WO2018190658A1 - 스멕타이트 현탁액 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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WO2018190658A1
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smectite
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polymer
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이경일
설상호
이철
동초
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical formulations, and more particularly, to a suspension composition comprising smectite and a method for preparing the same.
  • Diarrhea is osmotic diarrhea caused by substances that cannot be absorbed into the intestinal tract depending on the cause, secretory diarrhea caused by secretion accelerators such as bacterial toxins, bile acids, fatty acids, and laxatives without structural damage to the intestinal mucosa, and inflammatory bowel disease, ischemic Mucosal damage caused by structural damage to the intestinal mucosa, such as intestinal diseases, can be classified as chronic diarrhea and acute diarrhea depending on the symptoms.
  • Smectite is a natural clay composed of aluminum hydroxide-magnesium carbonate sorosilicate, has a layered structure and heterogeneous charge distribution, can fix and inhibit viruses, germs and toxins they produce, and can cover the gut mucosa. . In addition, it has the effect of treating diarrhea by restoring the protective function of the mucosal barrier against attack factors both qualitatively and quantitatively through mutual coupling with mucous glycoproteins.
  • Smectite powder (Smecta®) was released in 1975 for the treatment of diarrhea in France, and in 2002 it has already been successfully used for the treatment of diarrhea in more than 60 countries around the world. Launched in China in 1990, a large scale clinical study was underway. The results showed significant effects in the treatment of diseases such as acute / chronic diarrhea, peptic ulcer, colitis and reflux esophagitis in adults and children.
  • smectite has a wide range of clinical applications of diarrhea treatment in China, and the formulations on the market are powders, granules, dispersion tablets and suspensions.
  • the powder should be dispersed by adding water before taking, and there is a problem that depending on the user, the dispersion may not be uniform or the powder may be agglomerated due to agglomeration.
  • the suspension formulation can be taken in a uniform form compared to the dispersing agent, there is an advantage that the drug can be exerted faster while increasing the user's dose compliance.
  • the present invention is to solve the above problems, to provide a smectite suspension excellent in the user's preferences and excellent formulation uniformity in the manufacturing process even after the layer is not separated even after long-term storage, and a method for producing the same.
  • the inventors of the present invention while satisfying all of the ease of preparation, uniformity of formulation, and excellent sedimentation rate, have tried to develop a smectite suspension with good user preference.
  • the polymer suspending agent and low molecular suspending agent are included together, It was confirmed to have formulation properties and the present invention was completed.
  • the suspension of the present invention satisfies all the ease of manufacture, formulation uniformity and excellent sedimentation rate when the polymer suspending agent and the low molecular suspending agent is contained in a predetermined amount, and also has excellent user preference.
  • the present invention provides smectite suspensions, which include smectite; Polymeric suspending agents and low molecular suspending agents.
  • the present invention is characterized in the preparation of smectite suspensions using mixed suspending agents of polymer suspending agents and low molecular suspending agents, unlike conventional suspensions comprising a single suspending agent.
  • the present invention is to prepare a mixed suspending agent by mixing the swollen polymer suspending agent and low molecular suspending agent and heated at 90 °C to 95 °C for 25 minutes to 45 minutes;
  • the mixed suspending agent is mixed with the smectite aqueous dispersion, and heated to 85 °C to 95 °C for 15 minutes to 45 minutes to a smectite suspension manufacturing method comprising preparing a smectite suspension.
  • the smectite suspension of the present invention increases the suspending effect of the product by using a polymer suspending agent and a low molecular suspending agent, and at the same time, excellent texture and compliance of the patient through a decrease in viscosity, and can be manufactured through a mechanical stirring process, thus producing costs. Can reduce the cost. In addition, the layers do not separate even after long term storage, and the settling rate of the suspension is very good.
  • Example 1 is a photograph confirming the state after leaving the smectite suspension prepared according to the formulation of Example 1 of the present invention for 3 hours.
  • Figure 2 is a photograph confirming the state after leaving the smectite suspension composition (Siebeing: ⁇ ⁇ ⁇ ® , Nanjing Baijingyu Pharmaceutical co. Ltd.), which is sold in China with a different configuration than the present invention for 3 hours.
  • smectite smectite
  • a smectite suspension comprising a polymer suspending agent and a low molecular suspending agent.
  • the smectite is a kind of natural clay containing a large amount of various minerals such as aluminum and magnesium, and has been used as an adsorbent branch for a long time. Due to its structure, it has a space that can contain water, so it absorbs moisture and stops diarrhea, and absorbs and excretes pathogenic bacteria, toxins and viruses that can cause diarrhea in the intestine. It also acts to protect the gastrointestinal mucosa and relieve pain by applying a damaged mucosa.
  • smectite is a clay component, it is difficult to prepare a suspension by dispersing it in an aqueous solution to increase the viscosity of the suspension. In particular, in the case of producing a suspension having a high viscosity, it is difficult to agitate and the introduction of a new facility is required, and therefore, there is also a problem of increasing the manufacturing cost.
  • the present invention recognizes this problem and is characterized in that it simultaneously comprises a polymer suspending agent and a low molecular suspending agent to achieve ease of manufacture while improving the formulation properties of the smectite suspension.
  • a smectite suspension of excellent ease of manufacture, dispersibility and storage stability can be provided while satisfying a viscosity suitable as a pharmaceutical formulation.
  • the smectite includes dioctahedral species, such as montmorillonite and beadelite, and trihedrons, such as hectorite and saponite, in the present invention, the suspension comprises montmorillonite. Specific experiments were carried out on the topic.
  • the smectite may be included in an amount of 8 to 15% (w / v) based on the total suspension. If the above range is exceeded, the formulation properties of the suspension are poor, and if it falls below the above range, the effect by smectite may be insignificant.
  • the term "suspending agent” means a component that aids in the dispersion of smectite and other components in a solution.
  • the polymer suspending agent means a substance having a higher molecular weight than the low molecular suspending agent.
  • the polymer suspending agent may be included in an amount greater than 0.05 to less than 0.45% (w / v) based on the total smectite suspension.
  • the polymer suspending agent When the polymer suspending agent is included in the range below the range, the sedimentation rate of the suspension is poor, and when the polymer suspending agent is included in the above range, the stirring becomes difficult and the production becomes difficult.
  • the polymer suspending agent when the polymer suspending agent is included in the above range, there is a problem in that the stirring is not made uniformly, so that the dispersion of the suspension is lowered and the amount of the defective product which is less than the content during production of the product increases.
  • the polymer suspending agent may be one or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, xanthan gum, carrageenan and carbomer.
  • the cellulose may include those sold commercially.
  • RC-591 (Avicel ® ) is included in the cellulose-type polymer suspending agent, but is not limited thereto.
  • the polymer suspending agent may be preferably xanthan gum.
  • the small molecule suspending agent may be included in an amount of 8.5 to 14% (w / v) based on the total smectite suspension.
  • the content of the low molecular weight suspending agent is lower than the above range, the sedimentation rate of the suspension may be poor, and when the content of the low molecular weight suspending agent is higher than the above range, there is a problem that texture and palatability are poor. In particular, the difficulty of the user taking the suspension may be greater.
  • the low molecular suspending agent may be glycerin and / or sorbitol, preferably glycerin.
  • the smectite suspension of the present invention may comprise xanthan gum as the polymer suspending agent and glycerin as the low molecular suspending agent.
  • xanthan gum as the polymer suspending agent
  • glycerin as the low molecular suspending agent.
  • the sedimentation rate of the suspension is excellent, and an appropriate viscosity can be imparted as the suspension.
  • the smectite suspension of the present invention may comprise the total content of the polymer suspending agent and the low molecular suspending agent to be 10-15% (w / v) based on the total suspension composition.
  • the sedimentation rate of the suspension is excellent, and the viscosity value satisfies 10 to 130 m.Pas to have product manufacturing efficiency (low defect rate) and excellent texture.
