DE60106623T2 - Neue pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Kombinationen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit. Spezieller bezieht sich die Erfindung auf eine Kombination oder Zusammensetzung,umfassend einen Lipaseinhibitor der Formel I(Orlistat)
    Figure 00010001
    ein pharmazeutisch akzeptables Gallensäuremaskierungsmittel und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Bindemittel, beispielsweise ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
  • Gallensäuren werden in der Leber synthetisiert und dringen in die Galle als Glycin- und Taurinkonjugate ein. Sie werden in Salzform in der Galle während der Verdauung freigesetzt und fungieren als Detergenzien zum Löslichmachen und unterstützen folglich die Verdauung von Nahrungsfetten. Nach der Verdauung werden die Gallensäuresalze meistens in dem Krummdarm reabsorbiert, mit Proteinen komplexiert und zu der Leber durch die Leberpfortenvene zurückgeführt. Die kleine Menge an Gallensäuresalzen, die nicht durch den aktiven Transport reabsorbiert wird, wird über den distalen Krummdarm und Dickdarm als ein Teil des Kotmaterials ausgeschieden. Das Verringern der Reabsorption von Gallensäuren innerhalb des Darmtraktes kann die Niveaus von Gallensäure, die in dem Darm-Leber-System zirkulieren, verringern, wodurch die Emulgierung in dem oberen Darmtrakt von Nahrungsfett möglicherweise verringert und die Darmabsorption von fettlöslichen Arzneimitteln verringert wird. Ein Verfahren zum Verringern der Menge an Gallensäuren, die reabsorbiert werden, ist die orale Verabreichung von Verbindungen, die die Gallensäuren innerhalb des Darmtraktes maskieren und selbst nicht absorbiert werden können.
  • Orlistat (XENICAL®, Tetrahydrolipstatin) ist ein wirksamer Inhibitor von Magen-Darm-Lipasen, d. h. Lipasen, die für die Zersetzung von aufgenommenem Fett verantwortlich sind (Magenlipase, Carboxylesterlipase, Pankreaslipase). Infolgedessen wird nicht absorbiertes Fett im Stuhl ausgeschieden. Pankreaslipase ist das Schlüsselenzym für die Hydrolyse von Nahrungstriglyceriden. Triglyceride, die der Hydrolyse entgingen, werden nicht im Darm absorbiert. Bei pharmakologischen Studien mit Menschen wurden die wirksame Inhibierung der Fettabsorption und die medizinisch relevante Verringerung des Körpergewichts dargestellt. Jedoch werden in einer Untergruppe der Patienten unangenehme gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Schmierblutungen, fettiger/öliger Stuhl, fäkaler Drang, erhöhte Defäkation und Stuhlinkontinenz, beobachtet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Kombinationen und Zusammensetzungen bereit, die befähigt sind, die obengenannten Nebenwirkungen, die durch die Inhibitoren von Verdauungslipasen verursacht werden, zu minimieren oder zu unterdrücken. Diese Zusammensetzungen oder Kombinationen umfassen Orlistat, ein pharmazeutisch akzeptables Gallensäuremaskierungsmittel, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Bindemittel, beispielsweise ein Verdünnungsmittel oder einen Träger. Die Erfindung umfaßt ebenso ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit und assoziierten Komorbiditäten und anderen Krankheiten, die durch Lipaseinhibitoren behandelbar sind, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an Orlistat und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Gallensäuremaskierungsmittels umfaßt.
  • Es ist überraschend herausgefunden worden, daß pharmazeutisch akzeptable Gallensäuremaskierungsmittel, wenn sie zusammen mit einem Lipaseinhibitor verdaut werden, befähigt sind, unangenehme gastrointestinale Ereignisse zu unterdrücken. Die Verringerung von unangenehmen gastrointestinalen Nebenwirkungen verbessert die Lebensqualität bei empfindlichen Patienten während der Behandlung mit Orlistat und verstärkt außerdem die Mitarbeit der Patienten bei der Arzneimitteleinnahme und verbessert daher den therapeutischen Nutzen.
  • Ausführlicher bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Kombination,umfassend einen Lipaseinhibitor der Formel I (Orlistat) und ein pharmazeutisch akzeptables Gallensäuremaskierungsmittel gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Bindemittel, beispielsweise ein Verdünnungsmittel oder ein Träger. Das pharmazeutische akzeptable Gallensäuremaskierungsmittel kann aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Diethylaminoethylcellulose (DEAE-Cellulose) und Stärkederivaten wie β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin, stärker bevorzugt aus Cholestyramin, Colestipol, Diethylaminoethylcellulose, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin, und noch stärker bevorzugt aus Cholestyramin und Colestipol, ausgewählt werden, und am stärksten bevorzugt ist das Gallensäuremaskierungsmittel Cholestyramin. Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der obigen Kombination von Verbindungen bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit. Außerdem stellt es die Kombination zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit.
  • Wenn nicht anders angegeben, sind die folgenden Definitionen dargestellt, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke darzustellen und zu definieren, die verwendet werden, um die Erfindung hierin zu beschreiben.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel", wie hierin verwendet, bedeutet, daß die entsprechenden Verbindungen aus Sicht der Toxizität akzeptabel sind.
  • Unter dem Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze", wie hierin verwendet, sind Salze von Lipaseinhibitoren oder Gallensäuremaskierungsmitteln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, zu verstehen, die für Lebewesen nicht toxisch sind. Im Falle von Gallensäuremaskierungsmitteln mit quartären Ammoniumgruppen bedeuten pharmazeutisch akzeptable Salze entsprechend Chloride, Bromide, Sulfate, Phosphate, Zitrate, Formiate, Maleate, Acetate, Succinate, Tartrate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die zum Inhibieren der Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, fähig sind. Orlistat, wie in US-Patent Nr. 4,598,089, ist ein wirksamer Inhibitor von Lipasen.
  • Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089, ausgegeben am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutischen Zusammensetzungen werden beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359, 189,577, 443,449 und 524,495 offenbart.
  • Orlistat wird vorzugsweise von 60 bis 720 mg pro Tag in aufgeteilten Dosierungen zwei- bis dreimal am Tag oral verabreicht. Bevorzugt ist, daß einem Patienten 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg, pro Tag Orlistat vorzugsweise in aufgeteilten Dosierungen zwei- bis vorzugsweise dreimal am Tag verabreicht werden. Der Patient ist vorzugsweise eine fettleibige oder übergewichtige Person, d. h. eine Person mit einem Body-Maß-Index von 25 oder höher. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß Orlistat innerhalb von etwa einer oder zwei Stunden der Aufnahme einer Fett-enthaltenden Mahlzeit verabreicht wird. Im allgemeinen ist es zur Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß eine Person der Behandlung unterzogen wird, die eine starke Familiengeschichte in Bezug auf Fettleibigkeit aufweist und einen Body-Maß-Index von 25 oder höher erhielt.
  • Orlistat kann Personen in konventionellen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittler, wie Natriumstärkeglykolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können geeignet in einer einheitlichen Dosierungsform vorliegen und können durch irgendwelche Verfahren, die in der Pharmaindustrie bekannt sind, hergestellt werden. Vorzugsweise wird Orlistat gemäß der Formulierung, die in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt sind, verabreicht.
  • Der Ausdruck „Gallensäuremaskierungsmittel" bezieht sich auf Verbindungsklassen, die zum Binden von Gallensäuren oder Gallensäuresalzen durch verschiedene Prinzipien fähig sind, beispielsweise Anionenaustauschpolymere, die Aminogruppen, quartäre Ammoniumgruppen, usw. enthalten (Amin-enthaltende Polymere). Der Ausdruck bezieht sich ausführlicher auf Oligomere oder Polymere von unterschiedlicher Struktur (Pfropf-, Block-, Multiblock-, Homo-, Copolymere), Dendrimere oder hochverzweigte Strukturen, enthaltend entweder quartäre Ammoniumgruppen, substituierte oder unsubstituierte Pyridiniumgruppen, substituierte oder unsubstituierte primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl- oder Arylamingruppen oder irgendeine statistische oder nicht-statistische Kombination davon, die zum Bilden von Komplexen mit physiologisch aktiven Gallensäuren und/oder Gallensalzen durch nichtkovalente Van-der-Waals-, hydrophobe und/oder ionische Wechselwirkungen fähig sind. Beispielsweise können diese Strukturen Poly(aminosäuren), wie Poly(lysin), Polymilchsäure-co-lysin)(PLAL), Poly(vinylamin), Poly(allylamin), Poly(N-alkylvinylamin), Poly(N,N-dialkylamin), Poly(N-alkylallylamin), Poly(ethylenimin) und andere mono- oder disubstituierte Polyamine) umfassen. Weitere Polymere umfassen Poly(vinylpyridinyl), Poly(amidenamine), PAMAM-Dendrimere, Polymere, die Azogruppen enthalten, Poly(dialkylsiloxane), Poly(phosphazene), Poly(acrylate), Poly(methacrylate), Poly(styrol), Poly(amide), Poly(ether), Poly(ester). Geeignete Seitenketten können beispielsweise kationische oder neutrale Gruppen, substituierte und unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppen, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen, Aminosäuren oder funktionelle Gruppen, wie Amin- oder Ammoniumkomponenten umfassen (Uhrich et al., Chem. Rev. 1999, 99, 3181 – 3198). Außerdem sind natürlich vorkommende und nachfolgende synthetisch modifizierte Polymere, wie Poly(aminosaccharide) (Chitosan) oder Cellulosederivate (beispielsweise Diethylaminoethylcellulose, Guanidino ethylcellulose), ebenso von besonderem Interesse. Eine weitere wichtige Klasse von Gallensäuremaskierungsmitteln sind Verbindungen, die zum Bilden von Einschlußverbindungen, wie β- und γ-Cyclodextrinen, fähig sind.
  • Gallensäuremaskierungsmittel und Verfahren zu deren Herstellung sind beispielsweise in den internationalen Patenanmeldungen WO95/34585 (Geltex Pharamceuticals, Inc.; bezieht sich auf hydrophobe Polyaminsalz-Maskierungsmittel), WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; bezieht sich auf die Herstellung von polymeren Maskierungsmitteln für Gallensäuren) und WO94/04596 (DuPont; bezieht sich auf vernetzte polymere Ammoniumsalze) beschrieben worden.
  • Beispielsweise können Amin-enthaltende Polymere, wie hierin definiert, die Verbindungen umfassen, die in der internationalen Patentanmeldung WO94/27620 beschrieben werden. Die Polymere sind durch eine Wiederholungseinheit mit der Formel
    Figure 00040001
    oder Copolymer davon gekennzeichnet, wo n eine ganze Zahl ist; R1H oder eine Alkylgruppe ist (die geradkettig oder verzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann, beispielsweise ein C1-C8-Alkyl, wie Methyl); M -C(O)-R2 oder -Z-R2 ist; Z O, NR3, S oder (CH2)m ist; m = 0 bis 10; R3H oder eine Alkylgruppe ist (die geradkettig oder verzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann, beispielsweise C1-C8-Alkyl, wie Methyl); und R2
    Figure 00040002
    ist, wo p = 0 bis 10, und R4, R5 und R6 jeweils unabhängig H, eine Alkylgruppe (die geradkettig oder verzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann, beispielsweise C1-C8-Alkyl, wie Methyl) oder eine Arylgruppe ist (beispielsweise mit einem oder mehreren Ringen, und die substituier oder unsubstituiert sein kann, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl oder Pyridyl). In bevorzugten Ausführungsformen wird das Polymer mittels einem multifunktionellen vernetzenden Comonomer vernetzt, wobei das Comonomer in einer Menge von etwa 0,5 bis 25 Gew.-% (stärker bevorzugt etwa 2,5 bis 20 Gew.-% (oder etwa 1 bis 10 Gew.-%)), basierend auf dem gesamten Monomergewicht, vorliegt. Die Zusammensetzungen sind nicht-toxisch und stabil, wenn sie in therapeutisch wirksamen Mengen aufgenommen werden. Die Herstellung von diesen Verbindungen wird in der internationalen Patentanmeldung WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben.
