KR20120003854A - 릴루졸 수성 현탁액 - Google Patents

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Abstract

릴루졸의 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 수성 현탁액이 그의 제조 방법과 함께 기재되어 있다. 이러한 수성 현탁액은 입자 형태의 릴루졸 및 하나 이상의 습윤제, 바람직하게는 계면활성제를 포함한다. 릴루졸은 약 0.1% 내지 약 20% w/v 의 양으로 존재하고, 200 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖고; 이러한 현탁액은 릴루졸의 알려진 국부적 (구강) 마취 효과가 결여된다.

Description

릴루졸 수성 현탁액 {RILUZOLE AQUEOUS SUSPENSIONS}
본 발명은 구강 내 마취 효과가 최소인 또는 없는 경구 투여를 위한 릴루졸의 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 경구용 수성 현탁액에 관한 것이다.
릴루졸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민) 은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00001
근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS, 종종 루게릭 질환, 말라디 드 샤르코 (Maladie de Charcot) 또는 운동신경원성 질환이라고 불림) 을 치료하는데 사용되는 약물인 릴루졸은, 통상적으로 매 12 시간마다 50 mg 의 투여량으로 경구 형태로 투여되고, 선택된 환자에서 벤틸레이터(ventilator)-의존성 또는 기관절개술의 개시를 지연시킨다.
ALS 는 운동신경세포(motor neurons)의 변성에 의해 야기되는 진행성의, 치명적인 신경변성 질환이다. 이것은 수의근 운동을 조절하는 중추신경계 신경 세포의 점진적인 변성을 특징으로 한다. 운동신경세포가 변성되면, 이들은 더이상, 정상적으로 근육 운동을 야기하는 근육 섬유에 충격(impulse)을 보낼 수 없다. ALS 의 초기 증상에는 종종 근육 무력 (특히 팔 및 다리, 언어능력, 삼킴 또는 호흡에 관여하는) 증가가 포함된다.
릴루졸은 ALS 치료를 위해 미국 및 유럽에서 승인되었다.
US5527814 호에는 ALS 의 치료를 위한 릴루졸의 용도가 기재되어 있다; 상기 특허에 예시된 릴루졸-기재 제형은 정제, 경질 젤라틴 캡슐 및 주사 용액이다.
US6432992 호에는 부신백색질형성장애증(adrenoleukodystrophy)의 치료를 위한 릴루졸의 용도가 기재되어 있다; 또한 상기 특허에 예시된 릴루졸-기재 제형은 정제, 경질 젤라틴 캡슐 및 주사 용액이다.
경구용 릴루졸은 50 mg 활성성분을 함유하는 캡슐 형태의 백색, 필름-코팅 정제로서 시판된다. 현재로서는 릴루졸의 시판되는 액체 제형은 없다.
정제와는 반대로, 경구용 액체 제형은 제형을 삼치는 것이 어려운 경우 ALS 환자 순응성을 증가시킬 것이다.
릴루졸은 중성 pH 에서 약 0.3 mg/mL 의 매우 낮은 수용성을 갖는다. 산성 조건하에서 릴루졸의 가용성은 증가하여 pH 1.2 에서는 약 12 mg/mL 인 반면, 릴루졸의 화학적 안정성은 현저하게 감소한다. 그러므로 경구용의 산성 수용액은 실현가능하지 않다.
그럼에도 불구하고, 기술적으로 실현가능할 뿐 아니라 (예를 들어, 릴루졸 수용성을 증가시키기 위해 조용매 또는 가용화제를 사용함으로써), 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 0.25 내지 10% w/v 의 릴루졸 농도를 갖는 수용액을 제조하는 것은 가능하다. 그러나 상기 용액은 약물 자체의 고유한 특성으로 인한 것인, 유의하고 지속적인 (20 내지 30 분 넘게 지속됨) 구강 내 마취 효과로 인해, 매우 나쁜 기호성을 나타낸다.
릴루졸의 친유성 특성 및 낮은 수용성으로 인해, 릴루졸은 현탁액 제형을 위한 훌륭한 후보 물질이다.
현탁액은 분산된, 2 상(two phase) 시스템으로, 하나의 상 ("내부" 상) 입자가 두번째 상 ("연속" 또는 "외부" 상) 에 분산되어 있다. 예를 들어, 이들은 정의상 열역학적으로 불안정하고 예를 들어, 응집, 퇴적, 결정 성장 및 고화 (caking) 를 거치면서 에너지적으로 더욱 안정한 상태로 전환되는 경향이 있다.
