RU2498802C2 - Водные суспензии рилузола - Google Patents
Водные суспензии рилузола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2498802C2 RU2498802C2 RU2011141422/15A RU2011141422A RU2498802C2 RU 2498802 C2 RU2498802 C2 RU 2498802C2 RU 2011141422/15 A RU2011141422/15 A RU 2011141422/15A RU 2011141422 A RU2011141422 A RU 2011141422A RU 2498802 C2 RU2498802 C2 RU 2498802C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- volume
- weight
- riluzole
- suspension according
- surfactant
- Prior art date
Links
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 93
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 17
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 17
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 17
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical group [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 polyoxyethylene Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 14
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 13
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 11
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 11
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 11
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 11
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 11
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 11
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 11
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 9
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 8
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000001935 peptisation Methods 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- ZOOLJNFBRWHALB-UHFFFAOYSA-N CC[IH](CNC)=C Chemical compound CC[IH](CNC)=C ZOOLJNFBRWHALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000009030 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010030973 Oral discomfort Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Водные суспензии включают рилузол или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, и по меньшей мере, одно суспендирующее средство. Рилузол присутствует в количествах от примерно 0,1% до примерно 20% (вес/объем) и характеризуется средним размером частиц ниже, чем примерно 200 мкм. Поверхностно-активное вещество выбрано из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ или их смеси. Суспендирующее средство выбрано из смектитных глин, микрокристаллической целлюлозы, природных камедей или их смеси. Суспензии рилузола по изобретению являются физически и химически стабильными, не оказывают обычного, известного для рилузола, местного (в ротовой полости) анестезирующего эффекта. 18 з.п. ф-лы, 16 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к физически и химически стабильным водным суспензиям рилузола для перорального введения, которые характеризуются минимальным анестезирующим эффектом на полость рта или его полным отсутствием.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Рилузол (6-(трифторметокси)бензолтиазол-2-амин) представляет собой соединение формулы
Рилузол, лекарственное средство, используемое для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС, иногда называемый болезнь Лу Герига (Lou Gehrig's), болезнь Шарко (Maladie de Charcot) или заболевание двигательных нейронов), обычно вводится в пероральной форме в дозе 50 мг каждые 12 часов и задерживает возникновение потребности в аппарате искусственной вентиляции легких или трахеотомии у определенных пациентов.
БАС представляет прогрессирующее, смертельно опасное нейродегенеративное заболевание, вызываемое деградацией двигательных нейронов. Это заболевание проявляется в виде постепенной деградации нервных клеток центральной нервной системы, которые контролируют произвольное мышечное движение. Поскольку двигательные нейроны дегенерируют, они больше не могут посылать импульсы в мышечные волокна, что в норме приводит к мышечному сокращению. Ранние симптомы БАС часто включают нарастающую слабость мышц, особенно рук и ног, а также затрагивает речевой аппарат, глотание или дыхание.
Рилузол разрешен в США и Европе для лечения БАС (ALS).
В US5527814 описано использование рилузола для лечения БАС; композиции на основе рилузола, представленные в этом патенте, имеют форму таблетки, твердой желатиновой капсулы и инъецируемого раствора.
В US6432992 описывается использование рилузола для лечения адренолейкодистрофии; в этом патенте содержащие рилузол композиции представлены в виде таблеток, твердых желатиновых капсул и инъецируемого раствора.
Пероральный препарат рилузола коммерчески доступен в виде белых, покрытых оболочкой таблеток в форме капсул, содержащих 50 мг активного ингредиента. В настоящее время отсутствуют коммерчески доступные жидкие композиции рилузола.
В отличие от таблеток, пероральная жидкая композиция будет более удобна для пациентов с БАС, у которых возникают трудности с глотанием.
Рилузол имеет очень низкую растворимость в воде, примерно 0,3 мг/мл при нейтральном pH. Хотя в кислых условиях растворимость рилузола повышается и составляет примерно 12 мг/мл при pH 1,2, его химическая стабильность резко снижается. Так что водные кислые растворы для перорального употребления не могут быть получены.
Тем не менее, можно получить растворы с концентрациями рилузола от 0,25 до 10% (вес/объем), которые не только технически возможны (например, при использовании сорастворителей или солюбилизаторов для повышения растворимости рилузола в воде), но они также будут физически и химически стабильными. Однако, эти растворы имеют очень неприятный вкус из-за выраженного и длительного (продолжающегося более 20-30 минут) анестезирующего эффекта на ротовую полость, что объясняется свойством, присущим самому лекарственному средству.
Для рилузола, в связи с его липофильным характером и низкой растворимостью в воде, может рассматриваться, как вполне подходящий потенциальный вариант, получение композиции в виде суспензии.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Суспензии представляют собой диспергируемые, двухфазные системы, в которых частицы одной фазы ("внутренняя" фаза) диспергированы во второй фазе ("непрерывная" или "внешняя" фаза). В качестве таковых, они, по определению, будут термодинамически нестабильными и иметь тенденцию к переходу в энергетически более стабильное состояние, например, будут подвергаться агрегации, осаждению, демонстрировать рост кристаллов и затвердевание.
Суспензия содержит твердые частицы, диспергированные в жидкой или полужидкой среде. Поскольку суспензии термодинамически нестабильны, то диспергированные частицы будут стремиться к агрегации и/или к осаждению для того, чтобы снизить площадь поверхности. Имеются два ключевых подхода, применяемых при изготовлении суспензий, которые позволяют минимизировать осаждение диспергированных частиц и предотвратить склеивание осажденных частиц. Наиболее часто применяемым способом является контроль флоккуляции. Флоккуляция представляет собой процесс, при котором суспендированные частицы агломерируют с образованием рыхло структурированных хлопьев, которые вместе образуют сетчатую структуру. Соответственно, флоккулированные частицы слабо соединены между собой. И, в этой связи, они не образуют комочки и легко ресуспендируются. Тем не менее, нельзя заранее предвидеть, какой из эксципиентов будет подходящим для стабилизации суспензии, и их выбор является важнейшим фактором, влияющим на физическую стабильность суспензии.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в случае использования ряда определенных эксципиентов образуются пригодные для перорального приема водные суспензии рилузола, которые оказывают минимальный или вовсе не оказывают анестезирующий эффект на ротовую полость, что, соответственно, гораздо более удобно для пациентов.
