ES2320265T3

ES2320265T3 - Formulaciones farmaceuticas de polimeros amino alifaticos y procedimientos para su preparacion.

Info

Publication number: ES2320265T3
Application number: ES06250788T
Authority: ES
Inventors: Julia Hrakovsky; Ruth Tenengauzer; Alla Ioffe; Eleonora Moin-Kotliar
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2006-02-14
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2026-02-14
Also published as: DE602006004695D1; DK1818048T3; HK1105892A1; EP1818048A1; PL1818048T3; ATE419838T1; PT1818048E; EP1818048B1

Abstract

Composición farmacéutica según la reivindicación 8, 9 ó 10, en la que el comprimido presenta una fragilidad menor, aproximadamente del 1,0%. 12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en la que el comprimido presenta un tiempo de desintegración en 0,1 N HCl inferior a 5 minutos aproximadamente. 13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en la que el polímero amino alifático es Sevelamer HCl. 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la cantidad de Sevelamer HCl, calculada como Sevelamer HCl anhidro, está comprendida entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg en cada comprimido. 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación es una cápsula. 16. Procedimiento para preparar una composición granular que comprende polímeros amino alifáticos granulados húmedos, que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar polímeros amino alifáticos; b) preparar una solución o un líquido de granulación, en los que la solución de granulación es una solución etanol/agua entre aproximadamente el 82% y aproximadamente el 95% de etanol (95%) y entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 18% del agua; c) rociar el líquido o solución de granulación sobre los polímeros amino alifáticos y formar un granulado de rociamiento; y d) mezclar el granulado de granulación con uno o más excipientes, formando una mezcla final. null ES 2 320 265 T3 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la solución de granulación es una solución etanol/agua preparada entre el 95% de etanol (95%) y el 5% de agua. 18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16-17, en el que la solución o el líquido de granulación comprende asimismo un material aglomerante. 19. Procedimiento según la reivindicación 18, en la que el material aglomerante se disuelve en la solución o el líquido de granulación. 20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el material aglomerante comprende povidona. 21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16-20, en el que uno o más excipientes comprenden hidroxipropilcelulosa poco sustituida, aceite vegetal hidrogenado y sus combinaciones. Composición farmacéutica que comprende: a) un polímero amino alifático granulado húmedo seleccionado de entre el grupo constituido por Sevelamer HCl y Carbonato de Sevelamer obtenido utilizando una solución etanol/agua como la solución de granulación; y b) por lo menos, un excipiente farmacéutico, en la que la solución etanol/agua es una solución de aproximadamente el 82% a aproximadamente el 95% de etanol (95%) y de aproximadamente el 5% al 18% de agua.

Description

Formulaciones farmacéuticas de polímeros amino alifáticos y procedimientos para su preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden polímeros amino alifáticos, tales como por ejemplo Sevelamer HCl como principio activo farmacéutico y procedimientos para la preparación de sus composiciones farmacéuticas, tales como, por ejemplo, Comprimidos Revestidos con una capa de Sevelamer HCl utilizando el procedimiento húmedo de granulación.

Antecedentes de la invención

Los polímeros amino alifáticos son útiles como principios activos farmacéuticos para su utilización en composiciones farmacéuticas. Un polímero amino alifático particularmente interesante es Sevelamer, un aglomerante fosfato polimérico proyectado para la administración oral. El clorhidrato de Sevelamer es un poli (clorhidrato de alilamina) entrecruzado con epiclorohidrina, en el que 40% de las aminas están aparentemente protonadas. Químicamente, se conoce como poli clorhidrato de (alilamina-co-N,N'-dialil-1,3-diamino-2-hidroxipropano). El clorhidrato de Sevelamer es hidrofílico, pero insoluble en agua. La estructura de Sevelamer HCl de la que se informa se representa a continuación:

