90% 가수분해)을 BASF에 의해 상표명 루파민5095(수용액 중 20 내지 22 중량%)으로 제공하였다. 용액을 나노순수 물로 2.5 중량%로 희석하였다. 코팅 전에 33.3 중량% NaOH를 이용하여 용액 pH를 pH 8.5로 조정하였다.

코어 중합체. 코어 중합체는 실시예 1과 연관하여 기재된 바와 같은, 폴리스티렌술포네이트 물질인 다우엑스 50WX4-200이었다.

가교제 . 가교제는 에피클로로히드린(ECH)이었다. 29.2 ml의 ECH를 300 ml의 톨루엔과 혼합함으로써, ECH를 톨루엔 용액(8.9% v/v)으로 제공하였다.

반응기: 1 L 자켓 부착 켐글라스(ChemGlass) 반응기에 교반기 및 반응 용기를 장착하였다. 이 반응기에 내부 온도 프로브, 질소 유입기, 시린지 펌프, 및 응축기 및 부착 버블러가 있는 100 ml 딘-스타크 증류 트랩을 연결하였다. 온도를, 솔베이 솔렉시스 H-갈든(Solvay Solexis H-Galden) ZT180 열 전달 유체(히드로플루오로폴리에테르)를 갖는 줄라보(Julabo) FP40-ME 서큘레이터에 의해 조절하였다. 내부와 자켓 온도 사이에 20℃의 최대 차가 있도록 하였다.

다상 인- 시츄 가교. 상기 1 L 반응기에, 제1 혼합물로서 100 gm의 건조 다우엑스(Na) 비이드(코어 중합체) 및 300 ml의 2.5 중량% 루파민5095 수용액(쉘 중합체)을 충전하였다. 제1 혼합물을 200 rpm로 기계적 교반기에 의해 교반하고, 0.5시간 후 실온에서 50℃로 가열하였다. 제1 혼합물의 온도를 50℃에서 유지시킨 후, 툴루엔 용액 내 8.9 % ECH를 포함하는 330 ml의 제2 혼합물을, 400 rpm의 교반 속도에서 교반하면서 1시간 동안 제1 혼합물에 적가하여, 다상 불균일 혼합물을 형성하였다. 반응 온도를 85℃로 증가시키고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 후속하여, 물을 2시간의 기간 동안 110℃의 내부 온도 하에서 공비 증류함으로써 불균질 다상 반응 혼합물로부터 제거하여, 다상 혼합물을 동시 탈수하고 추가 가공하였다. 약 110 ml의 물을 이 절차 하에서 반응기로부터 제거하였다. 가교 반응 후에, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다.

워크업 . 수득되는 비이드를 하기와 같이 정제하고 단리하였다. 톨루엔을 냉각된 혼합물로부터 데칸테이션하여, 수득되는 코어-쉘 입자를 회수하였다. (용매를 데칸테이션하는 동안 일부 코어-쉘 입자가 소실되었다.) 이어서, 500 ml의 메탄올을 30분 동안 교반 하에 혼합물에 첨가하였다. 교반을 중단하여, 비이드가 바닥에 침강하도록 하였다. 다시, 액체상인 메탄올을 데칸테이션하였다. 이어서, 800 ml의 물을 비이드에 첨가하고, 30분 동안 교반 하에 혼합하였다. 그 후, 물을 데칸테이션하였다. 물 세정 순서를 3회 수행하였다. 비이드를 포함하는 슬러리를 600 ml 프릿 깔대기에 주입하고, 과량을 물을 감압 하에 제거하였다. 습윤 비이드를 80℃에서 냉동시키고, 동결건조하였다.

수율. 약 98 gm의 코어-쉘 입자를 수득하였다.

실시예 3

가교 폴리비닐아민 쉘을 갖는 코어-쉘 입자(참조 ID #291)의 제조(4 gm /100 ml 규모)

이 실시예는 100 ml 규모 반응기 내 4 gm 코어 중합체 및 N,N-디글리시딜아닐린 가교제를 이용한 다상 인-시츄 가교 공정을 이용하여, 폴리스티렌술포네이트를 포함하는 코어 성분 및 가교 폴리비닐아민을 포함하는 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 입자의 제조를 설명한다.

쉘 중합체. 폴리비닐아민(Mw, 45,000; >90% 가수분해)을 BASF에 의해 상표명 루파민5095(수용액 중 20~22 중량%)으로 제공하였다. 용액을 나노순수 물로 2.5 중량%로 희석하였다. 코팅 전에 33.3 중량% NaOH를 이용하여 용액 pH를 pH 8.5로 조정하였다.

코어 중합체. 코어 중합체는 실시예 1과 연관하여 기재된 바와 같은, 폴리스티렌술포네이트 물질인 다우엑스 50WX4-200이었다.

가교제 . N,N-디글리시딜아닐린(N,N-DGA)을 알드리히로부터 입수한 상태로 사용하였다.

FW: 205.26; 밀도, 1.153

반응기. 증류 트랩이 장착된 100 ml 둥근 바닥 플라스크.

다상 인-시츄 가교. 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4 gm의 다우엑스(Na) 비이드(코어 중합체) 및 12 ml의, 루파민5095(pH 8.5)(쉘 중합체)의 2.5 중량% 수용액을 충전하여, 제1 혼합물을 형성하였다. 제1 혼합물을 10분 동안 약하게 교반하였다. 이어서, 12 ml의 톨루엔 및 1.32 ml의 N,N'-DGA를 포함하는 제2 혼합물을 제1 혼합물에 첨가하여, 불균질 다상 반응 혼합물을 수득하였다. 다상 반응 혼합물을 3시간 동안 85℃ 오일 배쓰에서 격렬하게 교반하고, 40분 동안 120℃에서 공비 증류함으로써 물을 제거하였다. 물의 1/4를 반응 플라스크에서 제거한 후, 반응을 중단시켰다. 다상 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였다.

워크업 . 수득되는 비이드를 하기와 같이 정제하고 단리하였다. 용매를 데칸테이션하였다. 비이드를 ~10분 동안 20 ml의 메탄올로 세정한 후, 20 ml의 물로 세정하였다. 이 물 세정 순서를 3회 반복하였다. 비이드를 여과에 의해 단리한 후, 3일 동안 동결건조시켰다.

수율. 수율은 결정되지 않았다.

실시예 4

가교 폴리비닐아민 쉘을 갖는 코어-쉘 입자의 결합 성능

이 실시예는, 위장관을 나타내는 시험관내 검정에 의해 결정되는, 마그네슘 이온의 존재 하에서의 칼륨 이온 결합에 대한, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 제조된 코어-쉘 입자의 결합 용량을 설명한다. 대조군 샘플은 상업적으로 입수가능한 폴리스티렌술포네이트 양이온 수지(다우엑스 50W X4-200(Na) 100um 비이드 - 쉘 성분 불포함)이었다.

검정 및 결과가 이후 기재된다. 하기 표 4는 요약된 형태로 이 실시예 4에 평가되는 샘플, 이의 공급원, 내부 샘플 참조 번호, 각종 샘플에 대한 결과를 보고하는 각종 도면을 설명한다.

	공급원	샘플 참조 No.	검정 No. 1(NI)	검정 No. 2(KSPIF)	검정 No. 3(FW)
대조군(다우엑스(Na))	상업용	대조군	도 1	도 5	도 9
[xPVAm/다우엑스(Na)]	실시예 1	#253(FL253)	도 2	도 6	도 10
[xPVAm/다우엑스(Na)]	실시예 2	#293(FL293)	도 3	도 7	도 11
[xPVAm/다우엑스(Na)]	실시예 3	#291(FL291)	도 4	도 8	도 12

실시예 4A: 검정 No . I을 이용하여 결정되는 결합 성능

이 실시예에서, 실시예 1 내지 3의 코어-쉘 입자의 결합 특성을 상기 기재된 바와 같은 GI 검정 No. I로서 표시되는 것과 실질적으로 동일한 시험관내 검정을 이용하여 결정하였다. 이 검정은 장관내 각종 영역에서 나타나는 농도를 통상 전형적으로 나타내도록 선택되는 동일 농도로 칼륨 이온 및 마그네슘 이온을 이용하는 경쟁적 검정이었다. 쉘 중합체가 없는 다우엑스(Na) 코어를 대조군을 사용하였다.

간략히, 이 검정에서, 코어-쉘 입자를, 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서 검정 용액(50 mM KCl, 50 mM MgCl₂ 및 완충액, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물)에서 4 mg/ml의 농도로 인큐베이션하였다. 조성물에 결합된 양이온을 2시간, 6시간, 24시간 및 48시간의 간격으로 경시적으로 결정하였다.

결과가 도 1 내지 4에 나와 있다. 도면과 관련하여, 이 GI 검정 No. I은 대안적으로 NI 검정(비간섭 검정)으로 칭해지고/칭해지거나, 및/또는 NI 조건 하에서 수행되는 것으로 칭해진다.

쉘 중합체가 없는 단독의 대조군 다우엑스(Na) 코어에 대한 이 검정의 결합 데이터가 도 1에 나와 있다. 거기에 나타낸 바와 같이, 쉘 중합체가 없는 다우엑스(Na) 코어는, 이 검정의 조건 하에서 약 0.5 meq/gm의 양으로 K⁺에 결합하였고, 약 3.5 meq/gm 초과의 양으로 Mg⁺⁺에 결합하였다. 이 값은 2시간 내지 48시간의 시간에 걸쳐 실질적으로 변화하지 않았다. 이 도 1 (및 일반적으로 각각의 도 2 내지 12)에서, (결합 이온에 대한 음의 수(mEq/g)로 나타내는) 나트륨에 대한 음성 결합 용량은 중합체로부터의 교환 나트륨을 나타낸다. 이는 총 결합 용량 및 교환율에 대한 내부 조절을 제공하였다.

도 2는 실시예 1에서 제조된 바와 같은(예를 들어, 약기 [xPVAm/다우엑스(Na)]을 이용하여 본원에서 칭해지는) 다우엑스 (Na) 코어 중합체(참조 #253) 상에 가교 폴리비닐아민 쉘 중합체를 포함하는 코어-쉘 입자에 대한 이 검정으로부터의 결합 프로파일을 나타낸다. 2시간의 기간에서, 3.3 meq/gm의 K⁺의 결합 및 약 0.5 meq/gm의 Mg^{2 +}이 이 코어-쉘 입자에 대해 관찰되었다. 6시간의 기간에서 비교적 적은 변화가 관찰되었다. 약 6시간 초과에서 연구 종료 시까지의 시간에 걸쳐, Mg^{2 +} 결합은 점차적으로 증가하였고, K⁺ 결합은 감소하였다. 그러나, 명백히 K⁺ 결합은 6시간의 기간 및 24시간의 기간에서 > 2 meq/gm이었다. 24시간의 기간에서, 약 1.5 meq/gm의 Mg^{2 +} 결합이 관찰되었다. 48시간에서, 1.6 meq/gm의 K⁺ 결합 값이 관찰되었다. 대조군[다우엑스(Na)] 비이드 (0.5 meq/gm)의 결합 값에 비해, 이 데이터는 48시간의 기간에서 약 3배 증진된 K⁺ 결합 값을 나타낸다.

도 3은 실시예 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #293)에 대한 이 검정에서의 결합 프로파일을 나타낸다. 프로파일은 실시예 1에서 제조된 코어-쉘에 대한, 도 2에 나타낸 바와 같은 동일한 (약간 향상되지 않은) 선택성 및 지속성 성능을 나타낸다. 데이터는, 실시예 1(2 gm 코어 중합체/100 ml 반응기) 및 실시예 2(100 g 코어 중합체/1 L 반응기)에서 제조된 코어-쉘 입자를 이용하여 실질적으로 유사한 결과가 수득되어짐에 따라, 다상 인-시츄 가교 방법의 재현성 및 확장성(scalability)을 입증한다.

도 4는 N,N-DGA 가교제를 이용하여 실시예 3에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #291)에 대한 이 검정에서의 수득되는 결합 프로파일을 나타낸다. 이 코어-쉘 입자는 48시간 측정 기간 전반에 걸쳐 이 검정 조건 하에서의 상당한 K⁺ 결합 정도를 입증하였다. 유의하게, xPVAm 쉘 중합체를 갖는 이 가교 코어-쉘 입자는 이 검정의 조건 하에서의 마그네슘 이온 결합 대비 칼륨 이온 결합에 대한 현저히 지속적인 투과선택성을 가진다.

실시예 4B: 검정 No.II을 이용하여 결정되는 결합 성능

이 실시예에서, 실시예 1 내지 3의 코어-쉘 입자의 결합 특성을 GI 검정 No. II로 표시되는 시험관내 검정을 이용하여 결정하였다. 이 검정은 상부 위장 환경에서 전형적인 칼륨 이온 및 마그네슘 이온 및 특정 부가적 음이온을 이용한 경쟁적 검정이었다. 쉘 중합체가 없는 다우엑스(Na) 코어를 대조군으로 사용하였다.

이 검정에서, 코어-쉘 입자를, 교반 하에, pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 검정 용액(50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 5 mM 타우로콜산나트륨, 30 mM 올레산염, 1.5 mM 시트르산염, 및 완충액, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물)에서 4 mg/ml의 농도로 인큐베이션하였다. 조성물에 결합된 양이온을 2시간, 6시간, 24시간 및 48시간의 간격으로 경시적으로 결정하였다.