Указанные водные суспензии отличаются физической и химической стабильностью, что является важнейшим требованием при масштабном производстве и распространении соответствующих фармацевтических композиций.
С другой стороны, получение указанных суспензий возможно для широкого диапазона концентраций рилузола, например, от 0,1% до более чем 15% (вес/объем). Это позволяет лечащему врачу использовать для лечения разные дозировки и режимы введения, применительно к потребностям и состоянию конкретного пациента, что также более удобно и полезно для пациентов.
Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к стабильным водным суспензиям, содержащим рилузол, которые оказывают минимальный или вовсе не оказывают анестезирующий эффект на ротовую полость. Таким образом, указанная суспензия по настоящему изобретению предпочтительно вводится перорально; хотя такую суспензию можно вводить в качестве энтерального питания тем пациентам с БАС, которые из-за сниженной подвижности нуждаются в дополнительных вариантах питания.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к указанным суспензиям рилузола для использования при лечении БАС.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к одному или нескольким способам получения указанных суспензий рилузола.
Соответственно, настоящее изобретение, в первом варианте осуществления, относится к водным суспензиям, включающим частицы рилузола или его фармацевтически приемлемой/ого соли или производного и по меньшей мере один увлажнитель.
Предпочтительно, количество рилузола или его указанной/ого фармацевтически приемлемой/ого соли или производного составляет от примерно 0,1% до примерно 20% (вес/объем). В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, рилузол присутствует в количествах от примерно 0,2% до примерно 10% (вес/объем), предпочтительно, от примерно 0,3 до примерно 6% (вес/объем).
В контексте настоящего изобретения, выражение "(вес/объем)" обозначает вес указанного соединения (в г) относительно объема всей суспензии (на 100 мл).
Предпочтительно, средний размер частиц рилузола должен быть ниже чем 200 мкм. В более предпочтительном варианте, размер частицы составляет от примерно 75 мкм до примерно 25 мкм и более предпочтительно, от примерно 50 мкм до примерно 10 мкм.
В контексте настоящего изобретения, термин "увлажнитель" обозначает вещество, которое способствует соответствующему увлажнению гидрофобного материала, например, за счет снижения межфазного натяжения и угла контакта между твердыми частицами и жидким носителем, как описано, например, в руководстве по приготовлению дозированных форм фармацевтических препаратов (Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H.A. Lieberman, M.M. Rieger, and G.S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel).
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, указанный увлажнитель представляет собой по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, предпочтительно выбранное из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и их сочетаний.
Предпочтительно, увлажнитель присутствует в количествах от примерно 0,005% до примерно 2% (вес/объем), более предпочтительно, от примерно 0,01% до примерно 0,5% (вес/объем).
Походящие поверхностно-активные вещества по настоящему изобретению могут быть выбраны из углеводов, природных эмульгаторов (например, фосфолипидов), сложных эфиров серной кислоты (например, алкилсульфатов), сульфонатов, неионных эфиров, (например, этоксилатов жирных спиртов, пропоксилированных спиртов, этоксилированных/пропоксилированных блок-сополимеров).
Предпочтительно, указанное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия (SLS), диоктилсульфосукцината натрия (или докузата натрия, DSS), полиоксиэтиленовых производных касторового масла (предлагаемых на рынке под торговой маркой Cremophor®), полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот (или этоксилированных жирных спиртов, предлагаемых на рынке под торговой маркой Volpo®) и полоксамеров.
Согласно данному варианту осуществления настоящего изобретения, анионное поверхностно-активное вещество выбирают из:
- лаурилсульфата натрия (в количествах от примерно 0,0001% до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно примерно от 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем));
- докузата натрия (в количествах от примерно 0,0001% до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем)).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксилированное масло и/или полиэтиленгликолевый эфир (ПЭГ); где указанное неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из:
- полиоксил-35-касторового масла, такого как Cremophor® EL, или полиоксил-40-гидрогенизированного касторового масла, такого как Cremophor® RH 40 (в количествах от примерно 0,01% до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,05% до примерно 0,75% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 0,3% (вес/объем));
- цетостеарилового эфира ПЭГ 25, такого как Volpo® CS 25 (в количествах от примерно 0,01% до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 0,75% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,075% до примерно 0,3% (вес/объем));
- олеилового эфира ПЭГ 5, такого как Volpo® N5 (в количествах от примерно 0,01% до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 0,75% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,075% до примерно 0,3% (вес/объем)).
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что этоксилированные жирные спирты позволяют получать стабильные суспензии, даже в в таких низких концентрациях рилузола, как 0,5% (вес/объем). Это удивительно, поскольку стабильные суспензии с концентрациями активного ингредиента ниже, чем 1,0% (вес/объем), обычно трудно получать даже при использовании активных ингредиентов, отличных от рилузола.
Соответственно, настоящее изобретение, в предпочтительном варианте своего осуществления, относится к стабильным суспензиям рилузола, включающим по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из этоксилированных жирных спиртов и рилузола или его фармацевтически приемлемой/ого соли или производного, где рилузол или его фармацевтически приемлемая/ое соль или производное присутствуют в количествах ниже, чем 1,0% (вес/объем), предпочтительно от 0,3% до 0,8% (вес/объем).