  • the smectite suspension of the present invention includes xanthan gum and glycerin as a polymer suspending agent and glycerin as a low molecular suspending agent so that the content of xanthan gum and glycerin is 10 to 15% (w / v) based on the total suspension composition. can do.
  • the suspension of the present invention may include xanthan gum and glycerin in a weight ratio of 1:26 to 200.
  • the sedimentation rate is very excellent, and the viscosity is 10 to 130 m.Pas, which may provide a suspension that satisfies both product manufacturing efficiency (low defect rate) and excellent texture. Difficulties in increasing the ease of manufacture and storage stability in medicines
  • the present invention has an advanced effect in that the ease of preparation and storage stability of the smectite suspension is increased.
  • the smectite suspension of the present invention contains smectite 8-12% (w / v), xanthan gum 0.1-0.4% (w / v) with a polymer suspending agent, and 8.5-14% (w / v) glycerin with the low molecular suspending agent. It may include.
  • the sedimentation rate was very good, close to 1, and no layer separation occurred after storage for 3 hours.
  • the suspension contains 5-8% (w / v) sucrose, 0.05-0.09% (w / v) sodium benzoate, 0.09-0.35% (w / v) citric acid and 0.055-0.095% (w / v) sodium citrate. It may further include. In the case of smectite suspension satisfying the above conditions, it is possible to provide a suspension having excellent sedimentation rate and texture.
  • Figures 1 and 2 the the first embodiment of the smectite suspension and currently available in China smectite suspension formulation fertilization ranging in the invention ( ⁇ ®, Nanjing Baijingyu Pharmaceutical co. Ltd) 3 sigan
  • the smectite suspension of the present invention (sedimentation rate 0.99) is excellent in stability and the layers were not separated (Fig. 1), but commercially available squeezing suspensions (sedimentation rate 0.70) After 3 hours, it was confirmed that layer separation appeared clearly (FIG. 2). Accordingly, it can be seen that the suspension formulation of the present invention is superior in formulation stability as compared to conventionally available suspension formulations.
  • the pH of the suspension of the present invention may be 4.0 to 9.0, preferably 4.5 to 8.5.
  • the suspension of the present invention may further comprise one or more components selected from the group consisting of sweeteners, preservatives, flavoring agents, pH adjusting agents and coloring agents.
  • sweetening agent refers to a food additive that shows sweetness (represents) but generally has less food calories and includes both natural and synthetic.
  • the sweetening agent can be applied without limitation to the present invention, as long as it can be commonly used in the food and pharmaceutical fields.
  • xylose ribose
  • glucose dextrose
  • mannose galactose
  • fructose rebulose
  • sucrose sucrose
  • maltose hydrogenated maltose
  • invert sugar derived from sucrose
  • monosaccharides disaccharides
  • polysaccharides such as dihydrochalcones, monelin, steviosides, and glycyrrhizin.
  • Suitable water soluble artificial sweeteners are water soluble saccharin salts (ie sodium or calcium saccharin salts), cyclamate salts, 3,4-dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-one Sodium, ammonium or calcium salt of -2,2-dioxide, potassium salt of 3,4-dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-one-2,2-dioxide ( Acesulfame-K), saccharin in free acid form, and the like.
  • Water soluble sweeteners are derived from natural water soluble sweeteners, for example chlorinated derivatives of the general sugar (sucrose) known in the product description of sucralose. Suitable sweeteners may include natural sweeteners from plants, such as Thaumatin or Stevia extract.
  • preservative means a pharmaceutically acceptable substance that prevents microbial growth or degradation by unwanted chemical changes.
  • the preservatives have bactericidal and / or fungicidal or antioxidant properties, and those commonly used in the art may be used in the present invention without limitation.
  • the preservative is citric acid, ascorbic acid, lauryl alcohol, sorbic acid, sodium benzoate, sodium methyl paraben, sodium propyl paraben, parahydroxymethylbenzoate, parahydroxypropylbenzoate, parahydroxybenzoic acid, potassium sorbate, propylene Compounds having bactericidal and / or fungicidal or antioxidant properties, such as glycol, chlorhexidine gluconate, bronopol, cetylpyridinium chloride, glycerin (glycerol), alpha tocopherol, butylated hydroxy toluene (BHT) Including but not limited to.
  • bactericidal and / or fungicidal or antioxidant properties such as glycol, chlorhexidine gluconate, bronopol, cetylpyridinium chloride, glycerin (glycerol), alpha tocopherol, butylated hydroxy toluene (BHT) Including but not limited to.
  • flavor, flavor, flavor or “aroma” includes flavor components or compositions commonly used in the food industry, whether of natural or synthetic origin. . This includes a single compound or mixture. Specific examples of such compounds can be found, for example, in literature such as Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 1975, CRC Pres or as commercially available products.
  • pH modulator is an excipient used to adjust the pH of the suspension to a desired value, which may be, for example, but not limited to citric acid, sodium citrate or ascorbic acid, but is not limited thereto. Commonly used ones can be used in the present invention without limitation.
  • the term "colorant" is included to change the color of the suspension, and may be used to prepare a suspension having the desired color in the formulation. Anything commonly used in the art may be included in the present invention without limitation.
  • etythrosine may be included in the smectite suspension.
  • viscosity is a measure of the resistance of a fluid to flow.
  • the viscosity unit there are P (poise), cP (centipoise) or Pa.s (pascal seconds), mPa.s (milli pascal seconds).
  • the method used for measuring the viscosity according to the present invention may be used without limitation as long as it is commonly used in the art.
  • it is a rotational viscometer.
  • a rotational viscometer measures the viscosity by measuring the operating rotational force of the cylindrical rotor immersed in the sample.
  • the viscosity can be measured by measuring the operating rotational force of the motorized cylindrical rotor inserted in the sample and rotating at a constant speed.
  • Rotational viscometers perform a measurement method that assumes that the viscosity is directly proportional to the operating torque required to produce a constant rotational movement.
  • the suspension of the present invention is measured in 20 sections within 60 seconds stabilized at 25 ° C. temperature conditions at a rate of 100 s ⁇ 1 to 1400 s ⁇ 1 using a RheolabQC viscometer, from 10 to 130 m.Pas It has a viscosity value of and can satisfy the above conditions can provide a suspension excellent in texture and ease of taking.
  • the suspension of the present invention is excellent in dispersibility, can lower the defective rate during production, and has an excellent sedimentation rate.
  • the term "sinking rate” refers to the rate and extent of particle sinking in the fluid, in the case of suspension satisfies a certain level of sedimentation in order to obtain a license to sell drugs (1 If this is the maximum, it is required to be at least 0.9).
  • the suspension containing both the polymer and the low molecular weight suspending agent of the present invention has the advantage of having a very good sedimentation rate.
  • the present invention is to prepare a mixed suspending agent by mixing the swollen polymer suspending agent and low molecular suspending agent and heated at 90 °C to 95 °C for 25 minutes to 45 minutes; And mixing the mixed suspending agent with the smectite aqueous dispersion and heating the mixture at 85 ° C. to 95 ° C. for 15 minutes to 45 minutes to prepare a smectite suspension.
  • Preparing the mixed suspending agent may be performed by completely dispersing the polymer suspending agent first, and then completely dispersing it by adding a low molecular suspending agent. Dispersion of the polymer suspending agent may be performed by stirring for 35 to 45 minutes, and dispersion of the low molecular suspending agent may be performed while stirring for 3 to 7 minutes.
  • the manufacturing method may further include adding a pH adjuster while stirring.
  • the pH adjuster is two or more kinds, it may be carried out by adding and dispersing one pH adjusting agent, and then adding and dispersing another pH adjusting agent.
  • the manufacturing method may further include cooling after the step of mixing the mixed suspending agent and smectite aqueous dispersion.
  • the mixture can be cooled to room temperature.
  • the cooling method may use all conventionally used in the present invention, for example, can be cooled to room temperature.
  • the manufacturing method may further include mixing and administering any one component selected from the group consisting of sweeteners, preservatives, flavoring agents and coloring agents to the cooled mixture.