1

El Sevelamer HCl se denomina comercialmente de modo habitual como RENAGE®, para el tratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica (CKD), que se encuentran llevando a cabo hemodiálisis^{1}. Según la información del prospecto, RENAGEL® está indicado para el control del fósforo sérico en dichos pacientes CKD. En general, los comprimidos disponibles de Sevelamer también contienen los siguientes ingredientes inactivos:hipromelosa, monoglicérido diacetilado, dióxido de silicio coloidal, y ácido esteárico. ^{1}Renagel® se vende por la Genzyme Corporation. La información del prospecto está disponible en \underbar{www.renagel.com/docs/renagel\_pi.pdf}, que describe los comprimidos de 400 y 800 mg conteniendo los siguientes ingredientes inactivos: hipromelosa, monoglicérido diacetilado, dióxido de silicio coloidal, y ácido esteárico.

El procedimiento para producir una composición compresible directa de un núcleo polimérico de un comprimido se describe en la patente US nº 6.733.780 B1 y en la solicitud de patente USA 2005/0260236 A1. Estas referencias describen Sevelamer HCl como un producto cuya compresibilidad depende intensamente del grado de hidratación. Aparentemente, la hidratación del polímero al nivel de humedad deseado es considerado por estos inventores como un primer paso esencial en la preparación del producto terminado.

Además, Sevelamer HCl se conoce por ser muy higroscópico e hincharse después de ponerlo en contacto con el agua. Dicho hinchamiento del Sevelamer polímero amino alifático complica la formulación del principio activo farmacéutico en una composición farmacéutica. Así, aunque la compresibilidad depende aparentemente del grado de hidratación, la adición simplemente de agua al Sevelamer da lugar a un material hinchado, el cual es imposible de utilizar para ejercer presión sobre los comprimidos. La presente invención supera este problema de hinchamiento del principio activo farmacéutico proporcionando una formulación más compresible del Sevelamer, con la cual el contenido en agua de Sevelamer no está aumentada significativamente, comparado con el material en bruto del Sevelamer comercialmente disponible. Incluso cuando se utiliza un procedimiento húmedo de granulación, el principio activo Sevelamer no se ha hinchado significativamente. Se aprecia que, de forma similar, el material bruto Sevelamer disponible comercialmente es imposible de comprimir.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) polímeros amino alifáticos, y b) por lo menos, un excipiente farmacéutico, en la que el polímero amino alifático en la composición comprende polímeros amino alifáticos granulados mediante un procedimiento húmedo, y en el que el polímero amino alifático es Sevelamer HCl o Carbonato de Sevelamer. El líquido de granulación para preparar la granulación húmeda de los polímeros amino alifáticos es una solución etanol/agua de aproximadamente el 82% a 95% aproximadamente de etanol (95%) y de aproximadamente 5% a 18% aproximadamente de agua.

Además, se proporciona un procedimiento para preparar una composición granular que comprende polímeros amino alifáticos granulados húmedos, que comprende las etapas siguientes:

a): suministrar polímeros amino alifáticos

b): suministrar solución de granulación aa, que puede contener opcionalmente uno o más excipientes, tal como un aglomerante.

c): poner en contacto la solución de granulación con los polímeros amino alifáticos, rociándola sobre los polímeros amino alifáticos y uno o más excipientes y formando un granulado húmedo, obtenido más preferentemente en un secador de lecho fluidizado; y

d): mezclar el granulado húmedo con uno o más excipientes y formar una mezcla final, en la que la solución de granulación es una solución etanol/agua de aproximadamente el 82% a 95% aproximadamente de etanol (95%) y de aproximadamente el 5% a 18% aproximadamente de agua.

Además, el procedimiento comprende preferentemente la etapa siguiente:

e): prensar la mezcla final en comprimidos.

Alternativamente, el procedimiento comprende además la etapa siguiente:

f): rellenar las cápsulas con la mezcla final.

