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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung von multipler
Sklerose und Verfahren zur Zubereitung von Arzneimitteln zur Verwendung
bei der Behandlung von multipler Sklerose.
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Hintergrund
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Multiple
Sklerose (MS) ist eine entzündliche
demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (CNS).
Es ist eine Hauptursache der Invalidität, da die Krankheit bei den
meisten Patienten letztendlich einen progressiven Verlauf nimmt.
Bei den meisten Patienten manifestiert sich der progressive Verlauf
der Krankheit während
oder nach einer vorangegangenen Phase von Rückfällen und Besserungen (sekundäre progressive
(SP) Krankheit), während
bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (10–15%) der Verlauf der Krankheit
von Beginn an progressiv ist (primäre progressive (PP) Krankheit).
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Die
meisten der derzeit erhältlichen
Behandlungen für
multiple Sklerose zielen auf die Unterdrückung der entzündlichen
Komponente der Erkrankung ab. Ihre hauptsächliche klinische Auswirkung
liegt bei den Rückfällen, während eine
Wirkung auf die permanente Invalidität weniger deutlich gezeigt
wurde. Patienten mit PPMS zeigen weniger entzündliche Aktivität, welches
einer der Gründe
ist, warum sie trotz deutlicher klinischer Progression häufig aus
klinischen Studien ausgeschlossen werden. Neuere Hinweise legen
nahe, dass der Verlust von Axonen früher im Krankheitsverlauf der
MS auftreten kann als bisher angenommen wurde; er kann die pathologische
Entsprechung der irreversiblen Invalidität sein.
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MS
wird häufig
durch Plaques oder Läsionen
von Demyelinisierung in den Nervenfasern des Gehirns und des Rückenmarks
charakterisiert. Die Demyelinisierung verursacht multiple und verschiedene
neurologische Symptome und Anzeichen, üblicherweise mit Rückfällen und
Verschlimmerungen.
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Der
klinische Verlauf der MS ist hochvariabel und unvorhersehbar, wobei
viele Patienten akute Schübe von
Verschlimmerungen, gefolgt von Zeiten der Besserung erfahren. Die
Krankheit schreitet mit verschiedenen Geschwindigkeiten zu einem
chronischen degenerativen Zustand fort. Häufig kann eine Diagnose der
MS viele Jahre lang nach Beginn der Symptome nicht gestellt werden,
da die Symptome variabel, sporadisch und ähnlich zu solchen sein können, die
mit anderen Erkrankungen einhergehen. Wenn die Krankheit fortschreitet, werden
die Patienten zunehmend unfähig,
voll gehfähig
zu bleiben und ihre funktionellen Systeme lassen stetig nach. Die
schwersten Fälle
von MS sind durch Paralyse oder sogar Tod charakterisiert.
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MS
kann in verschiedenen Formen auftreten, die als primär progressiv,
rezidivierend-remittierend und sekundär progressiv klassifiziert
werden, abhängig
von der Pathophysiologie, Progression und Schwere der Symptome.
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Es
gibt verschiedene Theorien über
die Ursachen von MS, die genauen Ursachen von MS sind jedoch noch
nicht bekannt. Die Forschung hat bislang gezeigt, dass die Etiologie
von MS in der Tat mit einer Kombination von Faktoren zusammenhängen kann,
wie Autoimmunität,
Umweltfaktoren, virale und genetische Faktoren.
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Riluzol
(6-(Trifluormethoxy)-2-benzothiazolamin) wird im Europäischen Patent
50,511 und im US-Patent 4,370,338 beschrieben. Seine Verwendung
in der Behandlung von Erkrankungen der motorischen Nerven wird im
Europäischen
Patent 558,861 beschrieben. Riluzol wird von Rhone-Poulenc Rorer
(RPR) hergestellt und wird zur Behandlung der amyotrophischen Lateralsklerose
(ALS), einer nicht mit MS verwandten Krankheit, verwendet.