결과가 도 5 내지 8에 나와 있다. 도면과 관련하여, 이 GI 검정 No. II는 대안적으로 K-SPIF 검정(칼륨 특이적 간섭 검정)으로 칭해지고/칭해지거나, K-SPIF 조건 하에서 수행되는 것으로 칭해진다.

쉘 중합체가 없는 대조군 다우엑스(Na) 코어에 대한 이 검정에 대한 결합 데이터가 도 5에 나와 있다. 거기에서 입증되는 바와 같이, 다우엑스(Na) 코어는 검정 조건 하에서 약 0.8 meq/gm의 양으로 칼륨 이온에 결합하였으나, 거의 4 meq/gm의 양으로 마그네슘 이온에 결합하였다. 이 대조군 비이드의 결합 용량은 48시간 연구의 기간에 걸쳐 실질적으로 변화하지 않았다.

도 6은 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #253)에 대한 이 검정으로부터의 결합 프로파일을 나타낸다. 이 코어-쉘 입자는 처음 6시간에 걸쳐 ~3.0 meq/gm의 양으로 K⁺에 결합하였다. 24시간 및 48시간에서, 코어-쉘 입자는 약 ~2.5 meq/gm (24시간 시점)의 양 및 대략 약간 >2.0 meq/gm(48시간 시점)인 양으로 K⁺에 결합하였다. 코어-쉘 입자는 특히 2시간, 6시간 및 24시간의 기간에 걸쳐 보다 적은 양의 Mg⁺⁺에 결합하였고, 그 양은 각기 이 검정의 조건 하에서 <2 meq/gm이었다. 48시간의 기간에서, 결합 Mg⁺⁺의 양은 검정 조건 하에서 약간 ≤2.0 meq/gm이었다. 이 데이터는 GI 검정 No. I의 상응하는 데이터에 비해 약간 상승되지 않은 경우, 일반적으로 일치하는데(도 2 참조), 이는 비교적 더 복잡한 검정에서의 바람직한 성능 특성을 입증한다.

도 7은 실시예 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #293)의 이 검정으로부터의 결합 프로파일을 나타낸다. 이 데이터는 각각의 2시간, 6시간 및 24시간 시점에 대한 이 코어-쉘 입자에 대해 ~3.0 meq/gm의 K⁺ 결합을 나타낸다. 이 데이터는 또한 24시간을 족히 초과한 시간에 있어 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 투과선택성을 입증한다. 예를 들어, 48시간에서도 마그네슘 이온은 약간 < 2.0의 양으로 결합된다. 이 데이터는 또한 다상 인-시츄 가교 방법의 재현성 및 확장성을 입증한다. (실시예 1(2 gm 코어 중합체/100 ml 반응기)의 코어-쉘 조성물에 기초한 도 6의 결과를 실시예 2(100 g 코어 중합체/1 L 반응기)의 코어-쉘 조성물에 기초한 도 7의 결과를 비교한다).

도 8은 N,N-DGA 가교제를 이용하여, 실시예 3에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #291)에 대한 이 검정으로부터 수득된 결합 프로파일을 나타낸다. 코어-쉘 입자는 48시간의 측정 기간 전반에 걸쳐 이 검정 조건 하에서의 상당한 K⁺ 결합 정도를 나타냈다. 유의하게, xPVAm 쉘 중합체를 갖는 이 가교 코어-쉘 입자는 이 검정의 조건 하에서 마그네슘 이온 결합과 대비하여 칼륨 이온 결합에 대해 현저한 지속적 투과선택성을 가진다.

실시예 4C: 검정 No. III을 이용하여 결정되는 결합 성능

이 실시예에서, 실시예 1 내지 3의 코어-쉘 입자의 결합 특성을 GI 검정 No. III으로 표시되는 시험관내 검정을 이용하여 결정하였다. 이 검정은, 일반적으로 하부 결장에서 나타나는 이온 함량 및 농도를 나타내는, 인간 대변수 추출물에 존재하는 이온을 이용하는 체외 검정이었다. 쉘 중합체가 없는 다우엑스(Na) 코어를 대조군으로 사용하였다.

이 대변수 검정에서, 4 mg/ml 농도의 코어-쉘 입자를, 교반 하에 48시간 동안 37℃의 온도에서 대변수 용액 중에 인큐베이션하였다. 4℃에서 50,000 g으로 16시간 동안 인간 대변을 원심분리한 후, 생성되는 상등액을 0.2 um 필터를 통해 여과함으로써 대변수 용액을 수득하였다. 조성물에 결합된 양이온을 경시적으로 결정하였다.

결과가 도 9 내지 12에 나와 있다. 도면과 관련하여, 이 GI 검정 No. III는 대안적으로 FW 검정(대변수 검정)으로 칭해지고/칭해지거나, FW 조건 하에서 수행되는 것으로 칭해진다.

쉘 중합체가 없는 대조군 다우엑스(Na) 코어에 대한 이 검정에 대한 결합 데이터가 도 9에 나와 있다. 거기에서 입증되는 바와 같이, 다우엑스(Na) 코어는 대변수 검정의 조건 하에서, 약 0.5 내지 약 0.8 meq/gm의 양으로 칼륨 이온에 결합하였으나, 집합적으로 고려 시에, 약 ~3.5 meq/gm의 양으로 칼슘 이온 및 마그네슘 이온 모두에 결합하였다. 이 대조군 비이드의 결합 용량은 연구의 기간에 걸쳐 실질적으로 변화하지 않았다.

도 10는 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #253)에 대한 이 검정으로부터의 결합 프로파일을 나타낸다. 이 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)]는 48시간 동안 약 2.0 초과의 양으로 칼륨 이온에 결합하였고, 이는 코어 단독에 비해(도 9) 이 조건 하에서의 칼륨 결합 용량이 2.5배 증진하였음을 나타낸다. 이 코어-쉘 입자는 또한, 각 경우에서 이 대변수 검정의 조건 하에서, 0.5 meq/gm 미만의 양으로 각기 결합된 칼슘 이온 및 마그네슘 이온 모두의 결합을 효과적으로 최소화하였다. 이 코어-쉘 입자의 결합 용량은 연구 기간을 통해 단지 보통 정도로 변화하였고, 이는 코어-쉘 입자의 지속적 투과선택성을 나타낸다.

도 11은 실시예 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #293)의 이 검정으로부터의 결합 프로파일을 나타낸다. 이 코어-입자[xPVAm/다우엑스(Na)]는 약 40시간 전반에 걸쳐 약 2.0 초과의 양으로, 또한 48시간에서는 보다 더 적은 양으로 칼륨 이온에 결합하였고, 이는 코어 단독에 비해(도 9) 이 조건 하에서의 칼륨 결합 용량이 2 내지 2.5배 증진하였음을 나타낸다. 이 코어-쉘 입자는 또한, 각 경우에서 이 대변수 검정의 조건 하에서, 0.5 meq/gm 미만의 양으로 각기 결합된 칼슘 이온 및 마그네슘 이온 모두의 결합을 효과적으로 최소화하였다. 이 코어-쉘 입자의 결합 용량은 연구 기간을 통해 단지 보통 정도로 변화하였고, 이는 코어-쉘 입자의 지속적 투과선택성을 나타낸다.

도 12는 실시예 3에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #291)에 대한 이 검정으로부터 수득된 결합 프로파일을 나타낸다. 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)]는 약 2.0의 양으로 칼륨 이온에 결합하였고, 이는 코어 단독에 비해(도 9) 이 조건 하에서의 칼륨 결합 용량이 2배 초과로 증진하였음을 나타내고, 또한 각 경우에 이 대변수 검정의 조건 하에서, 각기 경미하게 결합된, 칼슘 이온 및 마그네슘 이온을 효과적으로 배제하였다. 이 코어-쉘 입자의 결합 용량은 연구 기간에 걸쳐 실질적으로 변화하지 않았고, 이는 48시간 연구를 통한 코어-쉘 입자의 지속적 투과선택성을 입증한다.

실시예 5

폴리비닐아민 셀을 갖는 코어-쉘 입자의 주사 전자 현미경( SEM ) 이미지

실시예 1 내지 3에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스 (Na)]의 주사 전자 현미경 (SEM) 이미지를 찍었다. 이 이미지들은 비교적 균일한 쉘 표면을 나타낸다.

도 13a 및 13b는 비교적 낮은 확대율(도 13a) 및 비교적 높은 확대율(도 13b)에서의, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #253)의 SEM 이미지를 나타낸다.

도 14a 및 14b는 비교적 낮은 확대율(도 14a) 및 비교적 높은 확대율(도 14b)에서의, 실시예 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #293)의 SEM 이미지를 나타낸다.

도 15a 및 15b는 비교적 낮은 확대율(도 15a) 및 비교적 높은 확대율(도 15b)에서의, 실시예 3에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스(Na)](참조 #291)의 SEM 이미지를 나타낸다.

도 16a 및 16b는 비교적 낮은 확대율(도 16a) 및 비교적 높은 확대율(도 16b)에서의, (실시예 4의 실험에서 대조군으로 사용된) 쉘 성분을 갖지 않는 [다우엑스(Na)] 입자의 SEM 이미지를 나타낸다.

실시예 6

가교 폴리비닐아민 쉘을 갖는 코어-쉘 입자의 공초점 이미지

실시예 1 및 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스 (Na)]의 공초점 이미지를 찍었다. 쉘 중합체가 없는 다우엑스(Na) 폴리스티렌술포네이트 양이온 수지 비이드의 공초점 이미지를 찍었다.

간략히, 중합체성 코어-쉘 입자를 200 ml 완충액 중 1 mg, 알렉사플루오르(AlexaFluor) 488(몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes), 또는 Cat# Al 0436)으로 염색하였다. 이어서, 이를 간략히 세정하여, 비결합 형광체를 제거하였다. 제조된 이미지를 자이스(Zeiss) 510 UV/Vis 메타공초점 현미경을 이용하여 영상화하였다.

도 17a 내지 17c는 쉘이 없는 코어 입자 단독[다우엑스(Na)](도 17a), 및 실시예 2에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스 (Na)](참조 #293)(도 17b), 및 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 입자[xPVAm/다우엑스 (Na)](참조 #253)(도 17c)의 공초점 이미지를 보여준다. 50 um 및 2 um의 크기 막대를 도 17a 내지 17c에 나타낸다.

이 이미지는, 약 ~120 um의 크기를 갖는 중합체성 코어 성분(도 17B 및 도 17C) 위에, (약 2 um의 작은 두께를 갖는) 비교적 얇은 필름으로 형성되는 쉘 중합체를 포함하는 균일한 쉘 성분을 입증한다.

실시예 7 :

5 L 반응기 내 500 gm 규모로, 폴리스티렌 술포네이트(PSS 또는 다우엑스(Na))를 가교 폴리비닐아민(PVAm)로 코팅함으로써 코어-쉘 입자를 제조하는 예(코팅 ID: #340)

이 실시예는, 5 리터 규모 반응기에서, 500 그램 코어 중합체 및 에피클로로히드린 가교제를 이용한 다상 인-시츄 가교 공정을 이용하여, 폴리스티렌술포네이트를 포함하는 코어 성분 및 가교 폴리비닐아민을 포함하는 쉘 성분을 포함하는 코어-쉘 입자 (또는 비이드)를 제조하는 것을 설명한다.

쉘 물질. 폴리비닐아민(Mw, 45,000; >90% 가수분해)을 BASF에 의해 상표명 루파민5095(수용액 중 20~22 중량%)으로 제공하였다. 용액을 나노순수 물로 2.5 중량%로 희석하였다. 코팅 전에 33.3 중량% 수산화나트륨(NaOH)를 이용하여 용액 pH를 pH 8.5로 조정하였다.

폴리비닐아민, PVAm: 선형의 높은 분자량 및 수용성을 갖는 중합체

코어 물질. 다우엑스 50WX4-200를 알드리히로부터 공급하였다. 이를 1 M HCl로 충분히 세정하여, 이를 H⁺-형태로 전환시켰다. 이를 이어서, 1 M NaOH로 충분히 세정하여, 이를 Na⁺-형태로 전환시켰다. H₂O에서 세정함으로써, 과량의 NaOH를 제거하였다. 수지를 동결건조하고, 데시케이터에 저장하였다.

가교제 . 에피클로로히드린(ECH) 및 기타 화학물질을 알드리히로부터 구매하여, 입수한 상태로 사용하였다.

FW92.53, 밀도: 1.183

146 ml의 ECH를 500 ml의 톨루엔을 혼합함으로써, 톨루엔 용액(22.6 %, v/v) 중 ECH를 제조하였다.

반응기: 폴리비닐아민을 이용한 다우엑스(Na)의 코팅 및 가교를 5 L 자켓 부착의 변형 부히(Buchi) 반응기에서 수행하였다. 반응기에 내부 온도 프로브, 질소 유입기, 시린지 펌프, 응축기 및 부착 버블러가 있는 1000 ml 딘-스타크 증류 트랩, 기계적 교반기, 및 스틸 볼 밸브 출구를 장착하였다. 온도를, 솔베이 솔렉시스 H-갈든 ZTl 80 열 전달 유체(히드로플루오로폴리에테르)를 갖는 줄라보 FP40-ME 서큘레이터에 의해 조절하였다. 내부와 자켓 온도 사이에 20℃의 최대 차가 있도록 하였다.