С другой стороны, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что сочетание двух разных поверхностно-активных веществ, предпочтительно ионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества приводит к повышению физической стабильности суспензии. Это также удивительно, поскольку поверхностно-активное вещество обычно действует как увлажнитель и хорошо установлено, что необходимо лишь минимальное количество увлажнителя для создания адекватной дисперсии частиц. Тогда как повышение концентрации поверхностно-активного вещества (например, при добавлении второго такого агента) может вызвать дефлоккуляцию диспергированных частиц.
Таким образом, авторы настоящего изобретения показали, что суспензия рилузола в присутствии двух разных поверхностно-активных веществ, предпочтительно ионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества, характеризуется высокой степенью флоккуляции, а не подвергаются дефлоккуляции, как ожидалось, при повышении концентрации увлажнителей.
Соответственно, предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к стабильным композициям рилузола, включающим частицы рилузола или его фармацевтически приемлемой/ого соли или производного и по меньшей мере два поверхностно-активных вещества, предпочтительно ионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество. Ионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из лаурилсульфата натрия и докузата натрия, a неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из полиэтиленгликолевых эфиров (также называемых этоксилированные жирные спирты), таких как цетостеариловый эфир ПЭГ 25. Сочетание двух разных поверхностно-активных веществ особенно предпочтительно, когда рилузол или его фармацевтически приемлемую/ое соль или производное используют в количествах ниже 10% (вес/объем), предпочтительно ниже 5% (вес/объем), более предпочтительно, от примерно 0,3% до примерно 4,0% (вес/объем).
Предпочтительно, суспензии по настоящему изобретению включают суспендирующий агент. В контексте настоящего описания, термин "суспендирующий агент" обозначает вещество, которое придает вязкость и/или действует в качестве коллоидного агента, что способствует образованию стабильной дисперсии, поскольку задерживает осаждение и агломерацию частиц, как описано, например, в руководстве по изготовлению фармацевтических дозированных форм (Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H.A. Lieberman, M.M. Rieger, and G.S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel).
Предпочтительно, суспендирующее средство выбирают из группы, включающей смектитные глины, ксантановую камедь, агар-агар, альгинаты, трагакант, гуаровую камедь и других природных камедей, микрокристаллической целлюлозы и их сочетаний.
Смектитная глина по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно силикат магний-алюминия (MAS; предлагаемый на рынке под торговой маркой Veegum®).
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное суспендирующее средство выбирают из:
- ксантановой камеди (в количествах от примерно 0,1% до примерно 3,0% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,15% до примерно 1,0% (вес/объем)), одной или в смеси с другим суспендирующим средством, выбранным из гидроксипропилметилцеллюлозы (HMPC), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), метилцеллюлозы (MC) и гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), (в количествах от примерно 0,025% до примерно 4% (вес/объем));
- силиката магния-алюминия, такого как Veegum® (в количествах от примерно 0,2% до примерно 5,0% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,0% (вес/объем)), одного или в смеси с другим суспендирующим средством, выбранным из гидроксипропилметилцеллюлозы (HMPC), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), метилцеллюлозы (MC) и гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), в количествах от примерно 0,025% до примерно 4% (вес/объем), или с ксантановой камедью (в количествах от примерно 0,025% до примерно 1,0% (вес/объем));
- трагаканта (в количествах от примерно 0,2% до примерно 5,0% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 1,5% (вес/объем)).
Любое из указанных суспендирующих средств добавляют в количестве, позволяющем получать вязкость, которая будет достаточно высокой с тем, чтобы задерживать осаждение суспендированных частиц, но в то же время не такой высокой, чтобы затруднять розлив жидкой дозы. Предпочтительно, суспендирующее средство по настоящему изобретению присутствует в количествах от примерно 0,1% до примерно 5% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 2,0% (вес/объем).
Суспендирующее средство обычно характеризуется пластическими или псевдопластическими свойствами или демонстрирует тиксотропный ток или их сочетание. Эти качества позволяют манипулировать физической стабильностью, поскольку такие средства имеют относительно высокую вязкость в статичном состоянии, так что осаждение в этом случае задерживается, и легко текут при относительно высоких скоростях сдвига (например, при перемешивании), что позволяет легко разливать их из бутылей или флаконов. В типичном случае, вязкость таких систем варьирует от примерно 200 мпуаз·сек. до примерно 3000 мпуаз·сек., в зависимости от количества и физических свойств суспендирующих средств. Однако, более важным, чем абсолютная вязкость, является легкость ресуспендирования такой системы при легком ручном перемешивании, а также тот факт, что при длительном выдерживании не происходит комкообразования.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что определенное сочетание по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного суспендирующего средства приводит к повышению физической стабильности, например, улучшает процесс флоккуляции.
Соответственно, настоящее изобретение, в другом предпочтительном варианте своего осуществления, относится к стабильным суспензиям рилузола, включающим по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из этоксилированных жирных спиртов и/или лаурилсульфата натрия, и по меньшей мере одного суспендирующего средства, выбранного из ксантановой камеди, силиката магния-алюминия, гидроксипропиометилцеллюлозы и/или натрий-карбоксиметилцелллюлозы.
Суспензии по настоящему изобретению могут также включать консервант.
Консервант может представлять собой любое фармацевтически приемлемое антимикробное средство. Предпочтительно, его выбирают из группы, включающей метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, фенилэтанол и их смеси.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный консервант представляет собой смесь метил- и пропилпарабена или бензилового спирта.
Консервант добавляют в количестве, достаточном для достижения подходящего антимикробного действия. Предпочтительно, его вносят в количествах от примерно 0,05% до примерно 2% (вес/объем).
