WO2020138921A1 - 세벨라머 함유 경구투여용 현탁제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

세벨라머 함유 경구투여용 현탁제 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2020138921A1
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이재익
홍순욱
현재혁
홍현혜
맹현수
임수연
김현세
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동인당제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a suspension composition for oral administration containing sevelamer carbonate and a method for manufacturing the same. More specifically, the present invention relates to a stable composition that does not undergo phase separation and has no gas generation and color change in a suspension composition containing sevelamer carbonate as a main component, and a method for manufacturing the same.
  • Sevelamer carbonate is a polymer represented by the following formula (1):
  • n is an integer representing the expanded polymer network.
  • Sevelamer carbonate is used as a drug to control phosphorus in serum of patients with chronic kidney disease.
  • U.S. Patent Publication Nos. 8,808,738 B2, 9,555,056 B2, and 9,895,315 B2, etc. disclose a technique for the production of sevelamer carbonate tablets.
  • This tablet has the disadvantages that oral administration is difficult because the main ingredient is 800 mg, the total weight exceeds 1,000 mg, the density of the main ingredient is low, and the size of the tablet is very large.
  • U.S. Patent No. 9,095,509 B2 discloses a suspension powder containing sevelamer carbonate as a main component, propylene glycol alginic acid as a stabilizer, and sodium chloride, flavor, and sweetener.
  • This formulation is intended to be taken as a suspension by taking the powdered powder in water or a suitable solution when the patient takes it. Since this formulation is not a suspending agent, there is inconvenience in that it must be prepared as a suspension at the time of taking, and there is a problem in that phase separation occurs as a precipitate and a solution within 3 minutes when the suspension thus prepared is not taken immediately. have.
  • Korean Patent Publication No. 10-1853260 discloses a method for producing sevelamer carbonate.
  • the polyallylamine carbonate content is prepared to be within the range of 25 to 45%; b) cross-linking the obtained polyallylamine carbonate with epichlorohydrin, a crosslinking agent; And c) a method of preparing sevelamer carbonate by reacting by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction solution after the crosslinking reaction, and also suspending agent containing sevelamer carbonate prepared as described above.
  • the suspending agent disclosed in this patent contains sevelamer carbonate as a main component, and contains a stabilizer such as microcrystalline cellulose/carboxy methylcellulose sodium and methylcellulose, xanthan gum, and concentrated glycerin to prepare a suspension formulation. Is to do.
  • a suspension preparation method cannot be regarded as a preparation of a suspension agent specialized for a main component called sevelamer carbonate, and the suspension preparation thus produced has a problem that phase separation occurs when left at room temperature for 1 hour.
  • sevelamer carbonate a suspension preparation thus produced has a problem that phase separation occurs when left at room temperature for 1 hour.
  • Patent Document 1 U.S. Patent No. 8,808,738 B2
  • Patent Document 2 U.S. Patent No. 9,555,056 B2
  • Patent Document 3 U.S. Patent No. 9,895,315 B2
  • Patent Document 4 U.S. Patent No. 9,095,509 B2
  • Patent Document 5 Korean Registered Patent No. 10-1853260
  • the present invention is to provide a suspension composition for oral administration containing sevelamer carbonate and a method for manufacturing the same.
  • Sevelamer carbonate-containing suspension composition according to the present invention does not occur phase separation, sevelamer carbonate particles are uniformly dispersed in the suspension, there is no color change, it can inhibit or reduce the formation of bubbles by carbon dioxide gas, Is stable. In addition, it is more convenient to take than tablets containing sevelamer carbonate.
  • FIG. 1 is a photograph taken after Examples 1, 4 and 7 (from the left) of the stable suspension composition according to the present invention were left at room temperature for 4 weeks.
  • Comparative Example 2 is a photograph taken after Comparative Example 2 and Example 2 were prepared and left at room temperature for 1 hour. In Comparative Example 2, layer separation occurred within 1 hour, and in Example 2, there was no layer separation.
  • the present invention relates to a suspension composition for oral administration containing sevelamer carbonate.
  • the composition of the present invention contains sevelamer carbonate, suspending agent, stabilizer, solubilizing agent and antifoaming agent as main components.
  • xanthan gum alginic acid, carbomer, guar gum, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose -One or more types of sodium carboxymethylcellulose can be selected.