현탁액은 액체 또는 반고체 매질에 분산된 고체 입자를 함유한다. 현탁액은 열역학적으로 불안정하기 때문에, 분산된 입자는 표면적을 감소시키기 위해 응집 및/또는 퇴적되는 경향이 있다. 분산된 입자의 침강을 최소화하고, 퇴적된 입자의 고화를 방지하기 위해, 2 가지가 현탁액 제형에 핵심 필요조건이다. 가장 통상적인 방식은 조절된 응결(flocculation) 접근법이다. 응결은 현탁된 입자가 응집하여 네트워크 유사 구조 내에 함께 유지되어 있는, 느슨하게 구조를 이루는 플록 (floc) 을 형성하는 과정이다. 그러므로 응결된 입자는 약하게 결합되어 있다. 이처럼 이들은 케이크를 형성하지 않으며 쉽게 재현탁된다. 그럼에도 불구하고, 어떤 첨가제가 현탁액의 안정화에 성공적일지는 예상가능하지 않고, 이의 선택은 현탁액의 물리적 안정성에 중요하다.
본 발명에서, 놀랍게도, 특정의 특이적인 첨가제를 사용함으로써 릴루졸의 경구 투여가능한 수성 현탁액이 수득되며, 이는 구강 내 마취 효과가 최소인 또는 전혀 없으므로, 개선된 환자 순응성을 산출한다.
상기 수성 현탁액은 물리적으로 그리고 화학적으로 안정하며, 이것은 상응하는 약학 제형의 산업적인 제조 및 분배에 필수적인 필요조건이다.
한편, 상기 현탁액은 예를 들어, 0.1% 내지 15% (w/v) 초과의 광범위한 릴루졸 농도에서 실현가능하다. 이것은 의사에게 상이한 투여량 및 투여 섭생을 제공하고, 치료의 개인화를 허용하므로, 환자 순응성을 향상시킨다.
따라서, 본 발명의 제 1 양상은 구강 내 마취 효과가 최소인 또는 없는 릴루졸을 함유하는 안정한 수성 현탁액에 관한 것이다. 그러므로 본 발명의 현탁액은 바람직하게는 구강으로 투여되나; 그럼에도 불구하고, 이러한 현탁액은 감소된 운동성으로 인해 부가적인 급식 경로가 필요한 ALS 환자의 장용 영양을 가능하게 할 수 있다.
제 2 양상에서, 본 발명은 ALS 의 치료에 사용하기 위한 릴루졸의 상기 현탁액에 관한 것이다.
제 3 양상에서, 본 발명은 릴루졸의 상기 현탁액의 제조 방법(들) 에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 구현예는 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 입자 및 하나 이상의 습윤제를 포함하는 수성 현탁액에 관한 것이다.
바람직하게는, 릴루졸 또는 상기 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 양은 약 0.1% 내지 약 20% w/v 이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 릴루졸은 약 0.2% 내지 약 10% w/v, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 6% w/v 의 양으로 존재한다.
본 발명의 목적을 위해, "w/v" 라는 표현은 전체 현탁액의 부피에 대해 (100 ml 당) 언급된 화합물의 중량 (g) 을 나타내는 것으로 의도된다.
바람직하게는 릴루졸의 평균 입자 크기는 200 ㎛ 미만이어야만 한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 입자 크기는 약 75 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 더욱 바람직하게는, 약 50 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 이다.
본 발명의 목적을 위해 "습윤제" 라는 용어는 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, H. A. Lieberman, M. M. Rieger, 및 G. S. Banker 공저, 1988, Marcel Dekker, New York and Basel] 에 기재된 바와 같이 예를 들어, 고체 입자와 액체 비히클 사이의 계면 장력 및 접촉각을 낮춤으로써 소수성 물질의 적합한 습윤을 촉진시키는 성분을 나타내는 것으로 의도된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 습윤제는, 바람직하게는 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 이의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제이다.
바람직하게는 습윤제는 약 0.005% 내지 약 2% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% w/v 의 양으로 존재한다.
본 발명에 적합한 계면활성제는 카르복실레이트, 천연 유화제 (예를 들어, 인지질), 황산의 에스테르 (예를 들어, 알킬 술페이트), 술포네이트, 비이온성 에테르 (예를 들어, 지방 알코올 에톡실레이트, 프로폭실화 알코올, 에톡실화 / 프로폭실화 블록 중합체) 로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS), 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 (또는 나트륨 도쿠세이트, DSS), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 (Cremophor® 상표명으로 판매됨), 폴리옥시에틸렌 지방 에테르 (또는 에톡실화 지방 알코올, Volpo® 상표명으로 판매됨) 및 폴록사머의 군으로부터 선택된다.