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Es
verbleibt der Bedarf, zusätzliche
Behandlungen für
MS zu identifizieren, welche die Krankheit behandeln, die Auswirkungen
der Krankheit minimieren oder das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen
können.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung geht aus der neuen und überraschenden Entdeckung hervor,
dass Riluzol bei der Zubereitung von Arzneimitteln zur Behandlung
aller Formen von multipler Sklerose nützlich ist. Daher betrifft
die hier beanspruchte Erfindung in verschiedenen, hier diskutierten
Ausführungsformen
die Verwendung von Riluzol zur Zubereitung eines Arzneimittels,
das zur Behandlung der multiplen Sklerose geeignet ist, und Verfahren
zur Behandlung der multiplen Sklerose, umfassend die Verabreichung
eines Arzneimittels, beinhaltend eine therapeutisch wirksame Dosis
von Riluzol an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt. Die
hier offenbarten Behandlungsverfahren und die Verfahren zur Zubereitung
von Arzneimitteln können
nicht nur Riluzol beinhalten, sondern auch Riluzol in Kombination
mit einem Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch wirksamen
Träger.
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In
wiederum anderen Ausführungsformen
betrifft die beanspruchte Erfindung Arzneimittel, umfassend eine
therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge an Riluzol in Kombination
mit einem zusätzlichen
Mittel mit pharmazeutischen Eigenschaften. Das zusätzliche
Mittel kann ein beliebiges Mittel sein, das von einem Fachmann zur
Behandlung von MS oder zur Linderung oder Hemmung der Symptome der
MS für
nützlich
gehalten wird, einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf Typ-1-Interferone wie Interferon beta-1b, Copaxon, Interferon
beta-1a, Muskelentspannungsmittel, Antidepressiva oder Immunsuppressiva.
Zusätzlich
betrifft die beanspruchte Erfindung Verfahren zur Behandlung von
Patienten, die unter MS leiden, durch Verabreichung einer wirksamen
Menge solcher Kombinationen an Patienten, die diese benötigen.
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In
bestimmten Ausführungsformen
werden die beanspruchten Zusammensetzungen in einer Menge von zwischen
etwa 10 und etwa 500 mg pro Tag, stärker bevorzugt zwischen etwa
50 und etwa 250 mg pro Tag verabreicht. In ähnlicher Weise umfassen die
bevorzugten Methoden die Verabreichung der gleichen Dosierungen.
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In
nochmals anderen Ausführungsformen
betrifft die beanspruchte Erfindung Verfahren zur Hemmung, Minimierung
oder Verzögerung
der Entwicklung der mit MS in Zusammenhang stehenden Rückenmarksatrophie
durch Verabreichung einer wirksamen Menge an Riluzol oder Riluzol
in Verbindung mit einem zweiten Mittel, wie vorstehend diskutiert.
Die vorliegende beanspruchte Erfindung betrifft alle Typen von MS,
einschließlich
der bekannten und noch zu kategorisierender Typen. In verschiedenen
Ausführungsformen
betreffen die Ansprüche
die Methoden zur Behandlung eines Patienten, der an primärer progressiver
MS, sekundärer
progressiver MS oder rezidivierend-remittierender MS leidet, umfassend
die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels,
beinhaltend Riluzol, an den Patienten.
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Es
sollte klar sein, dass sowohl die vorstehende allgemeine Beschreibung
als auch die nachfolgende genaue Beschreibung beispielhaft und erläuternd sind
und dass damit beabsichtigt wird, weitere eine Erklärung der
Erfindung, so wie sie beansprucht wird, bereitzustellen. Es wird
nun ausführlich
auf die vorliegenden bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
Bezug genommen, für
die hier Beispiele dargelegt werden.
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Diskussion:
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Wie
vorstehend erwähnt,
zielen die meisten der derzeit verfügbaren Behandlungen für MS auf
die Unterdrückung
der entzündlichen
Komponente der Krankheit ab. Ihre hauptsächliche klinische Auswirkung
liegt auf den Rückfällen, während eine
Wirkung auf die andauernde Invalidität bis heute weniger deutlich
nachgewiesen wurde. Die beanspruchte Erfindung betrifft die Verwendung
von Riluzol bei der Behandlung von multipler Sklerose. Riluzol bezieht
sich, wie es hier verwendet wird, auf 6-(Trifluormethoxy)-2-benzothiazolamin, wie
es im Europäischen
Patent 50,511 und im US-Patent 4,370,338 beschrieben wird.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können mit dem Fachmann bekannten
Verfahren hergestellt werden. Einfach ausgedrückt kann Riluzol durch die
Einwirkung von Kaliumthiocyanat und Brom auf 4-Trifluormethoxyanilin
in essigsaurem Medium hergestellt werden. Die bevorzugten Herstellungsverfahren
können durch
den Fachmann abhängig
von der gewünschten
Wirtschaftlichkeit und Einfachheit des Verfahrens bestimmt werden.