  • one or more of propylene glycol and glycerol may be selected as stabilizers.
  • the stabilizer of the present invention is added for the purpose of preventing phase separation by increasing the viscosity of the medium, but in the case of a suspending agent containing sevelamer carbonate as a main component, prevention of phase separation is achieved by adding only one type of stabilizer. Does not work. Accordingly, the present inventors use at least one solubilizing agent in combination with the above stabilizing agent among the above stabilizers, hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters, polyoxyethylene monoalkyl ethers, lanolin ethers, and lanolin esters.
  • Sevelamer carbonate is a compound having both positive and negative ions, and when preparing a suspending agent using a conventional suspending agent or stabilizer, there is a problem in that color changes, gas generation, or phase separation occurs. In this case, it has the feature that such a disadvantage can provide an improved suspension of good properties.
  • the content of the main component may be 0.5 to 20% by weight based on the total weight of the suspension.
  • the suspension composition of the present invention preferably has a single dose of 5-50 mL, but is not limited thereto.
  • the present invention can provide a stable suspension for oral administration with no color change and no phase separation by reflecting the properties of sevelamer carbonate.
  • a suspending agent for example, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethyl Cellulose derivatives such as cellulose phthalate; Natural polymers such as agar, xanthan gum, guar gum, carrageenan, alginic acid, gum arabic, and gelatin; Synthetic polymers such as carbomer, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and acrylic acid polymers; Starches such as corn starch and wheat starch; One or more types may be used from propylene glycol alginic acid or the like, but in particular, xanthan gum, alginic acid, carbomer, guar gum, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Ethyl cellulose, methyl cellulose
  • the content of the suspending agent is usually 0.05 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.3 to 3% by weight, particularly preferably 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the oral administration suspension. %to be.
  • the suspending agent composition of the present invention can improve the stability of the suspending agent by maintaining and uniformly dispersing the powder containing the sevelamer carbonate. That is, dispersion of the oral administration suspension is maintained even after the oral administration suspension is stored for a long time. As a result, even if the oral administration suspension is not shaken and dispersed again, the distribution of the particles containing sevelamer carbonate in the oral administration suspension is maintained homogeneously.
  • one or more kinds of propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, and the like can be selected and used. Particularly, it is preferable to use one or more of propylene glycol or glycerin.
  • the content of the stabilizer is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0.2 to 10% by weight, particularly preferably 0.5 to 10% by weight, based on the total weight of the oral administration suspension.
  • the antifoaming agent that can be used in the present invention, one or more of myristic acid, palmitic acid, simethicone, dimethicone, and silicone antifoaming agents may be used. Preferably, one or more are used in simethicone, dimethicone or silicone antifoaming agents.
  • the anti-foaming agent content may contain 0.005 to 10% by weight based on the total weight of the oral administration suspension.
  • the suspension composition of the present invention may include a dissolution aid.
  • the dissolution aid that can be used include cured castor oil, polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters, polyoxyethylene monoalkyl ethers, lanolin ethers, and lanolin esters.
  • the suspension composition of the present invention may include a preservative commonly used in liquid formulations.
  • Preservatives that can be used include benzoic acid, sodium benzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, sorbic acid, potassium sorbate and sodium sorbate.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a sweetener.
  • Sweeteners include sugar, glucose, maltose, oligosaccharides, galactose, starch syrup, sorbitol, maltitol, invert sugar, xylitol, erythritol, hydrogenated starch syrup, mannitol, trehalose, aspartame, acesulfame salt, sucralose, saccharin salt, licorice extract, stevioside, It may be a sweetener selected from the group consisting of enzymatically treated stevioside, neohesperidin, concentrated glycerin and monelin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a fragrance.
  • the fragrance may be a natural fragrance, artificial fragrance or a mixture thereof.
  • the natural fragrance may be an extract from a plant leaf, flower, fruit, or the like, a plant oil, or the like.
  • Plant oils include spearmint oil, cinnamon oil, peppermint oil (peppermint oil), lemon oil, clove oil, bay oil, thyme oil, cedar leaf oil, nutmeg oil, sage oil, and almond oil.
  • artificial artificial flavors of fruits such as lemon, orange, grape, lime, strawberry, and artificial flavors such as vanilla, chocolate, coffee, cocoa, pine needles, ginseng, red ginseng, and citrus may be used as artificial flavors.
