BR112019021427A2 - suspensão de esmectita, e, método para preparar uma suspensão de esmectita. - Google Patents

suspensão de esmectita, e, método para preparar uma suspensão de esmectita. Download PDF

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Ri Li Qing
Ho Seol Sang
Li Tie
Chang Ye
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Abstract

a presente invenção refere-se a um líquido de suspensão compreendendo esmectita. o líquido de suspensão da presente invenção mostra excelente dispersibilidade e taxa de sedimentação no líquido de suspensão por meio de compreender tanto um agente de suspensão molecular alto quanto um agente de suspensão molecular baixo, e a viscosidade de uma forma de dosagem não é alta e, portanto, é fácil de tomar, possui alta adesão ao fármaco quando tomado e tem alta palatabilidade. além disso, o líquido de suspensão da presente invenção permite mesmo uma dispersão uniforme durante a preparação e, assim, permite uma preparação fácil e eficiente. portanto, a taxa de defeitos durante a fabricação de uma formulação líquida de suspensão pode ser reduzida.

Description

SUSPENSÃO DE ESMECTITA, E, MÉTODO PARA PREPARAR UMA SUSPENSÃO DE ESMECTITA
Campo técnico [001] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas e, mais particularmente, a uma composição em suspensão compreendendo esmectita e um método de preparação da mesma.
Técnica do fundamento [002] A diarréia pode ser classificada em, de acordo com as causas das mesmas, diarréia osmótica devido a substâncias que não podem ser absorvidas no trato intestinal, diarréia secretora causada por aceleradores de secreção, tais como toxinas bacterianas, ácidos biliares, ácidos graxos, laxantes e similares sem danos estruturais à mucosa intestinal e diarréia relacionada a danos nas mucosas devido a danos estruturais na mucosa intestinal, tal como doença inflamatória intestinal, doença isquêmica do intestino e similares, e podem ser classificadas em, de acordo com os sintomas, diarréia crônica e diarréia aguda.
[003] A esmectita é uma argila natural composta de sorossilicato de hidróxido de alumínio e carbonato de magnésio, tem uma estrutura em camadas e uma distribuição de carga heterogênea, é capaz de imobilizar e inibir vírus, bactérias patogênicas e toxinas produzidas por elas presentes no trato digestivo e é capaz de cobrir a membrana da mucosa digestiva. Além disso, a esmectita tem um efeito no tratamento da diarréia, restaurando qualitativa e quantitativamente a função protetora da barreira da mucosa contra fatores de ataque através da ligação mútua às glicoproteínas mucosas.
[004] O pó de esmectita (Smecta®) foi lançado em 1975 para o tratamento da diarréia na França e em 2002 já foi usado com sucesso no tratamento da diarréia em mais de 60 países ao redor do mundo. O pó de esmectita foi lançado na China em 1990 e estudos clínicos em larga escala foram realizados. Os resultados da pesquisa mostram que o pó da esmectita é
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2/24 altamente eficaz no tratamento de doenças tais como diarréia aguda/crônica, úlcera péptica, colite, esofagite de refluxo e similares em adultos e crianças.
[005] Atualmente, a esmectita tem uma ampla faixa de aplicações clínicas de tratamento da diarréia na China e, à medida que as formulações são liberadas, existem pós, grânulos, comprimidos dispersíveis e suspensões.
[006] Entre elas, os pós devem ser dispersos adicionando água ao mesmo antes da administração e existe um problema em que, dependendo do usuário, a dispersão pode não ser uniforme ou o pó pode ser aglomerado para formar um agregado. Em contraste, as preparações em suspensão podem ser tomadas de forma uniforme em comparação com um agente dispersante e têm os efeitos de não apenas aumentar a adesão ao fármaco pelo usuário, mas também exibir eficácia mais rápida.
[007] No entanto, em suspensões convencionais, a fim de satisfazer condições tais como taxa de sedimentação e similares, um método para reduzir o tamanho de partícula através da moagem após matérias-primas serem misturadas foi usado para diminuir a taxa na qual as matérias-primas são precipitadas em líquido. No entanto, o processo de moagem requer um grande aparelho de moagem em uma instalação de produção em massa, é complicado e ainda pode causar problemas de precipitação durante o armazenamento de longo prazo de uma suspensão preparada. Além disso, quando uma suspensão compreende um componente de argila tal como a esmectita, a viscosidade da suspensão pode aumentar e, na preparação de uma suspensão, uniformidade, a taxa de sedimentação e outras coisas podem ser agravadas, e é difícil atender a preferência do usuário. Portanto, ainda é necessário desenvolver uma composição de suspensão que satisfaça excelentes condições de taxa de sedimentação como uma suspensão, atenda às preferências do usuário e seja fácil de preparar.
Divulgação
Problema técnico
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3/24 [008] Portanto, a presente invenção foi feita tendo em vista de solucionar os problemas acima, e é um objetivo da presente invenção prover uma suspensão de esmectita que não sofra separação de camada mesmo após armazenamento de longo prazo e tenha alta preferência do usuário e exiba excelente uniformidade da formulação no processo de preparação da mesma e um método de preparação da suspensão de esmectita.
[009] Como resultado de esforços para desenvolver um agente de suspensão de esmectita que satisfaça toda a facilidade de preparação, uniformidade da formulação e uma alta taxa de sedimentação e tenha alta preferência do usuário, os inventores da presente invenção confirmaram que, quando uma suspensão compreende ambos um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo, a suspensão tem excelentes características de formulação e, assim, a presente invenção foi concluída. Em particular, quando a suspensão da presente invenção compreende certas quantidades de um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo, a suspensão satisfaz toda a facilidade de preparação, uniformidade da formulação e alta taxa de sedimentação e também possui alta preferência do usuário.
Solução técnica [0010] A presente invenção provê uma suspensão de esmectita compreendendo esmectita; e um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo. A presente invenção é distinguida em que, diferentemente das suspensões convencionais que compreendem apenas um agente de suspensão, a suspensão de esmectita é preparada usando uma mistura de um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo.