  • Der Ausdruck „Gallensäuremaskierungsmittel" bezieht sich ebenso auf Verbindungen, die durch molekulare Prägung erhältlich sind. Die molekulare Prägung basiert auf Matrizenpolymerisation, bei der Polymere in der Gegenwart eines Matrizenmoleküls, das geprägt werden soll, hergestellt werden. Resultierende Polymere zeichnen die Formen und chemischen Eigenschaften der Matrizen in ihren Matrizes auf und zeigen spezifische Bindungsmerkmale an das Matrizenmolekül. Der signifikanteste Vorteil dieser Technik ist, eine einfache Verfahrensweise zur Herstellung von synthetischen Polymeren bereitzustellen, die zur molekularen Erkennung fähig sind: komplementäre Stellen für die Zielmoleküle, die erwartungsgemäß spezifische Bindungsstellen sind, können mit Hilfe von molekularer Selbstvereinigung konstruiert werden, und es ist keine komplizierte Synthese notwendig. Molekulare geprägte Polymere sind be schrieben worden, und die Wirksamkeit von molekularen geprägten Polymeren ist dargestellt worden (Ansell et al. Curr. Opin. Biotechnol. (1996), 7(1), 89 – 94). Geprägte Polymere sind zur chromatographischen Trennung von Aminosäuren, Zuckern, Arzneimitteln und Nukleotiden verwendet worden. Arzneimittel sind unter Verwendung geprägter Polymere als Antikörperersatz in Radioligand-Bindungsassays gemessen worden (Shea et al. Trends Polym. Sci. (1994), 2(5), 166–73; Takeuchi et al. Chromatography (1997), 18(2), 102 – 103; Nicholls, J. Molecular Recognition, (1988) 11 (1–6), 79–82). Der Ausdruck „Gallensäuremaskierungsmittel" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen.
  • Stärker bevorzugt bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen oder Kombinationen, wobei das pharmazeutisch akzeptable Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose und Dextranderivaten, Stärke und Stärkederivaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, ausgewählt ist.
  • Cholestyramin (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) ist eine bekannte Verbindung und wird beispielsweise in US-Patent Nr. 4,902,501 und den darin zitierten Referenzen beschrieben. Es ist ein stark kationisches Harz, das funktionelle quartäre Ammoniumgruppen enthält, die an eine polymere Styrol-Divinylbenzol-Struktur gebunden sind:
  • Figure 00050001
  • Es wurde in die Therapie 1959 eingeführt und wird maßgebend bei der Behandlung der Hypercholesterinämiezustände verwendet. Die therapeutische Wirksamkeit von Cholestyramin entspricht der Fähigkeit des Harzes, die Gallensäuren des Darms zu maskieren, was die Fäkalbeseitigung auf das 7- bis 8fache erhöht. Die Verwendung von Cholestyraminharz als begleitende Therapie zu der Diät bei der Behandlung von Patienten mit erhöhten Cholesterinniveaus wird in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. Mack Publishing Co. (1975) S. 733 bis 734 angemerkt. Verfahren zur Herstellung von Cholestyramin und geeigneten Zusammensetzungen sind in der Technik bekannt (beispielsweise DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, US 5,695,749 , US 4,172,120 und EP-A-492 235).
  • Colestipol (Cholestabyl®, Pharmacia & Upjohn) ist eine bekannte Verbindung und wird beispielsweise in den US-Patenten Nr. 3,692,895, 3,803,237 und 5,807,582 und den darin zitierten Referenzen beschrieben. Es ist ein basisches Anionenaustauschharz, das als ein Copolymer mit hohem Molekulargewicht von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-epoxypropan (Epichlorhydrin) beschrieben wird, bei dem ungefähr einer von 5 Aminstickstoffen protoniert ist, d. h. es ist ein Copolymer von Diethylentriamin und Epichlorhydrin, bei dem etwa 1 von 5 Aminstickstoffen protoniert ist:
  • Figure 00050002
  • Es ist ein hellgelbes Harz, das hygroskopisch ist und quillt, wenn es in Wasser oder wässerige Flüssigkeiten gegeben wird. Siehe Merck Index (Tenth Edition) #2440, Seite 2438. Colestipolhydrochlorid ist kommerziell erhältlich in Körnchenfonn als Colestid®-Körnchen. Siehe Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Ed., S. 2119 (1988). Colestid®-Körnchen werden als ein Hyperlipidämiemittel zur oralen Verwendung vermarktet. Colestipol bindet Gallensäu ren im Darm, was einen Komplex bildet, der in den Fäkalien ausgeschieden wird. Diese nichtsystemische Wirkung führt zu einer teilweisen Entfernung der Gallensäuren aus dem enterohepatischen Kreislauf was ihre Reabsorption verhindert.