구현예에 따르면, 음이온성 계면활성제는 하기로부터 선택된다:
· 나트륨 라우릴 술페이트 (약 0.0001% 내지 약 1% w/v, 바람직하게는 약 0.0005 내지 약 0.5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1% w/v 의 양으로);
· 나트륨 도쿠세이트 (약 0.0001% 내지 약 1% w/v, 바람직하게는 약 0.0005 내지 약 0.5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1% w/v 의 양으로).
또다른 구현예에 따르면, 비이온성 계면활성제는 폴리옥실화 오일 및/또는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 에테르이고; 상기 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 하기로부터 선택됨:
· 폴리옥실 35 피마자유, 예컨대 Cremophor® EL, 또는 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 예컨대 Cremophor® RH 40 (약 0.01% 내지 약 2% w/v, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.75% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.3% w/v 의 양으로);
· PEG 25 세토스테아릴 에테르, 예컨대 Volpo® CS 25 (약 0.01% 내지 약 2% w/v, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.75% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.075% 내지 약 0.3% w/v 의 양으로);
· PEG 5 올레일 에테르, 예컨대 Volpo® N5 (약 0.01% 내지 약 2% w/v, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.75% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.075% 내지 약 0.3% w/v 의 양으로).
놀랍게도, 본 발명자들은 릴루졸의 농도가 심지어 0.5% w/v 정도로 낮은 경우에도 에톡실화 지방 알코올이 안정한 현탁액을 산출한다는 것을 발견하였다. 이것은, 1.0% w/v 미만의 활성 성분 농도를 가진 안정한 현탁액은 심지어 릴루졸 이외의 활성 성분으로도 정상적으로는 수득하기가 어렵기 때문에 놀랍다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 에톡실화 지방 알코올로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제 및 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 포함하는 릴루졸의 안정한 현탁액에 관한 것이고, 릴루졸 또는 상기 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체는 1.0% w/v 미만, 바람직하게는 0.3% 내지 0.8% w/v 의 양으로 존재한다.
한편, 본 발명자들은 또한 놀랍게도 2 가지 상이한 계면활성제, 바람직하게는 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 조합이, 현탁액의 개선된 물리적 안정성을 산출한다는 것을 발견하였다. 이것은, 계면활성제가 통상적으로 습윤제로서 작용하고. 입자의 적합한 분산액을 산출하기 위해 오직 최소의 양의 습윤제만이 필요하다는 것이 잘 성립되어 있기 때문에 놀랍다. 반대로, 계면활성제 농도의 증가는 (예를 들어, 두번째 이러한 제제를 첨가함으로써) 분산된 입자의 해교(deflocculation)를 발생시킬 수 있다.
그러므로 본 발명자들은 2 가지 상이한 계면활성제, 바람직하게는 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 존재하에서의 릴루졸의 현탁액은 습윤제의 증가된 농도에 의해 예상되는 바와 같이 해교를 겪는 대신에 높은 응결도를 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 입자 및 2 개 이상의 계면활성제, 바람직하게는 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 릴루졸의 안정한 조성물에 관한 것이다. 이온성 계면활성제는 바람직하게는 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도쿠세이트로부터 선택되는 반면, 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 에테르 (또는 에톡실화 지방 알코올로 불림) 예컨대 PEG 25 세토스테아릴 에테르로부터 선택된다. 2 가지 상이한 계면활성제의 조합은 릴루졸 또는 상기 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체가 10% w/v 미만, 바람직하게는 5% w/v 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.3% 내지 약 4.0% w/v 의 양으로 사용되는 경우 특히 바람직한 결과를 산출한다.
바람직하게는 본 발명의 현탁액에는 현탁화제가 포함된다. 본 발명의 목적을 위해, "현탁화제" 라는 용어는 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, H. A. Lieberman, M. M. Rieger, 및 G. S. Banker 공저, 1988, Marcel Dekker, New York and Basel] 에 기재된 바와 같이 점도를 부여하고/하거나 보호성 콜로이드 (이들은 입자의 침강 및 응집을 지연시킴) 로서 작용하여, 안정한 분산액을 산출하는 성분을 나타내는 것으로 의도된다.