  • the present invention relates to a method for preparing a suspension composition containing sevelamer carbonate.
  • the method for preparing a sevelamer carbonate-containing suspension composition of the present invention includes adding a sevelamer carbonate, a suspending agent, a stabilizer, a dissolution aid, and an antifoaming agent to water, and stirring.
  • Table 1 shows the compositions of the oral suspensions for Examples 1 to 9.
  • Example 1 The composition of Example 1 was prepared in the following way:
  • Purified water 100 mL was heated to 80 ⁇ 5°C, then propylene glycol (40 g) and polyoxyl 40 cured castor oil (3 g) were added, and a homogenizer (AM-8, Nihonseiki Kaisha Ltd, Tokyo, Japan) was added. Mix well by stirring (Solution A).
  • Xanthan gum 600 mg was added to solution A to dissolve while stirring, and microcrystalline cellulose (3 g), carbomer (100 mg), methyl paraoxybenzoate (10 mg), and propyl paraoxybenzoate (10 mg) were added thereto.
  • Simethicone 250 mg
  • sucralose 200 mg were added and dissolved while stirring (solution B).
  • solution C After cooling the temperature of solution B to 50 ⁇ 5° C., sevelamer carbonate (8 g as anhydride) was added and stirred well to disperse (solution C). After cooling the temperature of the solution C to 35 ⁇ 5 °C was added to the flavoring agent to add water to 200 mL to prepare an oral suspension.
  • Example 2 to 9 and the remaining examples described below were also prepared in a similar manner to Example 1 above. Viscosity and stability were tested for the prepared examples in the following manner (viscosity and stability were tested in the same manner for the remaining examples described below).
  • the prepared suspension was measured for viscosity with a viscometer (DV2TLVTJ0, BROOKFIELD, Middleboro, USA).
  • Table 2 shows the composition of the oral suspensions for Examples 10 to 16.
  • Example 10 Example 11
  • Example 12 Example 13
  • Example 14 Example 15
  • Example 16 Sevelamer carbonate chief ingredient 8000 8000 8000 8000 8000 8000 Methyl paraoxybenzoate
  • Preservative 10 10 10 10 10 10 10
  • Preservative 10 10 10 10 10 10
  • Xanthan gum Suspension agent 800 800 800 800 800 800 800
  • Microcrystalline cellulose Suspension agent 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 Carbomer Suspension agent 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
  • Table 3 shows the compositions of the oral suspensions for Examples 17 to 23.
  • Table 4 shows the composition of the oral suspensions for Examples 24-31.
  • Table 5 shows the compositions of the oral suspensions for Examples 32-37.
  • Comparative Example 1 in Table 5 below was prepared by suspending the powder for suspension disclosed in U.S. Patent No. 9,095,509 in purified water as a suspension agent, and Comparative Example 2 is a raw material drug of the suspension disclosed in Korean Patent Registration No. KR 10-1853260 It was prepared in portions.
  • Sevelamer carbonate-containing suspending agent according to the present invention is stable, excellent in medication convenience.

Abstract

세벨라머를 함유하는 경구 투여용 현탁제 조성물 및 그 제조방법을 개시한다.

Description

세벨라머 함유 경구투여용 현탁제 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 세벨라머(sevelamer)탄산염을 함유하는 경구투여용 현탁제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 세벨라머탄산염을 주성분으로 하는 현탁제 조성물에 있어서 상분리가 되지 않으며, 가스발생 및 색상변화가 없는 안정한 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
세벨라머탄산염은 하기 화학식 1로 표시되는 중합체이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019018407-appb-I000001
상기 식에서,
a 및 b는 1차 아민 그룹의 수로서, a+b=9이고,
c는 가교 그룹의 수로서 c=1이며;
m은 확장된 중합체 네트워크를 나타내는 정수이다.
세벨라머탄산염은 만성 신장질환 환자의 혈청 중 인을 조절하기 위한 약제로 사용된다.
미국 등록특허공보 제8,808,738 B2호, 제9,555,056 B2호 및 제9,895,315 B2호 등에는 세벨라머탄산염 정제의 제조방법에 관한 기술이 개시되어 있다. 이 정제는 주성분이 800 mg이고, 총 중량이 1,000 mg을 넘어서, 주성분의 밀도는 낮고, 정제의 크기는 매우 크기 때문에 경구 투여가 어렵다는 단점이 있다.