코팅/가교 절차. 건조 다우엑스(Na) 비이드 (500 그램) 및 1500 ml의 2.5 중량% 루파민5095 수용액을 5 L 반응기에 충전하였다. 혼합물을 30분 동안 200 rpm에서 기계적 교반기에 의해 교반하고, 500 ml의 톨루엔을 첨가하였다. 반응 온도를 85℃로 증가시키고, 646 ml의, 톨루엔 중 22.6% ECH를 600 rpm에서 교반하면서 1시간에 걸쳐 비이드 혼합물에 적가하였다. 내부 오일 온도를 110℃로 증가시켜, 6시간에 걸쳐 공비 증류에 의해 물을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 이 절차 하에 약 700 ml의 물을 제거하였다.

정제 및 단리. 톨루엔을 냉각된 혼합물로부터 데칸테이션하고, 3 L의 메탄올을 30분 동안 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 교반을 중단하여, 비이드를 침강시키고, 다시 메탄올 액체상을 데칸테이션하였다. 이 절차를 2회 세정하였다. 물(3 L)를 비이드에 첨가하고, 30분 동안 교반 하에 혼합한 후, 물을 데칸테이션하고, 이어서 물로 세정하였다(3×3 L). 슬러리 비이드를 3000 mL 프릿 깔대기에 주입하고, 감압 하에 과량의 물을 제거하였다. 습윤 비이드를 냉동시키고 건조시켰다.

수율. 약 480 그램의 건조 코팅 비이드를 수득하였다.

코팅 비이드의 특징 분석. 이 실시예에 기재된 조건 하에 제조된 코어-쉘 입자를 (실시예 4A에서 상기 기재되고, 비간섭(NI) 조건으로 칭해지는) 검정 No. I 및 (실시예 4B에서 상기 기재되고, 칼륨 특이적 간섭 검정(K-SPIF) 조건으로 칭해지는) 검정 No. II에 의해 시험하였다. 이 실시예에 기재된 방법에 의해 제조되고, NI 및 K-SPIF 조건 하에 시험된 비이드에 대한 결합 프로파일을 보여주는 그래프가 각기 도 18(a) 및 18(b)에 나와 있다. 각각의 조건 군 하에, 가교 폴리비닐아민/다우엑스(Na) 비이드는 72시간 이하 동안 지속적 및 선택적 칼륨 이온 결합을 나타냈다.

이 방법에 따라 제조된 코팅 비이드를 또한 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 특징 분석하였다. XPS 데이터는 일반적으로 시험한 코어-쉘 입자의 조성을 나타내고, 폴리비닐아민 쉘 내 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 구별한다. 가교제 (ECH) 대 폴리비닐아민 내 질소의 수의 비가 1:1인 상기 공정에 따라 샘플 FL337을 제조하였다. ECH:(PVAm 내) N가 4:1인 것을 제외하고는 상기 공정에 따라 샘플 EC64028을 제조하였다. XPS 데이터가 표 5에 요약되어 있다.

PVAm 쉘을 갖는 PSS 코어에 대한 XPS 결과

샘플		C-N #1	C-N #2	NR4 +Cl-(R= H 또는 알킬)		총합
EC64028(ECH/PVAm:4/1)(0.2 N NaOH로 처리)	%N원자%	445	465	101		10011
FL337(ECH/PVAm:1:1)(0.2 N NaOH로 처리)	%N원자%	476	446	101		~100a13
EC64028(ECH/PVAm:4/1)(염기로 처리하지 않음)	%N원자%	324	556	131		10011
FL337(ECH/PVAm:1:1)(염기로 처리하지 않음)	%N원자%	335	618	61		10014

^a 반올림 오차로 인한 근사값

실시예 8 :

대변 추출물 검정에 있어, PSS 코어 및 가교 PVAm 쉘을 포함하는 코어-쉘 입자의 결합 프로파일

대변 추출물의 수집 및 제조. 대변 샘플은 카프카스 혈통의 건강한 남성 자원자에 의해 공급되었다. 대변 샘플을 1-갤론 지프락(Ziploc) 백에 수집하고, 직후 혼합하여, PPCO 오크 리지(PPCO Oak Ridge) 원심분리관(날진(Nalgene)/Nunc 3319-0050)로 옮겼다. (7일간의 수집을 나타내는) 대변 샘플을 4℃에서 20시간 동안 21,000 rpm에서 원심분리하였다(베크만-코울터 아반티(Beckman-Coulter Avanti) J-E 원심분리 내 베크만 JS-25.50 회전자). 수득되는 상등액을 병합하고, 날진 0.2 um 일회용 필터 유닛을 이용하여 여과하였다. 대변 추출물을 필요 시까지 -20℃에서 냉동시켰다.

대변 및 결장 추출물 내 코어-쉘 비이드의 양이온 결합의 결정 방법. 대변 추출물을 실온 수조에서 해동하고, 자기 교반 플레이트 상에서 교반하였다. 페니실린(Penicillin) G/스트렙토마이신(Streptomycin)(기브코(Gibco), 15140-122)을 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 ug/ml 스트렙토마이신의 최종 농도로 첨가하였다. 나트륨 아지드를 100 ug/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 항생제 및 나트륨 아지드의 첨가는 검정 동안의 세균 및/또는 진균 성장을 저해하였다.

코어-쉘 입자 중합체 샘플을 이벌로 16×100 mm 유리관에 첨가하였고, 각 관에 약 50 mg의 정확히 칭량된 건조 샘플을 넣었다. 대변 추출물을 교반 하에 관에 분배하여, 추출물 1 리터 당 시험 샘플 100 mg의 최종 농도가 되도록 하였다. 추출물을 부가적으로 시험 샘플이 없는 이벌 관에 분배하였다. 모든 관을 로티세리(rotisserie) 믹서로 회전하면서, 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 6시간, 24시간, 48시간 및 72시간에서, 25 uL의 각 샘플을 475 uL의 밀리-Q(Milli-Q) 정제수(1:20 희석)로 희석하였다. 이어서, 희석된 샘플을 1시간 동안 마이크로콘(Microcon) YM-3 필터 유닛(3000 MWCO)을 통해 13,200 rpm에서 원심분리하여 여과하였다. 여과액을 1 mL 96-웰 플레이트에 옮기고, 이온 크로마토그래피에 의해 양이온 농도의 분석을 위해 제출하였다. 다우엑스 비이드를 각종 가교 폴리비닐아민(PVAm) 쉘 중합체로 코팅하였다. 4:1의 ECH:N 비가 사용되는 실시예 2에 기재된 공정에 의해 PVAm 쉘 FL293을 제조하였고, 5:1의 ECH:PVAm 내 N의 비가 사용되는 실시예 2에 기재된 공정에 의해 PVAm 쉘 FL294를 제조하였으며; 3:1의 ECH:PVAm 내 N의 비가 사용되는 실시예 2에 기재된 공정에 의해 PVAm 쉘 FL298을 제조하였다.

대변 및 결장 추출물 내 양이온 농도를 측정하기 위한 이온 크로마토그래피 방법. 대변 및 결장 추출물 샘플 내 양이온 농도를, 디오넥스 WPS3000 오토샘플러, DS3 전기전도성 유동 셀 및 CSRS-울트라 II 4mm 서프레서가 장착된 디오넥스 ICS2000 시스템에서, 강 양이온 교환 칼럼 세트(디오넥스 CG16 50×5 mm ID 및 CS16 250×5 mm ID)를 이용하여 분석하였다. 이온 크로마토그래피 검출 방법은 1 mL/분의 유속의 30 mM의 메탄술폰산을 이용한 등용매 용출을 포함하였고, 총 수행 시간은 샘플 당 30분이었다.

데이터 분석. 양이온 결합을 (C_개시 C_eq)/(C_비이드*이온의 원자가)로서 양이온 결합을 계산하였고, 여기에서 C_개시는 대변 또는 결장 추출물 내 양이온의 개시 농도(밀리몰)이고, C_eq는 시험 작용제에 노출된 후 평형 상태에서의 샘플 내 잔존하는 양이온의 농도(밀리몰)이며, C_비이드는 추출물 내 시험 작용제의 농도에 상응한다(mg/mL). 칼륨 및 암모늄의 원자가는 1(즉, 1 당량/몰)인 것으로 간주되고, 칼슘 및 마그네슘의 원자가는 2(즉, 2 당량/몰)인 것으로 간주되었다. 모든 샘플들을, 평균(Avg)±C_개시 및 C_eq 내 합동 분산의 제곱근으로 보고되는 값으로 이벌로 시험하였다(표 6, 도 19). 합동 분산은 하기 방정식에 의해 계산한다:

(여기에서, s_p ²는 합동 분산이고, s₁ ² 및 s₂ ²는 각각 제1 및 제2 샘플의 분산을 나타내며, n₁ 및 n₂는 제1 및 제2 샘플에서의 데이터 수를 나타냄).

결과. 다우엑스 50W X4-200의 코어 상의 가교 폴리비닐아민 쉘의 존재는, 6시간 내지 72시간의 측정 시점에서, 결합 물질의 그램 당, 결합 양이온의 mEq로 측정되는, 물질에 의해 결합 칼륨 및 암모늄의 양을 증가시켰다(표 6, 도 19). 이에 상응하여, 결합 2가 양이온(마그네슘 및 칼슘)의 양은 이 쉘의 존재에 의해 감소하였다.

실시예 9 : 대변 추출물 검정에 있어 PSS 코어 및 가교 PVAm 쉘을 포함하는 코어-쉘 입자(비이드)의 결합 프로파일

기본적으로 실시예 8에 기재된 바와 같이, 하기와 같은 2가지 차이를 두어, 다수의 대변 결합 실험들을 수행하였다. 먼저, 10 mg/ml 대변 추출물이 아닌 4 mg/ml 대변 추출물의 중합체 농도로 결합을 측정하였다. 두 번째로, 2, 6, 24 및 48시간에 시점을 잡았다. 결과가 표 7에 나와 있다. 다우엑스 비이드를 각종 가교 폴리비닐아민(PVAm) 쉘 중합체에 의해 코팅하였다. 실시예 1에 기재된 공정에 의해 PVAm 쉘 FL253을 제조하였고; 5 g 규모를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 공정에 의해 PVAm 쉘 FL275를 제조하였으며; 실시예 3에 기재된 공정에 의해 PVAm 쉘 FL291을 제조하였다.

실시예 10 :

결장 추출물 검정에 있어 PSS 코어 및 가교 PVAm 쉘을 포함하는 비이드의 결합 프로파일

기본적으로 실시예 8에 기재된 바와 같이, 하기와 같은 1가지 차이를 두고, 결합 실험을 수행하였다. 대변 샘플 대신에, 사용된 샘플은 결장절개술 백을 사용함으로써, 말단 결장의 부분을 제거하는 결장절제술을 최근에 받은 여성 자원자에 의해 제공되는 결장 체액이었다. 이 연구의 결과가 표 8에 나와 있다. PVAm 쉘 FL293, FL294 및 FL298이 실시예 8에 상기 기재되어 있다.

실시예 11 :

돼지에 있어 양이온 배출에 대한, (폴리스티렌 술포네이트 코어 상에 가교 폴리비닐아민 쉘을 포함하는) 코어-쉘 입자의 영향

시험 물품. 나트륨-형태 폴리스티렌 술포네이트(카이엑살레이트(Kayexalate); 뉴톤 파머시(Newton Pharmacy), 캐나다 소재) 및 Y5017N6(가교 폴리비닐 아민-코팅 나트륨-형태 폴리스티렌 술포네이트 비이드(다우엑스 50WX4-200); 비이드 배치 FL332, FL336 및 FL327의 배합물). 실시예 7에 기재된 공정에 의해 배치 FL332 및 FL335를 제조하였고, 가교제(ECH)를 50℃의 온도에서 첨가한 것을 제외하고는 (실시예 7에서와) 유사한 공정에 의해 FL327을 제조하였다.

연구 설계. 총 연구 설계가 도 20에 나와 있다. 18마리 돼지를 대사 크레이트(metabolic crate)에 두고, 이에 대해 대변 및 소변 총 배출량의 분리 및 수집을 수행하였다. 이를 정상 사육 차우(chow)에 7일간 순응시키고, Y5017N6 내 짝이온으로 존재하는 나트륨이 되도록 부가적 나트륨을 첨가하였다. 이어서, 7마리 돼지는 나트륨-조정 사육 차우에 연속시키고, 반면 4마리 돼지는 Y5017N6이 보충된 정규 사육 차우로 전환시켜, 1 g/kg/d의 일일 투여량을 제공하였고, 또 다른 7마리 돼지를 카이엑살레이트(나트륨-형태 폴리스티렌 술포네이트)로 보충된 정규 사육 차우로 전환시켜, 1 g/kg/d의 일일 투여량을 제공하였다. 산화제2철의 볼루스를, 수송 시간의 지시자로서 D(1)일 및 D(9)일에 첫 번째 식사와 함께 제공하였다. 소변 및 대변을 D(1)일에 시작하여 일별로 수집하고 병합하며, 연구의 종료 시까지 수행하였다. 소변 및 대변의 양이온 함량을 D(3)일 내지 D(8)일에 측정하고, 소변 및 대변 양이온 배출에 대한 Y5017N6 처리 대 대조군의 효과를 결정하였다.