  • Colesevelam und Colesevelamhydrochlorid (Cholestagel® oder WelChol®) sind Cholesterin-senkende Mittel (Polym. Prepr. 2000, 41, 735 – 736). Colesevelam ist ein Polyamin-Copolymer der drei obengenannten Amine, die mit Epichlorhydrin vernetzt sind. Andere Namen sind 1-Hexanaminium, N,N,N-Trimethyl-6-(2-propenylamino)-Chlorid, Polymer mit (Chlormethyl)oxiran, 2-Propen-1-amin und N-2-Propenyl-1-decanamin, Hydrochlorid (9CI); oder 1-Decanamin, N-2-Propenyl-Polymer mit (Chlormethyl)oxiran, 2-Propen-1-amin und N,N,N-Trimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchlorid, Hydrochlorid (9CI); 2-Propen-1-amin, Polymer mit (Chlormethyl)oxiran, N-2-Propenyl-1-decanamin und N,N,N-Trimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchlorid, Hydrochlorid (9CI); Oxiran, (Chlormethyl)-Polymer mit 2-Propen-1-amin, N-2-Propenyl-1-decanamin und N,N,N-Trimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchlorid, Hydrochlorid (9CI); Cholestagel; Colesevelamhydrochlorid; GT 31–104; oder GT 31–104HB (siehe ebenso Holmes-Farley, S. et al.; Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.) (2000), 41(1) 735 – 736. Die drei relevanten Amine weisen die Formel
  • Figure 00060001
  • Epichlorhydrin weist die folgende Formel auf
  • Figure 00060002
  • Colesevelam und Colesevelamhydrochlorid sind in den US-Patenten Nr. 5,607,669, 5,624,963, 5,679,717, 5,693,675, 5,917,007 und 5,919,832 beschrieben worden:
  • Figure 00060003
  • Sevelamer und sein Hydrochlorid (Renagel®, GelTex) ist ein polymerer Phosphatbinder, der zur oralen Verabreichung gedacht ist. Sevelamerhydrochlorid ist Poly(allylaminhydrochlorid), das mit Epichlorhydrin vernetzt ist, bei dem vierzig Prozent der Amine protoniert sind:
  • Figure 00070001
  • Es ist chemisch als Poly(allylamin-co-N,N'-diallyl-l,3-diamino-2-hydroxypropan)hydrochlorid bekannt. Sevelamerhydrochlorid ist hydrophil, aber in Wasser unlöslich. Die Verbindung, ihre Herstellung und Verwendung sind in den US-Patenten Nr. 5,496,545 und 5,667,775 und in der internationalen Patentanmeldung WO95/05184 beschrieben worden.
  • Colestimid (Cholebine®; Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) ist ein 2-Methylimidazol-Polymer mit 1-Chlor-2,3-epoxypropan:
  • Figure 00070002
  • Das Binden von Gallensäuren ist beispielsweise in Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 103, 1996, Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 111, 1996 und Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 127, 1996 beschrieben worden.
  • Verschiedene Cellulose- und Dextrananionenaustauscher binden Gallensäuren in vitro unter Bedingungen von pH und Ionenstärke, die denen im Lumen des Dünndarms ähneln (Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res. (1967), 8(1), 24 – 9; Nichifor et al. Pharma Sci. (1994), 4/6), 447 – 52). Von diesen Substanzen verringern DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex die Hypercholesterinämie, wenn sie zu der Schonkost von Cholesteringefütterten jungen Hähnen zugegeben werden. Außerdem verringerte DEAE-Sephadex die Serumsterole bei normocholesterinämischen jungen Hähnen und Hunden, verringerte Serumphospholipide und Triglyceride bei Cholesteringefütterten hypercholesterinämischen jungen Hähnen und bei normocholesterinämischen Hunden und erhöhte die fäkale Ausscheidung von Gallensäuren bei hypocholesterinämischen jungen Hähnen. Diese unlöslichen kationischen Polymere üben offensichtlich ihre hypocholesterinämische Wirkungen durch Unterbrechen des enterohepatischen Kreislaufes von Gallensäuren aus. DEAE-Cellulosen sind Verbindungen, wobei Diethylaminoethylgruppen kovalent an die Cellulosehydroxylgruppen gebunden sind. DEAE-Cellulosen sind bekannte Substanzen und kommerziell erhältlich (beispielsweise Sigma-Aldrich). Guanidinoethylcellulosen sind Verbindungen, wobei Guanidinoethylgruppen kovalent an die Cellulosehydroxylgruppen gebunden sind. Guanidinoethylcellulosen sind bekannte Substanzen und kommerziell erhältlich. DEAE-Sephadex ist ein vernetztes Dextranderivat, wobei Diethylaminoethylgruppen kovalent an Dextran gebunden sind. DEAE-Sephadex-Zusammensetzungen sind kommerziell erhältlich (beispielsweise Pharmacia Fince Chemicals). DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex sind besonders als Gallensäuremaskierungsmittel nützlich, vorzugsweise DEAE-Cellulose.