  • any one component selected from the group consisting of sweeteners, preservatives, flavoring agents and coloring agents to the cooled mixture.
  • it may be performed by dispersing one component and adding another component.
  • the administration can proceed with stirring.
  • the production method of the present invention is characterized in that a polymer suspending agent and a low molecular suspending agent are first mixed to prepare a mixed suspending agent, and then the mixed suspending agent and the smectite aqueous dispersion are mixed.
  • a polymer suspending agent and a low molecular suspending agent are first mixed to prepare a mixed suspending agent, and then the mixed suspending agent and the smectite aqueous dispersion are mixed.
  • the stirrer used in the preparation of the suspension may be used without limitation, which is conventionally used in the art, and specifically, may use, for example, a blade-paddle, but is not limited thereto.
  • the stirring speed may be performed at 100 to 1000 rpm, and preferably at 400 to 600 rpm, but is not limited thereto.
  • Suspensions containing clay components can have a high viscosity.
  • the viscosity of the suspension is too high, there may be a problem that the defective rate of the product increases during manufacture, may cause inconvenience to the user taking the drug, and may lower the effectiveness of the drug. Therefore, experiments were conducted to determine the viscosity properties of the smecta suspension and the effect on the formulation properties, especially the viscosity, in the suspension.
  • the formulation of the specific suspension of the present invention is shown in Table 2 (Example 1), and the suspensions each having a composition of Comparative Examples 1 to 3, which are known in the art as the composition of the smecta suspension, were prepared to measure the viscosity. .
  • ascorbic acid (2.00 g) and citric acid (4.00 g) were dissolved in 200 ml of purified water at room temperature, and potassium sorbate was dissolved in 200 ml of purified water at room temperature separately for pH adjustment.
  • 500 g of polymer maltitol liquid polymer suspending agent, Maltitol syrup Polysorb 75 / 55A or Maltitol syrup Lycasin 85/55
  • 10 g of aromatic caramel (flavour) and 1.2 g of sodium saccharin (sweetening agent) are added to a separate container with stirring. Then, the previously dissolved ascorbic acid / citric acid solution was added while maintaining stirring, and then moved to the reactor.
  • Example 1 In the case of Example 1, 300 g of white sugar was completely dissolved in 300 ml of purified water, 3.5 g of xanthan gum was added together with 100 ml of purified water, and stirred for 40 minutes to completely disperse. After adding 115 g of glycerin and stirring for 5 minutes, adding 1.25 g of citric acid and stirring for 5 minutes, adding 0.75 g of sodium citrate and stirring for 5 minutes, adding 100 g of diosmectite with 300 ml of purified water and warming it to 90 ° C. 30 After stirring for 40 minutes, the mixture was cooled to room temperature.
  • Example 1 The viscosity of the suspension of Example 1, Comparative Example 2, and Comparative Example 3 was measured, respectively. Specifically, the suspension samples of Example 1, Comparative Example 1, Comparative Example 2 and Comparative Example 3 were each placed at 5 ° C. for 24 hours, and then 25 ⁇ 0.1 ° C. with viscometer RheolabQC with measuring cylinder CC27. Measured under temperature conditions. Specific viscosity measuring devices and conditions are as shown in Table 1 below.
  • Measuring instrument RheolabQC CC27 Measuring temperature 25 °C Relaxation time 24 hours parameter 1) Thermal equilibrium time: 30 minutes 2) 100s -1 , 30 seconds, preliminary shear at 5 measuring points 3) 100s -1 to 1400s -1 , 60 seconds, shear at 20 measuring points Viscosity value Average value of 20 measuring points unit mPa.s
  • the smectite suspension of the present invention includes a polymer suspending agent and a low molecular suspending agent at the same time, it has a viscosity value between 10 and 90 m.Pas, thus confirming that it has suitable formulation properties as a pharmaceutical agent, and the type of suspending agent. And the effect of the content on the formulation properties was confirmed.
  • the suspension is required to satisfy not only the viscosity but also the sedimentation rate above a certain level for stability of the formulation. In particular, for the approval of medicines, the sedimentation rate is required to be 0.9 or more. Therefore, in order to prepare a suspension that satisfies these conditions, the suspension was prepared by adjusting the content of the polymer suspending agent and the low molecular suspending agent, and the formulation characteristics of each suspension were confirmed. Specifically, in the method for preparing the suspension of Example 1, only the content was changed according to each prescription to prepare a suspension. Specific prescription of each experimental group is shown in Table 3.
  • the sedimentation rate of each suspension prepared according to the prescription of Table 3 was measured by the following method.
  • H The sample was placed in a 50 ml mass cylinder at room temperature, shaken vigorously for 1 minute, mixed to indicate the height of the contents, and this was referred to as H 0. After standing for 3 hours, the final height of the contents was determined as H and calculated by Equation 1 below. .
  • the viscosity of the suspension was measured by the following method. Samples were allowed to settle at 5 ° C. for 24 hours, followed by a 30 minute thermal equilibration time using a RheolabQC viscometer and stabilized at 25 ° C. conditions at a rate of 100 s ⁇ 1 to 1400 s ⁇ 1 . Twenty sections were measured within seconds to obtain viscosity values for each experimental group.
  • xanthan gum was slowly added to the container and stirred for 10 minutes according to the prescription, and left for 24 hours to swell.
  • the sweetener was added to the liquid mixing tank according to the prescription, stirred and dissolved.
  • Putting the xanthan gum swelling liquid into a liquid mixing tank and stirring to homogenize; Glycerin was added according to the prescription, stirred and homogenized.
  • An appropriate amount of purified water was added to the liquid mixing tank, and a pH adjusting agent of a prescribed amount was added to the liquid mixing tank, followed by stirring to dissolve it.
  • the liquid mixing tank was heated and heated to 90 ° C. for 45 minutes while stirring.
  • the smectite according to the prescription was slowly added to the number of times, continued stirring and dispersed evenly for 30 minutes, and then the smectite aqueous dispersion was administered to a liquid mixing tank containing a suspending agent. Then, the liquid mixing tank was heated, heated to 90 ° C. for 45 minutes while stirring, and then stirred continuously to cool to 35 ° C. An appropriate amount of purified water was added to the liquid mixing tank, and a preservative and a colorant according to the prescription were added and dissolved, and then mixed into the liquid mixing tank.
  • each suspension was in accordance with the formulation of Table 5, but the preparation of the suspension was prepared in terms of values for 300 ml according to the formulation in Table 5 to prepare 300 ml of suspension.
  • Sedimentation rate was measured for each of the suspensions prepared in the same manner as in Experimental Example 2-1.
  • each suspension was prepared in the same manner as in Example 1 of Experimental Example 1 except for the content of the low molecular suspending agent according to Table 6 (other components except for the high molecular and low molecular suspending agent are the same as Table 5).
  • the texture, aroma and overall acceptability of the suspension prepared as described above were measured and the results are shown in Table 7.
  • the panel consisted of 10 male and female adults, and the scores of each panel were added to each experimental group based on 10 points.
  • Example 7 As shown in Table 7, the higher the glycerin content, the higher the predetermined value, the texture was sharply poor, but the suspension of Example 1 had a significantly higher texture and overall acceptability compared to the suspensions of Comparative Examples 10-14.

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Abstract

본 발명은 스멕타이트를 포함하는 현탁액에 관한 것으로, 본 발명의 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 동시에 포함함으로써 현탁액의 분산성 및 침강률이 우수하고, 제형의 점도가 높지 않아 복용 용이하며, 복용 시 약물 순응도를 높일 수 있고, 기호도가 우수하다. 또한, 본 발명의 현탁액은 제조 시 균일한 분산이 가능하게 하므로 제조 용이성 및 효율이 우수하고, 이에 따라 현탁액 제제의 생산 과정에서 불량률을 줄일 수 있다는 점에서 우수한 효과를 갖는다.

