ITMI20061274A1 - Vettori nanoparticellari lipidici contenenti riluzolo e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"VETTORI NANOPARTICELLARI LIPIDICI CONTENENTI RILUZOLO E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
La presente invenzione riguarda vettori nanoparticelle lipidici contenenti riluzolo, la loro preparazione e caratterizzazione. In vivo, i sistemi ottenuti presentano una biodistribuzione diversa rispetto a quella del farmaco libero e possono essere utilizzati per preparare formulazioni farmaceutiche.
STATO DELL’ARTE
Le nanoparticelle lipidiche, grazie alla loro biodegradabilità e alla loro abilità di intrappolare una varietà di composti biologicamente attivi, possiedono i requisiti necessari per essere utilizzati come sistemi per il rilascio modificato di farmaci. Per esempio, le nanoparticelle lipidiche, rispetto ad altri vettori colloidali, hanno peculiari vantaggi come l’uso di lipidi fisiologici, l’assenza di solventi organici nel processo di preparazione, un grande spettro di applicazioni, possibilità di essere prodotti su larga scala e a bassi costi. Inoltre, tali sistemi offrono la possibilità di modificare la farmacocinetica e la biodistribuzione in vivo dei farmaci in essi intrappolati. Le nanoparticelle lipidiche possono essere utilizzate per le varie vie di somministrazione. Purtroppo, alcuni di questi sistemi, essendo costituiti da lipidi puri, tendono a cristallizzare, per cui la loro capacità di carico (drug loading) è piuttosto limitata e tendono ad espellere il farmaco nel tempo.
Pertanto, esiste il bisogno di sviluppare materiali a base di lipidi già utilizzati in campo farmaceutico come eccipienti ma che, miscelati tra loro, non diano il fenomeno della cristallizzazione. Si ottengono così sistemi in cui la matrice lipidica è amorfa offrendo la possibilità di intrappolare quantità più elevate di farmaco e una più elevata stabilità nel tempo.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si è ora trovato che impiegando lipidi, in particolare, miscele di gliceridi con acido behenico in cui si è intrappolato il riluzolo, farmaco attualmente utilizzato nella terapia della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e della Sclerosi Multipla (MS), è possibile ottenere nanoparticelle di forma sferica, aventi dimensioni al di sotto dei 100 nm, che sono in grado di trasportare al Sistema Nervoso Centrale una quantità di riluzolo superiore rispetto alla forma libera del farmaco. Inoltre, il farmaco veicolato si accumula in misura molto minore rispetto a quello libero in organi in cui non deve esplicare azione terapeutica. Tutto questo a dimostrazione che la veicolazione del farmaco permette non solo di aumentare il targeting del farmaco, ma di ridurne gli effetti collaterali dovuti ad una distribuzione indiscriminata.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Una miscela di mono, di e trigliceridi con acido behenico di origine vegetale è attualmente utilizzata in tecnica farmaceutica [tecnologia farmaceutical come lubrificante per compresse ed è disponibile in commercio con il marchio di Compritol®. Tale miscela è fusa a 85°C circa e il riluzolo è aggiunto alla massa fusa in quantità comprese tra 5 mg e 150 mg. Si ottiene così una microemulsione calda con l’impiego di tensioattivi come fosfatidilcolina e co-tensioattivi come il sale sodico dell’acido taurocolico. La microemulsione calda è successivamente dispersa in acqua fredda sotto agitazione. Le nanoparticelle ottenute sono purificate mediante ultracentrifugazione allo scopo di eliminare i tensioattivi utilizzati per la preparazione della microemulsione e successivamente sono liofilizzate.
I sistemi nanoparticellari così ottenuti sono stati caratterizzati in termini di dimensioni e di indice di polidispersità mediante la tecnica di Spettroscopia di Correlazione Fotonica (PCS). Le nanoparticelle sono state disperse in acqua bidistillata, in soluzione salina (NaCl 0,9%) e tampone fosfato a pH 7,4. I valori delle dimensioni erano al di sotto dei 100 nm con indice di polidispersità di 0,25. Inoltre esse sono state caratterizzate mediante tecnica di Microscopia Elettronica a Trasmissione (TEM) che ha evidenziato la forma sferica delle particelle e ha confermato le dimensioni ottenute con la tecnica PCS.
II sistema dell’invenzione è stato sottoposto a studi di rilascio in vitro a 37°C utilizzando mezzi simulanti alcuni fluidi biologici (range analizzato di pH compreso tra 1 e 7,4) con tempi di incubazione compresi tra 0,25 e 72 ore. I risultati ottenuti hanno dimostrato che il sistema dell’ invenzione rilascia lentamente il farmaco fino ad un massimo del 75% entro 72 ore. Sono stati effettuati studi di rilascio in plasma umano che hanno dimostrato che il 79% di farmaco viene rilasciato entro 24 ore (Figura 1).