  • Der Ausdruck „Stärke und Derviate davon" umfaßt Verbindungen, die zur Bildung von Einschlußverbindungen mit freien und konjugierten Gallensäuresalzen und Gallensäuren fähig sind. Beispiele sind β- und γ-Cyclodextrin, die sieben bzw. acht Anhydroglukose- (C6H10O5-)-Einheiten enthalten. Diese Moleküle sind ringförmige Ringe mit einem Hohlraum eines speziellen Volumens. Die polaren Hydroxylgruppen sind zur Außenseite des Ringes gerichtet, was der äußeren Oberfläche eine hydrophile Beschaffenheit verleiht. Im Gegensatz dazu weist der innere Hohlraum eine hydrophobe (lipophile) Beschaffenheit auf. Aufgrund dieser einzigartigen Struktur sind Cyclodextrine als die „Wirtsmoleküle" fähig, Gastmoleküle von geeigneter Größe (im allgemeinen mit einem Molekulargewicht zwischen 80 und 250), Form und Hydrophopie innerhalb ihres Hohlraumes zu halten. („Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins" Food Technology, Januar 1988, S. 96 – 100). β- und γ-Cyclodextrin sind kommerziell erhältliche Verbindungen (beispielsweise Sigma-Aldrich). Andere Beispiele von Stärke und Derivaten davon sind rückgebildete und/oder abgebaute Stärke, beispielsweise Maltodextrin, hydrophobe Stärke, Amylose und Stärkederivate, beispielsweise Stärke-diethylaminoethylether, Stärke-2-hydroxyethylether und dergleichen („Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H. P. Fiedler, Edition Cantor Aulendorf, Bd. 2, 3. Auflage, 1989, S. 1147 – 1154). Vorzugsweise werden Stärkederivate aus der Gruppe, bestehend aus β- und γ-Cyclodextrin, rückgebildeter und/oder abgebauter Stärke, beispielsweise Maltodextrin, hydrophober Stärke, Amylose, Stärke-diethylaminoethylether und Stärke-2-hydroxyethylether, vorzugsweise β- oder γ-Cyclodextrin, ausgewählt (Wacker Chemie; Gattfoseé).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Gallensäuremaskierungsmittel ein Cellulose- oder Dextranderivat, beispielsweise DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex, vorzugsweise DEAE-Cellulose.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Stärke oder das Stärkederivat aus der Gruppe, bestehend aus β- oder γ-Cyclodextrin, rückgebildeter und/oder abgebauter Stärke, hydrophober Stärke, Amylose, Stärke-diethylaminoethylether und Stärke-2-hydroxyethylether, vorzugsweise β- oder γ-Cyclodextrin, ausgewählt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose, DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex, Stärke, β- oder γ-Cyclodextrin, vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin, stärker bevorzugt Cholestyramin, Colestipol, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin, am stärksten bevorzugt Cholestyramin, Colestipol und Sevelamer, ausgewählt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Gallensäuremaskierungsmittel Cholestyramin. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Gallensäuremaskierungsmittel Colestipol. In einer zusätzlichen Ausführungsform ist das Gallensäuremaskierungsmittel Sevelamer.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sowohl eine Verbindung eines Lipaseinhibitors als auch ein Gallensäuremaskierungsmittel einschließen, sind wichtige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge von jeder der Verbindungen. Jede Dosierungseinheit kann die täglichen Dosierungen von beiden Verbindungen enthalten oder kann eine Fraktion der täglichen Dosierung, wie ein Drittel der Dosierungen, enthalten. Alternativ kann jede Dosierungseinheit die vollständige Dosis von einer der Verbindungen und eine Fraktion der Dosierung der anderen Verbindung enthalten. In einem solchen Falle würde der Patient täglich eine der Kombinationsdosierungseinheiten und ein oder mehrere Einheiten, die nur die andere Verbindung enthalten, einnehmen.
  • Insbesondere bezieht sich die obige Zusammensetzung auf Zusammensetzungen, die a) 5 bis 1000 mg Lipaseinhibitor und b) 0,1 bis 20 g Gallensäuremaskierungsmittelumfassen. Die Zusammensetzungen können ein pharmazeutisch akzeptables Bindemitel, beispielsweise ein Verdünnungsmittel oder einen Träger, umfassen. Das pharmazeutisch akzeptable Bindemittel kann aus der Gruppe, bestehend aus Füllstoffen, beispielsweise Zucker und/oder Zuckeralkoholen, beispielsweise Laktose, Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, usw.; oberflächenaktiven Mitteln, beispielsweise Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittlern, beispielsweise Natriumstärkeglykolat, Maisstärke oder Derviate davon; Binder, beispielsweise Povidon, Crosspovidon, Polyvinylalkohole, Hydroxypropylmethylcellulose; Schmiermitteln, beispielsweise Stearinsäure oder ihren Salzen; Fließverbesserern, beispielsweise Siliziumdioxid; Süßungsmitteln, beispielsweise Aspartam; und/oder Färbemitteln, beispielsweise β-Carotin, ausgewählt werden.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung kann a) 5 bis 1000 mg Orlistat, b) 0,1 bis 20 g Gallensäuremaskierungsmittel und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Bindemittel, die aus der Gruppe, bestehend aus etwa 0,1 bis etwa 10 g Füllstoffen, etwa 0,05 bis etwa 3,0 g oberflächenaktiven Mitteln, etwa 0,05 bis etwa 2,0 g Lösungsvermittler, etwa 0,02 bis etwa 2,0 g Binder, etwa 0,001 bis etwa 1,0 g Schmiermittel, etwa 0,1 bis etwa 5,0 g Fließverbesserer, etwa 0,01 bis etwa 4,0 Süßungsmittel und etwa 0,001 bis etwa 0,5 g Färbemittel, ausgewählt werden, umfassen. Der Lipaseinhibitor ist Orlistat.
  • Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Orlistat, ein pharmazeutisch akzeptables Gallensäuremaskierungsmittel zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Bindemittel, beispielsweise ein Verdünnungsmittel oder ein Träger, umfassen, vorzugsweise auf Zusammensetzungen, worin das pharmazeutisch akzeptable Gallensäuremaskierungsmittel wie oben definiert ausgewählt wird. Stärker bevorzugt können die Zusammensetzungen, die sowohl Orlistat als auch ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, enthalten, 5 bis 1000 mg Orlistat, vorzugsweise 10 bis 500 mg Orlistat, stärker bevorzugt 20 bis 100 mg Orlistat umfassen. Die bevorzugten Mengen für Orlistat betragen 10 bis 360 mg, vorzugsweise 30 bis 120 mg und am stärksten bevorzugt 40 bis 80 mg.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können 0,1 bis 20 g Gallensäuremaskierungsmittel, vorzugsweise 0,5 bis 10 g und am stärksten bevorzugt 1 bis 5 g enthalten.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie oben beschrieben, das das Mischen eines Orlistats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem Gallensäuremaskierungsmittel oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Bindemitteln, beispielsweise ein Verdünnungsmittel und/oder ein Träger, umfaßt.