바람직한 현탁화제는 스멕타이트 점토(smectite clay), 잔탄 검, 아가-아가(agar-agar), 알기네이트, 트라가칸트 검, 구아 검, 및 기타 천연 검, 미세결정성 셀룰로오스 및 이들의 조합의 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 스멕타이트 점토는 바람직하게는 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (MAS; 상표명 Veegum® 로 판매됨) 이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 현탁화제는 하기로부터 선택된다:
· 잔탄 검 (약 0.1% 내지 약 3.0% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.15% 내지 약 1.0% w/v 의 양으로), 단독으로 또는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HMPC), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (NaCMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 및 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC) 로부터 선택된 또다른 현탁화제 (약 0.025% 내지 약 4% w/v 의 양으로) 와의 혼련물로;
· 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 예컨대 Veegum® (약 0.2% 내지 약 5.0% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0% w/v 의 양으로), 단독으로 또는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HMPC), 나트륨 카르복시메틸-셀룰로오스 (NaCMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 및 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC) 로부터 선택된 또다른 현탁화제 (약 0.025% 내지 약 4% w/v 의 양으로) 또는 잔탄 검 (약 0.025% 내지 약 1.0% w/v 의 양으로) 과의 혼련물로;
· 트라가칸트 검 (약 0.2% 내지 약 5.0% w/v, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1.5% w/v 의 양으로).
상기 현탁화제 중 어느 하나를 현탁된 입자의 침강을 지연시킬 정도로 충분히 높은, 그러나 동시에, 액체의 분배를 어렵게 만들지 않을 정도로 너무 높지 않은 점도를 수득하기에 충분한 양으로 첨가한다. 바람직하게는, 본 발명의 현탁화제는 약 0.1% 내지 약 5% w/v, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 2.0% w/v 의 양으로 존재한다.
현탁화제는 통상 가소성, 또는 의가소성, 또는 틱소트로픽 흐름(thixotrophic flow) 또는 이의 조합을 나타낸다. 이들이 정적 조건 하에서 비교적 높은 점도를 가지므로, 침강이 지연되고, 비교적 높은 전단률 (예를 들어 진탕시) 에서 쉽게 흐르므로, 병 또는 바이알 용기로부터의 용이한 분배가 가능하기 때문에 이것은 물리적 안정성에 대해 중요하다. 상기 시스템의 점도는 현탁화제의 양 및 물리적 등급에 따라, 전형적으로는 약 200 mPa · sec 내지 약 3,000 mPa · sec 로 다양할 수 있다. 그러나, 절대 점도보다 더욱 중요한 것은, 부드러운 수동 진탕(agitation) 시 시스템의 재현탁성의 용이함 및 심지어 연장된 저장 기간 후의 비-고화 효과이다.
또한 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 하나 이상의 계면활성제 및 하나 이상의 현탁화제의 특이적 조합이 향상된 물리적 안정성, 즉, 향상된 응결을 산출한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 에톡실화 지방 알코올 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제, 및 잔탄 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및/또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로오스로부터 선택되는 하나 이상의 현탁화제를 포함하는 릴루졸의 안정한 현탁액에 관한 것이다.
본 발명의 현탁액은 또한 보존제를 포함할 수 있다.
보존제는 임의의 약학적으로 허용가능한 항미생물제일 수 있다. 바람직하게는 이것은 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 벤조산, 소르브산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 페닐에탄올, 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 보존제는 메틸 및 프로필파라벤 또는 벤질 알코올의 혼합물이다.
보존제는 허용가능한 항미생물 역량을 수득하는데 충분한 양으로 첨가된다. 바람직하게는 이것은 약 0.05% 내지 약 2% w/v 의 양으로 존재한다.
본 발명의 현탁액은 또한 하기 첨가제 중 하나 이상을 당업자에게 공지된 양으로 포함할 수 있다:
· 밀도-부여제(density-imparting agent) (예를 들어, 소르비톨, 자일리톨 등);
· 감미제 및/또는 풍미제;
· 휴멕탄트(humectant)/습윤화제, 예컨대 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜;
· 소포제 (예를 들어, 시메티콘 에멀젼(simethicone emulsion)).
본 발명에 따른 현탁액은 당업계의 임의의 공지된 공정에 따라 제조될 수 있다. 그러므로 본 발명은 본 발명의 릴루졸의 현탁액을 제조하기 위한 임의의 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 현탁액은 하기 단계에 따라 제조될 수 있다:
A) 분산 비히클의 제조
(a) 적합한 용기 (예를 들어, 교반기가 있는 재킷 스테인리스 스틸 탱크) 에서, 교반 (그리고 필요하다면 가열) 하에서 정제수의 총 이용가능한 양의 약 60 내지 90% 에 보존제 시스템을 용해시킨다.