Description

스멕타이트 현탁액 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 약학적 제제에 관한 것으로, 구체적으로 스멕타이트를 포함하는 현탁액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
설사(diarrhea)는 원인에 따라 장관 내 흡수가 안되는 물질에 의한 삼투성 설사, 장점막의 구조적 손상 없이 세균성 독소, 담즙산, 지방산, 설사제 등의 분비 촉진제에 의한 분비성 설사, 그리고 염증성 장질환, 허혈성 장질환 등 장점막의 구조적 손상에 의한 점막 손상성 설사로 분류할 수 있고, 증상에 따라서 만성 설사와 급성 설사로 구분할 수 있다.
스멕타이트는 수산화알루미늄-탄산마그네슘 소로규산염으로 구성되는 천연점토로서, 층상 구조 및 비균질성 전하 분포를 가지며, 소화관 내의 바이러스, 병균 및 이들이 발생시키는 독소를 고정 및 억제할 수 있고, 소화관 점막을 커버할 수 있다. 또한, 점액 당단백과의 상호 결합을 통해 질적 및 양적으로 공격 인자에 대한 점막 장벽의 방어기능을 회복시켜 설사를 치료하는 효과를 갖는다.
스멕타이트 산제(스멕타®)는 1975년 프랑스에서 설사 치료용으로 출시되었고, 2002년에 이미 전세계 60여 국가에서 성공적으로 설사 치료에 사용되고 있다. 1990년에는 중국에 출시되어, 대규모의 임상 연구가 진행되었다. 연구 결과, 성인 및 아동의 급성/만성 설사, 소화성 궤양, 결장염, 역류성 식도염 등과 같은 질병의 치료에 현저한 효과가 있는 것으로 나타났다.
현재, 스멕타이트는 중국에서 설사 치료의 임상 응용이 매우 광범위하게 이루어지고 있으며, 출시되는 제제는 산제, 과립제, 분산정 및 현탁액이 있다.
그 중, 산제는 복용 전 물을 첨가하여 분산시켜야 하는데, 사용자에 따라 분산이 균일하지 못하거나 산제가 뭉쳐서 덩어리가 지는 현상이 나타날 수 있는 문제가 있다. 이에 반해, 현탁액 제제는 분산제에 비해서 균일한 형태의 제제로 복용할 수 있으며, 사용자의 복용 순응도를 증가시킴과 동시에 약효가 더욱 빠르게 발휘될 수 있다는 장점이 있다.
그러나, 종래의 현탁액은 침강률 등의 조건을 만족하기 위해서, 주로 원부재료를 혼합한 후 원료가 액체에 침전되는 속도를 늦추기 위해 연마를 통해 입자크기를 감소키는 방법을 사용하였다. 그러나 연마 공정은 대량 생산 시설에서 대형 연마장치가 필요하며, 공정이 복잡하고, 제조되는 현탁액을 장기간 보관 시 여전히 침전되는 문제가 발생할 수 있다. 또한, 스멕타이트와 같은 점토 성분을 포함하는 경우 현탁액의 점도가 높아질 수 있으며, 제조 시 균일성 및 침강률 등이 불량해 질 수 있고, 사용자가 원하는 기호를 맞추는데 어려움이 있다. 따라서, 현탁액으로서 우수한 침강률 조건을 만족하면서도 사용자의 기호를 만족시키고, 제조 시 용이성을 갖춘 현탁액 조성의 개발이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 하는 것으로, 장기간 보관 후에도 층이 분리되지 않으면서도 사용자의 기호가 우수하고, 제조 과정에서 제제 균일성이 우수한 스멕타이트 현탁액 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 발명자는 제조 용이성, 제제 균일성 및 우수한 침강률을 모두 만족하면서도, 사용자의 기호도가 좋은 스멕타이트 현탁액제를 개발하기 위해 노력한 결과, 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 함께 포함하는 경우 현탁액으로서 우수한 제제 특성을 갖는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다. 특히, 본 발명의 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 일정 함량으로 포함하는 경우 제조 용이성, 제제 균일성 및 우수한 침강률을 모두 만족하면서, 사용자의 기호도도 우수하다.
본 발명은 스멕타이트 현탁액을 제공하며, 이는 스멕타이트; 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제를 포함한다. 본 발명은 단일 현탁화제를 포함하는 종래의 현탁액과 달리 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제의 혼합 현탁화제를 이용해서 스멕타이트 현탁액을 제조하는데 특징이 있다.
또한, 본 발명은 팽윤된 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 혼합하고 90℃ 내지95℃에서 25분 내지 45분 동안 가열하여 혼합 현탁화제를 준비하는 것; 상기 혼합 현탁화제를 스멕타이트 수분산액과 혼합하고, 85℃ 내지 95℃로 15분 내지 45분 동안 가열하여 스멕타이트 현탁액을 제조하는 것을 포함하는 스멕타이트 현탁액 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 함께 사용함으로써 제품의 현탁 효과를 높임과 동시에, 점도의 감소를 통해서 식감 및 환자의 순응도가 우수하며, 기계식 교반 공정을 통해서 제조가 가능해 제조 비용을 절감할 수 있다. 또한, 장기간 보관 후에도 층이 분리되지 않으며, 현탁액의 침강률이 매우 우수하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 처방에 따라 제조한 스멕타이트 현탁액을 3시간 동안 방치한 후 상태를 확인한 사진이다.
도 2는 본 발명과 상이한 구성을 가지고, 중국에서 판매되고 있는 스멕타이트 현탁액 조성물(시비징: 思必敬®, Nanjing Baijingyu Pharmaceutical co. Ltd)을 3시간 동안 방치한 후 상태를 확인한 사진이다.
본 발명은, 스멕타이트(smectite); 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제를 포함하는 스멕타이트 현탁액을 제공한다.
상기 스멕타이트는 알루미늄과 마그네슘 등 여러 가지 미네랄이 다량 함유된 천연점토의 일종으로, 오랜 기간 흡착성 지사제로 사용되고 있다. 구조상 중간에 물을 함유할 수 있는 공간이 있어서 수분을 흡수하여 설사를 멎게 하는 효과가 있고 장내에서 설사의 원인이 될 수 있는 병원성 세균, 독소, 바이러스를 흡착하여 배설하는 작용을 한다. 또한, 손상된 점막을 도포하여 위장 점막을 보호하고 통증을 완화하는 작용도 한다. 그러나 스멕타이트는 점토 성분이므로 수용액에 분산시켜 현탁액을 제조하는 경우 현탁액의 점도를 높여 제조에 어려움이 있다. 특히, 높은 점도를 갖는 현탁액을 제조하는 경우 교반이 어려워 새로운 시설의 도입 등이 요구되므로, 제조 단가를 높이는 문제도 함께 갖게 된다.
본 발명은 이러한 문제점을 인식하고, 스멕타이트 현탁액의 제형 특성을 개선하면서, 제조 용이성을 달성하기 위해 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 동시에 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 경우, 의약 제제로서 적합한 점도를 만족하면서, 제조 용이성, 분산성 및 저장 안정성이 우수한(침강률 0.98 이상)의 스멕타이트 현탁액을 제공할 수 있다.
상기 스멕타이트는 몬모릴로나이트(montmorillonite) 및 베이델라이트(beidellite)와 같은 이팔면체(dioctahedral) 종 및 헥토라이트(hectorite) 및 사포나이트(saponite)와 같은 삼팔면체를 포함하며, 본 발명에서는 몬모릴로나이트를 포함하는 현탁화제에 대해서 구체적인 실험을 실시하였다.
상기 스멕타이트는 현탁액 전체에 대해서 8 내지 15 %(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 범위를 초과하는 경우 현탁액의 제형 특성을 불량하게 하고, 상기 범위에 미달되는 경우 스멕타이트에 의한 효과가 미미할 수 있다.
본 발명에서 용어 "현탁화제"는 용액 내의 스멕타이트 및 기타 성분의 분산을 도와주는 성분을 의미한다. 그 중 고분자 현탁화제는 현탁화제의 분자량이 저분자 현탁화제와 비교해서 분자량이 큰 물질을 의미한다.