En otro aspecto, la presente invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende polímeros amino alifáticos granulados húmedos, preparados preferentemente mediante técnicas de granulación por rociamiento, en las que la composición farmacéutica posee un grado de hidratación de menos de aproximadamente el 7%, medido mediante el análisis Karl Fischer (KF), y es compresible y apropiado para la obtención de comprimidos, y en la que el polímero amino alifático se selecciona a partir formado por Sevelamer HCl y carbonato de Sevelamer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas anteriores para tratar un paciente que sufra enfermedad renal crónica, que comprende la administración, en combinación con la hemodiálisis, de una cantidad terapéuticamente efectiva del Sevelamer HCl.

Descripción detallada de la invención

Para obtener una protección adecuada contra el hinchamiento después del contacto con el agua de los principios activos farmacéuticos altamente higroscópicos, tales como los polímeros amino alifáticos en una composición farmacéutica, constituye un aspecto importante formular una forma de dosificación de los polímeros amino alifáticos para su utilización en los tratamientos médicos. Una composición preferida de polímeros amino alifáticos para utilizar en las formulaciones de la presente invención es Sevelamer HCl. Según la presente invención, las formulaciones de los polímeros amino alifáticos con un nivel bajo de hidratación y que simultáneamente compresibles, pueden obtenerse cuando los polímeros amino alifáticos son granulados húmedos con una solución de granulación que comprende disolventes orgánicos, mezclados preferentemente con agua, que contiene opcionalmente uno o varios aglomerantes. Además, estas formulaciones de polímeros amino alifáticos de la presente invención poseen un nivel de hidratación más bajo que el de las formulaciones Renagel®. Además, los polímeros amino alifáticos en la composición farmacéutica de la presente invención tienen un nivel de hidratación similarmente bajo cuando se compara con el material en bruto del polímero amino alifático antes de su utilización en dicha composición farmacéutica. La granulación húmeda se alcanza preferentemente mediante técnicas de granulación mediante rociamiento. Estas composiciones farmacéuticas según la presente invención se preparan fácilmente y poseen nuevas propiedades de almacenamiento. La presente invención proporciona de este modo una composición farmacéutica que comprende polímeros amino alifáticos, en la que el objetivo es proporcionar una formulación granulada húmeda compresible de, por ejemplo, Sevelamer, con una protección deseada contra la propensión al hinchamiento del principio activo en dichas composiciones farmacéuticas. Este objetivo se alcanza utilizando una formulación en la que los polímeros amino alifáticos son granulados húmedos con, por lo menos, un disolvente orgánico mezclado preferentemente con agua, muy preferentemente mediante granulación húmeda por rociamiento.

En una primera aproximación que desarrolla una composición farmacéutica que comprende polímeros amino alifáticos, los comprimidos se produjeron utilizando un procedimiento convencional de compresión directa. Sin embargo, se determinó que el material de la formulación de los polímeros amino alifáticos no era compresible. En segundo lugar, se intentó un procedimiento húmedo de granulación utilizando un mezclador muy cortante empleando agua como único líquido de granulación. De forma similar, se determinó que el procedimiento no era apropiado a causa del hinchamiento del material activo durante el proceso de granulación debido a la utilización de agua como el único líquido de granulación. Como consecuencia, el material para la formulación de los polímeros amino alifáticos no era compresible. Contrariamente a esto, se encontró sorprendentemente que utilizar una solución de granulación etanol/agua, como por ejemplo en un procedimiento húmedo de granulación con tal solución de etanol/agua, constituye un procedimiento adecuado para producir comprimidos de Sevelamer. La técnica de granulación por rociamiento se ve particularmente favorecida.