(b) 상술한 양의 현탁화제를 첨가하고, 교반 하에서 물질에 수화, 즉 균일하게 분산/용해되어 콜로이드성 분산액/용액을 산출하는데 필요한 시간을 제공하여, 필요한 점도를 제공한다. 이 단계는, 수화 과정을 용이하게 하기 위해 비히클의 가열을 필요로 할 수 있다 (예를 들어, 40 내지 90℃). 또한, 습윤화제 (예를 들어, 글리세롤) 는 현탁화제의 분산을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있고: 습윤화제 및 현탁화제의 밀접하고 균일한 혼합물이 처음으로 제조되고, 그 다음 이것을 수성 비히클에 첨가한다. 이것은 "딱딱한", 고 분자량 중합체와 습윤화제 (이것은 고도로 친수성이고 수용성임) 와의 밀접한 혼합물이 수성 비히클에 대해 친수성 표면을 노출시키기 때문에 수화 과정을 용이하게 한다.
(c) 밀도-부여제를 여기에 첨가하고, 필요하다면 용해될 때까지 혼합물을 교반한다.
(d) 비히클을 실온으로 맞춘다 (필요하다면).
대안적인 구현예에 따르면, 상 (b) 및 (c) 의 첨가 순서는 바뀔 수 있다 (즉, 현탁화제의 수화는 또한 밀도-부여제를 함유하는 수성 비히클에서 달성될 수 있다).
B) 릴루졸의 예비-분산 ( 습윤화 )
(e) 적합한 용기에서 정제수의 총 이용가능한 양의 5 내지 30% 를 첨가하고 교반하에서 소포제를 분산시킨 다음, 습윤제(들) 을 교반하에서 첨가하고 용해되거나 전체적으로 분산될 때까지 교반을 지속하고; 그 다음 상술한 양의 릴루졸을 첨가하고 균질한, 덩어리가 없는 슬러리가 수득될 때까지 교반한다.
C) 최종 현탁액의 제조
(f) 릴루졸 예비-분산액을 강한 교반 하에서 분산 비히클에 첨가하고, 균질한 분산액이 수득될 때까지 교반을 지속한다.
(g) 필요하다면 교반 하에서, 감미제(들) 및/또는 풍미제(들) 를 첨가한다.
(h) 정제수를 최종 부피에 맞추어 첨가하고 교반한다.
(i) 적합한 호모게나이저 (예를 들어, 콜로이드 밀, 피스톤-유형, 울트라투락스 (ultraturrax)-유형 등) 를 통해 최종 현탁액을 균질화시킨다.
(j) 상술한 부피의 현탁액을 개별적인 일차 용기 (유리 또는 플라스틱) 에 분산시키고 뚜껑을 덮는다.
대안적인 구현예에 따르면, 전체 비히클을 제조한 다음 (즉, 릴루졸을 제외한 모든 성분을 함유하는 수성 비히클), 교반 하에서 활성 성분을 비히클에 천천히 첨가한다.
본 발명의 가능한 약학 현탁액은 이하의 실시예에 제공되나, 오직 예시로서 의도되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 상이한 화학적 특성의 첨가제와 릴루졸의 액체 조성물의 안정성을 측정하였다.
울트라투락스-유형 호모게나이저를 사용하여 현탁액을 상기 보고된 바와 같이 제조하였다.
현탁액의 물리적 안정성을 하기 기술에 의해 입증하였다: 외양 (시각적 조사에 의해); 응결 정도 [침강 전에 현탁액의 본래의 부피 (또는 높이) V0 (또는 H0) 에 대한 침강물의 최종, 또는 궁극적 부피 (또는 높이) Vu (또는 Hu) 의 비로서 정의되는 침강 부피 F 를 측정함으로써, 그러므로: F = Vu/V0 (또는 Hu/H0]; 광학 현미경 (입자 크기 분포를 측정하고 결정 성장이 일어나는지 여부를 입증하기 위해); 재현탁성 (부드러운 수동 진탕에 의해); 점도 (회전 유량계에 의해). 현탁액의 화학적 안정성을 HPLC 방법을 나타내는 특이적 안정성에 의해 평가하였다.
하기 실시예는 본 발명의 범주를 모든 양상에서 설명하기 위한 것이지 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
실시예 1:
경구용 현탁액 - 릴루졸 5.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 55
메틸 파라벤 1.485
프로필 파라벤 0.165
수크로오스 440
글리세롤 27.5
트라가칸트 검 3.3
나트륨 라우릴 술페이트 1.65
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
제조 방법:
(a) 정제수의 총 이용가능한 양의 약 60 내지 90% 를 교반기가 있는 적합한 재킷 스테인리스 스틸 탱크에 넣고 약 70 내지 90℃ 로 가열한다. 보존제 시스템 (메틸 파라벤 및 프로필 파라벤) 을 첨가하고 용해될 때까지 교반한다.