[0011] A presente invenção também provê um método para preparar uma suspensão de esmectita, o método compreendendo a preparação de um agente de suspensão misto misturando um agente de suspensão polimérico
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4/24 intumescido e um agente de suspensão molecular baixo e aquecendo a mistura resultante de 90°C a 95°C por 25 minutos a 45 minutos; e preparar uma suspensão de esmectita misturando o agente de suspensão misto com uma dispersão aquosa de esmectita e aquecendo a mistura resultante de 85°C a 95°C por 15 minutos a 45 minutos.
Efeitos vantajosos [0012] Como aparente a partir da descrição anterior, uma suspensão de esmectita da presente invenção compreende ambos um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo, e, portanto, pode melhorar o efeito de suspensão de um produto, pode prover excelente textura e complacência do paciente através de uma diminuição na viscosidade da mesma, e pode ser preparada através de um processo de agitação mecânica, reduzindo assim os custos de fabricação. Além disso, a suspensão de esmectita não causa separação de camadas mesmo após armazenamento de longo prazo e exibe uma taxa de sedimentação muito alta.
Descrição dos desenhos [0013] Os objetos acima e outros objetos, características e outras vantagens da presente invenção serão mais claramente compreendidos a partir da seguinte descrição detalhada tomada em conjunto com os desenhos anexos, nos quais:
a Figura 1 é uma imagem que mostra os resultados da confirmação de um estado de uma suspensão de esmectita preparada de acordo com o Exemplo 1 após ser mantida por 3 horas; e a Figura 2 é uma imagem que mostra os resultados da confirmação de um estado de uma composição de suspensão de esmectita com uma configuração diferente da presente invenção e vendida na China após ser mantida por 3 horas.
Modalidade [0014] A presente invenção fornece uma suspensão de esmectita
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 11/31 / 24 compreendendo esmectita; e um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo.
[0015] A esmectita é um tipo de argila natural que contém grandes quantidades de vários minerais, tais como alumínio, magnésio e similares, e tem sido usada como um agente antidiarreia adsorvente por um longo período de tempo. Devido à estrutura da esmectita, possui um espaço que pode conter água e, assim, absorve a umidade e, por isso, interrompe a diarréia, além de absorver e excretar bactérias, toxinas e vírus que podem causar diarréia no intestino. A esmectita também atua para proteger a mucosa gastrointestinal e aliviar a dor, cobrindo a mucosa danificada. No entanto, uma vez que a esmectita é um componente de argila, é difícil preparar uma suspensão dispersando a esmectita em uma solução aquosa devido ao aumento da viscosidade da suspensão. Em particular, no caso de preparar uma suspensão com uma alta viscosidade, é difícil agitar e é necessária a introdução de uma nova instalação e, portanto, também há um problema de aumentar os custos de fabricação.
[0016] A presente invenção reconhece os problemas acima e é distinguida em que a presente invenção compreende ambos um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo para melhorar as características de formulação da suspensão de esmectita para facilitar a preparação. Nesse caso, pode ser possível prover uma suspensão de esmectita que tenha viscosidade adequada para uso como agente farmacêutico e exiba excelente facilidade de preparação, dispersibilidade e estabilidade de armazenamento (uma taxa de sedimentação de 0,98 ou superior).
[0017] A esmectita compreende espécies dioctaédricas, tal como montmorillonita e beidelita, e triedros, tal como hectorita e saponita, e na presente invenção, experimentos específicos foram realizados em uma formulação de suspensão contendo montmorillonita.
[0018] A esmectita pode ser compreendida em uma quantidade de 8%
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6/24 (p/v) a 15% (p/v) em relação à quantidade total da suspensão. Quando a quantidade de esmectita é maior que a faixa acima, a suspensão pode exibir propriedades fracas de formulação e quando a quantidade de esmectita é menor que a faixa acima, o efeito obtido pela esmectita pode ser insignificante.
[0019] Como aqui usado, o termo “agente de suspensão” refere-se a um componente que auxilia na dispersão de esmectita e outros componentes em uma solução. Dentre eles, o agente de suspensão polimérico significa uma substância com um peso molecular mais alto do que o agente de suspensão molecular baixo.
[0020] O agente de suspensão polimérico pode estar compreendido em uma quantidade superior a 0,05% (p/v) a menos de 0.45% (p/v) em relação à quantidade total da suspensão de esmectita. Quando a quantidade do agente de suspensão polimérico é igual ou menor que a faixa acima, a suspensão exibe uma baixa taxa de sedimentação, e quando a quantidade do agente de suspensão polimérico é igual ou maior que a faixa acima, é difícil preparar a suspensão devido à dificuldade em agitação. Em particular, quando a quantidade do agente de suspensão polimérico é igual ou superior à faixa acima, é difícil realizar uma agitação uniforme e, portanto, a dispersibil idade da suspensão diminui e, consequentemente, a quantidade de produtos defeituosos com um teor insuficiente aumenta na produção de produtos.
[0021] O agente de suspensão polimérico pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em celulose microcristalina, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma xantana, carragenina e carbômero. A celulose pode compreender celuloses comercial mente disponíveis. Como exemplo, o RC-591 (Avicel®) pode estar compreendido no agente de suspensão de polímero do tipo celulose, mas a presente invenção não está limitada a isso. O agente de suspensão polimérico é preferencialmente goma xantana.
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Ί ! 24 [0022] Ο agente de suspensão molecular baixo pode ser compreendido em uma quantidade de 8,5% (p/v) a 14% (p/v) em relação à quantidade total da suspensão de esmectita. Quando a quantidade do agente de suspensão molecular baixo é menor que a faixa acima, a suspensão pode exibir uma baixa taxa de sedimentação e, quando a quantidade do agente de suspensão molecular baixa é maior que a faixa acima, a textura e a preferência podem piorar. Em particular, pode ser mais difícil para um usuário tomar a suspensão.
[0023] O agente de suspensão molecular baixo pode ser glicerina e/ou sorbitol, preferencialmente glicerina.
[0024] A suspensão de esmectita da presente invenção pode compreender goma xantana como agente de suspensão polimérico e glicerina como agente de suspensão molecular baixo. Neste caso, graças aos dois agentes de suspensão, a suspensão pode exibir uma alta taxa de sedimentação e uma viscosidade apropriada para a suspensão pode ser conferida.