Una forma de realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) polímeros amino alifáticos granulados y b) por lo menos, un excipiente farmacéutico, en el que el polímero amino alifático en la composición comprende preferentemente polímeros amino alifáticos granulados húmedos, más preferentemente granulados húmedos mediante rociamiento. Además, los polímeros amino alifáticos son granulados utilizando un líquido de granulación de una solución etanol/agua, en el que el líquido de granulación comprende aproximadamente entre el 82 y el 95% de etanol (95%) y aproximadamente entre el 5% y el 18% de agua. Más preferentemente, el líquido de granulación comprende un 95% de etanol y un 5% de agua. Además, el polímero amino alifático es Sevelamer HCl o Carbonato de Sevelamer, más preferentemente el polímero amino alifático es Sevelamer HCl. Además, la composición farmacéutica comprende preferentemente entre 60 a 95% aproximadamente en peso de Sevelamer HCl, más preferentemente entre 65 y 85% aproximadamente, muy preferentemente entre 65 y 80% en peso de Sevelamer HCl. Además, el Sevelamer HCl en la composición farmacéutica es sustancial y preferentemente Sevelamer HCl no hidratado.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende polímeros amino alifáticos granulados mediante rociamiento, donde la composición farmacéutica posee un grado de hidratación menor del 7% aproximadamente, cuando se midió por análisis Karl Fischer, en la que el polímero amino alifático es Sevelamer HCl o Carbonato de Sevelamer. Más preferentemente, el polímero amino alifático que se utiliza en el procedimiento para preparar la formulación es un polímero amino alifático sustancialmente no hidratado. Además, en forma de comprimido, dicha composición farmacéutica presenta preferentemente una dureza de por lo menos de aproximadamente 17 Unidades Strong Cobb (SCU), más preferentemente entre 17 y 40 SCU aproximadamente. Además, dicha composición farmacéutica en comprimidos de la presente invención posee preferentemente una fragilidad menor del 1% aproximadamente, más preferentemente menor del 0,1%. Además, dicha composición farmacéutica en comprimidos de la presente invención muestra preferentemente un tiempo de desintegración en 0,1 N HCl menor que 5 minutos aproximadamente, más preferentemente de entre 2 1/2 a 3 minutos aproximadamente.

Tal como se consideró anteriormente, las soluciones /líquidos de granulación para utilización en la presente invención son soluciones etanol/agua, donde el líquido de granulación comprende del 82% al 95% de etanol aproximadamente (95%) y aproximadamente el 5 al 18% de agua. Más preferentemente, el líquido de granulación comprende un 95% de etanol y un 5% de agua.

Las composiciones farmacéuticas de polímeros amino alifáticos granulados húmedos, preferentemente granulados húmedos mediante rociamiento, de la presente invención, pueden contener además excipientes tales como rellenantes de comprimidos y cápsulas y diluyentes (tales como celulosa microcristalina, lactosa, almidón y fosfato cálcico tribásico), desintegrantes (tales como almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona y glicolato sódico de almidón), aglomerantes (tales como almidón, hidroxipropilmetilcelulosa y Povidona), deslizantes (tales como dióxido de sílice coloidal), lubricantes (tales como estearato de magnesio, sulfato lauril magnesio, ácido esteárico y fumarato estearil sódico).

Más particularmente, diluyentes y rellenantes apropiados para utilización en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltodextrina, manitol, cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tales como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen la ayuda para unir conjuntamente el principio activo y otros excipientes después de la compresión. Aglomerantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbomer (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa líquida, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Povidona PVP K-30, Kollidon® Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón. Además, se ha encontrado que la Povidona constituye un aglomerante particularmente útil. Además, el aglomerante se añade preferentemente como una solución al líquido de granulación.

Una composición farmacéutica sólida compactada puede también incluir la adición de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac Di Sol®, Primelosa®), crospovidona (por ejemplo, Kollidon® Polyplasdona®), celulosa microcristalina, polacrilin potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®, Primoljel® y almidón.

Los deslizantes pueden añadirse para mejorar la capacidad de flujo de una composición sólida antes de la compactación y para mejorar la exactitud de la dosis, especialmente durante la compactación y el rellenado de las cápsulas. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen el dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, y talco.

Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adhesión y/o facilitar la liberación del producto de, por ejemplo, el colorante. Los lubricantes incluyen el estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite hidrogenado de castor, aceite hidrogenado vegetal, aceite mineral, polietilénglicol, sulfato lauril sódico, fumarato estearil sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Otros excipientes que pueden incorporarse a la formulación incluyen conservantes, surfactantes, antioxidantes, o cualquier otro excipiente que se utilice habitualmente en la industria farmacéutica.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosis incluyen dosis apropiadas para la administración oral, bucal y rectal. Aunque la administración más apropiada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la situación que esté siendo tratada, la vía más preferida de la presente invención, es la oral. Las dosis pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.