Суспензии по настоящему изобретению могут также включать по меньшей мере один из указанных ниже эксципиентов, в количествах, известных специалистам в данной области:
- средство, повышающее плотность (например, сорбит, ксилит и т.п.);
- подсластитель и/или вкусовое вещество;
- увлажнитель/смачивающее вещество, такой/такое как глицерин или пропиленгликоль;
- пеногаситель (например, эмульсия симетикона).
Суспензии по настоящему изобретению могут быть получены по любому известному в данной области способу. Соответственно, настоящее изобретение включает любой способ производства суспензий по настоящему изобретению. В особенно предпочтительном варианте, суспензия по настоящему изобретению может быть получена при осуществлению следующих стадий:
A) Получение диспергирующего носителя
(а) В подходящем сосуде (например, в резервуаре из нержавеющей стали с рубашкой и мешалкой) растворяют смесь консервантов в очищенной воде, в количестве, соответствующем примерно в 60-90% от ее суммарного требуемого количества, при перемешивании (и при нагревании, если необходимо).
(b) Добавляют нужное количество суспендирующего средства и, при перемешивании, оставляют материал в течение определенного периода времени для гидратации, т.е. для равномерного диспергирования/растворения с получением коллоидной/ого дисперсии/раствора с требуемой вязкостью. Для осуществления этой стадии может потребоваться нагревание носителя (например, при температуре 40-90°C) для облегчения процесса гидратации. Дополнительно, может использоваться увлажнитель (например, глицерин) для облегчения диспергирования суспендирующего средства: вначале получают равномерную и однородную смесь увлажнителя и суспендирующего вещества, которую затем добавляют к водному носителю. Это облегчает процесс гидратации, поскольку равномерная смесь «ригидного» высокомолекулярного полимера (который отличается высокой гидрофильностью и водорастворимостью) открывает гидрофильную поверхность для воздействия водного носителя.
(с) Далее, при необходимости, добавляют средство, повышающее вязкость, и смесь перемешивают до растворения.
(d) Переносят растворитель в условия комнатной температуры (при необходимости).
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, порядок осуществления фазы (b) и (c) может быть изменен (например, гидратация суспендирующего средства может проводиться в водном носителе, также содержащем средство, повышающее плотность).
B) Получение предварительной дисперсии (увлажнения) рилузола
(e) В подходящий контейнер добавляют примерно 5-30% от суммарного требуемого количества очищенной воды и диспергируют в ней, при перемешивании, пеногаситель, затем добавляют, также при перемешивании, один или несколько увлажнителей, и продолжают перемешивание до растворения или полного диспергирования; после чего добавляют требуемое количество рилузола и перемешивают с получением гомогенной, не содержащей комочков взвеси.
C) Получение готовой суспензии
(f) Добавляют предварительную дисперсию рилузола к диспергирующему носителю, при энергичном перемешивании, и продолжают перемешивание до получения гомогенной дисперсии.
(g) Добавляют один или несколько подсластителей и/или вкусовых веществ, при необходимости, при перемешивании.
(h) Добавляют очищенную воду q.s. до конечного объема и перемешивают.
(i) Гомогенизируют готовую суспензию в подходящем гомогенизаторе (например, в коллоидной мельнице, гомогенизаторе поршневого типа, типа ультратурракс и т.п.).
(j) Разливают указанный объем суспензии в отдельные первичные контейнеры (стеклянные или пластиковые) и закрывают крышкой.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, может быть приготовлено все количество носителя (т.е. водного носителя, содержащего все компоненты, за исключением рилузола), и затем активный ингредиент медленно добавляют к носителю, при перемешивании.
В приведенных ниже примерах показаны возможные фармацевтически приемлемые суспензии по настоящему изобретению, которые, однако, даны лишь для иллюстрации и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Для достижения целей настоящего изобретения, измеряют стабильность жидких композиций рилузола с добавленным в них эксципиентов разной химической природы, которые используются по отдельности или в сочетании.
Приведенные суспензии получали по описанной выше процедуре с использованием гомогенизатора типа ультратурракс.
Физическую стабильность подтверждали с использованием следующих подходов: оценка внешнего вида (при визуальном осмотре); степени флоккуляции [при определении объема седиментации F, определяемого как отношение конечного, или итогового, объема (или высоты) осадка Vu (или Hu) к исходному объему (или высоте) суспензии, V0 (или H0) до осаждения, т.е.: F=Vu/Vo (или Hu/Ho)]; данные исследования под оптическим микроскопом (для определения распределения частиц по размерам и подтверждения, происходит ли рост кристаллов); оценка ресуспендируемости (при легком встряхивании рукой); определение вязкости (с помощью ротационного вискозиметра). Химическую стабильность суспензии оценивали с помощью метода ВЭЖХ, позволяющего точно оценить стабильность.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение во всех его аспектах, но не ограничивают его.
Пример 1
Пероральная суспензия - Рилузол 5,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 55 |
| Метилпарабен | 1,485 |
| Пропилпарабен | 0,165 |
| Сахароза | 440 |
| Глицерин | 27,5 |
| Трагакант | 3,3 |
| Лаурилсульфат натрия | 1,65 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Способ производства:
(а) Вносят примерно 60-90% от суммарного требуемого количества очищенной воды в подходящий резервуар из нержавеющей стали с рубашкой и мешалкой и нагревают примерно до 70-90°C. Добавляют смесь консервантов (метилпарабен и пропилпарабен) и перемешивают до растворения.
(b) Поддерживая температуру на уровне 70-90°C, добавляют при перемешивании трагакант, который предварительно был хорошо диспергирован в требуемом количестве глицерина. Оставляют указанную камедь для гидратации, вплоть до получения гомогенной системы.
(c) Добавляют указанное количество сахарозы и выдерживают при перемешивания при температуре 70-90°C, до растворения.
(d) Переносят носитель в условия комнатной температуры, при перемешивании.