  • Orale Dosierungsformen sind die bevorzugten Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen zur Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Stücke, Beutel, Körnchen, Sirups und wässerige oder ölige Suspensionen. Die pharmazeutisch akzeptablen Bindemittel (Verdünnungsmittel und Träger) sind in der Pharmaindustrie bekannt. Tabletten können aus einem Gemisch der aktiven Verbindungen mit Füllstoffen, beispielsweise Calciumphosphat; Lösungsvermittlern, beispielsweise Maisstärke; Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat; Bindern, beispielsweise mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon, und anderen optionalen Inhaltsstoffen, die in der Technik zum Tablettieren des Gemisches durch bekannte Verfahren bekann sind, gebildet werden. Ebenso können Kapseln, beispielsweise harte oder weiche Gelatinekapseln, die die aktive Verbindung mit oder ohne den zugegebenen Bindemitteln enthalten, durch die bekannten Verfahren her gestellt werden. Die Inhalte der Kapsel können unter Verwendung bekannte Verfahren so formuliert werden, daß sie anhaltende Freisetzung der aktiven Verbindung ergeben. Beispielsweise können die Tabletten und Kapseln geeignet jeweils die Mengen an Orlistat und Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, enthalten.
  • Andere Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen beispielsweise wässerige Suspensionen, enthaltend die aktiven Verbindungen in einem wässerigen Medium in Gegenwart eines nicht-toxischen Suspendiermittels, wie Natriumcarboxymethylcellulose, und ölige Suspensionen, enthaltend die aktiven Verbindungen in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl. Die aktiven Verbindungen können zu Körnchen mit oder ohne zusätzlichen Bindemitteln formuliert werden. Die Körnchen können direkt durch den Patienten aufgenommen werden oder sie können zu einem geeigneten flüssigen Träger (beispielsweise Wasser) vor der Aufnahme zugegeben werden. Die Körnchen können Lösungsvermittler enthalten, beispielsweise ein Brausepaar, gebildet aus einer Säure und einem Carbonat- oder Bicarbonatsalz, um die Dispersion in dem flüssigen Medium zu erleichtern.
  • Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können die aktiven Verbindungen, wenn gewünscht, mit anderen kompatiblen pharmakologisch aktiven Substanzen verbunden werden. Gegebenenfalls können Vitaminergänzungen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • Beide Verbindungen, Orlistat und Gallensäuremaskierungsmittel, können gleichzeitig, separat oder aufeinanderfolgend verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen oder Zusammensetzungen während einer Mahlzeit oder 1 bis 2 Stunden vor oder nach einer Mahlzeit verabreicht. Die Menge an Gallensäuremaskierungsmittel, die verabreicht werden soll, wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich dem Alter des Patienten, der Stärke des Zustandes und der vergangenen Krankheitsgeschichte des Patienten, und liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Beispielsweise könnten β- und γ-Cyclodextrin (Stärkederivate), Cholestyramin, Colestipol (Aminenthaltendes Polymer) und Diethylaminoethylcellulose (Cellulose- oder Dextranderivat) 0,1 bis 20 g pro Tag, vorzugsweise 1 bis 10 g pro Tag, Stärke, Amylose und andere oben beschriebene Gallensäuremaskierungsmittel 1 bis 20 g pro Tag verabreicht werden.
  • Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der obigen Kombination von Verbindungen bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit. Außerdem stellt es die Kombination und obigen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Kit zur Behandlung von Fettleibigkeit, wobei der Kit eine erste Komponente, die ein Lipaseinhibitor ist, und b) eine zweite Komponente, die ein Gallensäuremaskierungsmittel ist, beispielsweise in einer oralen, einheitlichen Dosierungsform umfaßt, vorzugsweise umfassend a) 1 bis 100 Dosierungseinheiten und b) 1 bis 100 Dosierungseinheiten eines Gallensäuremaskierungsmittels.
  • Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung, wie oben beschrieben, bei der Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit verwendbar sind, beispielsweise die Verwendung von Orlistat bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso mit einem Gallensäuremaskierungsmittel oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon behandelt wird.
  • Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Gallensäuremaskierungsmittels einem Menschen umfaßt. Beide Verbindungen, der Lipaseinhibitor und das Gallensäuremaskierungsmittel, können gleichzeitig, separat oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
  • Folglich bezieht sich die vorliegende Erfindung ebenso auf Orlistat und ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben definiert, zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit und auf ein kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung eines Gallensäuremaskierungsmittels, wie oben definiert, bei der Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung und Vorbeugung von gastrointestinalen Nebenwirkungen, ausgewählt aus der Gruppe aus Schmierblutungen, fettiger/öliger Stuhl, fäkaler Drang, erhöhter Defäkation und Stuhlinkontinenz, verwendbar sind. Außerdem bezieht sich die Erfindung ebenso auf ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von gastrointestinalen Nebenwirkungen, ausgewählt aus der Gruppe aus Schmierblutungen, fettiger/öliger Stuhl, fäkaler Drang, erhöhter Defäkation und Stuhlinkontinenz, bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Gallensäuremaskierungsmittels, wie oben beschrieben, einem Menschen umfaßt.
  • Die Erfindung wird in Bezug auf die folgenden Beispiele, die die hierin beschriebene Erfindung darstellen, besser verstanden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Studie A
  • Xenical wurde dreimal täglich durch zwei gesunde männliche Versuchspersonen im mittleren Alter durch eine normale durchschnittliche Mischdiät aufgenommen. Beide Personen erlebten häufig eine oder mehrere der obengenannten unangenehmen gastrointestinalen Nebenwirkungen. Nach 4 Wochen auf Xenical begannen sie zusätzlich zu Xenical zweimal täglich Cholestyramin-enthaltende Beutel (4 g/Mahlzeit) aufzunehmen, die in etwa 100 ml Wasser geleert, umgerührt und während den Mahlzeiten getrunken wurden. Die Nebenwirkungen wurden häufig sofort verringert und verschwanden vollständig. Nach 2 bis 4 Wochen der kombinierten Einnahme zusammen mit Xenical wurde Cholestyramin abgesetzt. Wenn die Behandlung mit Xenical allein durchgeführt wurde, tauchten die gastrointestinalen nachteiligen Vorfälle wieder auf.