동물 할당. 18마리의, 대략 25 kg 체중의, 대략 9주령의 비변형(intact) 사육 거세 돼지(캄보로(Camborough) 15 또는 22 댐×터미널 사이어 보어(Terminal Sire boar); PIC 캐나다 인코포레이티드(PIC Canada Inc.))를 이 연구에 사용하였다. 명백한 건강 문제(예를 들어, 나약하거나, 절뚝거리거나, 탈장되거나, 설사함)을 가진 동물 또는 완전 거세 동물은 연구에서 제외하였다. 7마리의 돼지를 대조군 및 카이엑살레이트 처리로 무작위 분배하였다. 4마리 돼지는 무작위로 Y5017N6 처리로 무작위 할당되었다. 돼지를 연구 기간 동안 대사 크레이트 내에 두어, 동물에 의해 배출되는 모든 소변 및 대변을 분리하고, 수집하였다. 3가지 식이 처리(한 가지는 대조군 식이 및 2가지는 시험 식이)를 이 연구의 하나의 처리 기간 동안 제공하였다. 처리 기간 동안, 처리군에 체중 킬로그램 당 1 그램의 카이엑살레이트 또는 Y5017N6으로 보충된 사육 식이를 공급하였다. 대조군에, 카이엑살레이트 및 Y5017N6에 의해 제공되는 것과 같은 식이 kg 당, 동일한 양의 나트륨을 공급하기 위해 적당한 양의 중탄산트륨으로 보충된 표준 사육 식이를 공급하였다.

순응화 기간. 순응화 기간 전에, 돼지에게 표준 생산 식이를 공급하였다. 순응화 기간의 개시 후, 18마리 돼지의 체중을 재고, 체중별로 선택하고 등급화하였다. 순응화 기간 동안, 돼지를 공급된 모든 음식을 소비하도록 훈련시켰다. 시험 식이 기간 전 3일째에, 각 돼지에게 실제로 공급된 양을 순응화 기간 개시 시의 이들의 체중에 따라 조정하여, 소정의 고정 함입율(inclusion rate)에서, 각 처리 식이에서의 각 돼지에게 1 g의 카이엑살레이트 또는 Y5017N6/kg 체중/일을 수여하였다. 대조군 식이에서의 돼지에게 공급된 양도 동일한 방식으로 조정하였다. 이어서, 공급된 그 양은 연구 나머지 기간 동안 각 돼지에게 일정하도록 유지시켰다. 연구 전반에 걸쳐, 개별 돼지에게 있어 일일 사료 허용량을 2개의 동등한 크기로 나누어, 대략 08:30 및 15:30로 제공하였다.

시험 식이 기간. 순응화 후, 11마리의 시험 돼지를 1 그램의 카이엑살레이트 또는 Y5017N6/kg 체중을 포함하는 식이로 전환시켰다. 7마리 대조군 돼지는 대조군 (순응화) 식이에 그대로 유지시켰다. 이 식이는 10일 동안 지속되었다.

수집 기간. 대변 및 소변을 동물별 또한 일별로 수집하고 병합하였다. 피부에 부착된 고리에 의해 돼지의 항문 주변에 고정된 비닐 백으로 대변을 수집하였다. 각 대변 샘플 백을 대략 -20℃에서 냉동시키기 전에 개별적으로 칭량하였다. 처리 기간 종료 시까지 연속적으로 대변을 수집하였다. 각 개별 돼지에 대해, 제2 산화제2철 볼루스로 인한 첫 번째 붉은 대변이 나타나면 대변 수집을 종료하였다. 각 돼지의 대사 크레이트 아래에 위치한 수집 트레이를 통해 소변을 수집하였다. 각 트레이 아래에 부착된 깔대기를 대략 20 mL의 HCl을 함유하는 플라스틱 병에 배수되도록 하였다. 두 번째 산화제2철 볼루스를 공급할 때까지 연속적으로 소변을 수집하였다. 수집된 소변의 중량을 수집 기간의 각 일에 2회 기록하였다. 각 일일(24시간) 대변 및 소변 샘플을 그 돼지를 위한 샘플의 나머지와 분리하였다.

일단 수집 기간이 완료되면, 개별 냉동 대변 표본을 해동하고, 철저히 혼합하며(즉, 각 24-시간 샘플을 혼합하되, 다른 24-시간 샘플과 분리시킴), 동결-건조시켰다. 동결-건조된 대변 샘플을 분석을 위해 1 mm 스크린을 통해 분쇄하여, 균질화하였다.

소변 및 대변 내 양이온 함량의 분석. 동결건조된 대변 샘플을 1 M HCl에서 48시간 동안 추출하였다. 원심분리에 의해 샘플을 분리하고, 상등액을 양이온 함량에 대해 분광측정하여 분석하였다. 소변 샘플을 해동하고, 철저히 해동하고, 50 mM HCl을 이용하여 1/30로 희석하였다. 희석된 혼합 샘플을 여과하고, 이온 크로마토그래피에 의해 양이온 함량에 대해 분석하였다. 양이온 배출에 대한 시험 품목의 영향을, 대변에 대해서는 D(3)일 내지 D(8)일 동안, 또한 소변에 대해서는 D(1) 내지 D(8) 일 동안, 대조군에서 배출된 평균 양이온을 시험군에서 배출된 양이온과 비교함으로써 계산하였다. 대변 분석 기간은 대변에서 첫 번째 산화제2철이 마지막으로 나타난 후, 및 처리 기간 종료 시에 처리가 중단되는 일들을 포괄한다.

결과. 약 1 g/kg/d의 카이엑살레이트의 투여는 돼지의 대변으로의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 대변 배출을 증가시켰고, 돼지의 소변으로의 상기 양이온의 배출을 감소시켰다(도 21(a) 및 도 21(b)). Y5017N6은 또한 대조군 대변 및 소변에 비해, 대변으로의 평균 나트륨 및 칼륨 배출을 증가시켰고, 소변 내 평균 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 배출을 감소시켰다.

카이엑살레이트-처리 군에 비해, Y5017N6 군은 대변 내 증가된 나트륨 분비 및 보다 낮은 2가 양이온 배출을 나타냈다. 이러한 대변 배출의 변경은, 소변 배출에 대한 예상되는 역 효과(즉, 감소된 나트륨 배출 및 증가된 2가 양이온 배출)에 의해 보상된다. Y5017N6 처리 군은 카이엑살레이트에 비해 소변 내 감소된 칼륨 배출을 나타냈으나, 이는 대변 내 증가된 칼륨 배출에 의해 반영되지 않았다.

실시예 12 :

래트에 있어, 양이온 배출에 대한 (가교 폴리비닐아민 쉘을 포함하는) 코어-쉘 입자의 영향

시험 품목. 나트륨-형태 폴리스티렌 술포네이트 비이드 (다우엑스 50WX4-200; 시그마-알드리히 인코포레이티드(Sigma-Aldrich, Inc.), 미국 미조리주 세인트 루이스 소재), 및 (ECH:N 비가 4:1인, 실시예 2에 기재된 공정에 의해 제조된) 배치 FL293로부터의 나트륨-형태의 가교 폴리비닐 아민-코팅 폴리스티렌 술포네이트 비이드.

연구 설계. 전체 연구 설계가 도 22에 나와 있다. 42마리 래트를 정규 쥐 차우(HD2018; 할란 테크라드 인코포레이티드(Harlan Teklad Inc.)(미국 위스콘신주 매디슨 소재))에 두었다. 3일 후, 이를 인간의 대변 칼슘 배출량과 유사한 래트 대변 칼슘 배출량을 초래하도록 설계된 저칼슘 설계 식이(TD04498, 할란 테크라드 인코포레이티드(미국 위스콘신주 매디슨 소재))로 전환하였다. 3일간의 이 식이에 대한 순응화 후, 래트를 체중 측정하고, 각기 6마리씩 7개 군으로 무작위 할당하여, 대사 케이지(metabolic cage)에 옮겨, 총 대변 및 소변을 분리하고 수집하였다. 이들을 추가의 24시간 동안 순응화시켰다. 이어서, 연구의 D(1)일에, 6개 군을 도 22 및 표 9에 기재된 시험 품목으로 보충된 TD04498로 전환시켰다. 한 군(군 1)은 TD04498에 유지시켰다. 소변 및 대변을 D(-1)일 및 D(3), D(4), D(5) 및 D(6)일에 일별로 수집하고 병합하였다. 소변 및 대변의 양이온 함량을 D(3)일 내지 D(6)일에 측정하고, 소변 및 대변 양이온 배출에 대한 대조군 대비 시험 품목 처리군의 영향을 결정하였다.

식이. 이 연구의 D(-4)일 내지 D(7)일에 사용된 기초 식이는 TD04498이었다. 시험 품목을 분말 형태의 TD04498에, 0.5 그램/100 g 식이(0.5%) 또는 2 그램/100 g 식이(1%)가 되도록 직접 혼합하였다. 시험 품목-보충 식이를 표준 대사 케이지 절차를 이용하여 래트에 공급하였다. 각 군에 의해 D(3)일에 소비된 시험 품목의 실제 용량이 표 9에 요약되어 있다.

연구 군 요약

군 번호	동물의 수	처리군		실제 소비 용량(3일) (g/ kg /d)
1	6	비처리 대조군		-
2	6	다우엑스 0.5%		0.38
3	6	다우엑스 1.0%		0.82
4	6	다우엑스 2.0%		1.51
5	6	FL293 0.5%		0.34
6	6	FL293 1.0%		0.79
7	6	FL293 2.0%		1.62

동물. 연구에 사용된 동물은, (8주령이고 연구 D(-1)일에 대략 250 g인) CD[CrI: CD(SD)IGS BR] 래트(찰스 리버(Charles River)(미국 메사츄세츠주 윌밍턴 소재))였다. 사료 및 물은 임의 제공되었다.

방법 및 측정. 소변 전해질: 소변 샘플을 50 mM 염산으로 30배 희석한 후, 여과하였다(와트만(Whatman) 0.45 마이크론 PP 필터 플레이트, 1000xg, 10분간). 이 소변 샘플 내 양이온 농도를, 디오넥스 AS50 오토샘플러, DS3 전기전도성 유동 셀 및 CSRS-울트라 II 4mm 서프레서가 장착된 디오넥스 ICS2000 시스템에서, 강 양이온 교환 칼럼 세트(디오넥스 CG16 50×5 mm ID 및 CS16 250×5 mm ID)를 이용하여 분석하였다. 이온 크로마토그래피 검출 방법은 1 mL/분의 유속의 31 mM의 메탄술폰산을 이용한 등용매 용출을 포함하였고, 총 수행 시간은 샘플 당 33분이었다.

대변 전해질: 대변을 대사 케이지로부터 수집한 후, -20℃에서 냉동시켰다. 냉동된 대변을 동결건조시키고, 건조 중량을 측정하였다. 전체의 건조된 24시간 대변 샘플을 막자사발과 막자로 균질화하고, 실온에서 교반하였다

15 mL 원뿔형 관에, 200 mg의 균질화된 대변 및 10 mL의 1 N HCl을 첨가하였다. 대변 혼합물을 실온에서 로티세리 믹서에서 대략 40시간 동안 인큐베이션하였다. 대변 상등액의 샘플을 원심분리(2000xg, 15분) 후에 단리하고, 이어서 여과하였다(와트만 0.45 마이크론 PP 필터 플레이트, 1000xg, 10분간). 여과액을 밀리-Q H₂O를 이용하여 2배로 희석하였다.

여과액 양이온 함량을, 써모 인트레피드(Thermo Intrepid) II XSP 방사도를 이용하는 유도 결합 플라즈마 방출 분광 분석기(ICP-OES)에 의해 측정하였다. 샘플을, 정량송액(peristaltic) 펌프 및 CETAC ASX-510 오토샘플러를 이용하여 분무실로 주입하였다. 내부 표준물질인 이트륨(1 M 염산 내 10 ppm)을 이용하여, 플라즈마 조건 및 샘플 유동 내 변동을 수정하였다. 상이한 양이온을 정량화하기 위해 사용되는 방출 라인이 표 10에 열거되어 있다.

ICP-OES에 의한 양이온 정량화를 위한 방출 라인

	파장 성분(내부 표준물질)
칼슘	184.0 nm(224.3 nm)
마그네슘	285.2 nm(224.3 nm)
나트륨	589.5 nm(437.4 nm)
칼륨	766.4 nm(437.4 nm)

데이터 분석. 하기 방정식을 이용하여, 대변 전해질을 일일 밀리당량(mEq/일)으로 계산하였다.

mEq /일 = [( mEq /L 전해질×검정 체적(L))/(검정 내 대변의 g)]×[대변의 총 g/일]

상기 방정식에서, mEq/L 전해질은 희석 인자 및 분산에 대해 보정한 후의 ICP에 의한 전해질의 보고된 농도이며, 일일 대변 총 g은 동결건조 후의 24시간 기간 내에 수집된 대변의 양이었다.

하기 방정식을 이용하여, 소변 전해질을 일일 배출된 mEq 전해질(mEq/일)로 계산하였다: (L 당, mEq 전해질)*(24시간 소변 체적). 처리군에서의 값으로부터 대조군에서의 평균 값을 뺌으로써, 처리의 영향을 계산하였다.