(e) В отдельном подходящем контейнере готовят предварительную дисперсию рилузола: примерно в 5-30% суммарного требуемого количества очищенной воды, добавляют при перемешивании указанное количество лаурилсульфата натрия до растворения, затем добавляют нужное количество рилузола при перемешивании и выдерживают, продолжая перемешивание, до получения гомогенной, не содержащей комочков взвеси.
(f) Добавляют предварительную дисперсию рилузола в носитель, при энергичном перемешивании, и выдерживают, продолжая перемешивание, до получения гомогенной, не содержащей комочков дисперсии.
(g) Добавляют очищенную воду q.s. до конечного объема и перемешивают.
(h) Гомогенизируют готовую суспензию в подходящем гомогенизаторе (например, в коллоидной мельнице, гомогенизаторе поршневого типа, типа ультратурракс и т.п.).
(i) Разливают указанный объем суспензии по отдельным первичным контейнерам (стеклянным или пластиковым) и закрывают их крышкой.
Стабильность: было доказано, что данная композиция стабильна физически и химически в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C.
Пример 2
Пероральная суспензия - Рилузол 5,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 55 |
| Метилпарабен | 1,485 |
| Пропилпарабен | 0,165 |
| Сахароза | 440 |
| Ксантановая камедь | 2,75 |
| HPMC | 2,75 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,55 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция стабильна физически в течение по меньшей мере 1 недели при температуре 40°C.
Пример 3
Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 27,5 |
| Бензоат натрия | 1,1 |
| Натрий-сахарин | 1,1 |
| Ксантановая камедь | 2,75 |
| HPMC | 2,75 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,11 |
| Докузат натрия | 0,275 |
| Эмульсия симетикона | 0,11 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 недели при температуре 40°C.
Пример 4
Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 27,5 |
| Метилпарабен | 1,485 |
| Пропилпарабен | 0,165 |
| Сорбит | 440 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® K) | 11 |
| NaCMC | 2,2 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,11 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 0,11 |
| Эмульсия симетикона | 0,11 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 5
Пероральная суспензия - Рилузол 2,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 25 |
| Метилпарабен | 1,35 |
| Пропилпарабен | 0,15 |
| Сорбит | 400 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® K) | 10 |
| Ксантановая камедь | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,1 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Вкусовое вещество с ароматом мяты | 10 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 6
Пероральная суспензия - Рилузол 2,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 25 |
| Метилпарабен | 1,35 |
| Пропилпарабен | 0,15 |
| Сорбит 400 Силикат магния-алюминия(Veegum® HV) | 10 |
| Ксантановая камедь | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,1 |
| Цетостеариловый эфир (Volpo® CS 25) ПЭГ 25 | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Вкусовое вещество с ароматом мяты | 10 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 7
Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 5 |
| Метилпарабен | 1,35 |
| Пропилпарабен | 0,15 |
| Сорбит | 400 |
| Силикат магния-алюминия(Veegum® HV) | 10 |
| Ксантановая камедь | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,02 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Вкусовое вещество с ароматом мяты | 10 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 8
Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 5 |
| Метилпарабен | 1,35 |
| Пропилпарабен | 0,15 |
| Сорбит | 400 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® K) | 10 |
| Ксантановая камедь | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,02 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Вкусовое вещество с ароматом мяты | 10 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 9
Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 5 |
| Сорбит | 400 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® HV) | 10 |
| Ксантановая камедь | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,02 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 10
Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 5 |
| Сорбит | 400 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® HV) | 15 |
| Ксантановая камедь | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,02 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 11
Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 5 |
| Сорбит | 400 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® HV) | 10 |
| Ксантановая камедь | 1,5 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,02 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 12
Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 5 |
| Сорбит | 400 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® HV) | 10 |
| Ксантановая камедь | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,02 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 1 |
| Эмульсия симетикона | 0,033 |
| Натрий-сахарин | 1 |
| Бензиловый спирт | 5 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 13
Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 27,5 |
| Бензоат натрия | 1,1 |
| Натрий-сахарин | 1,1 |
| Ксантановая камедь | 2,75 |
| HPMC | 2,75 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,11 |
| Докузат натрия | 0,275 |
| Эмульсия симетикона | 0,11 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 недели при температуре 40°C.
Пример 14
Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Рилузол | 27,5 |
| Метилпарабен | 1,485 |
| Пропилпарабен | 0,165 |
| Сорбит | 440 |
| Силикат магния-алюминия (Veegum® K) | 11 |
| NaCMC | 2,2 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,11 |
| Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) | 0,11 |
| Эмульсия симетикона | 0,11 |
| Очищенная вода | q.s. до 1 мл |
Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.
Пример 15
Вкусовые качества суспензий рилузола (примеры 6 и 7) оценивали в сравнении с водными суспензиями рилузола, содержащими парабены, вкусовую добавку с ароматом мяты и полиоксиэтиленовое производное касторового масла (Cremophor® RH40), в качестве солюбилизатора. В исследование также было включено плацебо, имеющее состав согласно примеру 7, за исключением рилузола.
Образцы каждой композиции оценивали в варианте слепого теста тремя исследователями (обозначенными в протоколе как "участники испытания") по приведенной ниже перекрестной процедуре:
- Образцы подготавливал независимый исследователь, так что участники испытания не знали, что они будут тестировать.
- Каждому участнику испытания давали по 2 мл или 10 мл каждого из исследуемых продуктов (что соответствовало 50 мг рилузола). Вводимый объем участники испытания брали в рот и прополаскивали им рот в течение примерно 5 секунд и затем удаляли изо рта.