Il sistema dell’invenzione è stato sottoposto a studi in vivo su ratti allo scopo di valutare le differenze di biodistribuzione del farmaco veicolato dalle nanoparticelle e del farmaco libero. Inoltre la sperimentazione ha avuto anche lo scopo di verificare se l’azione neuroprotettiva del farmaco veicolato dal sistema era più efficace di quella relativa al farmaco libero. In particolare è stato verificato se i ratti trattati con riluzolo veicolato manifestavano più tardivamente, rispetto a quelli trattati con riluzolo libero, i segni clinici della encefalomielite allergica (EAE), modello sperimentale della Sclerosi Multipla (MS). I risultati ottenuti hanno dimostrato che i sistemi nanoparticellari dell’invenzione attraversano con maggiore facilità la barriera emato-encefalica (BEE), consentendo al farmaco di raggiungere concentrazioni più elevate a livello del Sistema Nervoso Centrale. Tali risultati sono stati verificati sui ratti sia in acuto che in cronico.
ESEMPIO
Gli esperimenti sono stati eseguiti su ratti maschi adulti del ceppo Sprague Dawley del peso di 250-300 g. Dopo stabulazione di una settimana i ratti sono stati immunizzati utilizzando il modello sperimentale dell’encefalomielite allergica (EAE). Allo scopo è stato inoculato per via sottocutanea, alla base della coda, il Mycobacterium tubercolosis del ceppo II37RA. Per il trattamento sono state utilizzate due formulazioni: farmaco libero e farmaco intrappolato in carrier nanoparticellari lipidici. Del lotto nanoparticellare lipidico contenente riluzolo si è calcolata una drug loading, mediante HPLC del 14,5%. Le due formulazioni sono state somministrate per via intraperitoneale disciolte nel veicolo (Tween 80 al 20%) alla dose di 8 mg/kg di animale.
Considerato che il riluzolo ha azione neuroprotettiva si è scelto di somministrarlo in pretrattamento, prima cioè che fossero comparsi i segni clinici de EAE, solitamente dopo il 14° giorno dall’induzione della malattia. Gli animali sono stati divisi in due gruppi, ciascuno dei quali ha ricevuto, per via intraperitoneale, una delle due formulazioni sopra descritte. Il trattamento è iniziato a partire dal 7° giorno dopo l’immunizzazione. Si ritiene che in questa fase preventiva la barriera ematoencefalica sia ancora integra perché il processo infiammatorio è assente. Sono stati utilizzati 4 animali per ogni data-point. A 8, 16 e 30 ore dopo la somministrazione i ratti furono sacrificati per il prelievo ematico, cerebrale e di fegato, milza, cuore, polmoni e reni.
I livelli di riluzolo sono stati determinati per HPLC. Il farmaco è stato estratto dal siero aggiungendo a 50μ1 di siero 1 mi di CH3CN. La miscela è stata agitata e poi centrifugata a 10000 rpm per 15 min. L’estrazione è stata ripetuta con 1 mi di CH3CN. L’estratto organico è stato filtrato su nylon 0,45 pm e iniettato all’HPLC. Previa deproteinizzazione, il riluzolo è stato estratto dal cervello e dagli altri organi. Ciascun organo è stato pesato e omogeneizzato con 2 mi di tampone Tris 1M, pLI 8,5. La miscela è stata sottoposta all’estrazione liquido-liquido con CH3CN e mantenuta a temperatura ambiente per 15 min. Le proteine precipitate sono state rimosse per centrifugazione a 10000 rpm a 4°C. L’estratto organico è stato sottoposto all’analisi HPLC previa filtrazione con filtro nylon 0,45 pm.
I risultati hanno dimostrato che i ratti trattati con riluzolo intrappolato nel sistema nanoparticellare dell’invenzione, hanno manifestato più tardivamente i segni clinici della encefalomielite allergica rispetto a quelli trattati con riluzolo libero. I risultati sono stati significativi a favore dell’efficacia del riluzolo intrappolato nel sistema dell’invenzione, rispetto all’efficacia del riluzolo libero. Il riluzolo nelle nanoparticelle lipidiche, facilitato rispetto al libero ad attraversare la barriera ematoencefalica, ha raggiunto concentrazioni più elevate a livello del Sistema Nervoso Centrale determinando un aumento significativo della sua efficacia (Figure 2-3).
Inoltre si è avuto un minore accumulo di riluzolo intrappolato, rispetto a quello libero, in fegato, milza, polmoni, reni e polmoni, a dimostrazione di una minore tossicità del farmaco veicolato dal sistema (Figure 4-8) _
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Nanoparticelle costituite da riluzolo intrappolato in lipidi.
- 2. Nanoparticelle secondo la rivendicazione 1 in cui i lipidi sono costituiti da miscele di gliceridi con acido behenico.
- 3. Nanoparticelle secondo la rivendicazione 1 o 2 di forma sferica, di dimensioni inferiori a 100 nm.
- 4. Composizioni farmaceutiche contenenti le nanoparticelle delle rivendicazioni 1-3.
- 5. Uso delle nanoparticelle delle rivendicazioni da 1 a 3 per la preparazione di medicamenti per il trattamento della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e della Sclerosi Multipla.
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