La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse en cualquier forma de dosificación, tal como un granulado comprimido en forma, por ejemplo, de un comprimido. Asimismo, los granulados no comprimidos y las mezclas en polvo que se obtienen mediante el procedimiento de la presente invención en las etapas de precompresión, pueden proporcionarse simplemente en las formas de dosificación de cápsulas o bolsitas. Por tanto, las formas de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen formas de dosificación sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, bolsitas y tabletas. La forma de dosificación de la presente invención puede ser también una cápsula que contenga la composición, preferentemente una composición de la invención sólida granulada o pulverulenta con una cubierta dura o blanda. La cubierta puede estar compuesta de gelatina y contiene opcionalmente un plastificante tal como la glicerina y el sorbitol, y un agente opacificante o colorante.

Una vez un polímero amino alifático, preferentemente la composición sólida de Sevelamer HCl, se prepara según la presente invención, se formula preferentemente en formulaciones farmacéuticas tales como formas de dosificación convencional, incluyendo comprimidos y cápsulas. Los comprimidos son formas preferidas de dosificación. Además, los comprimidos pueden revestirse con un recubrimiento cosmético opcional del comprimido.

La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden polímeros amino alifáticos seleccionados del grupo formado por Sevelamer HCl y Carbonato de Sevelamer, preferentemente Sevelamer HCl. Preferentemente, el procedimiento de la presente invención produce formas comprimidas sólidas de dosificación. Existen tres procedimientos conocidos para preparar dichas formas de dosificación,(i) compresión directa,(ii) granulación en seco, y (iii) granulación húmeda. Existen dos procedimientos bien conocidos para la granulación húmeda. Un granulado húmedo puede prepararse utilizando un mezclador y susiguientemente el granulado húmedo se seca para obtener un granulado seco homogéneo. En otro procedimiento un granulado húmedo se prepara mediante granulación con un rociador. En un procedimiento de granulación en lecho fluido, llevada a cabo mediante rociado, las partículas y el granulado se constituyen en un lecho fluido rociando un líquido sobre partículas fluidizadas. De este modo, en dicho procedimiento, los materiales se fluidizan en el secador del lecho fluido, y a continuación se rocía una solución a través del rociador. La selección del enfoque del procesamiento depende de las propiedades del medicamento y de los excipientes seleccionados, por ejemplo, el tamaño de las partículas, la compatibilidad del mezclado, de la densidad y capacidad de flujo. Para preparar los comprimidos de Sevelamer HCl, se prefiere la granulación, en la cual la más preferida es la granulación húmeda, siendo el procedimiento de selección la técnica de granulación mediante rociamiento. Además, los comprimidos pueden revestirse para asegurar la facilidad de tragarlos o para proporcionar una apariencia elegante.

En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende polímeros amino alifáticos granulados que comprende las etapas siguientes:

a): proporcionar polímeros amino alifáticos

b): granular con humedad de los polímeros amino alifáticos con uno o más excipientes, y formando una composición farmacéutica, en la que las soluciones de la granulación húmeda son soluciones etanol/agua de aproximadamente el 82% a aproximadamente el 95% de etanol (95%) y de aproximadamente 5% a aproximadamente el 18% de agua. La más preferida es una solución de granulación húmeda del 95% de etanol (95%) y del 5% de agua.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición granular, que comprende polímeros amino alifáticos granulados mediante rociamiento, que comprende las etapas siguientes:

a): suministrar polímeros amino alifáticos

b): preparar un líquido de granulación y opcionalmente un aglomerante, en forma, preferentemente, de una solución,

c): rociar el líquido de granulación sobre los polímeros amino alifáticos y uno o más excipientes, y formación de un granulado de rociamiento, y

d): mezclar el granulado de rociamiento con uno o más excipientes y formar una mezcla final, en la que el líquido de granulación es una solución etanol/agua de aproximadamente el 82% al 95% aproximadamente de etanol (95%) y de aproximadamente el 5% al 18% aproximadamente de agua. Preferentemente, el polímero amino alifático es Sevelamer HCl, más preferentemente, el Sevelamer HCl que se utiliza en el procedimiento es Sevelamer HCl no hidratado.