(b) 70 내지 90℃ 의 온도를 유지하면서, 교반 하에서 상술한 양의 글리세롤에 미리 밀접하게 분산된 트라가칸트 검을 첨가한다. 균질한 시스템이 수득될 때까지 검을 수화시킨다.
(c) 상술한 양의 수크로오스를 첨가하고, 용해될 때까지 70 내지 90℃ 에서 교반을 지속하였다.
(d) 교반 하에서 비히클을 실온으로 맞춘다.
(e) 별도의 적합한 용기에서 릴루졸의 예비-분산액을 제조한다: 정제수의 총 이용가능한 양의 약 5 내지 30% 에 교반 하에서 상술한 양의 나트륨 라우릴 술페이트를 용해될 때까지 첨가한 다음, 상술한 양의 릴루졸을 교반 하에서 첨가하고 균질한, 덩어리가 없는 슬러리가 수득될 때까지 교반을 지속한다.
(f) 강한 교반 하에서 릴루졸 예비-분산액을 비히클에 첨가하고, 균질한 분산액이 수득될 때까지 교반을 지속한다.
(g) 최종 부피까지 정제수를 첨가하고 교반한다.
(h) 적합한 호모게나이저 (예를 들어, 콜로이드 밀, 피스톤-유형, 울트라투락스-유형 등) 를 통해 최종 현탁액을 균질화시킨다.
(i) 상술한 부피의 현탁액을 개별적인 일차 용기 (유리 또는 플라스틱) 에 분산시키고 뚜껑을 덮는다.
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃ 에서 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 것으로 입증되었다.
실시예 2:
경구용 현탁액 - 릴루졸 5.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 55
메틸 파라벤 1.485
프로필 파라벤 0.165
수크로오스 440
잔탄 검 2.75
HPMC 2.75
나트륨 라우릴 술페이트 0.55
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 주일 동안 40℃ 에서 물리적으로 안정한 것으로 입증되었다.
실시예 3:
경구용 현탁액 - 릴루졸 2.75 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 27.5
나트륨 벤조에이트 1.1
나트륨 사카린 1.1
잔탄 검 2.75
HPMC 2.75
나트륨 라우릴 술페이트 0.11
나트륨 도쿠세이트 0.275
시메티콘 에멀젼 0.11
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 주일 동안 40℃ 에서 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 것으로 입증되었다.
실시예 4:
경구용 현탁액 - 릴루졸 2.75 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 27.5
메틸 파라벤 1.485
프로필 파라벤 0.165
소르비톨 440
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® K) 11
NaCMC 2.2
나트륨 라우릴 술페이트 0.11
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 0.11
시메티콘 에멀젼 0.11
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 5:
경구용 현탁액 - 릴루졸 2.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 25
메틸 파라벤 1.35
프로필 파라벤 0.15
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® K) 10
잔탄 검 1
나트륨 라우릴 술페이트 0.1
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
민트향 10
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 6:
경구용 현탁액 - 릴루졸 2.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 25
메틸 파라벤 1.35
프로필 파라벤 0.15
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® HV) 10
잔탄 검 1
나트륨 라우릴 술페이트 0.1
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
민트향 10
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 7:
경구용 현탁액 - 릴루졸 0.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 5
메틸 파라벤 1.35
프로필 파라벤 0.15
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® HV) 10
잔탄 검 1
나트륨 라우릴 술페이트 0.02
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
민트향 10
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 8:
경구용 현탁액 - 릴루졸 0.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 5
메틸 파라벤 1.35
프로필 파라벤 0.15
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® K) 10
잔탄 검 1
나트륨 라우릴 술페이트 0.02
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
민트향 10
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 9:
경구용 현탁액 - 릴루졸 0.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 5
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® HV) 10
잔탄 검 1
나트륨 라우릴 술페이트 0.02
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 10:
경구용 현탁액 - 릴루졸 0.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 5
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® HV) 15
잔탄 검 1
나트륨 라우릴 술페이트 0.02
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 11:
경구용 현탁액 - 릴루졸 0.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 5
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® HV) 10
잔탄 검 1.5
나트륨 라우릴 술페이트 0.02
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 12:
경구용 현탁액 - 릴루졸 0.5 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 5
소르비톨 400
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® HV) 10
잔탄 검 1
나트륨 라우릴 술페이트 0.02
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 1
시메티콘 에멀젼 0.033
나트륨 사카린 1
벤질 알코올 5
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 13:
경구용 현탁액 - 릴루졸 2.75 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 27.5
나트륨 벤조에이트 1.1
나트륨 사카린 1.1
잔탄 검 2.75
HPMC 2.75
나트륨 라우릴 술페이트 0.11
나트륨 도쿠세이트 0.275
시메티콘 에멀젼 0.11
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃ 에서 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 것으로 입증되었다.