- Первую оценку делали при полоскании, на основании общего "ощущения в ротовой полости" (т.е., оценивали такие качества, как сладость, горький, вяжущий вкус и т.д.). Оценку послевкусия проводили позже, на основании ощущений в ротовой полости, таких как раздражающее действие на ротовую полость и анестезирующий эффект. Для оценки использовали произвольную четырехбалльную шкалу (от 0 до 3), где значение "0" означало отсутствие анестезирующего эффекта и "3" указывало на сильный анестезирующий эффект. Фиксировалось также время, необходимое для исчезновения анестезирующего эффекта.
- Участникам испытания не разрешалось употреблять родниковую воду для полоскания ротовой полости по меньшей мере по меньшей мере в течение 30 минут после удаления образца изо рта.
- Делали 1-часовой перерыв между образцами. Каждый участник испытания проводил оценку не более 4 образцов в день.
Результаты исследования могут быть обобщены следующим образом:
- 2,5% суспензия рилузола: хорошее общее ощущение во рту, небольшое раздражение ротовой полости, легкий анестезирующий эффект, длящийся примерно 15 минут;
- 2,5% раствор рилузола: неприятное общее ощущение во рту, с выраженным раздражением ротовой полости, чувством жжения в губах и анестезирующим эффектом (3 степень), длящимся по меньшей мере 20-30 минут, максимум до 60 (в одном случае);
- 0,5% суспензия рилузола: хорошее общее ощущение во рту, отсутствие раздражения ротовой полости, очень слабый анестезирующий эффект или его отсутствие (0-1 степень). В двух случаях участники испытания не могли отличить этот образец от плацебо;
- 0,5% раствор рилузола: хорошее общее ощущение во рту, небольшое раздражение ротовой полости и легкий анестезирующий эффект (2 степень), длящийся по меньшей мере примерно 15-20 минут;
- Плацебо: хорошее общее ощущение во рту, отсутствие анестезирующего эффекта (0 степень).
Приведенные результаты свидетельствуют об очень благоприятном вкусовом профиле композиций по настоящему изобретению, в сравнении с раствором рилузола, демонстрируя выраженное усовершенствование в данной области, в частности, в области эффективного лечения бокового амиотрофического склероза, при том, что указанные композиции отличаются высоком уровнем комфортности для пациента.
Пример 16
Сравнительный пример
Вкусовые качества суспензии рилузола из примера 11 оценивали в сравнении с разными водными суспензиями рилузола (A-D), содержащими такую же концентрацию рилузола (0,5%).
Указанные водные растворы рилузола имеют следующий состав:
А) рилузол, суспендированный в воде;
B) рилузол, суспендированный в воде и содержащий 1% натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC);
C) рилузол, суспендированный в воде и содержащий 0,5% метилцеллюлозы (MC); и
D) суспензию по примеру 11, в которой силикат магния-алюминия и ксантановая камедь замещены 1% натрий-карбоксиметилцеллюлозой (NaCMC).
Образцы суспензий оценивали в варианте слепого теста тремя исследователями (обозначенными в протоколе как "участники испытания") по перекрестной процедуре, описанной в примере 15:
Результаты исследования могут быть обобщены следующим образом:
- Композиция, соответствующая примеру 11: хорошее общее ощущение во рту, без раздражающего воздействия на ротовую полость, легкий анестезирующий эффект или его отсутствие (0-1 степень).
- Суспензия A): неприятное общее ощущение во рту, с выраженным раздражением ротовой полости, анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся 30-40 минут.
- Суспензия B): неприятное общее ощущение во рту, слабое раздражение ротовой полости и выраженный анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся в течение 30-40 минут.
- Суспензия C): неприятное общее ощущение во рту, слабое раздражение ротовой полости и анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся в течение 30-40 минут.
- Суспензия D): хорошее общее ощущение во рту, слабое раздражение ротовой полости, жжение губ и анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся в течение 30-40 минут.
Приведенные результаты свидетельствуют об очень благоприятном вкусовом профиле композиций по настоящему изобретению, в сравнении с четырьмя разными суспензиями рилузола, демонстрируя выраженное усовершенствование в данной области, в частности, в области эффективного лечения бокового амиотрофического склероза, при том, что указанные композиции отличаются высоком уровнем комфортности для пациента.
Более того, ни одна из четырех композиций, взятых для сравнения, не демонстрировала адекватной физической стабильности, приемлемой для крупномасштабного производства препарата.
Claims (19)
1. Водная суспензия, которая включает рилузол или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно суспендирующее средство, где указанное поверхностно-активное вещество выбрано из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ или их смеси и где указанное суспендирующее средство выбрано из смектитных глин, микрокристаллической целлюлозы, природных камедей или их смеси.
2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что природные камеди выбраны из ксантановой камеди, трагаканта, гуаровой камеди, агар-агара, альгинатов или их смеси.
3. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанная смектитная глина представляет собой силикат магния-алюминия.
4. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное суспендирующее средство присутствует в количествах от примерно 0,1 до примерно 5% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,0% (вес/объем).
5. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количествах от примерно 0,1 до примерно 20% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 10% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 6% (вес/объем).
6. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в виде частиц.
7. Суспензия по п.6, отличающаяся тем, что средний размер частиц рилузола или указанной его фармацевтически приемлемой соли ниже чем 200 мкм.
8. Суспензия по п.7, отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от примерно 75 до примерно 25 мкм, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 10 мкм.
9. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количествах от примерно 0,005 до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,5% (вес/объем).
10. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество выбрано из карбоксилатов, природных эмульгаторов, сложных эфиров серной кислоты, сульфонатов и/или неионных эфиров.
11. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия, диоктилсульфосукцината натрия (докузата натрия), полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот и/или полоксамеров.
12. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия (в количествах от примерно 0,0001 до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем)) и/или докузата натрия (в количествах от примерно 0,0001 до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем)).
13. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксилированное масло и/или полиэтиленгликолевый эфир.
14. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представлено этоксилированными жирными спиртами.