[0025] Uma quantidade total do agente de suspensão polimérico e do agente de suspensão molecular baixo na suspensão de esmectita da presente invenção pode variar de 10% (p/v) a 15% (p/v) em relação à composição total da suspensão. Quando a faixa acima é satisfeita, a suspensão exibe uma alta taxa de sedimentação e uma faixa de viscosidade de 10 mPa-s a 130 mPa-s, exibindo assim alta eficiência na produção do produto (baixa taxa de defeitos) e excelente textura.
[0026] De preferência, quando a suspensão de esmectita da presente invenção compreende goma xantana como agente de suspensão polimérico e glicerina como agente de suspensão molecular baixo, uma quantidade total de goma xantana e glicerina pode variar de 10% (p/v) a 15% (p/v) em relação à composição total da suspensão. Em particular, neste caso, a suspensão da presente invenção pode compreender goma xantana e glicerina em uma razão em peso de 1:26 a 200. Quando a faixa acima é satisfeita, pode ser possível
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8/24 prover uma suspensão que apresente uma taxa de sedimentação muito alta e tem uma viscosidade de 10 mPa-s a 130 mPa-s, satisfazendo assim alta eficiência na preparação do produto (baixa taxa de defeitos) e excelente textura. Uma vez que existem dificuldades em aumentar a facilidade de preparação e estabilidade de armazenamento de fármacos, a presente invenção tem um efeito avançado, em que a facilidade de preparação e estabilidade de armazenamento da suspensão de esmectita é melhorada.
[0027] A suspensão de esmectita da presente invenção pode compreender 8% (p/v) a 12% (p/v) de esmectita, 0,1% (p/v) a 0,4% (p/v) de goma xantana como agente de suspensão polimérico e 8,5% (p/v) a 14% (p/v) de glicerina como agente de suspensão molecular baixo. Uma suspensão que satisfaça a faixa acima tem uma taxa de sedimentação muito alta, que se aproxima de 1, e não causa separação de camada mesmo após o armazenamento por 3 horas. Além disso, excelente textura e alta preferência foram experimentalmente confirmadas (ver Figura 1).
[0028] A suspensão pode adicionalmente compreender 5% (p/v) a 9% (p/v) de sacarose, 0,05% (p/v) a 0,09% (p/v) de benzoato de sódio, 0,09% (p/v) a 0,35% (p/v) de ácido cítrico e 0,055% (p/v) a 0,095% (p/v) de citrato de sódio. Quando as condições acima são satisfeitas, uma suspensão de esmectita com uma taxa de sedimentação muito alta e excelente textura pode ser provida.
[0029] Em particular, como ilustrado nas Figuras 1 e 2, como um resultado do exame dos estados de uma suspensão de esmectita preparada de acordo com o Exemplo 1 da presente invenção e uma preparação de suspensão de esmectita atualmente vendida na China, depois de ser deixada por 3 horas, foi confirmado que a suspensão de esmectita da presente invenção (uma taxa de sedimentação de 0,99) exibiu excelente estabilidade e não mostrava separação de camada (ver Figura 1), enquanto a preparação de suspensão comercialmente disponível (uma taxa de sedimentação de 0,70)
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 15/31 / 24 mostrou claramente a separação da camada após 3 horas (ver Figura 2). Assim, pode ser visto que a preparação da suspensão da presente invenção tem excelente estabilidade da formulação em comparação com a preparação da suspensão convencional comercial mente disponível .
[0030] A suspensão da presente invenção pode ter um pH de 4,0 a 9,0, preferencialmente 4,5 a 8,5.
[0031] A suspensão da presente invenção pode adicional mente compreender um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em um adoçante, um conservante, um aromatizante, um agente de ajuste de pH e um colorante.
[0032] O termo “adoçante”, como aqui usado, refere-se a um aditivo alimentar que exibe (reproduz) doçura, mas geralmente possui menos calorias e compreende adoçantes naturais e sintéticos. O adoçante pode ser aplicado à presente invenção sem limitação, desde que possa ser comumente usado nos campos alimentar e farmacêutico.
[0033] Exemplos de adoçante incluem xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), maltose, maltose hidrogenada (maltitol), açúcar invertido (uma mistura de glicose e frutose derivada de sacarose), amido parcialmente hidrolisado, sólidos de xarope de milho, monossacarideos, dissacarídeos e polissacarídeos, tais como di-hidrochalcones, monelina, esteviosídeo e glicirrizina. Adoçantes artificiais solúveis em água adequados compreendem sais de sacarina solúveis em água (isto é, sais de sacarina de sódio ou cálcio), sais de ciclamato, sais de sódio, amônio ou cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido, sais de potássio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido (acessulfame-K), sacarina na forma de ácido livre, e similar. Os adoçantes solúveis em água são derivados de adoçantes naturais solúveis em água, por exemplo, derivados dorados de açúcar geral (sacarose), conhecidos no manual do produto de sucralose. Adoçantes adequados podem compreender
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 16/31 / 24 adoçantes naturais de plantas, tais como um extrato de Thaumatin ou Stevia. [0034] Como aqui usado, o termo “conservante” significa uma substância farmaceuticamente aceitável que impede o crescimento ou a degradação microbiana por alterações químicas indesejadas. Os conservantes têm propriedades bactericidas e/ou fungicidas ou antioxidantes, e os comumente usados na técnica podem ser usados na presente invenção sem limitação.
[0035] O conservante compreende compostos com propriedades bactericidas e/ou fungicidas ou antioxidantes, tais como ácido cítrico, ácido ascórbico, álcool laurílico, ácido sórbico, benzoato de sódio, metil parabeno de sódio, propil parabeno de sódio, benzoato de para-hidroximetila, benzoato de para-hidroximetila, ácido para-hidroxibenzoico, sorbato de potássio, propileno glicol, gluconato de clorexidina, bronopol, cloreto de cetilpiridínio, glicerina (glicerol), alfa tocoferol e hidróxi tolueno butilado (BHT), mas a presente invenção não se limita a isso.
[0036] Conforme usado aqui, o termo “sabor” ou “aroma” compreende ingredientes ou composições de sabores comumente usados na indústria de alimentos, de origem natural ou sintética. O sabor ou aroma compreende um único composto ou uma mistura. Exemplos específicos de tais compostos podem pode ser verificados, por exemplo, na literatura [Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 1975, CRC Pres] ou como produtos comercialmente disponíveis.