데이터는 평균±표준편차를 이용하고/하거나, 오차 막대로 나타낸 표준분산과 함께 평균 값의 막대 도표에 의해 나타낸다. 각 군으로부터의 평균 결과는, 각 동물에 대한 D(3)일 내지 D(6)일 처리로부터의 조합된 mEq/일 전해질 값을 평균낸 후, 각 처리군에 대한 이 평균 결과를 평균냄으로써 결정되었다.

그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v4.03(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.)(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재))를 이용하여, 통계학적 분석을 수행하였다. 군들을 비교하기 위한 터키 포스트 시험(Tukey's post test)과 함께 원-웨이 ANOVA를 이용하여 확률(p) 값을 계산하였다.

래트 소변 내의 나트륨 및 칼륨 양이온에 대한 결과가 표 11A 및 도 23(a)에 나와 있다.

	나트륨		칼륨
	평균	표준 편차	평균	표준 편차
다우엑스 0.5%	0.37	0.21	-0.04	0.16
다우엑스 1.0%	1.11	0.30	0.31	0.29
다우엑스 2.0%	1.33	0.33	-0.08	0.24
FL293 0.5%	0.21	0.48	-0.27	0.45
FL293 1.0%	0.17	0.42	-0.47	0.31
FL293 2.0%	1.28	0.63	0.02	0.50

대변 내 나트륨 및 칼륨 양이온에 대한 결과가 표 11B 및 도 23(b)에 나와 있다.

	나트륨		칼륨
	평균	표준 편차	평균	표준 편차
다우엑스 0.5%	0.22	0.11	0.07	0.11
다우엑스 1.0%	0.23	0.08	0.07	0.08
다우엑스 2.0%	0.69	0.14	0.17	0.06
FL293 0.5%	0.31	0.12	0.08	0.12
FL293 1.0%	0.48	0.17	0.15	0.14
FL293 2.0%	0.79	0.18	0.16	0.04

결론. 1%로 투여된 FL293은 모든 군의 소변 칼륨 배출의 최대 감소를 초래하였다. 다우엑스 또는 FL293 중 하나를 이용한 처리는, 시험 품목에서 짝이온으로 투여된 나트륨으로 인해, 나트륨 소변 배출의 증가를 초래하였다.

평균적으로, 1%로 투여된 FL293은, 동일한 수준으로 투여된 다우엑스에 비해, 투여된 중합체의 그램 당, 대변 내 112% 더 많은 칼륨 배출 및 111% 더 많은 나트륨 배출을 초래하였다. 이는 나트륨 대비 통계학적으로 유의한 차를 나타낸다(p<0.05).

실시예 13 :

인- 시츄 가교를 동반하는 다상 공정에 의해 제조된, PSS 코어 및 가교 벤질 화-폴리에틸렌이민(Ben- PEI ) 쉘을 갖는 코어-쉘 입자.

코어 중합체. 코어 중합체는 다우엑스(Na) 형태의 PSS이었다. 다우엑스(H) 50Wx4-200는 알드리히로부터 공급되었고, 이를 쉘 중합체로 코팅하기 전에, 다우엑스(Na)로 전환시켰다.

쉘 중합체. 쉘 중합체는 35 내지 80 몰%의 벤질화도를 갖는 Ben-PEI이었다. 이 쉘 중합체를 합성하여, Ben(35)-PEI, Ben(50)-PEI, Ben(65)-PEI, 및 Ben(84)-PEI로 명명하였고, 이는 각기 약 35 몰% (Ben(35)-PEI), 약 50 몰%, (Ben(50)-PEI), 약 65 몰% (Ben(65)-PEI), 및 약 84 몰% Ben(84)-PEI로 벤질화된 폴리에틸렌이민 중합체에 상응하도록 나타낸다. 비닐 벤질화 PEI 중합체(하기 구조에서, R=비닐)의 용해도를 또한 시험하였고, v-Ben(40)-PEI로 표지한다.

일반적으로, PEI-10K(27.83 g, 폴리사이언시스(Polysciences))를 250 mL 3목 플라스크에 칭량 주입한 후, 23.77 g의 NaHCO₃, 71.31 g의 에탄올 및 0.02 g의 t-부틸 카테콜을 플라스크에 첨가함으로써, 이 쉘 중합체를 제조하였다. 플라스크를 후드에 셋업하고, 이에 환류 응축기, 버블러, 오버헤드 교반기를 장착하였다. 플라스크를 70℃로 가열하고, 염화벤질 또는 염화비닐-벤질을 2시간의 기간에 걸쳐 적당량으로 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 24시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 냉각시켰다. 염화메틸렌을 교반 하에 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 12시간 동안 침강시켰다. 고체 나트륨 염을 조질의 빠른 유속을 갖는 세로 홈의 여과지를 통한 여과로써 제거하였다. 수득되는 용액을 1시간 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 맑은 용액을 데칸테이션하고, 헥산에 첨가하여, 관능화 중합체를 석출하였다. 중합체를 헥산으로 수회 세정하고, 24시간 동안 26℃에서 감압 하에 건조시켜, 그 자체로 사용하였다. 51.0 g의 중합체를 단리하였다.

가교제 . 에피클로로히드린(ECH)을 사용하였고; 그것과 기타 화학 물질을 알드리히로부터 구매하여, 입수한 상태로 사용되었다.

쉘 가용성 성질. 인-시츄 가교를 동반하는 다상 코팅 공정에서 사용하기 위한 쉘 물질을 스크리닝하기 위해 쉘 가용성을 조사하였다. 바람직하게 그러한 공정에 대해, 쉘은 수상 내에 실질적으로 가용성이고 유기상 내에 실질적으로 불용성일 수 있다. 쉘 용액 pH는 쉘 중합체의 수용성에 영향을 미친다. 상이한 벤질화도를 이용한 Ben-PEI에 대한 가용성 데이터가 표 9에 열거되어 있다.

표 12에 나와 있는 바와 같이, 낮은 벤질화도를 갖는 Ben-PEI는 물 중 가용성이나, 톨루엔, 헥산 및 도데칸과 같은 유기 용매 내 불용성이다. 증가된 벤질화도로, Ben-PEI에 대한 수용성이 감소하였다. 그러나, Ben-PEI에 대한 수용성은, 용액 pH을 저하시킴으로써 변경될 수 있다. 예를 들어, 쉘 용액 pH가 6.5 미만일 때, Ben(65)-PEI는 물 중 가용성이다. 추가 예로서, Ben(80)-PEI는 pH와 무관하게 물 중 난용성이다. 이후 기재되는 바와 같이, 인-시츄 가교를 동반하는 다상 코팅 공정으로 탐색하기 위해 Ben(35)-PEI 및 Ben(50)-PEI를 스크리닝하였다.

벤질화 PEI의 가용성 프로파일

Ben-PEI(벤질화도)	가용성
	H2O	톨루엔	헥산	도데칸
35	pH 9 이하 가용	불용	불용	불용
45	pH 8.5 이하	불용	불용	불용
50	pH 8.0 이하	팽윤	불용	불용
65	pH 6.5 이하	팽윤	불용	불용
80	팽윤	가용	팽윤	팽윤
V-Ben(40)-PEI	팽윤	팽윤	불용	불용

인- 시츄 가교를 동반하는 다상 코팅 공정에 대한 변화. 가교를 동반하는 코팅을 조사하는 실험을, 가교제/쉘 중합체 비 및 쉘 용액 pH가 웰에 따라 변화하는 4x6 반응기의 라이브러리 형식으로 수행하였다. 가교제/쉘 중합체 비는 쉘 중합체 내 질소 원자 당 가교제의 당량수에 기초한다. 각 웰은 약 300 mg의 다우엑스(Na) 비이드를 함유하였고, 이 비이드는 2.5 중량% 수성 Ben(35)-PEI 또는 Ben(50)-PEI와 예비 혼합되었다. 쉘의 양은 다우엑스(Na) 비이드의 중량에 비해 7.5 중량%였다. 헥산과 같은 유기 용매 내 ECH의 용액을 첨가하였다. 각 웰을 85℃로 가열하고, 이 온도에서 10시간 동안 반응시켰다. 코팅된 비이드를 메탄올로 3회 세정하고, 물로 2회 세정하였다. 비이드를 50 mM KCl 및 50 mM MgCl₂의 비간섭 MES 완충액 용액에서 스크리닝하기 위해 동결건조하였다. 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온의 지속적 선택적 결합 정도를 결정함으로써 코팅 품질을 평가하였다. 이 결과는 도 24(a) 내지 24(d)에 나와 있다.

쉘 결합 성능에 대한 코팅 두께의 영향을 평가하기 위해, 다른 코팅 실험을 수행하였다. 이 실험은 또한 4x6 반응기의 라이브러리 형식으로 수행되었다. 쉘 용액은 10 중량%의 Ben(50)-PEI를 함유하였고, 다우엑스(Na) 비이드를 소정량의 쉘 용액과 예비 혼합하였다. 이 혼합물에, ECH의 헥산 용액을 첨가하였다. 이 코팅 절차는 이 실시예에 기재된 이전 절차와 유사하였다. 결합 결과가 도 25(a) 내지 25(c)에 나와 있다.

도 24(a)는 가교 코어-쉘 비이드의 결합 성능에 대한 ECH/Ben(50)-PEI 비의 영향을 나타낸다. 낮은 ECH/Ben(50)-PEI 비에서는, 코팅된 비이드가 선택적 칼륨 이온 결합을 나타내지 않기 때문에; 이들은 쉘 중합체가 없는 코어 비이드와 더욱 흡사하게 수행한다. ECH/Ben(50)-PEI 비가 증가하면, 코팅된 비이드는 2 및 24시간의 기간에 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온의 선택적 결합을 나타낸다. 결합 곡선은 또한, 코팅된 비이드가 칼륨 이온에 지속적으로 결합함을 나타내며, 이는 양호한 코팅 품질 및 양호한 쉘 조성을 나타낸다. 추가 증가된 ECH/Ben(50)-PEI 비로, 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 쉘 결합 선택성이 경시적으로 감소한다. 약 3.6 내지 약 8.4 범위의 적당한 ECH/Ben(50)-PEI 비는 일반적으로 1가 이온에 대한 원하는 선택성을 가지는 쉘을 제공한다.

도 24(b) 및 도 24(c)는 각기 pH 7.0 및 7.4의 쉘 용액으로부터 제조된 가교 Ben(50)-PEI 쉘을 갖는 다우엑스(Na) 코어에 대한 더 많은 결합 데이터를 보여준다. 이 도면들은, 코팅 품질이 쉘 용액 pH에 민감함을 보여준다. 이 조건 하에서, 바람직한 Ben(50)-PEI 코팅 품질은 쉘 용액 pH 6.5 내지 7.0에서 수득된다. 쉘 용액 pH가 지나치게 높으면, 쉘과 코어 간의 계면 상호작용이 쉘의 탈양성자화로 인해 약해질 것이다. 그러나, 쉘 용액 pH가 지나치게 낮으면, 쉘과 코어 간의 강한 계면 상호작용으로 인해, 가교가 효과적이지 않을 것이다. 그러므로, 이 시스템에서, 특별한 pH 범위는 요망되는 코팅 커버 성질 및 허용가능한 가교 정도를 제공한다.

도 24(d)는 가교 코어-쉘 비이드의 결합 성능에 대한 ECH/Ben(35)-PEI 비의 영향을 나타낸다. 상기 기재된 ECH/Ben(50)-PEI 비 범위와 비교하여, 유사한 범위의 ECH/Ben(35)-PEI가 관찰되었다. 그러나, Ben(35)-PEI는 허용가능하게 코팅되어, Ben(50)-PEI보다 더 높은 pH에서 가교될 수 있었다.

도 25(a) 내지 25(c)는, 각기 20 중량%, 15 중량% 및 10 중량%의 쉘 코팅 양을 갖는 가교 Ben(50)-PEI/다우엑스(Na) 입자의 결합 성능을 나타낸다. 다우엑스(Na) 비이드 상에 20 중량% 쉘 중합체를 갖는 보다 두꺼운 쉘은 24시간 이하 바람직한 칼륨 이온 결합 선택성 및 결합 지속성을 나타냈다(도 25(a)). 다우엑스(Na) 코어 상에 15 중량% 쉘 중합체가 있는 경우, 결합 선택성은 2시간에 더 바람직하였고, 한편 2가 이온 대비 1가 이온에 대한 선택성은 24시간에 감소하였다. 다우엑스(Na) 코어 상의 10 중량% 쉘 중합체의 사용은, 2시간에도 2가 이온 대비 1가 이온에 대한 선택적 결합을 나타내지 않았다. 이 결과는 쉘 코팅 두께가 2가 이온과 대비하여 1가 이온에 대한 선택적 및 지속적 결합을 제공하는 조성물을 제조하기 위한 한 인자임을 나타낸다.

실시예 14 : 용매 코아세르베이션에 의한 벤질화 PEI 의 코팅

코어 중합체. 다우엑스(Na): 다우엑스(H) 50WX4-200가 알드리히로부터 공급되었고, 이는 쉘 코팅 전에 다우엑스(Na) 또는 다우엑스(K)로 전환되었다.

쉘 중합체. 20 내지 84의 각종 벤질화도를 갖는 벤질화 PEI(Ben-PEI) 쉘을 제조하여, Ben(35)-PEI, Ben(50)-PEI, Ben(65)-PEI, 및 Ben(84)-PEI로 명명하였다.