이러한 세벨라머탄산염 정제 제형의 복용시 문제점을 해결하고, 환자의 복용편의성을 높이기 위하여 세벨라머탄산염을 함유하는 현탁제를 개발하고자 하는 시도가 있었다. 그러나, 세벨라머탄산염을 통상의 제제 기술을 사용하여 현탁제로 제조하는 경우, 상 분리가 일어나고, 색상 변화가 발생하며, 내용물이 뭉치는 문제가 발생한다. 이와 같은 현탁제 제조시의 문제점을 해결하는 기술은 아직 보고된 바 없다.
미국 등록특허공보 제9,095,509 B2호에는 주성분으로서 세벨라머탄산염을 포함하며, 안정화제로서 프로필렌글리콜 알긴산을 포함하고, 염화나트륨, 플레이버, 감미제를 포함하는 현탁용 산제가 개시되어 있다. 이 제제는 분말 형태의 산제를 환자가 복용 시에 물 또는 적당한 용액에 타서 현탁액으로 만들어 복용하도록 한 것이다. 이 제형은 현탁제가 아니기 때문에, 복용시에 현탁액으로 제조하여야 하는 불편함이 있고, 또한 이와 같이 제조된 현택액을 즉시 복용하지 않고 방치하는 경우에 3분 이내에 침전물과 용액으로 상분리가 발생하는 문제점이 있다.
한국 특허공보 제10-1853260호에서는 세벨라머탄산염을 제조하는 방법을 개시한다. 이 특허에서는 폴리알릴아민탄산염 함량이 25 내지 45% 범위 내로 되도록 제조하는 단계; b) 얻어진 폴리알릴아민탄산염을 가교제인 에피클로로 히드린과 가교 반응시키는 단계; 및 c) 가교반응이 끝난 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응시켜 세벨라머탄산염을 제조하는 방법을 개시함과 아울러, 이와 같이 제조된 세벨라머탄산염을 포함하는 현탁제를 개시하고 있다. 구체적으로, 이 특허에서 개시한 현탁제는 세벨라머 카보네이트를 주성분으로하고, 여기에 미결정 셀룰로오스/카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨과 메틸셀룰로오스와 같은 안정화제와 잔탄검, 농글리세린을 함유하도록 하여 현탁액 제제로 제조하는 것이다. 그러나, 이와 같은 현탁제 제조방법은 세벨라머탄산염이라는 주성분에 특화된 현탁제의 제법이라고 볼 수 없고, 이와 같이 제조된 현탁제는 실온에서 1시간 방치하였을 때 상 분리가 발생하는 문제점이 있다. 또한, 주성분에서 기인하는 가스발생의 문제점 역시 그대로 가지고 있다는 단점이 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 미국 등록특허 제8,808,738 B2호
(특허문헌 2) 미국 등록특허 제9,555,056 B2호
(특허문헌 3) 미국 등록특허 제9,895,315 B2호
(특허문헌 4) 미국 등록특허 제9,095,509 B2호
(특허문헌 5) 한국 등록특허 제10-1853260호
본 발명은 세벨라머탄산염을 함유하는 경구투여용 현탁제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 세벨라머탄산염에 현탁화제, 안정화제, 용해보조제 및 소포제를 첨가함으로써, 상분리가 없고, 색상 변화가 없으며, 탄산가스에 의한 기포의 형성을 저해 또는 감소시킬 수 있는 안정한 현탁제를 제조할 수 있었다.
본 발명에 따른 세벨라머탄산염 함유 현탁제 조성물은 상분리가 일어나지 않고, 세벨라머탄산염 입자가 현탁액 중에 균일하게 분산되며, 색상 변화가 없고, 탄산가스에 의한 기포의 형성을 저해 또는 감소시킬 수 있으며, 안정하다. 또한, 세벨라머탄산염 함유 정제에 비하여 복용이 편리하다.
도 1은 본 발명에 따른 안정한 현탁제 조성물의 실시예 1, 4 및 7(좌측으로부터)을 실온에서 4주간 방치한 후에 촬영한 사진이다.