[0037] Como usado aqui, o termo “agente de ajuste de pH” refere-se a um excipiente usado para ajustar o pH da suspensão para um valor desejado e pode ser, por exemplo, sem estar limitado a ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido ascórbico, e os comumente usados na técnica a que a presente invenção se refere podem ser usados na presente invenção sem li mitação.
[0038] Como aqui usado, o termo “colorante” destina-se a compreender a alteração da cor da suspensão e pode ser usado para preparar
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 17/31 uma suspensão com a cor desejada na formulação. Os comumente usados na técnica a que a presente invenção se refere podem ser compreendidos na presente invenção com limitação. Por exemplo, eritrosina e similares podem estar compreendidas na suspensão de esmectita.
[0039] Como aqui usado, o termo “viscosidade” é uma medida da resistência de um fluido a fluir. Como unidade de viscosidade, P (poise), cP (centipoise) ou Pa-s (pascal segundo) ou mPa-s (mili pascal segundo) é usado. O método usado para medir a viscosidade de acordo com a presente invenção pode ser usado sem limitação, desde que seja comumente usado na técnica a que a presente invenção se refere. Por exemplo, um viscosímetro rotational é usado. Um viscosímetro rotational mede a viscosidade medindo o torque operacional de um rotor cilíndrico imerso em uma amostra. Especificamente, a viscosidade pode ser medida medindo o torque operacional de um rotor cilíndrico motorizado inserido na amostra e girando a uma velocidade constante. O viscosímetro rotational executa um método de medição assumindo que a viscosidade é diretamente proporcional ao torque operacional necessário para produzir um movimento rotational constante.
[0040] Quando a viscosidade da suspensão da presente invenção é medida em 20 seções estabilizadas em 60 segundos sob uma condição de temperatura de 25°C a uma taxa de 100 s'! a 1400 s1 usando um viscosímetro RheolabQC, a viscosidade varia de 10 mPa-S a 130 mPa-s, e quando as condições acima foram satisfeitas, uma suspensão com excelente textura e excelente facilidade de administração pode ser provida. Além disso, a suspensão da presente invenção tem excelente dispersibilidade e, portanto, pode reduzir uma taxa de defeitos na preparação da mesma e exibir uma alta taxa de sedimentação.
[0041] Como usado aqui, o termo “taxa de sedimentação” refere-se à taxa na qual e até que ponto as partículas afundam em um fluido e, no caso de suspensão, uma taxa de sedimentação de um determinado nível ou superior
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 18/31 / 24 (quando 1 é um nível máximo, 0,9 ou superior é requerido) deve ser satisfeito para obter permissão para vender a suspensão como um fármaco. A este respeito, a suspensão da presente invenção, que compreende ambos o agente de suspensão polimérico e o agente de suspensão molecular baixo tem uma taxa de sedimentação muito alta.
[0042] A presente invenção também provê um método para preparar uma suspensão de esmectita, o método compreendendo: preparar um agente de suspensão misto misturando um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo e aquecendo a mistura resultante de 90°C a 95°C por 25 minutos a 45 minutos; e preparar uma suspensão de esmectita misturando o agente de suspensão misto com uma dispersão aquosa de esmectita e aquecendo a mistura resultante de 85°C a 95°C por 15 minutos a 45 minutos.
[0043] A preparação do agente de suspensão misto pode ser realizada dispersando completamente o agente de suspensão polimérico e depois dispersando completamente o agente de suspensão molecular baixo adicionado. A dispersão do agente de suspensão polimérico pode ser realizada por agitação por 35 minutos a 45 minutos, e a dispersão do agente de suspensão molecular baixo pode ser realizada enquanto se agita por 3 minutos a 7 minutos.
[0044] O método de preparação pode adicionalmente compreender adicionar um agente de ajuste de pH enquanto se agita. Quando dois ou mais tipos de agentes de ajuste de pH são usados, a adição do agente de ajuste de pH pode ser realizada adicionando e dispersando um tipo de agente de ajuste de pH e, em seguida, adicionando e dispersando outro tipo de agente de ajuste de pH.
[0045] O método de preparação pode adicionalmente compreender a realização de um processo de resfriamento após a mistura do agente de suspensão misturado com a dispersão aquosa de esmectita. A mistura
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 19/31 resultante pode ser resfriada à temperatura ambiente. O método de resfriamento pode ser todos os métodos de resfriamento comumente usados na técnica, por exemplo, resfriamento à temperatura ambiente.
[0046] O método de preparação pode adicionalmente compreender, adicionar à mistura resfriada, qualquer ingrediente selecionado do grupo que consiste em adoçantes, conservantes, aromatizantes e colorantes e misturar os mesmos. Quando dois ou mais dos ingredientes acima são compreendidos, o processo acima pode ser realizado dispersando um ingrediente e depois adicionando outro ingrediente. De preferência, o processo de adição pode prosseguir enquanto a agitação é continuada.
[0047] O método de preparação da presente invenção é distinguido em que o agente de suspensão polimérico e o agente de suspensão molecular baixo são primeiro misturados para preparar um agente de suspensão misto e, em seguida, o agente de suspensão misto é misturado com uma dispersão aquosa de esmectita. Foi confirmado que, quando uma preparação de suspensão contendo esmectita é preparada usando o método de acordo com a presente invenção, um aumento excessivo na viscosidade da composição pode ser evitado, e a composição exibiu excelente dispersibilidade, proporcionando assim uma suspensão com uma alta taxa de sedimentação. A taxa de sedimentação da preparação da suspensão é um requisito muito importante em termos de aprovação como fármaco, e uma baixa taxa de sedimentação pode causar problemas de armazenamento do fármaco, e a uniformidade do fármaco se deteriora, reduzindo assim os efeitos do tratamento para pacientes que tomam o fármaco. A este respeito, a presente invenção tem significado técnico, na medida em que pode ser fornecida uma suspensão com uma alta taxa de sedimentação.
[0048] Um agitador usado na presente invenção para a preparação da suspensão pode ser qualquer agitador comumente usado na técnica a que a presente invenção se refere sem limitação, particularmente uma pá de lâmina,
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 20/31 / 24 mas a presente invenção não se limita a ela.
[0049] Na preparação da suspensão, a taxa de agitação pode variai- de 100 rpm a 1.000 rpm, preferencialmente 400 rpm a 600 rpm, mas a presente invenção não está limitada a ela.