  • Beispiel 2: Studie B
  • Die Anti-GI-Nebenwirkungsmöglichkeit von Gallensäuremaskierungsmitteln wurde weiter in den Kurzzeitstudien bei menschlichen Versuchspersonen ausgedehnt. Um die Tendenz für Nebenwirkungen in diesem Modell zu beschleunigen, werden drei Mahlzeiten (Mittag, Abendessen, Frühstück) zusammen mit Xenical und 120 mg Orlistat in 10 g Butter aufgenommen. Das Modell basiert auf der Idee, daß GI-Nebenwirkungen nach der Orlistataufnahme durch die Bildung des freien Öls beschleunigt werden. Freies Öl ist Öl, das in der Diätfettemulsion, die den GI-Trakt runterfließt, verschmilzt und sich von der Stuhlmatrix abtrennt. Bei diesem Modell wird die Menge an Öl, die von der Stuhlmatrix abgetrennt wird, nach der Produktion des Stuhls bestimmt.
  • Wir demonstrierten bei menschlichen Versuchspersonen, daß nach der Coverabreichung von Cholestyramin bzw. Colestipol die Bildung von freiem Öl dramatisch verringert wird (Cholestyramin: 44 % des jeweiligen Kontrollexperiments ohne Zugabe von Cholestyramin) oder nahezu vollständig unterdrückt wird (Colestipol: 6 % des jeweiligen Kontrollexperiments ohne Zugabe von Colestipol). Die Gesamtfettausscheidung blieb unverändert.
  • Figure 00120001
  • Beispiel 3: Pharmazeutische Orlistatzusammensetzung A)
    Figure 00120002
  • Verfahrensweise:
    • 1. Mischen von Orlistat, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat in einem geeigneten Mischer.
    • 2. Granulieren mit einer Lösung aus Polyvinylpynolidon und Natriumlaurylsulfat in gereinigtem Wasser.
    • 3. Leiten der Granulation durch einen Extruder und Leiten des Extrudats durch einen Spheronizer, um Pellets zu bilden.
    • 4. Trocknen der Pellets bei 30 °C.
    • 5. Zugeben von Talk und Mischen.
    • 6. Füllen in harte Gelatinekapseln.
  • B)
    Figure 00130001
  • Verfahrensweise:
    • 1. Mischen von Orlistat, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat in einem geeigneten Mischer.
    • 2. Granulieren mit einer Lösung aus Polyvinylpynolidon und Natriumlaurylsulfat in gereinigtem Wasser.
    • 3. Leiten der Granulation durch einen Extruder und Leiten des Extrudats durch einen Spheronizer, um Pellets zu bilden.
    • 4. Trocknen der Pellets bei 30 °C.
    • 5. Zugeben von Talk und Mischen.
    • 6. Füllen in harte Gelatinekapseln.
  • C)
    Figure 00140001
  • Verfahrensweise:
    • 1. Mischen von Orlistat, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat in einem geeigneten Mischer.
    • 2. Granulieren mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat in gereinigtem Wasser.
    • 3. Leiten der Granulation durch einen Extruder und Leiten des Extrudats durch einen Spheronizer, um Pellets zu bilden.
    • 4. Trocknen der Pellets bei 30 °C.
    • 5. Zugeben von Talk und Mischen.
    • 6. Füllen in harte Gelatinekapseln.
  • Beispiel 4: Pharmazeutische Gallensäuremaskierungszusammensetzungen
    Figure 00140002
  • Verfahrensweise:
    • 1. Mischen von Cholestyramin und Siliziumdioxid in einem geeigneten Mischer.
    • 2. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam und beta-Carotin in gereinigtem Wasser.
    • 3. Leiten der Granulation durch ein Sieb.
    • 4. Trocknen der Körnchen bei 60 °C.
    • 5. Leiten der trockenen Granulation durch ein Sieb.
    • 6. Füllen in Beutel.
  • Beispiel 5: Pharmazeutische Gallensäuremaskierungszusammensetzungen
    Figure 00150001
  • Verfahrensweise:
    • 1. Mischen von Cholestyramin, Siliziumdioxid und Saccharose in einem geeigneten Mischer.
    • 2. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam und beta-Carotin in gereinigtem Wasser.
    • 3. Leiten der Granulation durch ein Sieb.
    • 4. Trocknen der Körnchen bei 60 °C.
    • 5. Leiten der trockenen Granulation durch ein Sieb.
    • 6. Füllen in Beutel.
  • Beispiel 6: Pharmazeutische Gallensäuremaskierungszusammensetzungen
    Figure 00150002
  • Verfahrensweise:
    • 1. Füllen von Cholestyramin in einen geeigneten Mischer.
    • 2. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam und beta-Carotin in gereinigtem Wasser.
    • 3. Leiten der Granulation durch ein Sieb.
    • 4. Trocknen der Körnchen bei 60 °C.
    • 5. Leiten der trockenen Granulation durch ein Sieb.
    • 6. Füllen in Beutel.
  • Beispiel 7: Pharmazeutische Orlistat/Gallensäuremaskierungszusammensetzungen
    Figure 00160001
  • Verfahrensweise:
    • 1. Schmelzen von Orlistat in einem Mischer und Zugeben von Maltodextrin.
    • 2. Mischen bis Verfestigung bei Raumtemperatur (erster Teil).
    • 3. Zugeben von Cholestyramin und Mischen.
    • 4. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam in gereinigtem Wasser.
    • 5. Leiten der Granulation durch ein Sieb.
    • 6. Trocknen der Körnchen bei 60 °C.
    • 7. Leiten der trockenen Granulation durch ein Sieb (zweiter Teil).
    • 8. Mischen beider Teile in einem Mischer.
    • 9. Füllen in Beutel.