Preferentemente, el procedimiento comprende asimismo las etapas siguientes:

e): prensar la mezcla final en comprimidos.

Alternativamente, el procedimiento comprende asimismo la etapa siguiente:

f): rellenar de las cápsulas con la mezcla final.

Específicamente, el procedimiento preferido para la producción de una composición farmacéutica de los polímeros amino alifáticos granulados húmedos implica el rociamiento de un líquido o solución de granulación sobre polímeros amino alifáticos. El procedimiento de rociamiento utiliza preferentemente equipamiento tecnológico de lecho fluidizado, donde las partículas están suspendidas en una columna vertical con una corriente de aire ascendente. Mientras las partículas son fluidizadas, la solución de granulación se rocía en la columna. Este rociado puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los tres procedimientos: rociado superior, rociado inferior y un rociado "tangencial" o pulverulento. Preferentemente, el rociado se lleva a cabo mediante un procedimiento superior de rociado.

Las soluciones del rociado de granulación que son apropiadas para su utilización en un procedimiento de granulación mediante rociamiento, necesitan ser seleccionadas según requerimientos, alguno de los cuales dependen de las propiedades físicas del principio activo farmacéutico. Por ejemplo, las soluciones de granulación no deberán alterar las características físicas y/o disolver el principio activo farmacéutico. Las soluciones de granulación mediante rociamiento para utilización en el procedimiento de la presente invención son soluciones etanol/agua y muy preferentemente soluciones de aproximadamente 82% a 95% aproximadamente de etanol (95%) y de aproximadamente el 5% al 18% de agua. Resulta preferida una solución de granulación mediante rociamiento del 95% de etanol (95%) y del 5% de agua.

Las soluciones farmacéuticas de Sevelamer en forma de comprimidos revestidos con una cubierta, que se preparan mediante el procedimiento descrito, pueden contener por comprimido diversas cantidades de Sevelamer HCl y contienen preferentemente aproximadamente 400 o aproximadamente 800 mg de Sevelamer HCl, calculado sobre una base anhidra.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas anteriores para tratar pacientes que sufran de enfermedad renal crónica, cuyo tratamiento comprende la administración combinada con hemodiálisis de una cantidad terapéuticamente efectiva de Sevelamer HCl en la composición farmacéutica. Los pacientes que sufren de enfermedad renal crónica CKD son tratados frecuentemente con hemodiálisis. En dichos pacientes tratados con hemodiálisis es importante controlar el contenido de fósforo en su suero. El Sevelamer HCI se une al fósforo y se utiliza, por tanto, como un "barrendero" del fósforo en la corriente sanguínea de los pacientes para controlar el contenido en fósforo sérico. Así, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas anteriormente citadas para tratar a un paciente que sufra enfermedad renal crónica y que siga un tratamiento de hemodiálisis, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de Sevelamer HCl en la composición farmacéutica. Preferentemente, el tratamiento de un paciente que recibe hemodiálisis, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de Sevelamer HCl en la composición farmacéutica que incluye Sevelamer HCl granulado húmedo, controla el contenido en fósforo sérico en dicho paciente.

El alcance de la invención no debe limitarse a los ejemplos de funcionamiento, que se proporcionan a título demostrativo. Un experto en la materia puede llevar a cabo la invención basándose en la exposición de la presente solicitud de patente.