[0050] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes com referência aos seguintes Exemplos e Exemplos Experimentais. Estes Exemplos e Exemplos experimentais são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar o escopo da presente invenção.
[0051] Como a presente invenção permite várias alterações e tem várias formas, modalidades e descrições específicas providas abaixo são fornecidas apenas para ajudar na compreensão da presente invenção e não se destinam a limitar a presente invenção a formas de divulgação específicas. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção compreende todas as modificações, equivalentes e substituintes compreendidos no espírito e no escopo técnico da presente invenção.
Exemplos
Exemplo experimental 1 Preparação da suspensão e confirmação das propriedades de viscosidade da formulação [0052] Uma suspensão compreendendo um componente de argila como esmectita pode ter uma alta viscosidade. No entanto, quando a viscosidade da suspensão é muito alta, pode haver um problema em que a taxa de defeitos de um produto aumenta durante a preparação do mesmo, pode ser inconveniente para o usuário tomar um fármaco e a eficácia do fármaco pode ser reduzida. Portanto, experimentos foram realizados para confirmar as propriedades da viscosidade de uma suspensão de esmectita e um efeito nas propriedades da formulação, especialmente a viscosidade da suspensão. A composição específica de uma suspensão da presente invenção é a mesma como mostrada na Tabela 2 (Exemplo 1), e suspensões com as composições dos Exemplos Comparativos 1 a 3, que são conhecidas como composições de
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 21/31 / 24 suspensões de esmectita na técnica às quais a presente invenção refere-se foram separadamente preparadas para medir a viscosidade de cada suspensão. [0053] Especificamente, para o ajuste do pH, o ácido ascórbico (2,00 g) e o ácido cítrico (4,00 g) foram dissol vidos em 200 ml de água purificada à temperatura ambiente, e o sorbato de potássio foi separadamente dissolvido em 200 ml de água purificada à temperatura ambiente. Além disso, 500 g de polímero de maltitol líquido (agente de suspensão de polímero, xarope de maltitol polissorbido 75/55A ou xarope de maltitol licasina 85/55), 10 g de caramelo aromático (sabor) e 1,2 g de sacarina sódica (adoçante) foram adicionados um recipiente separado durante a agitação e, em seguida, a solução de ácido ascórbico/ácido cítrico foi adicionada a ele enquanto a agitação foi continuada, e depois movida para um reator. Enquanto uma quantidade apropriada de diosmectita, que foi filtrada através de uma peneira de 1 mm antes do uso, foi adicionada em alíquotas a um reator homogeneizador de pás, a agitação foi continuada para homogeneizar a mistura. Uma solução de conservante foi adicionada ao reator e agitada para homogeneizar a mistura. Após 15 minutos de agitação, cerca de 2 kg de uma suspensão de cor pálida e cremosa do Exemplo Comparativo 1 foi obtida. Durante a preparação da mesma, a temperatura interna da suspensão foi mantida a 25°C, e a temperatura do reator foi ajustada através de um dispositivo de termostato de resfriamento, e a taxa de agitação do reator foi de 1.200 rpm. A agitação foi realizada por 15 minutos, e um agitador tipo pá de lâmina foi usado.
[0054] No caso do Exemplo 1, 300 g de açúcar branco foram completamente dissolvidos em 300 ml de água purificada, 3,5 g de goma xantana foram adicionados juntamente com 100 ml de água purificada e agitados por 40 minutos para completamente dispersar os componentes. Subsequentemente, 115 g de glicerina foram adicionados e agitados por 5 minutos, 1,25 g de ácido cítrico foram adicionados e agitados por 5 minutos,
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0,75 g de citrato de sódio foi adicionado e agitado por 5 minutos, 100 g de diosmectita foram adicionados juntamente com 300 ml de água purificada, a temperatura foi aumentada para 90°C e, em seguida, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a 40 minutos e resfriada à temperatura ambiente. Depois de confirmar o resfriamento à temperatura ambiente, 0,7 g de benzoato de sódio foi adicionado e agitado por 5 minutos, 6 g de sabor baunilha foram adicionados e agitados por 5 minutos, 6 g de essência de morango foram adicionados e agitados por 5 minutos e 0,045 g de eritrosina foi adicionado, seguido de quantificação para 1 I com água purificada e agitação por 10 minutos. A taxa de agitação do reator foi de 500 rpm e foi usado um agitador do tipo pá de lâmina.
[0055] As suspensões dos Exemplos Comparativos 2 e 3 foram preparadas da mesma maneira que a descrita acima, exceto que apenas o tipo e a quantidade do agente de suspensão polimérico; o tipo e quantidade do adoçante; o tipo e quantidade do agente de ajuste de pH; e a quantidade do sabor foi variada. A composição específica de cada grupo experimental é mostrada na Tabela 2 abaixo.