실시예 14:
경구용 현탁액 - 릴루졸 2.75 % (w/v)
성분 양 ( mg )
릴루졸 27.5
메틸 파라벤 1.485
프로필 파라벤 0.165
소르비톨 440
마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum® K) 11
NaCMC 2.2
나트륨 라우릴 술페이트 0.11
PEG 25 세토스테아릴 에테르 (Volpo® CS 25) 0.11
시메티콘 에멀젼 0.11
정제수 총 1 ml 이 되도록 첨가
안정성: 상기 제형은 적어도 1 개월 동안 40℃/75% R.H. 에서 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 15:
파라벤, 민트향 및 가용화제로서 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 (Cremophor® RH40) 를 함유하는 릴루졸 수용액에 대해 릴루졸 현탁액 (실시예 6 및 7) 의 기호성을 평가하였다. 또한 릴루졸을 제외한, 실시예 7 의 조성을 갖는 플라세보를 연구에 포함시켰다.
각각의 조성의 샘플을 하기 크로스-오버 프로토콜에 따라 3 명의 과학자 (본원에서 "패널리스트" 라고 언급됨) 에 의해 블라인드로 평가하였다:
- 샘플을 독립적인 과학자에 의해 제조하였으므로, 패널리스트는 그들이 맛보도록 요청되는 것에 대해 알지 못했다.
- 각각의 패널리스트에게는 2 mL 또는 10 mL 각각의 시험 생성물 (50 mg 의 릴루졸에 상응함) 을 제공하였다. 투여된 부피를 약 5 초 동안 입안에 머무르게 한 다음, 입에서 뱉어냈다.
- 첫번째 평가는 머무르는 동안에 일반적인 "구강 느낌" (즉, 속성, 예컨대 달기, 쓰기, 떫기 등) 에 기초하여 이루어졌다. 그 다음 구강 느낌, 구강 자극 및 마취 효과에 기초하여 뒷맛 평가를 하였다. 임의의 4 점 척도를 사용하였으며 (0 에서 3), "0" 은 마취 효과가 없음을 의미하고, "3" 은 가장 강한 마취 효과를 나타냈다. 마취 효과가 사라지는데 필요한 시간을 기록하였다.
- 패널리스트는 샘플을 뱉은 후 적어도 30 분 동안 구강을 헹구기 위해 용수를 사용하는 것이 허용되지 않았다.
- 샘플 사이에 1 시간 세척 기간을 제공하였다. 각각의 패널리스트에 의해 1 일 당 4 개 이하의 샘플이 평가되었다.
연구 결과는 하기와 같이 요약될 수 있다:
- 2.5% 릴루졸 현탁액: 양호한 일반적인 구강 느낌, 경미한 구강 자극, 경미한 마취 효과, 약 15 분 동안 지속됨.
- 2.5% 릴루졸 용액: 현저한 구강 자극, 입술 따가움 및 마취 효과 (레벨 3) 를 보이는 나쁜 일반적인 구강 느낌, 적어도 20 내지 30 분에서 최대 60 분 까지 (하나의 경우에서) 지속됨.
- 0.5% 릴루졸 현탁액: 양호한 일반적인 구강 느낌, 구강 자극 없음, 매우 경미한 마취 효과 또는 마취 효과 없음 (레벨 0-1). 2 개의 경우에서 패널리스트는 이것을 플라세보와 구별하지 못했다.
- 0.5 % 릴루졸 용액: 양호한 일반적인 구강 느낌, 경미한 구강 자극 및 마취 효과 (레벨 2), 적어도 15 내지 20 분 동안 지속됨.
- 플라세보: 양호한 일반적인 구강 느낌, 마취 효과 없음 (레벨 0).
상기 결과는 릴루졸 용액과 비교하면 본 발명의 조성물에 대해 놀랍게 호의적인 기호성 프로파일을 나타내며, 특히 높은 정도의 환자 순응성에 대해 잠재력을 가지고 근위축 측삭 경화증에 대한 효과적인 치료를 제공하는데 있어, 당업계에서 유의한 진보성을 나타낸다.
실시예 16: 비교예
동일한 릴루졸 농도 (0.5%) 를 함유하는 4 가지 상이한 릴루졸 수성 현탁액 (A-D) 대 실시예 11 의 릴루졸 현탁액의 기호성을 평가하였다.