상기 고분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 0.05 초과 내지 0.45 미만%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 범위 이하로 고분자 현탁화제를 포함하는 경우 현탁액의 침강률이 불량해지고, 상기 범위 이상의 고분자 현탁화제를 포함하는 경우 교반이 어려워 제조가 어려워진다. 특히, 고분자 현탁화제가 상기 범위 이상으로 포함되는 경우 교반이 균일하게 이루어지지 못해 현탁액의 분산성이 낮아지고 이에 따라 제품의 생산 시 함량이 미달되는 불량 제품의 양이 증가하는 문제가 있다.
고분자 현탁화제는 미결정 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈(carboxymethylcellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 잔탄검, 카라기난 및 카보머로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 셀룰로오즈는 상업적으로 판매되는 것을 포함할 수 있다. 일 예로, RC-591(Avicel®)이 상기 셀룰로오즈 형태의 고분자 현탁화제에 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 고분자 현탁화제는 바람직하게는 잔탄검일 수 있다.
상기 저분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 8.5 내지 14% (w/v)로 포함될 수 있다. 상기 저분자 현탁화제의 함량이 상기 범위보다 낮은 경우 현탁액의 침강률이 불량해질 수 있고, 상기 저분자 현탁화제의 함량이 상기 범위보다 높은 경우 식감 및 기호도가 불량해지는 문제가 있다. 특히, 사용자가 현탁액을 복용하는 어려움이 더 커질 수 있다.
상기 저분자 현탁화제는 글리세린 및/또는 솔비톨일 수 있고, 바람직하게는 글리세린일 수 있다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제로서 잔탄검, 저분자 현탁화제로서 글리세린을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 두 현탁화제 덕분에 현탁액의 침강률이 우수하고, 현탁액으로서 적절한 점도를 부여할 수 있다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제의 총 함량을 전체 현탁액 조성에 대해서 10 내지 15 %(w/v)가 되도록 포함할 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우, 현탁액의 침강률이 우수하고, 점도값이 10 내지 130 m.Pas를 만족하여 제품 제조 효율(낮은 불량률) 및 우수한 식감을 갖는다.
바람직하게, 본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제로 잔탄검 및 저분자 현탁화제로 글리세린을 포함하는 경우, 전체 현탁액 조성에 대해서 잔탄검 및 글리세린의 함량이 10 내지 15 %(w/v)가 되도록 포함할 수 있다. 특히 이 경우 본 발명의 현탁액은 잔탄검 및 글리세린을 1 : 26 내지 200 중량비로 포함할 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 침강률이 매우 우수하고, 점도가 10 내지 130 m.Pas를 만족하여 제품 제조 효율(낮은 불량률) 및 우수한 식감을 모두 만족하는 현탁액을 제공할 수 있다. 의약품에서 제조 용이성 및 보관 안정성을 높이는데 어려움이 있는바 본 발명은 스멕타이트 현탁액의 제조 용이성 및 보관 안정성을 높였다는 점에서 진보한 효과를 갖는다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 스멕타이트 8 내지 12%(w/v), 고분자 현탁화제로 잔탄검 0.1 내지 0.4%(w/v), 및 상기 저분자 현탁화제로 글리세린 8.5 내지 14%(w/v)를 포함할 수 있다. 상기 범위를 만족하는 현탁액의 경우 침강률이 거의 1에 가까울 정도로 매우 우수하였고, 3시간 동안 보관한 후에도 층 분리가 일어나지 않았다. 또한, 식감 및 기호도 우수함을 실험적으로 확인하였다(도 1).
상기 현탁액은 수크로스 5 내지 9%(w/v), 벤조산나트륨 0.05 내지 0.09%(w/v), 구연산 0.09 내지 0.35%(w/v) 및 구연산나트륨 0.055 내지 0.095%(w/v)를 더 포함할 수 있다. 상기 조건을 만족하는 스멕타이트 현탁액의 경우 침강률 및 식감이 매우 우수한 현탁액을 제공할 수 있다.
구체적으로, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 스멕타이트 현탁액과 현재 중국에서 판매 되고 있는 스멕타이트 현탁액 제제 시비징(思必敬®, Nanjing Baijingyu Pharmaceutical co. Ltd)을 3시간 동안 방치한 후 제품의 상태를 확인해 봤을 때, 본 발명의 스멕타이트 현탁액(침강률 0.99)은 안정성이 우수하고 층이 분리되지 않았으나(도 1), 시판되고 있는 스비징 현탁액제(침강률 0.70)는 3시간 후에 층 분리가 뚜렷하게 나타나는 것(도 2)을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 현탁액제는 종래 시판 중인 현탁액 제제와 비교해서도 제형 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 현탁액의 pH는 4.0 내지 9.0일 수 있고, 바람직하게는 4.5 내지 8.5 일 수 있다.
본 발명의 현탁액은 감미제, 보존제, 향미제, pH 조절제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "감미제"는 단맛을 나타내지만(재현하지만), 일반적으로 더 적은 식품 열량을 갖는 식품 첨가제를 지칭하는 것으로, 천연 또는 합성된 것을 모두 포함한다. 상기 감미제는 식품 및 의약 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 것이라면, 본 발명에 제한 없이 적용될 수 있다.
일 예로, 자일로스, 리보오스, 글루코스(덱스트로스), 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스(레불로스), 수크로스(설탕), 말토스, 수소화 말토스(말티톨), 전화당(수크로스로부터 유래된 글루코스 및 프룩토오스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고체, 디히드로칼콘, 모넬린, 스테비오사이드, 및 글리시리진과 같은 단당류, 이당류, 및 다당류를 포함한다. 적합한 수용성 인공 감미제는 수용성 사카린 염(즉, 소듐 또는 칼슘 사카린 염), 시클라메이트(cyclamate) 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 소듐, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 포타슘 염(아세설팜-K), 유리산 형태의 사카린 등을 포함한다. 수용성 감미제는 천연 수용성 감미제로부터 유래하고, 예를 들어, 수크랄로스의 제품 설명서에서 공지된 일반적인 설탕(수크로스)의 염소화 유도체가 그 예이다. 적합한 감미제는 토마틴(Thaumatin) 또는 스테비아(Stevia) 추출물과 같은 식물로부터의 천연 감미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "보존제"는 미생물 증식 또는 원치 않는 화학적 변화에 의한 분해를 막는 약제학적으로 허용 가능한 물질을 의미한다. 상기 보존제는 살균성 및/또는 살진균성 또는 항산화제 특성을 가지며, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것은 제한 없이 본 발명에 이용될 수 있다.
상기 보존제는 구연산, 아스코르브산, 라우릴 알콜, 소르브산, 벤조산나트륨, 소듐 메틸 파라벤, 소듐 프로필 파라벤, 파라히드록시메틸벤조에이트, 파라히드록시프로필벤조에이트, 파라히드록시벤조산, 포타슘 소르베이트, 프로필렌 글리콜, 클로르헥시딘 글루코네이트, 브로노폴(bronopol), 세틸피리디늄 클로리드, 글리세린(글리세롤), 알파 토코페롤, 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT)과 같은, 살균성 및/또는 살진균성 또는 항산화 특성을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 용어 "향미제(flavor, flavor), 플레이버" 또는 "아로마(aroma)"는 자연적 또는 합성적 유래인지를 불문하고, 식품 산업에서 일반적으로 사용되는 향미제 성분 또는 조성물을 포함한다. 이것은 단일 화합물 또는 혼합물을 포함한다. 이러한 화합물의 특정한 예는 예를 들어, 문헌[Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 1975, CRC Pres]와 같은 문헌에서 또는 시판중인 제품으로써 확인될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "pH 조절제"는 원하는 값으로 현탁액의 pH를 조정하기 위해 사용되는 부형제이며, 예를 들어 구연산, 구연산 나트륨 또는 아스코르브산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것은 제한 없이 본 발명에 이용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "착색제"는 현탁액의 색을 다르게 하기 위해서 포함되는 것으로, 제형에 포함하여 목적하는 색을 띠는 현탁액을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이라면 제한 없이 본 발명에 포함될 수 있다. 일 예로 에티트로신(etythrosine) 등을 스멕타이트 현탁액에 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "점도"는 흐름에 대한 유체의 저항성의 척도이다. 점도 단위로써, P(푸아즈), cP(센티푸아즈) 또는 Pa.s(파스칼 초), mPa.s(밀리 파스칼 초)가 있다. 본 발명에 따른 점도 측정에 사용되는 방법은 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이라면 제한 없이 이용될 수 있다. 예를 들어 회전 점도계이다. 회전 점도계는 샘플 내에 침지되는 원통형 회전자의 작동 회전력을 측정함으로써 점도를 측정한다. 구체적으로, 샘플 내에 삽입되어 일정한 속도에서 회전되는 동력화된 원통형 회전자의 작동 회전력을 측정함으로써 점도를 측정할 수 있다. 회전 점도계는 점도가 일정한 회전 움직임을 생성하기 요구되는 작동 회전력에 정비례하는 것으로 가정하는 측정 방법을 수행한다.