Ejemplos Comprimidos Renagel® y principio activo Sevelamer HCl

Los comprimidos de los ejemplos 1 y 2 siguientes (comprimidos A y B respectivamente) se prepararon según las formulaciones y procedimientos de la invención. Ciertas propiedades físicas de estos comprimidos A y B se determinaron tal como se muestra en la Tabla 1 del Ejemplo 3. Algunas de estas propiedades físicas también se determinaron para un comprimido RENAGEL® comparativo, tal como se presenta en la Tabla 3. Además de las propiedades físicas de los comprimidos A y B, se determinaron algunas propiedades físicas del principio activo Sevelamer HCl, tal como se utiliza en la preparación de los Ejemplos 1 y 2. El principio activo Sevelamer HCl que se utiliza en los ejemplos siguientes fue preparado por Shasun Chemicals and Drugs Ltd con las propiedades siguientes, tal como se muestra en la Tabla 1.

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TABLA 1 Propiedades del material en bruto del Sevelamer

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Se entiende que, mientras que el resultado LOD indica el material que puede evaporarse o eliminarse mediante calentamiento o secado, es el análisis Karl Fischer el que determina el contenido en agua o el nivel de hidratación del material ensayado.

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Ejemplo 1

Comprimido A de 400 mg de Sevelamer HCl granulado mediante rociamiento

3

El Sevelamer HCl se granuló mediante rociamiento utilizando una solución de Povidona en mezcla de etanol/agua como líquido de granulación. El granulado se mezcló con los ingredientes de la Parte II. La mezcla final se comprimió en el núcleo del comprimido y se revistió utilizando el material de la Parte III. Los disolventes en el líquido de granulación comprendían una mezcla de 95% de etanol (95%) y 5% de agua, o de una mezcla del 82% de etanol (95%) y 18% de agua.

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Ejemplo 2

Comprimido B de 800 mg de Sevelamer HCl granulado mediante rociamiento

4

El Sevelamer HCl se granuló mediante rociamiento utilizando una solución de Povidona en mezcla de etanol/agua como líquido de granulación. El granulado obtenido se mezcló con los ingredientes de la Parte II. La mezcla final se comprimió en el núcleo del comprimido y se revistió utilizando el material de la Parte III. Los disolventes en el líquido de granulación comprendían una mezcla de 95% de etanol (95%) y 5% de agua, o de una mezcla del 82% de etanol (95%) y del 18% de agua.

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Ejemplo 3

Propiedades de la preparación de Sevelamer HCl de los Ejemplos de actuación

Los comprimidos de Sevelamer HCl, preparados según la presente invención, se sometieron a varios análisis para determinar sus propiedades físicas. La Tabla 2 siguiente muestra sus resultados y lista los valores obtenidos para las propiedades físicas de los comprimidos, según los ejemplos 1 y 2.

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TABLA 2 Propiedades físicas de las preparaciones de Sevelamer HCl

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Los granulados obtenidos poseen una capacidad de flujo excelente o muy buena. Además, no se observó que tuviera lugar hinchamiento del material activo durante el proceso de granulación. Además, los comprimidos poseen características físicas y tiempos de desintegración aceptables. Los resultados obtenidos mediante los análisis Karl Fischer indican que los comprimidos se producen sin un cambio significativo en el contenido acuoso o en el nivel de hidratación, tal como se evidencia mediante el valor KF. El valor preferido de hidratación, medido mediante el análisis Karl Fischer puede fijarse, por tanto, no superior al 7%. En la tabla 3 siguiente se muestran algunas de las propiedades físicas para los comprimidos Renagel® disponibles comercialmente.

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TABLA 3 Propiedades físicas de comprimidos Renagel

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Puede apreciarse que el material que puede eliminarse mediante evaporación a partir de los comprimidos Renagel® está formado casi enteramente por agua. Su evidencia es la estrecha similitud entre los resultados obtenidos a partir de los resultados de los análisis LOD y KF. Por el contrario, puede observarse que en los comprimidos de la presente invención, el contenido en agua o el nivel de hidratación del Sevelamer en las preparaciones, tal como se ha puesto en evidencia mediante el análisis Karl Fisher, es muy similar a los niveles que se encontraron en el material en bruto activo que se recibió del proveedor.