15. Суспензия по п.14, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количествах ниже чем 1,0% (вес/объем), предпочтительно от 0,3 до 0,8% (вес/объем).
16. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество состоит из двух разных поверхностно-активных веществ, предпочтительно анионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества.
17. Суспензия по п.15, отличающаяся тем, что указанное анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и докузата натрия и неионное поверхностно-активное вещество выбрано из эфиров полиэтиленгликоля, таких как цетостеариловый эфир ПЭГ 25.
18. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количествах ниже чем 10% (вес/объем), предпочтительно ниже чем 5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 4,0% (вес/объем).
19. Суспензия по любому из предшествующих пунктов для использования при лечении бокового амиотрофического склероза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09425101.4 | 2009-03-13 | ||
| EP09425101A EP2228054A1 (en) | 2009-03-13 | 2009-03-13 | Riluzole aqueous suspensions |
| PCT/EP2010/052598 WO2010102923A2 (en) | 2009-03-13 | 2010-03-02 | Riluzole aqueous suspensions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011141422A RU2011141422A (ru) | 2013-04-20 |
| RU2498802C2 true RU2498802C2 (ru) | 2013-11-20 |
Family
ID=40810549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011141422/15A RU2498802C2 (ru) | 2009-03-13 | 2010-03-02 | Водные суспензии рилузола |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8765150B2 (ru) |
| EP (2) | EP2228054A1 (ru) |
| JP (1) | JP5607083B2 (ru) |
| KR (1) | KR101680175B1 (ru) |
| CN (1) | CN102341091B (ru) |
| BR (1) | BRPI1006418A2 (ru) |
| CA (1) | CA2748856C (ru) |
| CL (1) | CL2011002217A1 (ru) |
| CO (1) | CO6410281A2 (ru) |
| CY (1) | CY1113825T1 (ru) |
| DK (1) | DK2405890T3 (ru) |
| ES (1) | ES2400349T3 (ru) |
| HK (1) | HK1161985A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20130021T1 (ru) |
| MX (1) | MX2011008922A (ru) |
| PE (1) | PE20120649A1 (ru) |
| PL (1) | PL2405890T3 (ru) |
| PT (1) | PT2405890E (ru) |
| RU (1) | RU2498802C2 (ru) |
| SI (1) | SI2405890T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201300022B (ru) |
| WO (1) | WO2010102923A2 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112014000742A2 (pt) * | 2011-07-13 | 2016-08-23 | Andrew A Wolff | terapia de combinação de als |
| US10357497B2 (en) * | 2012-06-23 | 2019-07-23 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited | Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
| EP3023093B1 (en) * | 2014-11-20 | 2017-07-26 | S.I.I.T. S.r.l.-Servizio Internazionale Imballaggi Termosaldanti | Medicinal preparation based on diosmectite |
| SI3220891T1 (sl) | 2014-11-21 | 2020-02-28 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Podjezična formulacija riluzola |
| CA2967659A1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Sublingual administration of riluzole |
| US11911369B2 (en) * | 2015-03-03 | 2024-02-27 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Prodrugs of riluzole and their method of use |
| ITUB20155193A1 (it) * | 2015-11-03 | 2017-05-03 | Italfarmaco Spa | Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili |
| CN105726477B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-10-12 | 山东司邦得制药有限公司 | 一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法 |
| CN108721325B (zh) * | 2017-04-13 | 2020-03-06 | 辽宁大熊制药有限公司 | 蒙脱石混悬液及其制备方法 |
| US20200289476A1 (en) * | 2017-11-28 | 2020-09-17 | University Of Houston System | Liquid formulations of riluzole for oral and intravenous use |
| CN111437256A (zh) * | 2019-01-17 | 2020-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种利鲁唑缓释口服混悬液 |
| CN115025056A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-09-09 | 郑州大学第一附属医院 | 一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110260C1 (ru) * | 1992-03-06 | 1998-05-10 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Средство для лечения латерального амиотрофического склероза |
| US6387936B1 (en) * | 1998-04-24 | 2002-05-14 | Aventis Pharma S.A. | Combinations of riluzole and levodopa for the treatment of Parkinson's disease |
| UA41879U (ru) * | 2009-02-03 | 2009-06-10 | Сергей Викторович Фурс | Инфракрасный обогревательный прибор |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP249A (en) | 1990-04-24 | 1993-03-17 | Biota Scient Management Pty Ltd | Anti-viral compounds. |
| AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| EP1552831B1 (en) * | 1999-06-04 | 2009-01-07 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Use of riluzole for treating multiple sclerosis |
| EA004251B1 (ru) | 1999-08-12 | 2004-02-26 | Эли Лилли Энд Компани | Эктопаразитицидные водные суспензионные препараты спинозинов |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6432992B1 (en) | 2000-06-05 | 2002-08-13 | Aventis Pharm Sa | Use of riluzole or its salts for the prevention and treatment of adrenoleukodystrophy |
| US6613308B2 (en) * | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
| US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| EP2526944B1 (en) | 2002-11-15 | 2016-06-01 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