[0056] A viscosidade de cada uma das suspensões do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos 2 e 3 foi medida. Especificamente, cada uma das amostras de suspensão do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 foi deixada a 5°C por 24 horas e, em seguida, a viscosidade de cada amostra foi medida usando o viscosímetro RheolabQC com cilindro de medição CC27 sob condições de temperatura de 25 ± 0,1 °C. Viscosímetro e condições específicas são os mesmos como mostrado na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Instrumento de medição RheolabQC CC27
Temperatura de medição 25°C
Tempo de relaxamento 24 horas
Parâmetros 1) tempo de equilíbrio térmico: 30 minutos 2) Pré-cisalhamento a 100 s'1, 30 segundos, e 5 pontos de medição 3) Cisalhamento a 100 s1 até 1.400 s’1, 60 segundos, e 20 pontos de medição
Valor da viscosidade A média de 20 pontos de medição
Unidade mPa· s
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Tabela 2
Composição Exemplo 1 (p/p%) Exemplo Comparativo 1 (p/p%) Exemplo Comparativo 2 (p/p%) Exemplo Comparativo 3 íp/p%)
API Montmorillonita 8,76% Montmorillonita 30% Montmorillonita 30% Montmorillonita 30%
Agente de suspensão polimérico Goma xantana 0,22% Maltitol líquido 25% Goma xantana 0.3% Goma xantana 0.25%
Agente de suspensão molecular baixo Glicerina 10,07% - - -
Adoçante Sacarose 6,13% Sacarina de sódio 0,06% Sacarose 0,0375% Sacarose 0,0375%
Conservante Benzoato de sódio 0,06% Sorbato de potássio 0,175% Sorbato de potássio 0,175% Sorbato de potássio 0,175%
Sabor Sabor baunilha 0,53% Sabor caramelo 0,5% Sabor caramelo 1% Sabor caramelo 1%
Essência de morango 0,53%
Agente de ajuste de pH Citrato de sódio 0,07% Ácido ascórbico 0,1% Ácido ascórbico 0,1% Ácido ascórbico 0,1%
Agente de ajuste de pH Ácido cítrico 0,11% Ácido cítrico 0,2% Ácido cítrico 0,2% Ácido cítrico 0,2%
Veículo Água purificada a 100% Agua purificada a 100% Água purificada a 100% Água purificada a 100%
Viscosidade 12,39-85,967 mPa-s 650,84-3594,6 mPa· s 2345.4 mPa-s 2938,7 mPa· s
[0057] Como mostrado na Tabela 2 acima, foi confirmado que as suspensões conhecidas de esmectita dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 tinham uma viscosidade igual ou superior de 80 vezes a 300 vezes a suspensão de esmectita do Exemplo 1. A viscosidade de cada uma das suspensões dos Exemplos Comparativos 1 a 3 é tão alta que é difícil para uni usuário tomar as suspensões devido à dificuldade em engolir as mesmas, e a agitação não é bem executada na preparação das suspensões, resultando em uni aumento da taxa de defeitos de produtos. Assim, foi determinado que é difícil usar as suspensões dos Exemplos Comparativos 1 a 3 como preparações farmacêuticas, na medida em que é necessária a introdução de novos equipamentos e similares para preparar suspensões uniformemente dispersas. No entanto, foi confirmado que, ao conter o agente de suspensão polimérico e o agente de suspensão molecular baixo, a suspensão de esmectita da presente invenção tinha uma viscosidade entre 10 mPa-s e 90 mPa-s e, portanto, tem propriedades de formulação adequadas para uso como uma preparação farmacêutica, e foi examinada se os tipos e quantidades dos
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18/24 agentes de suspensão afetaram as propriedades da formulação da mesma. Exemplo experimental 2 Confirmação da diferença nas propriedades da formulação de acordo com os tipos e quantidades de agentes de suspensão
Exemplo experimental 2-1 [0058] As suspensões são necessárias para satisfazer não apenas a viscosidade, mas também uma taxa de sedimentação de um determinado nível ou superior para a estabilidade da formulação. Em particular, para a aprovação de fármacos, é necessário que a taxa de sedimentação seja de 0,9 ou mais. Portanto, a fim de preparar uma suspensão que satisfaça essas condições, a suspensão foi preparada ajustando os teores do agente de suspensão polimérico e do agente de suspensão molecular baixo, e as propriedades da formulação de cada suspensão foram examinadas. Em particular, cada suspensão foi preparada usando o mesmo método usado para preparar a suspensão do Exemplo 1, exceto que a quantidade de cada composição foi variada. As composições específicas de cada grupo experimental são as mesmas que as mostradas na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3
Composição Ingredientes Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo Comparativo 4 Exemplo Comparativo 5 Exemplo Comparativo 6 Exemplo Comparativo 7
API Montmorillo nita 3,0 g 3,0 g 3,0 g 3,0 g 3,0 g 3,0 g 3,0 g
Agente de suspensão polimérico Goma xantana 0,075 g 0,030g 0,120 g - 0,015 g 0,135 g 0,150 g
Agente de suspenção molecular baixo Glicerina 3,45 g 3,495 g 3,405 g 3,525 g 3,510 g 3,390 g 3,375 g
Adoçante Sac arose 2,1 g 2,1 g 2,1 g 2,1 g 2,1 g 2,1 g 2,1 g
Conservante Benzoato de sódio 0,02124 O e 0,02124 g 0,02124 g 0,02124 g 0,02124 O e 0,02124 g 0,02124 g
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.... . Sabor Oi baunilha 0,18 g 0,18 g 0.18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g
,, . : Essência Sabor ; | morango 0.18 g 0,18 g 0-18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g
Colorante | Eritrosina 0,00135 0,00135 g ί g 0,00135 g 0,00135 | 0.00135 0,00135 g ί g ί g 0,00135 g
Agente de 1 , • “ , lAcido cítrico ajuste de pH ί 0,03757 0.03757 o ! σ e> ! & 0,03757 O í- 0,03757 0,03757 0,03757 g | g | g 0,03757 O í-
Agente de | Citrato de ajuste de pH | sódio 0,02247 0,02247 g g 0,02247 S 0.02247 0,02247 0.02247 g I g 1 g i 1 0,02247 S
Veículo | | purificada para 30 | para 30 ml | ml para 30 ml para 30 para 30 Para 30 ml ml ml para 30 ml
[0059]
A taxa de sedimentação de cada suspensão preparada de acordo com as composições mostradas na Tabela 3 acima foi medida usando o método a seguir.
[0060]
Uma amostra foi colocada em um cilindro de massa de 50 ml à temperatura ambiente, misturou-se enquanto foi agitada vigorosamente por 1 minuto para marcar a altura do conteúdo, e isso foi indicado como Ho e, depois de deixar por 3 horas, a altura final do conteúdo foi indicado corno H, e a taxa de sedimentação foi calculada usando a Equação 1 abaixo.
Equação 1
Taxa de sedimentação = H / Ho [0061] Além disso, a viscosidade de cada suspensão foi medida usando o método a seguir. As amostras foram deixadas repousar a 5°C por 24 horas e, em seguida, o tempo de equilíbrio térmico foi mantido por 30 minutos e a viscosidade de cada grupo experimental foi obtida usando um viscosímetro RheolabQC medindo 20 seções estabilizadas em 60 segundos a urna taxa de 100 s1 a 1.400 s’1 e urna temperatura de 25°C.