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Wie
hier verwendet, können
die beanspruchten Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge
an 6-(Trifluormethoxy)-2-benzothiazolamin, seinen Analogen, Homologen
und Varianten oder Salzen hiervon umfassen. Spezifisch umfasst die
vorliegende Erfindung Arzneimittel, umfassend pharmazeutisch verträgliche Salze,
abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren und Basen.
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Die
beanspruchten Verfahren können
bei der Behandlung von Patienten, die unter MS leiden, zu jedem
Zeitpunkt im Verlauf der Erkrankung verwendet werden und können verwendet
werden, um Patienten, die unter primärer progressiver MS, sekundärer progressiver
MS und/oder rezidivierend-remittierender MS leiden, zu behandeln.
Es wird bevorzugt, die beanspruchten Verfahren zur Behandlung der
primären
progressiven MS zu verwenden.
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Die
beanspruchte Erfindung kann in bestimmten Ausführungsformen durch die Hemmung
der Glutamat-Transmission wirken, einem Excitotoxin, das am Prozess
der neuronalen Schädigung
beteiligt ist.
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In
verschiedenen Ausführungsformen
können
die beanspruchten Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von Riluzol allein oder in Kombination mit einem
anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mittel umfassen. Mit
Verabreichung in Kombination ist gemeint, dass Riluzol entweder im
Wesentlichen gleichzeitig mit dem zweiten Mittel verabreicht werden
kann oder dass das zweite Mittel mit Riluzol in einem schrittweisen
Vorgehen verabreicht wird. Daher kann man in verschiedenen Ausführungsformen,
abhängig
vom speziellen vom Arzt gewählten
Behandlungsschema, Riluzol zur gleichen Zeit wie das zweite Mittel
verabreichen; oder in anderen Ausführungsformen können Riluzol
und das zweite Mittel um Stunden, Tage oder möglicherweise Wochen voneinander
getrennt verabreicht werden. Das gewünschte Behandlungsschema kann
leicht durch den Fachmann bestimmt werden, abhängig von den Besonderheiten
des zu behandelnden Patienten und dem gewünschten Ergebnis.
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Ein
beliebiges therapeutisches oder prophylaktisches Mittel, das bei
der Behandlung von MS oder irgendeines ihrer assoziierten Symptome
hilfreich ist, kann als erfindungsgemäßes zweites Mittel verwendet werden.
In bevorzugten Ausführungsformen
wird das zweite Mittel ausgewählt
aus den Typ-1-Interferonen, stärker
bevorzugt Interferon beta-1a. Zusätzlich können jedoch andere zweite Mittel
in der beanspruchten Erfindung verwendet werden, einschließlich, jedoch
nicht beschränkt
auf Steroide, Schmerzmittel, Muskelentspannungsmittel, Immunsuppressiva
und Copaxon.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Arzneimittel eingearbeitet
werden, die oral oder parenteral verabreicht werden, wie zum Beispiel
retrobulbare Verabreichung, mittels Inhalationsspray, lokal, rectal,
nasal, buccal, vaginal oder mittels eines implantierten Reservoirs.
Der Begriff „parenteral", wie er hier gebraucht
wird, beinhaltet subcutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale,
intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale
und intracraniale Injektions- oder Infusionsverfahren.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
umfassen beliebige erfindungsgemäße Verbindungen
oder pharmazeutisch verträgliche
Derivate davon, zusammen mit einem beliebigen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
Der Begriff „Träger" beinhaltet, wie
er hier verwendet wird, verträgliche
Hilfsstoffe und Trägersubstanzen. Pharmazeutisch
verträgliche
Träger,
die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
verwendet werden können, beinhalten,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminumstearat, Lecithin, Serumproteine
wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin,
Sorbinsäure,
Kaliumsorbat, partielle Gemische von Glyceriden gesättigter
pflanzlicher Fettsäuren,
Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat,
Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Silika,
Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende
Substanzen, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate,
Wachse, Polyethylen-Polypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol
und Wollfett.