도 2는 비교예 2 및 실시예 2를 조제하여 실온에서 1시간 방치한 후에 촬영한 사진이다. 비교예 2는 1시간 이내에 층분리가 일어나고 실시예 2는 층분리가 없었다.
본 발명은 세벨라머탄산염을 함유하는 경구 투여용 현탁제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 주성분으로서 세벨라머탄산염, 현탁화제, 안정화제, 용해보조제 및 소포제를 포함한다.
본 발명에서 현탁화제로는 잔탄검, 알긴산, 카보머, 구아검, 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스나트륨 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에서 안정화제로는 프로필렌글리콜 및 글리세롤 중에서 1종 이상 선택될 수 있다. 본 발명의 안정화제는 매질의 점도를 증가시켜 상분리의 방지를 목적으로 추가되는 것이지만, 세벨라머탄산염을 주성분으로 하는 현탁제의 경우, 단지 1종의 안정화제를 추가한다고 해서 상분리의 방지가 달성되지 않는다. 이에, 본 발명자들은 위 안정화제와 함께 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비톨지방산에스텔류, 폴리옥시에틸렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류 중에서 1종 이상의 용해보조제를 상기 안정화제와 함께 사용함에 의하여 분산상의 비응집성을 증가시켜 세벨라머탄산염을 현탁제로 했을 때 상분리가 효과적으로 방지된다는 지견을 얻게 되었다. 또한, 시메티콘, 디메티콘 및 실리콘 소포제 중에서 1종 이상을 상기 안정화제 및 용해보조제와 함께 사용함에 의하여 세벨라머탄산염으로부터 발생 가능한 탄산가스를 억제하고, 입자의 침강속도를 저하하여 보다 안정한 현탁제를 만들었다. 세벨라머탄산염은 양이온 및 음이온을 모두 가지고 있는 화합물로서, 통상적인 현탁화제나 안정화제를 사용해서 현탁제를 조제하는 경우 색상이 변하거나 가스가 발생하거나 상분리가 발생하는 문제점이 있는데, 본 발명의 경우, 이와 같은 단점이 개선된 우수한 성상의 현탁액을 제공할 수 있다는 특징을 갖는다.
본 발명에서 주성분의 함량은 현탁액의 총 중량에 대하여 0.5 내지 20중량% 일 수 있다. 본 발명의 현탁제 조성물의 1회 복용량은 5-50 mL인 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 세벨라머탄산염의 물성을 반영하여 색상 변화가 없고, 상분리가 없는 안정한 경구 투여용 현탁제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 현탁제 조성물에 사용될 수 있는 첨가제에 대하여 상세히 설명한다.
현탁화제
현탁화제로는 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 미결정셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 셀룰로오스 유도체; 한천, 잔탄검, 구아검, 카라기난, 알긴산, 아라비아 고무, 젤라틴 등의 천연고분자류; 카보머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아크릴산 중합체 등의 합성 고분자류; 옥수수 전분, 밀 전분 등의 전분류; 프로필렌글리콜 알긴산 등으로부터 1종 이상을 사용할 수 있으나, 특히, 잔탄검, 알긴산, 카보머, 구아검, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 프로필렌글리콜 알긴산 등이 바람직하다.
현탁화제의 함량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0.05 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 3중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 3중량%이다.
본 발명의 현탁제 조성물은 현탁화제가 세벨라머탄산염을 포함하는 분말을 균일하게 분산시켜 유지함으로써 현탁제의 안정성을 향상시킬 수 있다. 즉, 경구 투여 현탁제를 장기간 보관한 후에도 경구 투여 현탁제의 분산이 유지된다. 그 결과, 경구 투여 현탁제를 다시 흔들어서 분산시키지 않아도 경구 투여 현탁액 중의 세벨라머탄산염을 포함하는 입자의 분포가 균질하게 유지된다.
안정화제
안정화제로는 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등으로부터 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 특히 프로필렌글리콜 또는 글리세린 등에서 1종 이상 사용하는 것이 바람직하다.
안정화제의 함량은 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 10%중량이다.
소포제
본 발명에서 사용될 수 있는 소포제로서는 미리스트산, 팔미트산, 시메티콘, 디메티콘, 실리콘 소포제 등에서 1종 이상 사용될 수 있다. 바람직하게는 시메티콘, 디메티콘 또는 실리콘 소포제 등에서 1종 이상 사용한다. 소포제 함량은 경구 투여 현탁제의 총 중량에 대하여 0.005 내지 10중량%를 함유할 수 있다.
