CN115025056A - 一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂，属于药物制剂技术领域。该片剂由替加氟、吉莫斯特、奥替拉西钾、稳定剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂制备而成，所述口腔崩解剂型由湿法制粒压片而成。本发明制备的口腔崩解制剂的崩解时限短、溶出度高、无砂砾感，符合口腔崩解制剂的质量标准要求，适用于工业放大化生产。

Description

一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂。

背景技术

替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用，为碱性药物，水溶性差，在酸性溶液中表现出不稳定性。在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续使用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。

吉莫斯特(即吉美嘧啶CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，但FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟脲苷(FUTP)和一磷酸去氧氟脲苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP：FT以0.4∶1(摩尔比)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。OXO的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在ORTC的催化下，产生磷酸化，这一过程认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面。只有极少部分入血液循环、肿瘤组织及其它正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(摩尔比)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。

CN101574326A公开了一种替吉奥的胶囊制剂及其制备方法，该发明提高了替吉奥的稳定性，然而药物的溶出度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到10mg/粒，对胃肠道刺激较大，同时采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

CN1660105A公开了一种替吉奥口崩片的处方及制备工艺，能够掩盖药物的不良苦味，药物的水溶性却没有得到改善。

CN101843621A公开了一种替吉奥颗粒，将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决，以提高药物的溶出度和生物利用度，然而环糊精包合工艺较为复杂，车间产业化生产有诸多不便。

CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，该发明提高了替吉奥溶出度，为保证快速溶出，加入了表面活性剂，用量达0.9-5mg/粒，增加了胃肠道刺激，降低患者用药依从性。

CN201210055279.4公开了一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，含有如下粒度的活性成分：替加氟≤180μm、吉美嘧啶≤150μm、奥替拉西钾≤150μm。不含表面活性剂，但粒径小对崩解性的改进作用很小。

CN104147012A公开了一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂，它还含有碳水化合物和崩解剂，但碳水化合物之一的壳聚糖纳米粒仅溶于少数几种稀酸溶液，原料制备工艺复杂，不易得。

替加氟为碱性药物，水溶性差，在酸性溶液中表现出不稳定性。因此，提高药物崩解速度的同时，还应提高主药稳定性，降低其毒副作用。

发明内容

基于以上存在的问题，本发明的目的在于提供一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂。该制剂不含表面活性剂，具有稳定性好、崩解迅速的特点。本发明具体技术方案如下：

一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂，以重量份计，所述口腔崩解制剂主要由以下组分制备而成：

优选地，所述稳定剂选自碳酸氢钠、氢氧化镁、枸橼酸钠中一种或多种；

优选地，所述稳定剂选自碳酸氢钠。

优选地，所述稳定剂用量为0.04-0.10份，优选为0.04-0.06份。

优选地，所述崩解剂用量为0.2-0.4份；优选为0.24份。

优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；优选为交联聚维酮。

所述口腔崩解制剂还可以含有填充剂，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种；优选为甘露醇和微晶纤维素。

所述口腔崩解制剂还可以含有润滑剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

所述口腔崩解制剂还可以含有矫味剂，所述的矫味剂选自阿司帕坦、安赛蜜、樱桃香精中的一种或多种；优选为阿司帕坦。

一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂的制备方法，它包含如下步骤：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过筛、稳定剂、填充剂与50％处方量的崩解剂，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的崩解剂和处方量的矫味剂，混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混合均匀，压片即得。

优选地，上述含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂的制备方法，包含如下步骤：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

与现有技术相比，本发明取得了有益效果如下：

1.本发明通过在口腔崩解制剂中加入碱性的稳定剂，并采用预混合的压片制备方法，提高了水溶性差的主药成分替加氟在制备和长期贮存过程中质量稳定性。

2.本发明口腔崩解制剂的崩解时限仅为50s以内，脆碎度为0.5％以下，硬度为59～75N，且15min内的溶出度均为90％以上，溶出度高，保证了药物的快速起效；无砂砾感，口感好，符合口崩崩解制剂的质量标准要求。

3.本发明制剂中不含表面活性剂，降低了对人体胃肠道的刺激性，提高了患者用药依从性；其制备方法采用了普通的压制设备，工艺步骤简单，成本低，适用于放大化工业生产。

附图说明

图1为实施例1-9、对比实施例1-4所得的替吉奥口腔崩解制剂在15min时的溶出度结果

图2为实施例1-9、对比实施例1-4所得的替吉奥口腔崩解制剂在20min时的溶出度结果

图3为实施例1-9、对比实施例1-4所得的替吉奥口腔崩解制剂在30min时的溶出度结果

具体实施方式

需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施例中，很明显并且可以很容易做出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围内。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例1