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Gemäß dieser
Erfindung können
die Arzneimittel in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung,
zum Beispiel einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölhaltigen
Suspension, sein. Diese Suspension kann gemäß der im Fachgebiet bekannten
Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Netzmittel
und Suspensionsmittel zubereitet werden. Die sterile injizierbare
Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder
Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen
Verdünnungs-
oder Lösungsmittel, zum
Beispiel als eine Lösung
in 1,3-Butandiol,
sein. Unter den verträglichen
Trägersubstanzen
und Lösungsmitteln,
die angewendet werden können,
sind Wasser, Ringerlösung
und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden
sterile, nicht-flüchtige Öle üblicherweise
als Lösungs-
oder Suspensionsmedium verwendet.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
in einer beliebigen oral verträglichen
Dosierungsform, einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf Kapseln, Tabletten, wässrige
Suspensionen und Lösungen,
oral verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung
beinhalten üblicherweise
verwendete Träger Lactose
und Maisstärke.
Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden ebenfalls typischerweise
zugesetzt. Für
die orale Verabreichung in Kapselform schließen nützliche Verdünnungsmittel
Lactose und getrocknete Maisstärke
ein. Wenn wässrige
Suspensionen zur oralen Verwendung benötigt werden, wird der aktive Bestandteil
mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können auch
bestimmte süßende, geschmacksgebende
oder färbende
Mittel zugegeben werden.
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In
einer anderen Ausführungsform
können
die erfindungsgemäßen Arzneimittel
in Form von Zäpfchen zur
rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch
Vermischen des Mittels mit einem geeigneten nicht reizenden Excipient
hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der rektalen
Temperatur flüssig
ist und daher im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt. Solche
Materialien beinhalten Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
auch lokal verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung
Bereiche oder Organe beinhaltet, die bei lokaler Applikation gut
zugänglich
sind, einschließlich
Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstrakts.
Geeignete Zubereitungen zur lokalen Anwendung können leicht für jeden
dieser Bereiche oder Organe zubereitet werden.
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Eine
lokale Applikation für
den unteren Verdauungstrakt kann durch eine rektale Zäpfchenzubereitung (vgl.
vorstehend) oder durch eine geeignete Klistierzubereitung erreicht
werden. Lokale transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
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Für lokale
Applikationen können
die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe, enthaltend die aktive
Komponente, suspendiert oder gelöst
in einem oder mehreren Trägern,
zubereitet werden. Träger
für die
lokale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten,
ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein, Mineralöl,
flüssiges
Vaseline, weißes
Vaseline, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung,
emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die Arzneimittel in einer
geeigneten Lotion oder Creme, enthaltend die aktiven Bestandteile,
suspendiert oder in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägern
gelöst
werden. Geeignete Träger
beinhalten, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitan-Monostearat,
Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol,
Benzylalkohol und Wasser.
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Zur
ophtalmischen Verwendung können
die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotonischer,
steriler Salzlösung
mit eingestelltem pH-Wert oder vorzugsweise als Lösungen in
isotonischer steriler Salzlösung
mit eingestelltem pH-Wert
entweder mit oder ohne einem Konservierungsmittel wie Benzylalkoniumchlorid zubereitet
werden. Alternativ können
die Arzneimittel für
ophtalmische Verwendungen in einer Salbe wie Vaseline zubereitet
werden.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
auch durch nasale Aerosole oder durch Inhalation unter Verwendung
eines Verneblers, eines Trockenpuderinhalators oder eines Dosierinhalators
verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß im Fachgebiet
wohlbekannter Verfahren der pharmazeutischen Zubereitung hergestellt
und können
als Lösungen
in physiologischer Salzlösung
unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmittel,
Absorptionsverstärkern
zur Erhöhung
der Bioverfügbarkeit,
Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen konventionellen Lösungs- oder
Dispersionsmitteln hergestellt werden.