Tabela 4
Grupo experimental Fase pH Taxa de sedimentação Viscosidade (mPa·s) (Taxa: HJO>. a 1.400 s’’* Teor de ingrediente
Exemplo 1 Suspensão rosa 6.33 0.99 12,39-85,967 103,42
Exemplo 2 Suspensão rosa 6,26 0,97 7,554-23,814 101,34
Exemplo 3 Suspensão rosa 6,25 0,99 13,49-123,14 101,15
Exemplo comparativo 4 Suspensão rosa 4,74 0,54 2,283-4,1567 97,63
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Exemplo comparativo 5 Suspensão rosa 5,91 0,38 5,16-12,045 99,30
Exemplo comparativo 6 Suspensão rosa 6,50 0,98 21,46-138,55 95,79
Exemplo comparativo 7 Suspensão rosa 6,28 0,99 15,78-156,42 95,87
[0062] Como mostrado na Tabela 4 acima, foi confirmado que o grupo experimental (Exemplo Comparativo 4) que não compreende o agente de suspensão polimérico e o grupo experimental (Exemplo Comparativo 5) que compreende urn teor muito baixo do agente de suspensão polimérico exibiu uma taxa de envio muito baixa. Foi determinado que as composições dos Exemplos Comparativos 4 e 5 eram inadequadas como fármacos pelo motivo de que a redução na taxa de sedimentação deteriora a estabilidade e a uniformidade de uma formulação, devido à separação da camada durante o armazenamento da formulação.
[0063] Também foi confirmado que quanto maior o teor do agente de suspensão polimérico na composição (Exemplos Comparativos 6 e 7), maior a viscosidade da suspensão. Em particular, no caso dos Exemplos Comparativos 6 e 7, a proporção de produtos defeituosos, nos quais o teor de urn componente da amostra está abaixo do padrão, foi alta no processo de preparação. Isso está relacionado à facilidade de preparação e eficiência da suspensão e, devido às características da formulação, a agitação não é bem executada no processo de preparação e, portanto, cada componente não foi capaz de ser uniformemente disperso na suspensão. No entanto, como nos Exemplos 1 a 3, foi confirmado que as suspensões ambas compreendendo o agente de suspensão polimérico e o agente de suspensão molecular baixo tinham uma viscosidade apropriada para ser adequada para uso como agentes farmacêuticos e exibiam excelente uniformidade de conteúdo e uma alta taxa de sedimentação na preparação da mesma.
Exemplo Experimental 2-2 [0064] Para confirmar se a taxa de sedimentação é satisfeita mesmo quando o polímero e os agentes de suspensão molecular baixo que não sejam
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 27/31 / 24 goma xantana e glicerina são compreendidas, as suspensões foram preparadas e a taxa de sedimentação de cada suspensão foi examinada.
[0065] Especificamente, uma quantidade apropriada de água purificada foi colocada em um recipiente de aço inoxidável, goma de xantana foi a lentamente adicionada ao recipiente de acordo com a composição e agitada por 10 minutos e depois deixada por 24 horas para inchar a solução resultante. Depois de adicionar uma quantidade apropriada de água purificada a um tanque de mistura de líquidos, um adoçante foi adicionado ao tanque de mistura de líquidos de acordo com a composição, agitado e dissolvido. O líquido intumescido de goma xantana foi adicionado ao tanque de mistura de líquidos, agitado e homogeneizado e, em seguida, glicerina foi adicionada de acordo com a composição, agitada e homogeneizada. Uma quantidade apropriada de água purificada foi adicionada ao tanque de mistura de líquidos, um agente de ajuste de pH foi adicionado ao tanque de mistura de líquidos de acordo com a composição, agitado e dissolvido. O tanque de mistura de líquidos foi aquecido a 90°C por 45 minutos no estado de agitação. Uma quantidade apropriada de água purificada foi colocada em um tanque de mistura de líquidos separado, e a esmectita foi lentamente adicionada em alíquotas de acordo com a composição, foi uniformemente dispersa por 30 minutos enquanto se agitava continuamente e, em seguida, a dispersão aquosa de esmectita foi adicionada ao tanque de mistura de líquidos compreendendo a suspensão. Depois disso, o tanque de mistura de líquidos foi aquecido a 90°C por 45 minutos no estado de agitação e depois resfriado a 35°C enquanto se agitava continuamente. Uma quantidade apropriada de água purificada foi adicionada ao tanque de mistura de líquidos, e um conservante e um colorante foram adicionados de acordo com a composição e dissolvidos e, em seguida, a solução resultante foi adicionada ao tanque de mistura de líquidos e misturada no mesmo. A agitação foi parada, foi adicionada água purificada de acordo com a composição e depois foi agitada por mais 15
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 28/31 minutos, que foi então injetada em uma película compósita medicinal para preparar uma preparação de suspensão. Cada suspensão foi preparada de acordo com as composições mostradas na Tabela 5, mas as composições da Tabela 5 para a preparação de cada suspensão foram convertidas em valores em relação a 300 ml, preparando assim 300 ml de suspensões.
[0066] A taxa de sedimentação de cada uma das suspensões preparadas foi medida usando o mesmo método que o usado no Exemplo Experimental 2-1.
Tabela 5
Composição Ingredientes 1 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 | Exemplo | Comparativo 8 | Exemplo | Compara- 1 tivo 9
API Montmorillol , „ i 3,0 g mia ! 3,0 g 3,0 g 3,0 g 3,0 g 3,0 g
| Agente de | suspensão |de polímero 1 RC591 0.6 g Goma xantana M HPC 1,2 g Goma xantana 0,05 g ί Goma 1 xantana 1 0,05 g -
| Agente de 1 suspensão | de baixo peso 1 molecular Sorbitol 3.0 g Glicerina 3 5 h Glicerina 2,0 g Glicerina â. 5 σ - | Glicerina 6,0 g
1 Adoçante Sacarose 1 2,1 2,1 2,1 2,1 ί 2,1 2,1
IConservante Β™°Η 0,02124 g sodio ΐ ° 0,02124 g 0,02124 g 0,02124 g 0,02124 g 0,02124 g
| Sabor Sabor 0 ! X 0 baunilha 1 ° 0,18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g
| Sabor Essência de | r . o ΐ 0,18 g morango i 0,18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g 0,18 g
| Colorante Eritrosina 0,00135 g 0,00135 g 0,00135 g 0,00135 g 0,00135 g | 0,00135 g
| Agente de lajuste de pH Ácido cítrico| 0,03757 g 0,03757 g 0,03757 g 0,03757 g 0,03757 g 0,03757 g
| Agente de lajuste de pH Citrato de sodio | 0,02247 g 0,02247 g 0,02247 g 0,02247 g 0,02247 g
| Veículo A ona ί * Ί i para 30 ml puníicada ί para 30 ml para 30 nd para 30 ml | para 30 ml | para 30 ml
i-Teores de ingredientes por 1 sachê (30 ml, 34,26 g) de produtc í-A gravidade específica de cada composição em suspensão foi )acabado 1,142+0,030 g/ml
| Taxa de sedimentação | 0,96 0,98 0,98 0,93 1 0.85 0,30
[0067] Como mostrado na Tabela 5, foi confirmado que, como nos Exemplos Comparativos 8 e 9, a suspensão que compreende o agente de suspensão polimérico ou o agente de suspensão molecular baixo sozinho tinha uma taxa de sedimentação baixa, ou seja, menor que 0,9 e, assim, não é adequada para usar como fármaco, mas todas as composições dos Exemplos 4
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23/24 a 7 de acordo com a presente invenção que compreendem ambos o agente de suspensão polimérico e o agente de suspensão molecular baixo exibiram taxas de sedimentação muito altas.