다우엑스 (K) 상의 Ben - PEI 코팅. 코팅 방법을 탐색하기 위해, 다우엑스(K) 코어를 이용하여 많은 실험들을 수행하였다. 4 mg/ml의 비이드 농도에서의 50 mM KCl 및 50 mM MgCl₂의 도너 용액 내 결합 실험에 의해, 코팅 품질을 평가하였다.

2개 코아세르베이션 방법을 포함하는 실험을 수행하여, Ben-PEI-코팅 다우엑스 비이드를 생성시켰다. 첫 번째 방법은, "용매 코아세르베이션"으로 칭해지는 용매 조성 변화에 의해 유도되는 비이드 상에의 쉘 물질의 조절 석출이었다. 두 번째 방법은 pH 변화에 의한 쉘 물질의 비이드 상으로의 조절 석출이었다.

용매 코아세르베이션에 의한 Ben (84)- PEI 를 이용한 다우엑스 (K) 코팅. 하기와 같이 쉘 용액을 제조하였다: 5 그램의 Ben(84)-PEI를 178 ml의 메탄올에 용해시킨 후, 59.3 ml의 물을 첨가하였다. 6 M HCl의 첨가에 의해 혼합물을 pH 3으로 조정하였다. 최종 중합체 농도는 2.5 중량%였다. 코팅 실험을 위해, 1 그램의 다우엑스(Na)를 3 gm의 2.5 중량% Ben(84)-PEI 용액과 혼합하였다. 쉘 및 코어를 5분 동안 혼합하고, 회전 증발에 의해 메탄올을 제거하였다. 코팅된 비이드를 단리하고, 세정하며, 건조시켰다. 이 코어-쉘 입자를 이용한 결합 측정 결과가 도 26(a)에 나와 있다. 코어만 있는 비이드에 비해, 보다 낮은 마그네슘 이온에 의해 양호한 코팅 품질이 관찰되었다.

도 26(b)는 위 내 산성 조건을 나타내는 산 조건 하에서의 Ben(84)-PEI 코팅 다우엑스(K) 비이드의 안정성을 나타낸다. 코어-쉘 비이드를 6시간 동안 pH 2에서 수성 HCl에 노출시킨 후, 단리하고 건조시켰다. 상기와 동일한 조건 하에서 처리한 후 비이드에 대해 결합 선택성을 시험하였다. 쉘 코팅은 안정하였고, 마그네슘 이온 결합은 6시간 및 24시간에 억제되었다.

pH 변화에 의해 유도되는 조절 석출에 의한 벤질화 PEI 를 이용한 다우엑스 (K) 코팅. 약 20% 및 약 40% 벤질화도를 갖는 5.0 그램의 Ben-PEI 쉘을 195 그램의 중성 수에 용해시켜, 2.5 중량% 용액을 수득하였다. 코팅 실험을 위해, 1 그램의 다우엑스(Na)를 4 그램의 2.5 중량% Ben-PEI 용액과 혼합하였다. NaOH(0.1 M)의 수용액을, 쉘 용액이 탁해질 때까지, 다우엑스(K) 비이드 및 쉘 용액의 혼합물에 적가하였다. 비이드를 단리하고, 중성 수로 세정하여, 건조시켰다. 결합을 50 mM KCl 및 50 mM MgCl₂ 내에서 측정하였다. 도 27(a)는 결합 실험의 결과를 보여준다. 40% 벤질화 PEI에 대한 이 조절되는 석출 방법은 보다 양호한 쉘 품질을 나타냈다.

이 조절 석출 방법에 의한 Ben(40)-PEI를 이용한 다우엑스(K)의 코팅을 0.5 그램 및 10 그램의 규모로 추가 수행하였다. 도 27(b)에서의 결합 데이터는, 이 코팅 방법이 보다 큰 규모로 허용가능한 성질을 갖는 코어-쉘 입자를 제공할 수 있음을 나타냈다.

Ben - PEI 를 이용한 다우엑스(Na)의 코팅: 코팅 절차는 다우엑스(K)의 코팅과 유사하였다. 결합 연구를 50 mM KCl 및 50 mM MgCl₂ 내에서 수행하였다. Na⁺-로딩 다우엑스(Na) 비이드의 사용은, 칼륨이 쉘을 통해 교환되어, 코어 중합체와 상호작용할 수 있기 때문에, 쉘 이온 선택성 및 투과성 성질을 보다 잘 반영하게 된다.

도 28(a) 및 28(b)는 상이한 쉘 두께를 갖는 Ben(84)-PEI 코팅 다우엑스(Na) 비이드의 결합 데이터를 나타낸다. 코팅 절차는 상기 용매 코아세르베이션에 의한 Ben(84)-PEI에 갖는 코팅 다우엑스(K)에 기재된 절차와 유사하다. 도 27(a)에서의 샘플은 코어 대비, 10중량%의 Ben(84)-PEI를 가진다. 도 28(b)에서의 샘플은 다우엑스(Na) 코어 대비 2 중량%의 Ben(84)-PEI를 가진다. 다우엑스(Na) 상의 10 중량% Ben(84)-PEI 코팅은 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 양호한 결합 선택성과 함께 칼륨 이온에 대한 비교적 느린 결합 역학을 나타낸다. 쉘 두께를 2 중량% Ben(84)-PEI로 감소시킴은, 칼륨 이온에 대한 결합 역학 (또는 이온 투과능)을 증가시켰고, 칼륨 이온의 최대 결합이 48시간의 결합 기간 동안에 관찰되도록 하였다.

도 28(c)는 Ben(65)-PEI 코팅 다우엑스(Na) 비이드에 대한 결합 데이터를 보여준다. 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 결합 선택성이 관찰되었다.

실시예 15 : 요오드화메틸을 이용한, 84 몰%( Bz - PEI -84)의 벤질 함량을 갖는 벤질 관능화 폴리에틸렌이민의 4차화

Ben(84)-PEI 쉘 중합체 상의 상이한 이온성 메틸 4차화 아민 수준의 어레이. 메틸 4차화 벤질-폴리에틸렌이민의 어레이의 제조 절차를 8-웰 반응기에서 이행하였고, 여기에서 반응물의 양은 표 13에 나타낸 바와 같이 웰별로 다양하였다. 표에 삽입된 것은 반응 웰에 사용된 화학 물질의 중량에 상응한다. Ben-PEI는 84 몰%의 분자량 10 K의 벤질 함량을 가지는 벤질 관능화 폴리에틸렌이민(폴리사이언시스 제조)에 상응하고, 이는 하기 절차를 이용하여 제조된다. PEI-10K(27.83 g; 폴리사이언시스) 및 23.77 g의 NaHCO₃를 250 mL 3목 플라스크에 칭량 주입하고, 71.31 g의 에탄올을 플라스크에 넣었다. 이어서, 플라스크를 후드에 셋업하고, 이에 환류 응축기, 버블러 및 오버헤드 교반기를 장착하였다. 플라스크를 70℃로 가열하였다. 염화벤질(59.58 mL)을 2시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 이 온도에서 가열한 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 냉각시켰다. 염화메틸렌을 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 철저히 교반한 후, 12시간 동안 침강시켰다. 고체 나트륨 염을 조질의 빠른 유속을 갖는 세로 홈의 여과지를 통한 여과로써 제거하였다. 수득되는 용액을 1시간 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 맑은 용액을 데칸테이션하고, 헥산에 첨가하여, 관능화 중합체를 석출하였다. 중합체를 헥산(500 mL)으로 수회 세정하였다. 중합체를 24시간 동안 26℃에서 감압 하에 건조시켜, 그 자체로 사용하였다. 51.0 g의 중합체를 단리하였다.

요오드화메틸을 Ben-PEI의 적당한 농도로 반응물로서 사용하였다. 반응을 오버헤드 교반기가 장착된 14 mL 바이얼에서, 벌크 형식으로 수행하였고(즉, 모든 반응물을 동일 바이얼에 첨가함), 온도를 조절하였다. 반응기를 20시간 동안 공기 중에서 70℃로 가열하였다. 염화메틸렌을 바이얼에 첨가함으로써, 생성물 중합체를 단리하였다. 맑은 용액을 헥산에 첨가하여, 4차화 중합체를 석출시켰다. 중합체를 24시간 동안 26℃에서 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 중합체를 포화 염화나트륨 용액 내 3회 세정하여, 중합체 상의 요오드를 염화물로 교환하였다. 이어서, 중합체를 탈이온수 내 추가 3회 세정하여, 과량의 염화나트륨을 제거하였다. 이어서, 샘플을 24시간 동안 감압 하에 건조시켰다.

중합체를 사전 칭량한 바이얼에 넣음으로써, 중합체의 팽윤율을 측정하였다. 물을 이 바이얼에 첨가하고, 중합체를 6시간 동안 적셨다. 과량의 물을 제거하고, 바이얼을 칭량하고, 중량을 기록하였다. 바이얼 내 습윤 중합체를 24시간 동안 동결건조기에 넣어, 중합체를 건조시켰다. 건조 중합체의 중량을 수득하였다. 수 팽윤 중합체의 중량으로부터 건조 중합체의 중량을 빼고, 이 수득된 값을 건조 중합체의 중량으로 나눔으로써, 기록된 팽윤 값을 수득하였다. 유리 전이 온도(T_g)를 시차 주사 열량계(DSC)를 이용하여 측정하였다. 이 중합체 팽윤율 및 유리 전이 온도가 표 14에 나와 있다.

4차화 벤질- 폴리 에틸렌이민을 이용한 다우엑스의 코팅. 쉘 중합체, Ben(84)-PEI를 메탄올 및 물 혼합물(3:1)에 용해시켰다. 쉘 중합체의 그램 당 농축 HCl(0.22 g)을 첨가하였다. 이 공정을 위해, 코어에 대해 10 중량%의 쉘 중합체를 실험에 사용하였다. 쉘 및 코어를 5분 동안 혼합하였다. 물 및 메탄올을 회전 증발기(60℃로 설정된 배쓰 온도)를 이용함으로써 제거하였다. 이 실시예에서, 4 중량%의 쉘 중합체를 코어 상에 두었다. 코팅된 다우엑스 비이드를 "그 자체로" 사용하였다. 도 29는, 상이한 4차화도의 쉘을 함유하는 2개의 다우엑스 샘플에 대한 결합 등선을 보여준다. 쉘은 EC24159-8로서 도면에 기재되어 있고: 샘플 8 표 13, 높은 4차화도를 갖는 Ben(84)-PEI, 및 EC24159-2: 샘플 2 표 13 낮은 4차화도를 갖는 Ben(84)-PEI. 보다 높은 4차화가 보다 낮은 4차화 물질에 비해 지속되는 선택성과 함께 보다 빠른 교환 역학을 제공함이 도면으로부터 관찰된다.

실시예 16 : 비닐-벤질 관능화 폴리에틸렌이민(v-Ben- PEI )의 어레이의 제조.

관능화 폴리에틸렌이민의 어레이의 제조 절차를 8-웰 반응기에서 이행하였고, 여기에서 반응물의 성질은 표 15에 나타낸 바와 같이 웰별로 다양하였다. 표에 삽입된 것은 반응 웰에 사용된 화학 물질의 중량에 상응한다. PEI는 분자량 10 K의 폴리에틸렌이민(폴리사이언시스 제조)에 상응한다. 반응을 오버헤드 교반기가 장착된 14 mL 바이얼에서, 벌크 형식으로 수행하였고(즉, 모든 반응물을 동일 바이얼에 첨가함), 온도를 조절하였다. 반응기를 20시간 동안 공기 중에서 70℃로 가열하였다. 염화메틸렌을 바이얼에 첨가함으로써, 생성물 중합체를 단리하였다. 반응물 용액을 조질의 빠른 유속을 갖는 세로 홈의 여과지에 통과시킴으로써 NaHCO₃를 제거하였다. 수득되는 용액을 1시간 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 맑은 용액을 데칸테이션하고, 헥산에 첨가하여, 관능화 중합체를 석출하였다. 중합체를 24시간 동안 26℃에서 감압 하에 건조시켰다.

중수소화 메탄올 및 클로로포름의 50/50 중량비 용액에 상기와 같은 반응 요소로부터 수득되는 중합체를 용해시킴으로써, NMR 분석을 달성하였다. 각 분광 영역의 측정 적분 피크의 결과가 제시된다. 중합체를 사전 칭량된 바이얼에 둠으로써, 중합체의 팽윤 값을 측정하였다. 물을 이 바이얼에 첨가하고, 중합체를 6시간 동안 적신다. 과량의 물을 제거하고, 바이얼을 칭량하여, 중량을 기록하였다. 바이얼 내 습윤 중합체를 24시간 동안 동결건조기에 두어, 중합체를 건조시켰다. 건조 중합체의 중량을 수득하였다. 기록된 팽윤 값을, 물 팽윤 중합체의 중량으로부터 건조 중합체의 중량을 빼고, 이 수득된 값을 건조 중합체의 중량으로 나눔으로써 수득되었다.

실시예 17 : 40 몰%의 비닐 벤질 함량을 갖는 실시예 16의 샘플 3 및 4 사이의 v-Ben- PEI 의 스케일업 (scale-up).