용해보조제
본 발명의 현탁제 조성물은 용해보조제를 포함할 수 있다. 사용할 수 있는 용해보조제로는 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비톨지방산에스텔류, 폴리옥시에틸렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류 등을 들 수 있다.
보존제
본 발명의 현탁제 조성물은 액상 제제에 통상적으로 사용되는 보존제를 포함할 수 있다. 사용할 수 있는 보존제로는 벤조산, 벤조산나트륨, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산부틸, 소르빈산, 소르빈산칼륨 및 소르빈산나트륨 등을 들 수 있다.
감미제
본 발명의 약제학적 조성물은 감미제를 함유할 수 있다. 감미제로서는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 전화당, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 트레할로스, 아스파탐, 아세설팜염, 수크랄로스, 사카린염, 감초 추출물, 스테비오사이드, 효소처리스테비오사이드, 네오헤스페리딘, 농글리세린 및 모넬린로 이루어진 군에서 선택되는 감미료일 수 있다.
착향제
본 발명의 약제학적 조성물은 향료를 포함할 수 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트 오일, 계피오일, 박하유(페퍼민트 오일), 레몬 오일, 정향 오일, 베이 오일, 백리향 오일, 삼나무잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일 및 아몬드 오일 등을 포함한다. 또한 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 세벨라머탄산염을 함유하는 현탁제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명의 세벨라머탄산염 함유 현탁제 조성물의 제조방법은 물에 세벨라머탄산염, 현탁화제, 안정화제, 용해보조제 및 소포제를 가하고 교반하는 단계를 포함한다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1~9: 현탁액 제조
실시예 1 내지 9에 대한 경구 현탁제의 조성을 표 1에 나타내었다.
성분명 용도 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
세벨라머탄산염 주성분 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000
파라옥시벤조산메틸 보존제 10 10 10 10 10 10 10 10 10
파라옥시벤조산프로필 보존제 10 10 10 10 10 10 10 10 10
잔탄검 현탁화제 600 800 1000 800 800 800 800 800 800
미결정셀룰로오스 현탁화제 3000 3000 3000 2000 2500 4000 3000 3000 3000
카보머 현탁화제 100 100 100 100 100 100 50 150 200
폴리옥실40 경화피마자유 용해보조제 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000
프로필렌글리콜 안정화제 40000 40000 40000 40000 40000 40000 40000 40000 40000
시메티콘 소포제 250 250 250 250 250 250 250 250 250
수크랄로오스 감미제 200 200 200 200 200 200 200 200 200
박하유 착향제 10 10 10 10 10 10 10 10 10
정제수 용제 qs qs qs qs qs qs qs qs qs
용량(mL) 200 200 200 200 200 200 200 200 200
점도(cps) 348 421 536 301 365 587 ND ND ND
상분리(실온, 1일후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
상분리(실온, 4주후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
상분리(냉장, 1주후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
변 색(실온, 1주후) 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변
변 색(실온, 4주후) 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변
변 색(냉장, 4주후) 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변 무변
가스발생(실온, 4주후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
단위: mg 또는 mL
실시예 1의 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조한다:
정제수(100 mL)를 80 ± 5℃로 가열한 다음 프로필렌글리콜(40 g) 및 폴리옥실40경화피마자유(3 g)을 넣고 호모게나이저(AM-8, Nihonseiki Kaisha Ltd, Tokyo, Japan)를 사용하여 잘 교반하여 섞어준다(용액 A). 용액 A에 잔탄검(600 mg)을 넣고 교반하면서 용해시키고, 여기에 미결정셀룰로오스(3 g), 카보머(100 mg), 파라옥시벤조산메틸(10 mg), 파라옥시벤조산프로필(10 mg), 시메티콘(250 mg) 및 수크랄로오스(200 mg)을 넣어 교반하면서 용해시킨다(용액 B). 용액 B의 온도를 50 ± 5℃로 냉각시킨 후 세벨라머탄산염(무수물로서 8 g)을 투입하고 잘 교반하여 분산시켰다(용액 C). 용액 C의 온도를 35 ± 5℃로 냉각시킨 후 착향제를 넣고 물을 넣어 200 mL로 하여 경구용 현탁제를 제조하였다.