Exemplo experimental 3 Confirmação da diferença nas propriedades da formulação de acordo com o teor do agente de suspensão molecular baixo [0068] Com base nos experimentos acima, experimentos foram realizados na composição compreendendo o polímero e os agentes de suspensão de baixo peso molecular, a fim de confirmar o efeito do teor do agente de suspensão molecular baixo nas propriedades da formulação da composição.
[0069] Especificamente, cada suspensão foi preparada de acordo com a composição mostrada na Tabela 6 abaixo, usando o mesmo método usado no Exemplo 1 do Exemplo Experimental 1, exceto que apenas o teor do agente de suspensão molecular baixo foi variado (outros ingredientes, exceto o polímero e agentes de suspensão de baixo peso molecular foram os mesmos que os mostrados na Tabela 5).
Tabela 6
Composição Ingredientes Exemplo Comparativo 10 Exemplo Comparativo 11 Exemplo 1 Exemplo Comparativo 12 Exemplo Comparativo 13
Agente de suspensão de polímero Goma xantana 0,075 g 0,075 g 0,075 g 0,075 g 0,075 g
Agente de suspensão molecular baixo Glicerina 1,45 g 2.45 g 3,450 g 4,45 g 5.45 g
-Teores de ingredientes por 1 sachê (30 ml, 34,26 g) de produto acabado -A gravidade específica de cada composição em suspensão foi 1,125+0,030 g/ml
[0070] Os resultados da medição da textura, aroma e preferência total de cada uma das suspensões preparadas são mostrados na Tabela 7 abaixo. O painel consistia em um total de 10 adultos do sexo masculino e feminino, e as pontuações do painel para cada grupo experimental com base em 10 pontos foram somadas e divididas por 10, obtendo assim uma média.
Tabela 7
Petição 870190117349, de 13/11/2019, pág. 30/31
Grupos experimentais Textura Aroma Preferência total
Exemplo ComparativolO 6,6 9,8 16,4
Exemplo Comparativo 11 7,4 9,5 16,9
Exemplo 1 9,7 9,7 19,4
Exemplo Comparativo 12 6,3 9,2 15,5
Exemplo Comparativo 13 4,8 8,8 13,6
[0071] Corno mostrado na Tabela 7 acima, à medida que o teor de glicerina aumentou para um determinado nível ou superior, a textura rapidamente piorou, mas a suspensão do Exemplo 1 exibiu textura significativamente melhorada e alta preferência total em comparação com as suspensões dos Exemplos Comparativos 10 a 14.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Suspensão de esmectita, caracterizada pelo fato de que compreende esmectita; e um agente de suspensão polimérico e um agente de suspensão molecular baixo.
  2. 2. Suspensão de esmectita de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a esmectita é compreendida em uma quantidade de 8% (p/v) a 15% (p/v) em relação a uma quantidade total da suspensão.
  3. 3. Suspensão de esmectita de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão polimérico compreende uma quantidade superior a 0,05% (p/v) a menos de 0,45% (p/v) em relação à quantidade total da suspensão.
  4. 4. Suspensão de esmectita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão polimérico é um ou mais selecionados do grupo que consiste em celulose microcristalina, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma xantana, carragenina e carbômero.
  5. 5. Suspensão de esmectita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão molecular baixo compreende uma quantidade de 8,5% (p/v) a 14% (p/v) em relação à quantidade total da suspensão de esmectita.
  6. 6. Suspensão de esmectita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão de molecular baixo é glicerina e/ou sorbitol.
  7. 7. Suspensão de esmectita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a suspensão compreende adicionalmente um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em um adoçante, um conservante, um aromatizante, um agente de ajuste de pH e um colorante.
  8. 8. Suspensão de esmectita de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190102420, de 11/10/2019, pág. 32/36
    2/2 reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão polimérico é goma xantana e o agente de suspensão molecular baixo é glicerina.
  9. 9. Suspensão de esmectita de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a suspensão compreende 8% (p/v) a 12% (p/v) de esmectita, 0,1% (p/v) a 0,4% (p/v) de goma xantana como a agente de suspensão polimérico, e 8,5% (p/v) a 14% (p/v) de glicerina como agente de suspensão molecular baixo, em relação à quantidade total da suspensão.
  10. 10. Suspensão de esmectita de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a suspensão compreende adicionalmente 5% (p/v) a 9% (p/v) de sacarose, 0,05% (p/v) a 0,09% (p/v) de benzoato de sódio, 0,09% (p/v) a 0,35% (p/v) de ácido cítrico e 0,055% (p/v) a 0,095% (p/v) de citrato de sódio.
  11. 11. Método para preparar uma suspensão de esmectita, o método caracterizado pelo fato de que compreende:
    preparar um agente de suspensão misto misturando um agente de suspensão de polímero intumescido e um agente de suspensão molecular baixo e aquecendo a mistura resultante de 90°C a 95°C por 25 minutos a 45 minutos; e preparar uma suspensão de esmectita misturando o agente de suspensão misto com uma dispersão aquosa de esmectita e aquecendo a mistura resultante de 85°C a 95°C por 15 minutos a 45 minutos.
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