PEI-10K(27.83 g, 폴리사이언시스)를 250 mL 3목 플라스크에 칭량 주입한 후, 23.77 g의 NaHCO₃, 71.31 g의 에탄올 및 0.02 g의 t-부틸 카테콜을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 후드에 셋업하고, 이에 환류 응축기, 버블러 및 오버헤드 교반기를 장착하였다. 플라스크를 70℃로 가열하였고, 염화벤질을 2시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 이 온도에서 가열한 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 냉각시켰다. 염화메틸렌을 교반 하에 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 12시간 동안 침강시켰다. 고체 나트륨 염을 조질의 빠른 유속을 갖는 세로 홈의 여과지를 통한 여과로써 제거하였다. 수득되는 용액을 1시간 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 맑은 용액을 데칸테이션하고, 헥산에 첨가하여, 관능화 중합체를 석출하였다. 중합체를 헥산으로 수회 세정하였다. 중합체를 24시간 동안 26℃에서 감압 하에 건조시켜, 그 자체로 사용하였다. 51.0 g의 중합체를 단리하였다.

실시예 18 : 40 몰%의 비닐 벤질 함량을 갖는 v-Ben- PEI 를 이용한 다우엑스 코어를 갖는 코어-쉘 입자의 코팅.

쉘, v-Ben-PEI를 메탄올 및 물 혼합물 (3:1)에 용해시켰다. 쉘의 그램 당 농축 HCl(0.22 g)을 첨가하였다. 코어 중합체에 대해 쉘 중합체(10 중량%)를 실험에 사용하였다. 쉘 및 코어를 5분 동안 혼합하였다. 물 및 메탄올을 회전 증발기(60℃로 설정된 배쓰 온도)를 이용함으로써 제거하였고, 건조된 비이드를 그 자체로 사용하였다.

실시예 19 : 다우엑스 코어 상에서의 v-Ben- PEI 쉘의 가교

에피클로로히드린 가교제 함량의 변동. 다우엑스 상에 코팅된 비닐-벤질 관능화 폴리에틸렌이민(v-Ben-PEI)에 대한 염석(salt-out) 공정을 이용하여, 쉘을 코어 상에 안정화하였다. 다우엑스 비이드의 배치를 40 mol% 염화비닐-벤질로 관능화된 폴리에틸렌이민으로 코팅하여(실시예 18에 기재된 용액 코팅 절차), EC64010A로서 표 17에 기재된 바와 같이, 쉘이 코어-쉘 최종 중량의 10%를 구성하도록 하였다. 코팅된 비이드를 8-웰 반응기에 두었고, 여기에서 반응물의 성질은 표 17에 나타낸 바와 같이 웰별로 다양하였다. 표에 삽입된 것은 반응 웰에 사용된 화학 물질의 중량에 상응한다. 액체 분배 로봇을 사용하여, 반응의 용액 및 액체 성분을 첨가하였다. 0.2 M 염화나트륨(NaCl)의 용액을 순수 에피클로로히드린(X-EP-1)과 함께 사용하였다. 이어서, 코팅된 다우엑스 비이드 및 반응물을 함유하는 관을 8-웰 병렬 반응기에 넣었다. 반응기를 질소로 플러슁하고, 밀봉하였다. 반응기를 12시간 동안 교반 하에(250 rpm), 80℃로 가열하였다. 반응기 관으로부터 꺼내어, 라이브러리 홀더에 넣었다. 반응물 용액을 제거하고, 수득되는 생성물을 물(2×10 mL) 및 메탄올 (2×10 mL)로 세정하였다. 이어서, 라이브러리를 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다. 이어서, 샘플을, (실시예 4A에 상세히 기재된) 검정 No. I에 의해, 10 mg 비이드/mL의 검정 용액으로 스크리닝하였다. 샘플에 대한 칼륨 이온 및 마그네슘 이온 결합 용량이 표 18에 나와 있다. 대조군 다우엑스보다 높은 값(K에 대해서는 0.70임)은, 쉘이 세정 공정에서도 견디어 남고, 가교됨을 가리킨다. 쉘이 바람직하게 작용하는 경우, 보다 낮은 마그네슘 결합에 의해 높은 칼륨 결합 용량이 동반된다.

실시예 20 : 가교 쉘 및 다우엑스 코어를 포함하는 코어-쉘 입자의 스케일업 .

에피클로로히드린 가교제 함량은 v-Ben-PEI 상의 각 질소에 대해 7.76 몰 당량이었다. 다우엑스 상에 코팅된 비닐-벤질 관능화 폴리에틸렌이민(v-Ben-PEI)에 대한 염석 공정을 이용하여, 쉘 중합체를 안정화하였다. 3목 0.5 L 둥근 바닥 플라스크에, (실시예 3에 기재된 코팅 절차를 이용하여) 10 중량%의 v-Ben-PEI 쉘로 코팅된 50.4 그램의 다우엑스 비이드를 칭량 주입하였다. 플라스크에 오버헤드 교반기, 응축기, 버블러 및 온도 프로브를 장착하였다. 이어서, 251 그램의, 물 중 NaCl의 0.2 몰 용액 및 31.44 g의 순수 에피클로로히드린을 플라스크에 첨가하였다. 질소 퍼징 하에 실온에서 10분 동안 100 RPM에서 반응물을 교반하였다. 이어서, 반응물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 반응물을 냉각시키고, 상등액 액체를 제거하였다. 비이드를 물, 메탄올, 염화메틸렌, 에탄올 및 마지막으로 물로 3회 세정하였다. 비이드를 감압을 이용하여 건조시켰다. 건조 단리된 코어 쉘 비이드의 중량은 54.3 그램이었다. NI 완충액에서의 결합 데이터가 표 19에 나와 있다.

실시예 21 : 비닐-벤질 폴리에틸렌이민을 이용한 플루오로아크릴레이트 기재 비이드의 코팅.

비닐-벤질 폴리에틸렌이민의 용액(실시예 17에 기재된 제법)을 메탄올 수용액에 용해시켜, 2.5 중량%의 최종 중합체 함량을 제공하였다. 최종 조성은 6 그램 v-Ben-PEI, 1.42 그램 HCl, 및 234 그램 메탄올:물(3:1 질량%)이었다. 부르스터 코터(유동층)을 이용하여, 40 그램의 플루오로아크릴레이트 기재 비이드를 비닐-벤질-폴리에틸렌이민으로 코팅하였다. 코팅 공정 동안에 샘플을 취하였고, W090805A 비이드는 20 중량% v-Ben-PEI 코팅을 함유하였고; W090805B 비이드는 30 중량% v-Ben-PEI 코팅을 함유하였으며; W090805C 비이드는 37 중량% v-Ben-PEI 코팅을 함유하였고; W090805D 비이드는 40 중량% v-Ben-PEI 코팅을 함유하였다. 검정 No. I (NI)으로부터의 결합 프로파일이 표 20에 나와 있다.

실시예 22 : 요오드화메틸을 이용한, 코어-쉘 입자의 가교 폴리에틸렌이민 쉘 의 알킬화

코어-쉘 입자의 쉘 중합체 내의 영구 4차화 아민의 존재는, 2가 이온 대비 투과선택성을 유지하면서, 1가 이온 투과능에 대한 이로운 영향을 가지는 것으로 입증되었다. 4차화는 가교(예를 들어, 실시예 19 참조), 또는 알킬화, 또는 이들의 조합에 의해, 가령 예를 들어 소모 알킬화 공정(Langmuir 1996, 12, 6304-6308)에 의해 달성될 수 있다. 요오드화메틸을 사용하여, 코어-쉘 입자의 에피클로로히드린-가교 폴리에틸렌이민 쉘의 아민 관능기를 알킬화하였다. 요오드화메틸은 알킬 아민과 함께 4차화 구조를 형성하는 것으로 알려져 있다(J. Am . Chem . Soc . 1960, 82, 4651). 이 실험에서, 코어-쉘 입자를 실시예 19에서의 샘플 5에 대해 기재된 방식으로 제조하였다.

하기 절차를 조절 액체 분배기가 장착된 4-웰 반응기에서 이행하였다. 반응물의 성질은 표 21에 나타낸 바와 같이 웰별로 다양하였다. "다우엑스 비이드 + vBzPEI"는, 실시예 18에 기재된 바와 같은 용액 코팅 공정을 이용하여 10 중량% v-Ben-PEI(실시예 17에서의 쉘 합성)으로 코팅된 다우엑스 비이드이다. 코팅된 비이드를 반응 바이얼에 두었다. 이어서, 0.2 몰 염화나트륨 수용액 및 에피클로로히드린을 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 반응기에 두었다. 반응기를 12시간 동안 80℃로 가열하도록 프로그래밍하였다. 6시간 후에, 전체양의 순수 요오드화메틸(MeI)을 표 21에 기재된 양으로 반응 바이얼에 첨가하였다. 질소 대기 하에서 반응을 수행하였다. 총 반응 시간 후, 반응기를 냉각시키고, 샘플을 바이얼에서 꺼내어 표지 원심분리관에 넣었다. 비이드 생성물을 물(45 mL), 메탄올(45 mL), 물(45 mL), 0.2 M NaCl(45 mL)(요오드화물을 염화물로 교환함) 및 물(45 mL)로 2회 세정하였다. 과량의 물을 데칸테이션하고, 비이드 생성물을 감압 하에 건조시켰다. 비이드를 24시간의 건조 후에 검정 No. I(NI)에 "그 상태로" 스크리닝하였다. 스크리닝 결과가 표 22에 요약되어 있다.

표 22의 데이터가 도 30에 나와 있다.

실시예 23 : X-선 광전자 분광법 ( XPS ) 분석

하기 표 23에 나와 있는 코어-쉘 입자를 또한 X-선 광전자 분광법 (XPS)에 의해 특징 분석하였다.

샘플 ID	첨가된 X-EP-1의 몰 당량	샘플 제조 설명
EC64005C3EC85002CEC85075	4.97.760	실시예 19; 표 17의 웰 5실시예 20실시예 17

XPS 데이터는 일반적으로 시험 코어-쉘 입자의 조성을 나타내고, 폴리에틸렌이민 쉘 내의 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 구별한다. 코어-쉘 입자 샘플을 1.0 몰 수산화나트륨으로 세정하였다(이로써, 비이드 입자로부터 임의의 염산염을 제거함). 세정 순서는 0.3 g의 5 mL 1.0 M NaOH, 5 mL 물, 및 5 mL 메탄올이었다. 이어서, 코어-쉘 입자를 감압 하에 건조시켰다.

샘플 EC64005C3는, v-Bz-PEI로 코팅되고, 가교제(에피클로로히드린, (X-EP-1) 대 폴리에틸렌이민 내의 질소의 수의 비가 1:4.9인 공정에 따라 제조된 에피클로로히드린으로 가교된 다우엑스 비이드였다. 샘플 EC85002c은, v-Bz-PEI로 코팅되고, X-EP-1:N가 7.76:1인 공정에 따라 제조된 에피클로로히드린으로 가교된 다우엑스 비이드였다. 샘플 EC85075는 v-Bz-PEI 코팅 단독이었다. 도 31에 나타낸 XPS 데이터는 표 24에 요약되어 있다.

XPS 데이터베이스로부터, NR₄ #1은 양성자화 아민에 상응한다. 또한 XPS 데이터베이스로부터, NR₄ #2는 4차화 아민에 상응한다. C-N #1 및 C-N #2는 1-, 2-, 3-치환된 아민에 상응한다. 표 24로부터, 에피클로로히드린에 노출되지 않은 출발 폴리아민 코팅(EC85075 v-Bz-PEI)에 비해, v-Bz-PEI로 코팅된 후, 에피클로로히드린으로 가교된 다우엑스 코어를 갖는 코어-쉘 입자 상에 4차 구조가 존재하는 것으로 유추될 수 있다.

실시예는 본 발명과 각종 목적 및 이점의 일부를 입증한다. 실시예는 예시적이고 비제한적이다. 당업자는 특허청구범위에서 정의되는 바와 같은, 본 발명의 영역 내에 속하는 다른 대안을 인지할 것이다.