실시예 2 내지 9 및 아래에 기술된 나머지 실시예도 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 상기 제조된 실시예에 대하여 다음과 같은 방법으로 점도 및 안정성을 테스트하였다(아래에 기술된 나머지 실시예에 대해서도 동일한 방법으로 점도 및 안정성을 테스트하였다).
점도측정
조제한 현탁액을 점도계(DV2TLVTJ0, BROOKFIELD, Middleboro, USA)로 점도를 측정하였다.
안정성 시험
조제한 현탁액을 50 mL짜리 원심분리 튜브에 약 30 mL을 담거나, 적당한 용기에 담아, 실온, 가속조건(40℃75% 상대습도) 또는 냉장조건(4℃에 보관하면서 조제 다음날, 1주후, 2주후, 4주후에 현탁액의 안정성을 확인하였다. 주요 시험항목은 색상변화, 상분리 및 가스발생 여부이다. 상기 실시예 1 내지 9의 실험 결과, 상분리가 일어나지 아니하였고, 색상 변화도 없었다
실시예 10 내지 16
실시예 10 내지 16에 대한 경구 현탁제의 조성을 표 2에 나타내었다.
성분명 용도 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
세벨라머탄산염 주성분 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000
파라옥시벤조산메틸 보존제 10 10 10 10 10 10 10
파라옥시벤조산프로필 보존제 10 10 10 10 10 10 10
잔탄검 현탁화제 800 800 800 800 800 800 800
미결정셀룰로오스 현탁화제 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000
카보머 현탁화제 100 100 100 100 100 100 100
폴리옥실40 경화피마자유 용해보조제 3000 3000 1000 2000 4000 3000 3000
프로필렌글리콜 안정화제 40000 40000 40000 40000 40000 20000 60000
시메티콘 소포제 100 500 250 250 250 250 250
수크랄로오스 감미제 200 200 200 200 200 200 200
박하유 착향제 10 10 10 10 10 10 10
정제수 용제 qs qs qs qs qs qs qs
용량(mL) 200 200 200 200 200 200 200
상분리(실온, 1일후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
가스발생(실온, 4주후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
실시예 17 내지 23
실시예 17 내지 23에 대한 경구 현탁제의 조성을 표 3에 나타내었다.
성분명 용도 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22 실시예 23
세벨라머탄산염 주성분 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000
파라옥시벤조산메틸 보존제 10 10 10 10 10 10 10
파라옥시벤조산프로필 보존제 10 10 10 10 10 10 10
알긴산 현탁화제 4000 4000 4000 2000 1000 1000 400
잔탄검 현탁화제 300 400 500 400 400 - 300
구아검 현탁화제 - - - - - - 400
미결정셀룰로오스및카르복시메틸셀룰로오스나트륨 현탁화제 - - - - 4000 2000 2000
글리세롤 안정화제 4000 3000 4000 4000 4000 4000 4000
시메티콘 소포제 50 50 50 50 50 50 50
박하유 착향제 10 10 10 10 10 10 10
정제수 용제 qs qs qs qs qs qs qs
용량(mL) 200 200 200 200 200 200 200
점도(cps) 240 264 272 330 355 640 680
상분리(실온, 1일후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
실시예 24 내지 31
실시예 24 내지 31에 대한 경구 현탁제의 조성을 표 4에 나타내었다.
성분명 용도 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31
세벨라머탄산염 주성분 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000
파라옥시벤조산메틸 보존제 10 10 10 10 10 10 10 10
파라옥시벤조산프로필 보존제 10 10 10 10 10 10 10 10
알긴산 현탁화제 6000 2000 6000 1000 2000 2000 2000 1000
잔탄검 현탁화제 600 400 400 300 400 400 - -
구아검 현탁화제 - - 600 400 400 500 500 600
미결정셀룰로오스및카르복시메틸셀룰로오스나트륨 현탁화제 - - - - 20000 2000 2000 2000
프로필렌글리콜 안정화제 6000 6000 6000 6000 6000 6000 6000 6000
글리세롤 안정화제 4000 3000 4000 4000 4000 4000 4000 4000
시메티콘 소포제 50 50 50 50 50 50 50 50
박하유 착향제 10 10 10 10 10 10 10 10
정제수 용제 qs qs qs qs qs qs qs qs
용량(mL) 200 200 200 200 200 200 200 200
상분리(실온, 1일후) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
실시예 32 내지 37
실시예 32 내지 37에 대한 경구 현탁제의 조성을 표 5에 나타내었다.