| DK1477166T3 (da) * | 2003-04-28 | 2006-12-11 | Biofrontera Bioscience Gmbh | Anvendelse af riluzoler kombineret med egnede hjælpe- og tilsætningsstoffer til behandling af sygdomme, som er kendetegnet ved en hyperproliferation af keratinocytter, navnlig neurodermitis og psoriasis |
| US20050266032A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-12-01 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Dosage form containing multiple drugs |
| US9492541B2 (en) | 2004-09-14 | 2016-11-15 | Sovereign Pharmaceuticals, Llc | Phenylepherine containing dosage form |
| EP1778286A4 (en) | 2004-03-03 | 2009-04-08 | Teva Pharma | COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE |
| US7691368B2 (en) * | 2005-04-15 | 2010-04-06 | Merial Limited | Vaccine formulations |
| ITMI20061274A1 (it) * | 2006-06-30 | 2008-01-01 | Consiglio Nazionale Ricerche | Vettori nanoparticellari lipidici contenenti riluzolo e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US9132071B2 (en) * | 2006-07-28 | 2015-09-15 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
-
2009
- 2009-03-13 EP EP09425101A patent/EP2228054A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-03-02 PT PT107062341T patent/PT2405890E/pt unknown
- 2010-03-02 DK DK10706234.1T patent/DK2405890T3/da active
- 2010-03-02 PL PL10706234T patent/PL2405890T3/pl unknown
- 2010-03-02 MX MX2011008922A patent/MX2011008922A/es active IP Right Grant
- 2010-03-02 RU RU2011141422/15A patent/RU2498802C2/ru active
- 2010-03-02 ES ES10706234T patent/ES2400349T3/es active Active
- 2010-03-02 EP EP10706234A patent/EP2405890B1/en active Active
- 2010-03-02 WO PCT/EP2010/052598 patent/WO2010102923A2/en active Application Filing
- 2010-03-02 KR KR1020117020162A patent/KR101680175B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-03-02 JP JP2011553390A patent/JP5607083B2/ja active Active
- 2010-03-02 PE PE2011001558A patent/PE20120649A1/es active IP Right Grant
- 2010-03-02 BR BRPI1006418A patent/BRPI1006418A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-02 CA CA2748856A patent/CA2748856C/en active Active
- 2010-03-02 SI SI201030130T patent/SI2405890T1/sl unknown
- 2010-03-02 US US13/138,047 patent/US8765150B2/en active Active
- 2010-03-02 CN CN2010800108923A patent/CN102341091B/zh active Active
-
2011
- 2011-08-24 CO CO11107620A patent/CO6410281A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-09-08 CL CL2011002217A patent/CL2011002217A1/es unknown
-
2012
- 2012-03-14 HK HK12102552.2A patent/HK1161985A1/xx unknown
-
2013
- 2013-01-14 HR HRP20130021AT patent/HRP20130021T1/hr unknown
- 2013-02-14 SM SM201300022T patent/SMT201300022B/xx unknown
- 2013-02-14 CY CY20131100136T patent/CY1113825T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110260C1 (ru) * | 1992-03-06 | 1998-05-10 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Средство для лечения латерального амиотрофического склероза |
| US6387936B1 (en) * | 1998-04-24 | 2002-05-14 | Aventis Pharma S.A. | Combinations of riluzole and levodopa for the treatment of Parkinson's disease |
| UA41879U (ru) * | 2009-02-03 | 2009-06-10 | Сергей Викторович Фурс | Инфракрасный обогревательный прибор |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2228054A1 (en) | 2010-09-15 |
| HRP20130021T1 (hr) | 2013-02-28 |
| EP2405890A2 (en) | 2012-01-18 |
| BRPI1006418A2 (pt) | 2016-11-29 |
| CN102341091B (zh) | 2013-08-07 |
| HK1161985A1 (en) | 2012-08-17 |
| JP5607083B2 (ja) | 2014-10-15 |
| DK2405890T3 (da) | 2013-02-04 |
| WO2010102923A2 (en) | 2010-09-16 |
| US8765150B2 (en) | 2014-07-01 |
| KR101680175B1 (ko) | 2016-11-28 |
| CA2748856C (en) | 2017-01-03 |
| CL2011002217A1 (es) | 2012-03-09 |
| PT2405890E (pt) | 2013-02-20 |
| KR20120003854A (ko) | 2012-01-11 |
| SMT201300022B (it) | 2013-03-08 |
| PE20120649A1 (es) | 2012-06-07 |
| EP2405890B1 (en) | 2012-11-28 |
| PL2405890T3 (pl) | 2013-04-30 |
| CY1113825T1 (el) | 2016-07-27 |
| ES2400349T3 (es) | 2013-04-09 |
| WO2010102923A3 (en) | 2011-03-03 |
| CA2748856A1 (en) | 2010-09-16 |
| CO6410281A2 (es) | 2012-03-30 |
| RU2011141422A (ru) | 2013-04-20 |
| US20120039953A1 (en) | 2012-02-16 |
| MX2011008922A (es) | 2011-12-06 |
| JP2012520254A (ja) | 2012-09-06 |
| CN102341091A (zh) | 2012-02-01 |
| SI2405890T1 (sl) | 2013-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2498802C2 (ru) | Водные суспензии рилузола | |
| RU2467751C2 (ru) | Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения | |
| CA2958925C (en) | Natural suspending agent including a synergistic blend of xanthan gum and konjac powder for oral pharmaceutical suspensions | |
| JPWO2020091036A1 (ja) | 経口投与用エダラボン懸濁剤 | |
| KR102603894B1 (ko) | 기비노스타트(givinostat)의 물리적 및 화학적으로 안정한 경구 현탁액 | |
| WO2018043613A1 (ja) | 水性懸濁型製剤 | |
| EP3610858A1 (en) | Smectite suspension liquid composition and method for preparing same | |
| JP2808378B2 (ja) | 水性懸濁液剤の製造法 | |
| WO1992017174A1 (en) | Process for preparing aqueous suspension | |
| KR100841082B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 | |
| US6515008B1 (en) | Formulation | |
| DE102010063127A1 (de) | Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
| JPH0725769A (ja) | アロプリノール医薬用液剤ならびにその製造法 | |
| DE60312636T2 (de) | Bioäquivalente Zusammensetzung von Itraconazol und hydrophiles Polymer | |
| CN117597108A (zh) | 包含氨基甲酸酯化合物的口服水性悬浮液制剂 | |
| BR112018008870B1 (pt) | Suspensão aquosa, e, método para preparar uma suspensão |