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例2

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例3

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例4

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例5

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例6

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例7

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例8

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例9

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

对比实施例1

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

对比实施例2

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、碳酸氢钠、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

对比实施例3

处方：

制备方法：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛、稀盐酸、微晶纤维素与50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过40目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

对比实施例4

处方：

制备方法：

替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过100目筛，碳酸氢钠、交联聚维酮、甘露醇、微晶纤维素、阿司帕坦过80目筛，混合均匀，加入适量蒸馏水，制粒干燥，20目筛整粒，然后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

验证实施例

1、崩解时限、脆碎度、硬度测定

对本发明实施例1-9和对比实施例1-4中制备的片剂，按照崩解时限检查法、脆碎度检查法(中国药典2020年版通则0921、0923)进行测定。

崩解时限检查法

仪器装置主要结构为一能升降的支架与下端镶有筛网的不锈钢管。升降的支架上下移动距离为10mm±lmm，往返频率为每分钟30次。

崩解篮不锈钢管，管长30mm，内径13.0mm，不锈钢筛网(镶在不锈钢管底部)筛孔内径710μm。

检查法将不锈钢管固定于支架上，浸入1000ml杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约900ml，调节水位高度使不锈钢管最低位时筛网在水面下15mm±1mm。启动仪器。取本品1片，置上述不锈钢管中进行检查，应在60秒钟内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网，但无硬心者，可作符合规定论。重复测定6片，均应符合规定。如有1片不符合规定，应另取6片复试，均应符合规定。

脆碎度检查法

仪器装置内径约为286mm，深度为39mm，内壁抛光，一边可打开的透明耐磨塑料圆筒。筒内有一自中心轴套向外壁延伸的弧形隔片(内径为80mm±1mm，内弧表面与轴套外壁相切)，使圆筒转动时，片剂产生滚动。圆筒固定于同轴的水平转轴上，转轴与电动机相连，转速为每分钟25转±1转。每转动一圈，片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。

检查法片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

崩解时限、脆碎度测定试验中实施例1-9、对比实施例1-4的崩解时限、脆碎度、硬度，试验结果见表1。

表1实施例1-9、对比实施例1-4的崩解时限、脆碎度、硬度试验结果

根据崩解时限、脆碎度、硬度测定试验结果表明，实施例1-9制备的替吉奥口腔崩解制剂的崩解时限仅为50s以内，脆碎度为0.5％以下，硬度为59～75N，符合《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》及中国药典2020版的质量标准要求；而对比实施例1-4制得的口腔崩解制剂的崩解时限在50s以上，脆碎度在0.5％以上，硬度在78N以上，不符合《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》及中国药典2020版的质量标准要求。

2、溶出行为测定

实施例1-9、对比实施例1-4所得的替吉奥口腔崩解制剂采用如下方法测定溶出度。

取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版通则0931第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟、20分钟、30分钟时，取溶液50％处方量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在254nm的波长处测定吸光度；另取替吉奥对照品50％处方量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含l0μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定，结果如图1-3所示。

如图1-3所示，本发明的实施例1-9的替吉奥口腔崩解制剂在前15min的溶出度均在85％以上，符合口腔崩解片溶出度质量标准要求；而对比实施例1-4的口腔崩解制剂在前15min的溶出度均在72％以下，溶出度较低，不符合口腔崩解制剂的溶出度质量标准要求。

Claims (10)

1.一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂，其特征在于，以重量份计，主要由以下组分制备而成：

2.根据权利要求1所述的口腔崩解制剂，其特征在于，所述的稳定剂选自碳酸氢钠、氢氧化镁、枸橼酸钠中一种或多种；优选为碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的口腔崩解制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；优选为交联聚维酮。

4.根据权利要求2所述的口腔崩解制剂，其特征在于，以重量份计，所述的稳定剂用量为0.04-0.10份，优选为0.04-0.06份。

5.根据权利要求3所述的口腔崩解制剂，其特征在于，以重量份计，所述的崩解剂用量为0.2-0.4份；优选为0.24份。

6.根据权利要求1所述的口腔崩解制剂，其特征在于，它还含有填充剂、润滑剂、矫味剂。

7.根据权利要求6所述的口腔崩解制剂，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种；优选为甘露醇和微晶纤维素。

8.根据权利要求6所述的口腔崩解制剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

9.根据权利要求6所述的口腔崩解制剂，其特征在于，所述的矫味剂选自阿司帕坦、安赛蜜、樱桃香精中的一种或多种；优选为阿司帕坦。

10.一种根据权利要求1-9任一项所述的口腔崩解制剂的制备方法，其特征在于，所述口腔崩解剂型的制备方法包含如下步骤：

1)称取处方量的替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾过筛、稳定剂、填充剂与50％处方量的崩解剂，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的崩解剂和处方量的矫味剂，混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混合均匀，压片即得。

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