본 발명의 현탁액은 레오랩큐시(RheolabQC)점도계를 이용해서, 100s-1에서 1400s-1의 속도로 25℃ 온도 조건에서 안정화된 60초 내 20개 구간에서 측정하는 경우, 10 내지 130 m.Pas의 점도값을 가지며, 상기 조건을 만족하는 경우 식감 및 복용 편의성이 우수한 현탁액을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 현탁액은 분산성이 우수해서 제조 시 불량률을 낮출 수 있고, 우수한 침강률을 갖는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "침강률(sinking rate)"은 유체 속에서 입자가 가라앉는 속도와 정도를 의미하는 것으로, 현탁액의 경우 의약품으로 판매되는 허가를 받기 위해서는 일정한 수준 이상의 침강도를 만족(1이 최대인 경우, 0.9 이상일 것이 요구됨)해야 한다. 이러한 측면에서 본 발명의 고분자 및 저분자 현탁화제를 모두 포함하는 현탁액의 경우 침강률이 매우 우수하다는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명은 팽윤된 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 혼합하고 90℃ 내지 95℃에서 25분 내지 45분 동안 가열하여 혼합 현탁화제를 준비하는 것; 및 상기 혼합 현탁화제를 스멕타이트 수분산액과 혼합하고, 85℃ 내지 95℃로 15분 내지 45분 동안 가열하여 스멕타이트 현탁액을 제조하는 것을 포함하는 스멕타이트 현탁액 제조방법을 제공한다.
상기 혼합 현탁화제를 준비하는 것은 고분자 현탁화제를 먼저 완전 분산시킨 후, 저분자 현탁화제를 첨가하여 완전히 분산시켜서 수행될 수 있다. 고분자 현탁화제의 분산은 35분 내지 45분 동안 교반하여 수행될 수 있고, 저분자 현탁화제의 분산은 3 분 내지 7분 동안 교반하면서 수행될 수 있다.
상기 제조방법은 교반하면서 pH 조절제를 첨가하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 pH 조절제가 2종 이상인 경우 1종의 pH 조절제를 첨가하여 분산 시킨 후, 다른 pH 조절제를 첨가하여 분산시키는 방법으로 수행될 수 있다.
상기 제조방법은 상기 혼합 현탁화제와 스멕타이트 수분산액을 혼합하는 단계 이후에 냉각시키는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 혼합물은 실온까지 냉각될 수 있다. 상기 냉각 방법은 본 발명에서도 통상적으로 사용되는 것을 모두 사용할 수 있고, 일 예로 실온 냉각될 수 있다.
상기 제조방법은 상기 냉각된 혼합물에 감미제, 보존제, 향미제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 성분을 더 투여하여 혼합하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 성분이 2가지 이상 포함되는 경우, 하나의 성분을 분산 시킨 후 다른 성분을 추가하는 방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 투여는 교반을 유지하면서 진행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 먼저 혼합해서 혼합 현탁화제를 제조한 후, 상기 혼합 현탁화제와 스멕타이트 수분산액을 혼합하는데 특징이 있다. 본 발명과 같은 방법으로 스멕타이트를 포함하는 현탁액제를 만드는 경우, 조성물의 점도가 과도하게 높아지는 것을 방지할 수 있고, 조성물의 분산성이 우수하여 현탁액의 침강률이 우수한 것을 확인하였다. 현탁액제의 침강률은 의약품의 허가 측면에서도 매우 중요하게 요구되는 것으로, 침강률이 불량한 경우 의약품의 보관성이 문제될 수 있고, 약품의 균일성이 떨어져 복용하는 환자에 대한 치료효과가 저하되는 문제가 발생할 수 있다. 이러한 측면에서 본 발명은 침강률이 우수한 현탁액을 제공할 수 있다는 점에서 기술적 의의가 있다.
본 발명에서 현탁액의 제조시 사용하는 교반기는 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용하는 것을 제한없이 이용할 수 있고, 구체적이 예로 블레이드-패들을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 현탁액의 제조시 교반속도는 100 내지 1000rpm으로 수행될 수 있고, 바람직하게는 400 내지 600rpm으로 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[ 실시예 ]
[ 실험예 1] 현탁액의 제조 및 제형의 점도 특성 확인
스멕타이트와 같은 점토 성분을 포함하는 현탁액의 경우 점도가 높아질 수 있다. 그러나, 현탁액의 점도가 너무 높아지면 제조시 제품의 불량률이 증가하는 문제가 발생할 수 있고, 사용자가 약물을 복용하는데 불편함을 줄 수 있으며, 약물의 효과를 저하시킬 수 있다. 따라서, 스멕타 현탁액의 점도 특성 및 현탁액에서 제형 특성, 특히 점도에 미치는 영향을 확인하기 위한 실험을 진행하였다. 본 발명의 구체적인 현탁액의 처방은 표 2에 나타낸 바와 같고(실시예 1), 본 발명의 기술 분야에서 스멕타 현탁액의 조성으로 알려진 비교예 1 내지 3의 조성을 갖는 현탁액을 각각 제조하여 점도를 측정하였다.
구체적으로, pH 조절을 위해 아스코르브산(2.00 g) 및 시트르산(4.00 g)을 실온에서 정제수 200ml에 용해시키고, 별도로 포타슘 소르베이트를 실온에서 정제수 200ml에 용해시켰다. 또한, 별도의 용기에 고분자 말티톨 액체 500 g(고분자 현탁화제, Maltitol syrup Polysorb 75/55A 또는 Maltitol syrup Lycasin 85/55), 아로마 카라멜 10g(향미제) 및 소듐 사카린 1.2g(감미제)을 교반하면서 첨가하고, 이후 교반을 유지하면서 앞서 용해시킨 아스코르브산/시트르산 용액을 첨가한 후, 반응기로 이동시켰다. 사용 전에 1 mm 체를 통해 거른 적절한 양의 디오스멕타이트를 블레이드-패들 균질기 반응기에 일부씩 첨가하면서, 교반을 계속하여 혼합물을 균질하게 하였다. 보존제 용액을 반응기 내로 추가하고, 교반하여 균질화했다. 15 분의 교반 후에, 약 2 킬로의 옅은 크림 같은 색의 비교예 1의 현탁액을 수득하였다. 제조 시 현탁액의 내부 온도는 25 ℃로 유지하였고, 반응기 온도는 냉각 온도조절기 장치를 통해 조절하였고, 반응기의 교반 속도는 1200 rpm이었다. 교반은 15 분 동안 수행하였고, 교반기는 블레이드-패들 유형을 이용하였다.