Claims (38)

1. 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하는 방법으로서,

   코어-쉘 입자를 포유동물에게 투여하는 단계로서, 코어-쉘 입자는 코어 성분 및 쉘 성분을 포함하고, 코어 성분은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체이며, 쉘 성분은 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 투과선택적 중합체인 것인 단계;

   코어-쉘 입자를 포유동물의 위장관에 통과시키는 단계로서, 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온 대한 코어-쉘 입자의 투과선택성은 소장 및 결장을 통한 코어-쉘 입자의 수송 중에 지속되며, 코어-쉘 입자는 위장관의 하부 결장에서 나트륨 이온과 대비하여 칼륨 이온에 우선적으로 결합하고 이를 보유하는 것인 단계; 및

   치료 유효량의 칼륨 이온을 포유동물의 위장관으로부터 제거하는 단계

   를 포함하는 방법.
2. 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하는 방법으로서,

   약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계로서, 약학 조성물은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체를 포함하고, 약학 조성물은 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성을 갖는 것인 단계, 및

   약학 조성물을 포유동물의 위장관에 통과시켜, 칼륨 이온을 위장관으로부터 제거하는 단계

   를 포함하고, 약학 조성물은

   (a) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는 약 1.5 mmol/gm 이상의 칼륨 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 약학 조성물, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는 약 1.0 mmol/gm 이하의 마그네슘 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 약학 조성물,

   (b) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이상의 칼륨 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 약학 조성물, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이하의 마그네슘 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 약학 조성물, 또는

   (c) 약 18시간 이하의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 칼륨 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 약학 조성물, 및 약 18시간 초과의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 마그네슘 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 약학 조성물

   중 하나 이상을 특징으로 하고, 각 경우 (a), (b) 또는 (c)에 있어 값들은

   (i) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ 및 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제1 검정,

   (ii) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물, 5 mM 타우로콜산나트륨, 30 mM 올레산염 및 1.5 mM 시트르산염으로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제2 검정, 및

   (iii) 대변수 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계로서, 대변수 용액은 인간 대변을 4℃에서 50,000 g로 16시간 동안 원심분리한 후, 상등액을 0.2 um 필터를 통해 여과함으로써 유래된, 여과된 원심분리 상등액이며, 약학 조성물은 교반 하에 48시간 동안 37℃의 온도에서 대변수 용액 내 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제3 검정, 및

   제1 검정, 제2 검정 및 제3 검정 중 하나 이상의 조합

   으로 구성되는 군으로부터 선택되는 검정에서 시험관내 결정되는 것인 방법.
3. 칼륨 이온 및 마그네슘 이온을 포함하는 환경으로부터 칼륨 이온을 선택적으로 제거하는 방법으로서,

   코어-쉘 입자를 환경에 투여하는 단계로서, 코어-쉘 입자는 코어 성분 및 쉘 성분을 포함하고, 코어 성분은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체이며, 쉘 성분은 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 투과선택적 중합체이고, 코어-쉘 입자는 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성을 갖는 것인 단계; 및

   환경으로부터 코어-쉘 입자를 분리함으로써, 코어-쉘 입자에 결합된 칼륨 이온을 환경으로부터 선택적으로 제거하는 단계

   를 포함하고, 코어-쉘 입자는

   (a) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는 약 1.5 mmol/gm 이상의 칼륨 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 코어-쉘 입자, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는 약 1.0 mmol/gm 이하의 마그네슘 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 코어-쉘 입자,

   (b) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이상의 칼륨 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 코어-쉘 입자, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이하의 마그네슘 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 코어-쉘 입자, 또는

   (c) 약 18시간 이하의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 칼륨 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 코어-쉘 입자, 및 약 18시간 초과의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 마그네슘 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 코어-쉘 입자

   중 하나 이상을 특징으로 하며, 각 경우 (a), (b) 또는 (c)에 있어 값들은

   (i) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ 및 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 코어-쉘 입자를 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 코어-쉘 입자에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제1 검정,

   (ii) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물, 5 mM 타우로콜산나트륨, 30 mM 올레산염 및 1.5 mM 시트르산염으로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 코어-쉘 입자를 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 코어-쉘 입자에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제2 검정, 및

   (iii) 대변수 용액 내 4 mg/ml의 농도로 코어-쉘 입자를 인큐베이션하는 단계로서, 대변수 용액은 인간 대변을 4℃에서 50,000 g로 16시간 동안 원심분리한 후, 상등액을 0.2 um 필터를 통해 여과함으로써 유래된, 여과된 원심분리 상등액이며, 코어-쉘 입자는 교반 하에 48시간 동안 37℃의 온도에서 대변수 용액 내 인큐베이션하는 것인 단계, 및 경시적으로 코어-쉘 입자에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제3 검정, 및

   제1 검정, 제2 검정 및 제3 검정 중 하나 이상의 조합

   으로 구성되는 군으로부터 선택되는 검정에서 시험관내 결정되는 것인 방법.
4. 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하기 위한 약학 조성물로서,

   약학 조성물은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체를 포함하고, 약학 조성물은 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성을 가지며, 약학 조성물은

   (a) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는 약 1.5 mmol/gm 이상의 칼륨 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 약학 조성물, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는 약 1.0 mmol/gm 이하의 마그네슘 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 약학 조성물,

   (b) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이상의 칼륨 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 약학 조성물, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이하의 마그네슘 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 약학 조성물, 또는

   (c) 약 18시간 이하의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 칼륨 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 약학 조성물, 및 약 18시간 초과의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 마그네슘 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 약학 조성물

   중 하나 이상을 특징으로 하며, 각 경우 (a), (b) 또는 (c)에 있어 값들은

   (i) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ 및 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제1 검정,

   (ii) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물, 5 mM 타우로콜산나트륨, 30 mM 올레산염 및 1.5 mM 시트르산염으로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제2 검정, 및

   (iii) 대변수 용액 내 4 mg/ml의 농도로 약학 조성물을 인큐베이션하는 단계로서, 대변수 용액은 인간 대변을 4℃에서 50,000 g로 16시간 동안 원심분리한 후, 상등액을 0.2 um 필터를 통해 여과함으로써 유래된, 여과된 원심분리 상등액이며, 약학 조성물은 교반 하에 48시간 동안 37℃의 온도에서 대변수 용액 내 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 약학 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제3 검정, 및

   제1 검정, 제2 검정 및 제3 검정 중 하나 이상의 조합

   으로 구성되는 군으로부터 선택되는 검정에서 시험관내 결정되는 것인 약학 조성물.
5. 칼륨 이온 및 마그네슘 이온을 포함하는 환경으로부터 칼륨 이온을 선택적으로 제거하기 위한 조성물로서,

   조성물은 코어-쉘 입자를 포함하고, 코어-쉘 입자는 코어 성분 및 쉘 성분을 포함하며, 코어 성분은 칼륨 이온 결합 용량을 갖는 중합체를 포함하고, 쉘 성분은 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 투과선택적 중합체이며, 코어-쉘 입자는 마그네슘 이온 대비 칼륨 이온에 대한 지속적 선택성을 가지며, 조성물은

   (a) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는 약 1.5 mmol/gm 이상의 칼륨 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 조성물, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는 약 1.0 mmol/gm 이하의 마그네슘 이온에 대한 특이적 결합을 갖는 조성물,

   (b) 약 18시간 미만의 칼륨 결합 기간 내에 달성되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이상의 칼륨 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 조성물, 및 약 18시간 초과의 마그네슘 결합 기간에 걸쳐 유지되는, 총 결합 양이온의 약 40 몰% 이하의 마그네슘 이온에 대한 상대적 결합을 갖는 조성물, 또는

   (c) 약 18시간 이하의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 칼륨 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 조성물, 및 약 18시간 초과의, 평형 결합의 약 80%에 도달하는데 필요한 시간, t₈₀으로 정의되는 마그네슘 이온에 대한 시간 지속성을 갖는 조성물

   중 하나 이상을 특징으로 하며, 각 경우 (a), (b) 또는 (c)에 있어 값들은

   (i) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 55 mM KCl, 55 mM MgCl₂ 및 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제1 검정,

   (ii) 교반 하에 48시간 동안 pH 6.5 및 37℃의 온도에서, 50 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 50 mM 2-모르폴리노에탄술폰산 일수화물, 5 mM 타우로콜산나트륨, 30 mM 올레산염 및 1.5 mM 시트르산염으로 기본적으로 구성되는 용액 내 4 mg/ml의 농도로 조성물을 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제2 검정, 및

   (iii) 대변수 용액 내 4 mg/ml의 농도로 조성물을 인큐베이션하는 단계로서, 대변수 용액은 인간 대변을 4℃에서 50,000 g로 16시간 동안 원심분리한 후, 상등액을 0.2 um 필터를 통해 여과함으로써 유래된, 여과된 원심분리 상등액이며, 조성물은 교반 하에 48시간 동안 37℃의 온도에서 대변수 용액 내 인큐베이션하는 단계, 및 경시적으로 조성물에 결합된 양이온을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 단계로 기본적으로 이루어지는 제3 검정, 및

   제1 검정, 제2 검정 및 제3 검정 중 하나 이상의 조합

   으로 구성되는 군으로부터 선택되는 검정에서 시험관내 결정되는 것인 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 결합 기간이 약 12시간 미만인 발명.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 결합 기간이 약 6시간 미만인 발명.
8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 결합 기간이 약 4시간 미만인 발명.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 결합 기간이 약 2시간 미만인 발명.
10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 결합 기간이 약 1시간 미만인 발명.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 20시간 초과인 발명.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 22시간 초과인 발명.
13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 24시간 초과인 발명.
14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 30시간 초과인 발명.
15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 36시간 초과인 발명.
16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 40시간 초과인 발명.
17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 42시간 초과인 발명.
18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 결합 기간이 약 48시간 초과인 발명.
19. 코어-쉘 입자로서,

    양이온 교환 중합체를 포함하는 내부 코어 성분, 및

    코어 성분을 캡슐화하는 쉘 성분으로서, 쉘 성분은 아민 부분을 함유하는 네트 양 하전 가교 아민 중합체(net positively charged crosslinked amine polymer)를 포함하고, 아민 부분의 2% 이상은 4차 암모늄인 것인 쉘 성분

    을 포함하고, 상기 코어-쉘 입자는 1 μm 내지 500 μm의 크기, 및 5.5 초과의 pH에서 1.5 mmol/g 이상의 칼륨 결합 용량을 갖는 것인 코어-쉘 입자.
20. 코어-쉘 입자로서,

    양이온 교환 중합체를 포함하는 내부 코어 성분, 및

    코어 성분을 캡슐화하는 쉘 성분으로서, 쉘 성분은 네트 양 하전 가교 아민 중합체를 포함하고, 가교 아민 중합체는 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 갖는 (알크)헤테로시클릭 부분 또는 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 갖는 (알크)아릴 부분(식 중에서, m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t는 벤질 이외의 것임)에 의해 치환된 아민 부분을 포함하는 것인 쉘 성분

    을 포함하는 코어-쉘 입자.
21. 제18항에 있어서, 코어-쉘 입자는 1 μm 내지 500 μm의 크기, 및 5.5 초과의 pH에서 1.5 mmol/g 이상의 칼륨 결합 용량을 갖는 것인 코어-쉘 입자.
22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체는 에틸렌이민 반복 단위를 포함하는 것인 코어-쉘 입자.
23. 제22항에 있어서, 에틸렌이민 반복 단위는 (알크)헤테로시클릭 부분 또는 (알크)아릴 부분에 의해 치환되는 것인 코어-쉘 입자.
24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 부분은 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 갖는 (알크)헤테로시클릭 부분에 의해 치환되는 것인 코어-쉘 입자.
25. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 부분은 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 갖는 (알크)헤테로시클릭 부분에 의해 치환되고, t는 1 내지 5인 것인 코어-쉘 입자.
26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R_x가 C₁-C₁₈ 알킬인 코어-쉘 입자.
27. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, (알크)아릴 부분은 하기 화학식을 갖는 것인 코어-쉘 입자:

    [화학식 VI]

    식 중에서, m은 0 내지 10이고;

    R_x는 선형 또는 분지형 C₁-C₁₈ 알킬, C₁-C₁₈ 알케닐, C₁-C₁₈ 알키닐, 또는 C₁-C₂₀ 아릴이며;

    t는 0 내지 5이다.
28. 제19항 내지 제26 중 어느 한 항에 있어서, HET가 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 비페닐, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 부분인 코어-쉘 입자.
29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 내지 3인 코어-쉘 입자.
30. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 내지 3이고, t가 1인 코어-쉘 입자.
31. 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하는 방법으로서,

    포유동물의 위장관을 통해 통과하도록 코어-쉘 입자를 포유동물에게 투여하는 단계로서, 코어-쉘 입자는 양이온 교환 중합체를 포함하는 내부 코어 성분, 및 코어 성분을 캡슐화하는 쉘 성분을 포함하고, 쉘 성분은 아민 부분을 함유하는 네트 양 하전 가교 아민 중합체를 포함하며, 아민 부분의 2% 이상은 4차 암모늄인 것인 단계

    를 포함하는 방법.
32. 포유동물의 위장관으로부터 칼륨 이온을 제거하는 방법으로서,

    포유동물의 위장관을 통해 통과하도록 코어-쉘 입자를 포유동물에게 투여하는 단계로서, 코어-쉘 입자는 양이온 교환 중합체를 포함하는 내부 코어 성분, 및 코어 성분을 캡슐화하는 쉘 성분을 포함하고, 쉘 성분은 네트 양 하전 가교 아민 중합체를 포함하며, 가교 아민 중합체는 화학식 -(CH₂)_m-HET-(R_x)_t을 갖는 (알크)헤테로시클릭 부분 또는 화학식 -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t을 갖는 (알크)아릴 부분(식 중에서, m은 0 내지 10이고, t는 0 내지 5이며, HET는 헤테로시클릭 부분이고, Ar은 아릴 부분이며, R_x는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, -(CH₂)_m-Ar-(R_x)_t는 벤질 이외의 것임)에 의해 치환된 아민 부분을 포함함)을 포함하는 것인 단계

    를 포함하는 방법.
33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 코어-쉘 입자는 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 코어-쉘 입자로부터 선택하는 것인 방법.
34. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 물질로서 사용하기 위한 코어-쉘 입자.
35. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 의약으로서 사용하기 위한 코어-쉘 입자.
36. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 코어-쉘 입자, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
37. 고칼륨혈증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 코어-쉘 입자의 용도.
38. 고칼륨혈증의 치료를 위한 제35항에 따른 약학 조성물의 용도.