상기 릴루졸 수용액의 조성은 하기에 보고한다:
A) 물에 현탁된 릴루졸;
B) 1% 의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (NaCMC) 를 함유하는 물에 현탁된 릴루졸;
C) 0.5% 의 메틸셀룰로오스 (MC) 를 함유하는 물에 현탁된 릴루졸; 및
D) 실시예 11 에 기재된 바와 같은 현탁액, 이 때 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 잔탄 검은 1% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (NaCMC) 로 치환된다.
각각의 현탁액의 샘플을 실시예 15 에 보고된 동일한 크로스-오버 프로토콜에 따라 3 명의 과학자 (본원에서 "패널리스트" 라고 언급됨) 에 의해 블라인드로 평가하였다:
연구 결과는 하기와 같이 요약될 수 있다:
- 실시예 11: 양호한 일반적인 구강 느낌, 구강 자극 없음, 매우 경미한 마취 효과 또는 마취 효과 없음 (레벨 0-1).
- 현탁액 A): 현저한 구강 자극, 마취 효과 (레벨 2-3) 를 보이는 나쁜 일반적인 구강 느낌, 30 내지 40 분 동안 지속됨.
- 현탁액 B): 나쁜 일반적인 구강 느낌, 경미한 구강 자극 및 현저한 마취 효과 (레벨 2-3), 30 내지 40 분 동안 지속됨.
- 현탁액 C): 나쁜 일반적인 구강 느낌, 경미한 구강 자극 및 마취 효과 (레벨 2-3), 30 내지 40 분 동안 지속됨.
- 현탁액 D): 양호한 일반적인 구강 느낌, 경미한 구강 자극, 입술 따가움 및 마취 효과 (레벨 2-3), 30 내지 40 분 동안 지속됨.
상기 결과는 상이한 4 가지 릴루졸 현탁액과 비교하면 본 발명의 현탁액에 대해 놀랍게 호의적인 기호성 프로파일을 나타내며, 특히 높은 정도의 환자 순응성에 대해 잠재력을 가지고 근위축 측삭 경화증에 대한 효과적인 치료를 제공하는데 있어, 당업계에서 유의한 진보성을 나타낸다.
게다가, 4 가지 비교 현탁액 중 어느 것도 산업적 제제에 대해 적합한 물리적 안정성을 나타내지 않았다.

Claims (19)

  1. 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 하나 이상의 계면활성제 및 하나 이상의 현탁화제를 포함하는 수성 현탁액으로서, 상기 계면활성제가 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 또는 이의 혼합물로부터 선택되고, 상기 현탁화제가 스멕타이트 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 천연 검 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 수성 현탁액.
  2. 제 1 항에 있어서, 천연 검이 잔탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아가-아가, 알기네이트 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 스멕타이트 점토가 마그네슘 알루미늄 실리케이트인 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 현탁화제가 약 0.1% 내지 약 5% w/v, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 2.0% w/v 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  5. 제 1 항에 있어서, 릴루졸 또는 이의 상기 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체가 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 10% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.3% 내지 약 6% w/v 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  6. 제 1 항에 있어서, 릴루졸 또는 이의 상기 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체가 입자 형태인 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  7. 제 6 항에 있어서, 릴루졸 또는 이의 상기 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 입자의 평균 크기가 200 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 평균 입자 크기가 약 75 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 더욱 바람직하게는, 약 50 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 인 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제가 약 0.005% 내지 약 2% w/v, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% w/v 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제가 카르복실레이트, 천연 유화제, 황산의 에스테르, 술포네이트 및/또는 비이온성 에테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 (나트륨 도쿠세이트), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 지방 에테르 및/또는 폴록사머로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 음이온성 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트 (약 0.0001% 내지 약 1% w/v, 바람직하게는 약 0.0005 내지 약 0.5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1% w/v 의 양으로) 및/또는 나트륨 도쿠세이트 (약 0.0001% 내지 약 1% w/v, 바람직하게는 약 0.0005 내지 약 0.5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1% w/v 의 양으로) 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥실화 오일 및/또는 폴리에틸렌글리콜 에테르인 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제가 에톡실화 지방 알코올인 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  15. 제 14 항에 있어서, 릴루졸 또는 상기 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체가 1.0% w/v 미만, 바람직하게는 0.3% 내지 0.8% w/v 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제가 2 가지 상이한 계면활성제, 바람직하게는 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 음이온성 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도쿠세이트로부터 선택되고, 상기 비이온성 계면활성제가 PEG 25 세토스테아릴 에테르와 같은 폴리에틸렌글리콜 에테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  18. 제 1 항에 있어서, 릴루졸 또는 상기 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체가 10% w/v 미만, 바람직하게는 5% w/v 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.3% 내지 약 4.0% w/v 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 현탁액.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 근위축 측삭 경화증의 치료에 사용하기 위한, 현탁액.
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