실시예 1의 경우, 정제수 300ml에 백당 300g을 완전 용해시키고, 잔탄검 3.5g을 정제수 100ml과 함께 첨가하여 40분간 교반하여 완전 분산시켰다. 이후 글리세린 115g를 첨가하여 5분간 교반하고, 구연산 1.25g을 첨가하여 5분간 교반하며, 구연산나트륨 0.75g을 첨가하여 5분간 교반하고, 디오스멕타이트 100g을 정제수 300ml과 함께 투입하여 90℃로 가온하여 30~40분간 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 실온냉각을 확인한 후, 벤조산나트륨 0.7g을 첨가하여 5분간 교반하고, 바닐라향 6g을 첨가하여 5분간 교반하고, 딸기에센스 6g을 첨가하여 5분간 교반하고, 에티트로신 0.045g을 투입하고, 정제수로 1L 정량하고 10분간 교반하였다. 반응기의 교반 속도는 500 rpm이었고, 교반기는 블레이드-패들 유형을 이용하였다.
상기에서 고분자 현탁화제의 종류 및 함량; 감미제의 종류 및 함량; pH 조절제의 종류 및 함량; 및 향미제의 함량 만을 달리해서 각각 비교예 2 및 비교예 3의 현탁액을 제조하였다. 실험군의 구체적인 구성은 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 현탁액의 점도를 각각 측정하였다. 구체적으로, 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 현탁액 샘플을 각각 5℃에서 24시간 동안 놓아둔 다음에, 측정 실린더 CC27로 점도계 레오랩큐시(RheolabQC)로 25±0.1℃ 온도 조건에서 측정하였다. 구체적인 점도 측정 장치 및 조건은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
측정기 RheolabQC CC27
측정온도 25℃
완화 시간 24시간
파라미터 1) 열평형시간: 30분2) 100s-1, 30초, 5개의 측정 지점에서 예비 전단3) 100s-1~1400s-1, 60초, 20개 측정 지점에서 전단
점도값 20개 측정 지점의 평균값
단위 mPa.s
구성 실시예 1(w/w%) 비교예 1 (w/w%) 비교예 2 (w/w%) 비교예 3 (w/w%)
API 몬모릴로나이트 8.76% 몬모릴로나이트 30% 몬모릴로나이트 30% 몬모릴로나이트 30%
고분자현탁화제 잔탄검 0.22% 말티톨 액체 25% 잔탄검 0.3% 잔탄검 0.25%
저분자현탁화제 글리세린 10.07% - - -
감미제 수크로스 6.13% 소듐사카린 0.06% 수크랄로스 0.0375% 수크랄로스 0.0375%
보존제 벤조산나트륨 0.06% 포타슘소르베이트 0.175% 포타슘소르베이트 0.175% 포타슘소르베이트 0.175%
향미제 바닐라향 0.53% 아로마카라멜0.5% 아로마카라멜 1% 아로마카라멜 1%
딸기에센스 0.53%
pH조절제 구연산나트륨 0.07% 아스코르브산 0.1% 아스코르브산 0.1% 아스코르브산 0.1%
pH조절제 구연산 0.11% 구연산 0.2 g 구연산 0.2% 구연산 0.2%
담체 정제수 To 100% 정제수 To 100% 정제수 To 100% 정제수 To 100%
점도 12.39~85.967 mPa.s 650.84~3594.6 mPa.s 2345.4 mPa.s 2938.7 mPa.s
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 종래 알려진 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 스멕타이트 현탁액의 경우 점도가 실시예 1의 점도보다 80배에서 300배 이상 높은 것을 확인하였다. 비교예 1 내지 3의 현탁액의 경우 점도가 너무 높아 목넘김이 어려워 사용자가 복용하는데 어려움이 있고, 현탁액의 제조시 교반이 잘 이루어지지 않아 제품의 불량률이 높아지는 어려움이 있다. 따라서 비교예 1 내지 3의 경우 균일하게 분산된 현탁액을 제조하기 위해서 새로운 설비 등의 도입이 필요하다는 점에서 의약 제제로 사용하기 어렵다고 판단 하였다. 그러나, 본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 동시에 포함함으로서, 10 내지 90 m.Pas 사이의 점도값을 가지는바, 의약제제로 적합한 제제 특성을 가짐을 확인하고, 현탁화제의 종류 및 함량이 제형 특성에 미치는 영향을 확인하였다.
[실험예 2] 현탁화제의 종류 및 함량에 따른 제형의 특성 차이 확인
실험예 2-1
현탁액은 점도뿐 아니라, 제제의 안정성을 위해서 일정 수준 이상의 침강률을 만족할 것이 요구된다. 특히, 의약품의 허가를 위해서는 침강률이 0.9이상일 것이 요구된다. 따라서, 이러한 조건을 만족하는 현탁액의 제조를 위해서, 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제의 함량을 조절해서 현탁액을 제조하고, 각 현탁액의 제형 특성을 확인하였다. 구체적으로 상기 실시예 1의 현탁액을 제조하는 방법에서 각 처방에 따라 함량만 달리하여 현탁액을 제조하였다. 각 실험군의 구체적인 처방은 표 3에 나타낸 바와 같다.
구성 성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
API 몬모릴로나이트 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g
고분자현탁화제 잔탄검 0.075g 0.030g 0.120g - 0.015g 0.135g 0.150g
저분자현탁화제 글리세린 3.45g 3.495g 3.405g 3.525g 3.510g 3.390g 3.375g
감미제 수크로스 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g
보존제 벤조산나트륨 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g
향미제 바닐라향 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
향미제 딸기에센스 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
착색제 에티트로신 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g
pH조절제 구연산 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g
pH조절제 구연산나트륨 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g
담체 정제수 To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL
상기에 표 3의 처방에 따라 각각 제조된 현탁액의 침강률은 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
상온조건에서 50ml 매스실린더에 샘플을 넣고 1분간 강하게 흔들어 혼합하여 내용물의 높이를 표시하고 이를 H0라고 하며, 3시간 동안 정치한 후에 내용물의 최종높이를 H라고 정하여, 아래의 식 1로 계산하였다.
[식 1]
침강률=H/H0
또한, 현탁액의 점도는 하기와 같은 방법으로 측정하였다. 샘플들을 5℃에서 24시간 동안 정치한 후에 레오랩큐시 (RheolabQC) 점도계를 이용해서, 30분간의 열평형 시간을 유지하고, 100s-1 에서 1400s-1의 속도로 25℃ 온도 조건에서 안정화된 60초 내 20개 구간을 측정하여 각 실험군의 점도값을 얻었다.
실험군 성상 pH 침강률 점도(mPa.s)(속도: 100s-1 내지 1400s-1) 성분함량
실시예 1 핑크 현탁액 6.33 0.99 12.39~85.967 103.42
실시예 2 핑크 현탁액 6.26 0.97 7.554~23.814 101.34
실시예 3 핑크 현탁액 6.25 0.99 13.49~123.14 101.15
비교예 4 핑크 현탁액 4.74 0.54 2.283~4.1567 97.63
비교예 5 핑크 현탁액 5.91 0.38 5.16~12.045 99.30
비교예 6 핑크 현탁액 6.50 0.98 21.46~138.55 95.79
비교예 7 핑크 현탁액 6.28 0.99 15.78~156.42 95.87
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 고분자 현탁화제를 포함하지 않는 실험군(비교예 4), 또는 너무 낮은 함량으로 포함하는 실험군(비교예 5)의 침강률이 매우 불량한 것을 확인하였다. 침강률의 저하는 제제의 보관 시 층분리에 의한 제제 안정성 및 균일성을 저하시킨다는 점에서 비교예 4 및 비교예 5의 조성물은 의약품으로 부적합하다고 판단하였다.