  • Beispiel 8: Pharmazeutische Orlistat/Gallensäuremaskierungszusammensetzungen
    Figure 00160002
  • Verfahrensweise:
    • 1. Mischen von Cholestyramin, Orlistat, mikrokristalliner Cellulose (Avicel), Natriumstärkeglykolat und Crospovidon in einem geeigneten Mischer.
    • 2. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Natriumlaurylsulfat, Aspartam in gereinigtem Wasser.
    • 3. Leiten der Granulation durch ein Sieb.
    • 4. Trocknen der Körnchen bei 30 °C.
    • 5. Leiten der trockenen Granulation durch ein Sieb.
    • 6. Füllen in Beutel.
  • Beispiel 9: Pharmazeutische Orlistat/Gallensäuremaskierungszusammensetzungen
    Figure 00170001
  • Verfahrensweise:
    • 1. Schmelzen von Orlistat in einem Mischer und Zugeben von Maltodextrin.
    • 2. Mischen bis Verfestigung bei Raumtemperatur (erster Teil).
    • 3. Zugeben von Colestipol und Mischen.
    • 4. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam in gereinigtem Wasser.
    • 5. Leiten der Granulation durch ein Sieb.
    • 6. Trocknen der Körnchen bei 60 °C.
    • 7. Leiten der trockenen Granulation durch ein Sieb (zweiter Teil).
    • 8. Mischen beider Teile in einem Mischer.
    • 9. Füllen in Beutel.
  • Beispiele 10: Pharmazeutische Orlistat/Gallensäuremaskierungszusammensetzungen
    Figure 00170002
  • Verfahrensweise:
    • 7. Schmelzen von Colestipol, Orlistat, mikrokristalliner Cellulose (Avicel), Natriumstärkeglykolat und Crospovidon in einem geeigneten Mischer.
    • 8. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Natriumlaurylsulfat, Aspartam in gereinigtem Wasser.
    • 9. Leiten der Granulation durch ein Sieb.
    • 10. Trocknen der Körnchen bei 30 °C.
    • 11. Leiten der trockenen Granulation durch ein Sieb.
    • 12. Füllen in Beutel.

Claims (32)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Orlistat und ein pharmazeutisch akzeptables Gallensäuremaskierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulosederivaten und Dextranderivaten, Stärke und Stärkederivaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Bindemittel.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel ein Cellulosederivat oder ein Dextranderivat ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Cellulosederivat oder das Dextranderivat aus der Gruppe, bestehend aus DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex ausgewählt ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Stärke oder das Stärkederivat aus der Gruppe, bestehend aus β- oder γ-Cyclodextrin, rückgebildeter und/oder degradierter Stärke, hydrophober Stärke, Amylose, Stärkediethylaminoethylether und Stärke-2-hydroxyethylether ausgewählt ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Stärkederivat aus β- oder γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose, DEAE-Sephadex, Stärke, β- oder γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colestimid, Colesevelam, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol und Sevelamer ausgewählt ist.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel Cholestyramin ist.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel Colestipol ist.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel Sevelamer ist.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend a) 5 bis 1.000 mg Orlistat und b) 0,1 bis 20 g Gallensäuremaskierungsmittel.
  15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das pharmazeutisch akzeptable Bindemittel aus der Gruppe, bestehend aus m
  16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, umfassend a) 5 bis 1.000 mg Orlistat; b) 0,1 bis 20 g Gallensäuremaskierungsmittel, wie in Anspruch 1 definiert, und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Bindemittel, ausgewählt aus der Gruppe aus 0,1 bis 10 g Füllstoffen, 0,05 bis 3,0 g oberflächenaktiven Mitteln, 0,05 bis 2,0 g Lösungsvermittlern, 0,02 bis 2,0 g Binder, 0,001 bis 1,0 g Schmiermitteln, 0,1 bis 5,0 g Fließverbesserern, 0,01 bis 4,0 g Süßungsmitteln und 0,001 bis 0,5 g Färbemitteln.
  17. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, umfassend 10 bis 500 mg Orlistat.
  18. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17, umfassend 20 bis 100 mg Orlistat.
  19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 umfassend 10 bis 360 mg Orlistat.
  20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, umfassend 30 bis 120 mg Orlistat.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, umfassend 40 bis 80 mg Orlistat.
  22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, umfassend 0,5 bis 10 g Gallensäuremaskierungsmittel, wie in Anspruch 1 definiert.
  23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, umfassend 1 bis 5 g Gallensäuremaskierungsmittel, wie in Anspruch 1 definiert.
  24. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
  25. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, umfassend das Mischen eines Lipaseinhibitors mit einem Gallensäuremaskierungsmittel und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Bindemitteln.
  26. Kit für die Behandlung von Fettleibigkeit, wobei das Kit eine erste Komponente, die Orlistat ist, und eine zweite Komponente umfaßt, die ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie in Anspruch 1 definiert, ist, in oralen Dosiereinheitsformen.
  27. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit verwendbar sind.
  28. Verwendung von Orlistat bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso mit einem Gallensäuremaskierungsmittel, wie in den Ansprüchen 1 bis 23 definiert, behandelt wird.
  29. Verwendung nach Anspruch 28 zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
  30. Orlistat zusammen mit einem Gallensäuremaskierungsmittel, wie in den Ansprüchen 1 bis 16 definiert, für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
  31. Orlistat zusammen mit einem Gallensäuremaskierungsmittel, wie in den Ansprüchen 1 bis 16 definiert, als ein kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
  32. Verwendung eines Gallensäuremaskierungsmittels, wie in den Ansprüchen 1 bis 16 definiert, bei der Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung und Vorbeugung von gastrointestinalen Nebenwirkungen, ausgewählt aus der Gruppe aus Schmierblutungen, fettiger/öliger Stuhl, fäkaler Drang, erhöhter Defäkation und Stuhlinkontinenz, verwendbar sind.
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