아래 표 5의 비교예 1은 미국 등록특허 US 9,095,509호에 개시되어 있는 현탁용 산제를 정제수에 타서 현탁제로 제조한 것이고, 비교예 2는 대한민국 등록특허 KR 10-1853260에 개시되어 있는 현탁액의 원료 약품 분량으로 제조한 것이다.
성분명 용도 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37 비교 예1 비교 예2
세벨라머탄산염 주성분 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000 8000
파라옥시벤조산메틸 보존제 10 10 10 10 10 10 10 2.5
파라옥시벤조산프로필 보존제 10 10 10 10 10 10 10 0.64
알긴산 현탁화제 4000 4000 4000 4000 - - - -
잔탄검 현탁화제 - 300 600 500 300 - - 80
구아검 현탁화제 400 - - - - - - -
미결정셀룰로오스및카르복시메틸셀룰로오스나트륨 현탁화제 - - - - - 2000 - 110
프로필렌글리콜알긴산 현탁화제 - - - - - - 2000 -
메틸셀룰로오스 현탁화제 - - - - - - - 84
프로필렌글리콜 안정화제 6000 6000 6000 8000 8000 8000 - -
글리세롤 안정화제 4000 4000 3000 4000 4000 4000 - -
시메티콘 소포제 50 50 50 50 50 50 - -
스테비오사이드 감미제 85 85 85 85 85 85 - -
수크랄로오스 감미제 - - - - - - 38 -
염화나트륨 - - - - - - 94 -
시트르산수화물 - - - - - - - 6
시트르산나트륨수화물 - - - - - - - 6
농글리세린 - - - - - - - 500
박하유 착향제 16 16 16 16 16 16 - -
정제수 용제 qs qs qs qs qs qs qs qs
용량(mL) 200 200 200 200 200 200 200 300
상분리(실온, 1시간) 없음 없음 없음 없음 없음 없음 분리 분리
상기 실시예 1 내지 37의 실험 결과, 상분리가 일어나지 아니하였고, 색상 변화도 없었다. 그러나, 비교예 1 및 비교예 2의 경우 1시간 이내에 상분리가 일어났다. 이는 세벨라머탄산염으로 현탁액을 제조하는 경우, 안정화제,용해보조제 및 소포제의 사용이 상분리 방지라는 우수한 효과를 달성함을 나타낸다.
본 발명에 따른 세벨라머탄산염 함유 현탁제는 안정하며, 복약편의성이 우수하다.

Claims (13)

  1. 주성분으로서 세벨라머탄산염;
    현탁화제;
    안정화제;
    용해보조제; 및
    소포제를 포함하는 경구투여용 현탁액 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 현탁화제는 잔탄검, 알긴산, 카보머, 구아검, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 프로필렌글리콜 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정화제로는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용해보조제로는 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비톨지방산에스텔류, 폴리옥시에틸렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 소포제로는 시메티콘, 디메티콘 및 실리콘 소포제로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세벨라머탄산염의 함량은 현탁제의 총 중량에 대하여 0.5 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 현탁액 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 1회 복용량이 5-50 mL인 현탁액 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 추가로 pH 조절제, 보존제, 감미제 및 착향제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액 조성물.
  9. 제1항에 기재된 경구투여용 현탁액 조성물을 제조하는 방법으로서,
    정제수를 가열한 후 안정화제, 용해보조제를 추가하여 교반하는 단계;
    현탁화제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가하는 단계;및
    세벌라머탄산염을 추가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 현탁액 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 안정화제는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 현탁액 조성물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 현탁화제는 잔탄검, 알긴산, 카보머, 구아검, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스ㆍ카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 프로필렌글리콜 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 현탁액 조성물의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 포함되는 부형제는 소포제 또는 감미제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 현탁액 조성물의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 추가로 pH 조절제, 보존제, 감미제 및 착향제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 추가하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 현탁액 조성물의 제조방법.
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