또한, 조성물 내의 고분자 현탁화제의 함량이 높아진 경우(비교예 6 및 비교예 7), 현탁액의 점도가 증가하는 것을 확인하였다. 특히, 비교예 6 및 비교예 7의 경우 제조 과정에서 샘플 내 성분의 함량이 미달되는 불량품의 비중이 높았다. 이는, 현탁액의 제조 용이성 및 효율과 관련된 것으로, 제형의 특성에 의해 제조과정에서 교반이 잘 이루어 지지 않아 현탁액 내에 각 성분이 고르게 분산되지 못하는 문제가 발생했다. 그러나, 실시예 1 내지 실시예 3과 같이, 고분자 및 저분자 현탁화제를 동시에 포함하는 경우 의약 제제로서 적절한 점도를 가졌고, 제조 시 함량 균일성 및 침강률도 우수함을 확인하였다.
실험예 2-2
잔탄검과 글리세린 외의 고분자 및 저분자 현탁화제를 포함하는 경우에도 침강률을 만족하는지 확인하기 위해, 현탁액을 제조하고, 침강률을 확인하였다.
구체적으로, 스테인리스 용기에 적량의 정제수를 담고, 처방에 따라 잔탄검을 용기에 천천히 투입하여 10분 동안 교반한 후, 24시간 동안 방치하여 팽윤시켰다. 액체배합탱크에 적량의 정제수를 투입한 후, 처방에 따라 감미제를 액체배합탱크에 투입하고, 교반하여 용해시켰다. 상기 잔탄검 팽윤액을 액체배합탱크에 투입하고 교반하여 균질화 시킨 다음; 처방에 따른 글리세린을 투입하여 교반하고 균질화하였다. 액체배합탱크에 적량의 정제수를 투입하고, 처방량의 pH 조절제를 액체배합 탱크에 투입한 후 교반하여 용해시켰다. 상기 액체배합탱크를 가열하여, 교반하는 상태에서 90℃로 45분 동안 가열하였다. 별도의 액체배합탱크에 적량의 정제수를 담고, 처방에 따른 스멕타이트를 횟수를 나누어 천천히 투입하고, 계속 교반하여 30분간 고르게 분산시킨 다음, 스멕타이트 수분산액을 현탁화제가 포함된 액체배합탱크에 투여하였다. 그 다음, 액체배합탱크를 가열하여, 교반하는 상태에서 90℃로 45분 동안 가열한 후, 지속적으로 교반하여 35℃로 냉각시켰다. 액체배합탱크에 적량의 정제수를 투입하고 처방에 따른 방부제, 착색제를 넣고 용해시킨 후, 상기 액체배합탱크에 투입하여 혼합시켰다. 교반을 중지하고, 정제수를 처방에 따라 투입한 후, 15분 동안 더 교반하고, 약용 복합필름에 주입하여 현탁액 제제를 제조하였다. 각 현탁액은 표 5의 처방에 따랐으나, 현탁액의 제조는 표 5의 처방에 따라 300ml에 대한 값으로 환산하여 300ml의 현탁액을 제조하였다.
상기 제조된 각각의 현탁액을 실험예 2-1과 동일한 방법으로 침강률을 측정하였다.
구성 성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 비교예 8 비교예 9
API 몬모릴로나이트 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g
고분자현탁화제 RC5910.6g 잔탄검0.1g HPC1.2g 잔탄검0.05g 잔탄검0.05g -
저분자현탁화제 솔비톨3.0g 글리세린3.45g 글리세린 2.0g 글리세린 4.5g - 글리세린 6.0g
감미제 수크로스 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1g 2.1g
보존제 벤조산나트륨 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g
향미제 바닐라향 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
향미제 딸기향 에센스 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
착색제 에티트로신 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g
pH조절제 구연산 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g
pH조절제 구연산나트륨 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g
담체 정제수 To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL
- 완제품 1 사쉐(sachet, 30 mL, 34.26g) 당 성분의 함량을 나타냄 - 현탁액 조성물이 비중(specific gravity)은 1.142±0.030 g/mL
침강률 0.96 0.98 0.98 0.93 0.85 0.30
표 5에 나타낸 바와 같이, 비교예 8 및 비교예 9와 같이 고분자 현탁화제 또는 저분자 현탁화제만을 포함하는 경우 침강률이 0.9보다 낮아 의약품으로 부적합하나, 본 발명에 따라 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 함께 포함하는 실시에 4 내지 7의 조성물 모두 침강률이 매우 우수한 것을 확인하였다.
[실험예 3] 저분자 현탁화제의 함량에 따른 제형의 특성 차이 확인
상기한 실험을 토대로, 고분자 및 저분자 현탁화제를 함께 포함하는 조성물에, 저분자 현탁화제의 함량이 제형 특성에 미치는 영향을 확인하기 위해 실험을 실시하였다.
구체적으로, 각 현탁액은 하기 표 6에 따라 저분자 현탁화제의 함량만 달리해서 실험예 1의 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다(고분자 및 저분자 현탁화제를 제외한 다른 성분은 표 5와 동일).
구성 성분 비교예 10 비교예 11 실시예 1 비교예 12 비교예 13
고분자현탁화제 잔탄검 0.075g 0.075g 0.075g 0.075g 0.075g
저분자현탁화제 글리세린 1.45g 2.45g 3.450g 4.45g 5.45g
- 완제품 1 포(sachet; 30 mL, 33.75g) 당 성분의 함량을 나타냄- 현탁액 조성물이 비중(specific gravity)은 1.125±0.030 g/mL
상기와 같이 제조된 현탁액의 식감, 향기 그리고 전체적인 기호도를 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다. 패널은 남녀 성인 총 10명 이었고, 각 실험군에 대해서 10명의 10점 만점을 기준으로 패널 각각의 점수를 합산하여, 나눈 평균값으로 정하였다.
실험군 식감 향기 전체적인 기호도
비교예 10 6.6 9.8 16.4
비교예 11 7.4 9.5 16.9
실시예 1 9.7 9.7 19.4
비교예 12 6.3 9.2 15.5
비교예 13 4.8 8.8 13.6
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 글리세린의 함량이 일정이상 높아질수록 식감이 급격히 불량해졌으나, 실시예 1의 현탁액이 비교예 10 내지 14의 현탁액과 비교해서 현저히 식감을 가지며 전체적인 기호도가 높았다.

Claims (11)

  1. 스멕타이트(smectite); 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제를 포함하는 스멕타이트 현탁액.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스멕타이트는 현탁액 전체에 대해서 8 내지 15 %(w/v)로 포함되는 것인, 스멕타이트 현탁액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 고분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 0.05 초과 내지 0.45 미만%(w/v)로 포함되는 것인, 스멕타이트 현탁액.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자 현탁화제는 결정 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈(carboxymethylcellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 잔탄검, 카라기난 및 카보머로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 스멕타이트 현탁액.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 8.5 내지 14% (w/v)로 포함되는 것인, 스멕타이트 현탁액.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저분자 현탁화제는 글리세린 및/또는 솔비톨인 것인, 스멕타이트 현탁액.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 현탁액은 감미제, 보존제, 향미제, pH 조절제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것인, 스멕타이트 현탁액.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자 현탁화제는 잔탄검이고, 상기 저분자 현탁화제는 글리세린인 것인, 스멕타이트 현탁액.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 현탁액 전체에 대해서 스멕타이트 8 내지 12%(w/v), 고분자 현탁화제로 잔탄검 0.1 내지 0.4%(w/v), 및 상기 저분자 현탁화제로 글리세린 8.5 내지 14%(w/v)를 포함하는 스멕타이트 현탁액.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 현탁액은 수크로스 5 내지 9%(w/v), 벤조산나트륨 0.05 내지 0.09%(w/v), 구연산 0.09 내지 0.35%(w/v) 및 구연산나트륨 0.055 내지 0.095%(w/v)를 더 포함하는 스멕타이트 현탁액.
  11. 팽윤된 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 혼합하고 90℃ 내지 95℃에서 25분 내지 45분 동안 가열하여 혼합 현탁화제를 준비하는 것; 및
    상기 혼합 현탁화제를 스멕타이트 수분산액과 혼합하고, 85℃ 내지 95℃로 15분 내지 45분 동안 가열하여 스멕타이트 현탁액을 제조하는 것을 포함하는 스멕타이트 현탁액 제조방법.
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