Claims

1. Composición farmacéutica que comprende:

a): un polímero amino alifático granulado húmedo seleccionado de entre el grupo constituido por Sevelamer HCl y Carbonato de Sevelamer obtenido utilizando una solución etanol/agua como la solución de granulación; y

b): por lo menos, un excipiente farmacéutico,

en la que la solución etanol/agua es una solución de aproximadamente el 82% a aproximadamente el 95% de etanol (95%) y de aproximadamente el 5% al 18% de agua.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la solución etanol/agua es una solución del 95% de etanol (95%) y del 5% de agua.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que los polímeros amino alifáticos granulados son granulados mediante rociamiento.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el polímero amino alifático es Sevelamer HCl.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 ó 4, en la que Sevelamer HCl no está hidratado sustancialmente y cuyo nivel de hidratación es similar en comparación con el nivel de hidratación del material en bruto de Sevelamer HCl.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en la que la cantidad de Sevelamer HCl está comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 95% del peso de la composición.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en una forma de dosificación farmacéutica.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación es un comprimido.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el comprimido presenta un contenido acuoso inferior al 7%, medido mediante el análisis de Karl Fischer.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9, en la que el comprimido posee una dureza de, por lo menos, aproximadamente 17 SCU.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, 9 ó 10, en la que el comprimido presenta una fragilidad menor, aproximadamente del 1,0%.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en la que el comprimido presenta un tiempo de desintegración en 0,1 N HCl inferior a 5 minutos aproximadamente.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en la que el polímero amino alifático es Sevelamer HCl.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la cantidad de Sevelamer HCl, calculada como Sevelamer HCl anhidro, está comprendida entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg en cada comprimido.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación es una cápsula.

16. Procedimiento para preparar una composición granular que comprende polímeros amino alifáticos granulados húmedos, que comprende las etapas siguientes:

a): proporcionar polímeros amino alifáticos;

b): preparar una solución o un líquido de granulación, en los que la solución de granulación es una solución etanol/agua entre aproximadamente el 82% y aproximadamente el 95% de etanol (95%) y entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 18% del agua;

c): rociar el líquido o solución de granulación sobre los polímeros amino alifáticos y formar un granulado de rociamiento; y

d): mezclar el granulado de granulación con uno o más excipientes, formando una mezcla final.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la solución de granulación es una solución etanol/agua preparada entre el 95% de etanol (95%) y el 5% de agua.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16-17, en el que la solución o el líquido de granulación comprende asimismo un material aglomerante.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en la que el material aglomerante se disuelve en la solución o el líquido de granulación.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el material aglomerante comprende povidona.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16-20, en el que uno o más excipientes comprenden hidroxipropilcelulosa poco sustituida, aceite vegetal hidrogenado y sus combinaciones.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16-21, en el que el rociado del líquido de granulación se lleva a cabo en un equipamiento de lecho fluidizado.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el rociado del líquido de granulación se lleva a cabo utilizando un procedimiento de rociado seleccionado de entre el grupo constituido por el rociado superior, el rociado inferior y el rociado tangencial/pulverulento.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el procedimiento de rociado es el procedimiento de rociado superior.

25. Procedimiento según la reivindicación 16, que comprende asimismo la etapa siguiente:

e): prensar la mezcla final en comprimidos.

26. Procedimiento según la reivindicación 25, que comprende asimismo la etapa de:

e): rellenar los comprimidos.

27. Procedimiento según la reivindicación 16, que comprende asimismo la etapa e) de rellenar las cápsulas con la mezcla final.

28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16-27, en el que el polímero amino alifático se selecciona de entre el grupo constituido por Sevelamer HCl y Carbonato de Sevelamer.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el polímero amino alifático es Sevelamer HCl.

30. Utilización del Sevelamer HCl en la preparación de una composición farmacéutica definida según cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

31. Utilización según la reivindicación 30, en la que el tratamiento con Sevelamer HCl controla el fosfato sérico.

32. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para su utilización en el tratamiento de la enfermedad renal crónica.