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Die
Menge des Wirkstoffs, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden
kann, um eine einzelne Dosierungsform zu schaffen, variiert abhängig vom
behandelten Wirt und von der jeweiligen Verabreichungsform. Es sollte
jedoch klargestellt werden, dass eine spezifische Dosierung und
ein Behandlungsschema für einen
bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der
Aktivität
der spezifischen angewendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht,
allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeitpunkt,
Exkretionsrate, Wirkstoffkombination und Beurteilung des behandelnden
Arztes und der Schwere der jeweiligen zu behandelnden Erkrankung.
Die Menge des Wirkstoffs kann auch vom therapeutischen oder prophylaktischen
Mittel abhängen,
das gegebenenfalls mit dem Wirkstoff zusammen verabreicht wird.
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Die
Dosierung und die Dosisrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die wirksam
sind, Zelladhäsion
zu verhindern, zu unterdrücken
oder zu hemmen, hängt
von einer Vielzahl von Faktoren ab, wie der Art des Inhibitors,
der Größe des Patienten,
dem Ziel der Behandlung, der Art des zu behandelnden pathologischen
Zustands, das spezifische verwendete Arzneimittel und die Beurteilung
des behandelnden Arztes. Dosierungshöhen von zwischen etwa 10 und
etwa 500 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 25 und 250 mg pro
Tag und am stärksten
bevorzugt zwischen etwa 100 und 150 mg Riluzol pro Tag sind nützlich.
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Beispiel 1:
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Wir
wählten
9 Frauen und 7 Männer
(im Alter von 30–66
Jahren) mit dokumentiertem Verlauf während der 24 Monate vor dem
Einbeziehen aus einer Studie des natürlichen Krankheitsverlaufs
aus. Die Kurtzkes EDSS-Punktzahlen lagen zwischen 3,0 (einschließlich) und
7,5 (einschließlich).
Alle Nebenwirkungen wurden dokumentiert; Sicherheitsuntersuchungen
bestanden aus Serumtransaminasen (monatlich für 3 Monate und alle 3 Monate
danach) und Hämatologie
(CBC und Differentialblutbild alle 6 Monate) nach Beginn der Behandlung.
Die Studie wurde von der Ethik-Kommission des Krankenhauses genehmigt
und alle Patienten gaben eine Einverständniserklärung ab. Während des ersten Jahres wurde
keine spezifische Behandlung durchgeführt; während des zweiten Jahres wurden
alle Patienten mit Riluzol (2 × 50
mg täglich)
behandelt. MRI-Scanning bestand aus einer 6-monatlichen invers präparierten
3D-Gradienten-Echosequenz des zervikalen Rückenmarks und jährlichen
T1- und T2-gewichteten Spin-Echosequenzen des Hirns. Der wesentliche
Wirksamkeitsparameter war die Änderung
in der Querschnittsregion des Rückenmarks,
erhalten aus 10 zusammenhängenden
3 mm axialen Schnitten senkrecht zum Rückenmark oberhalb der Mitte
von C2–C3;
der Variationskoeffizient für
dieses Verfahren war bei uns 1,3%. Die Scans wurden in einer randomisierten
Vorgehensweise und als Blindstudie analysiert.
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Ergebnisse
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Zwei
Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen (Kopfschmerzen
in einem Fall, Erhöhung
der Spastizität
im anderen Fall) ab. Fünf
Patienten brauchten eine zeitweilige Reduzierung der Dosierung des
Studienwirkstoffs. In 14 Patienten, welche die Medikation über 3 Monate
einnahmen, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet. Bei
einem Patienten konnten zu mehreren Zeitpunkten keine ausreichenden
MRI-Daten erhalten werden, während
bei fünf
weiteren ein Datenpunkt fehlte. Wie in Tabelle 1a gezeigt wird,
wurde im ersten Jahr eine deutliche Verminderung (2%) in der Rückenmarksregion
(p = 0,59) und wie erwartet eine Erhöhung der Belastung mit T1-
und T2-Läsionen
gefunden. Im zweiten Jahr sahen wir eine Stabilisierung im Rückenmarksdurchmesser
(–0,15%).
Die Erhöhung
der Belastung mit T2-Läsionen
im Hirn änderte
sich unter der Behandlung kaum, aber die Häufung der hypointensen Läsionen zeigte
einen Trend zur Verminderung (p = 0,66). Auf die EDSS-Punktzahl
wurde keine Wirkung gesehen.
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Tabelle
1: Basisliniendaten für
die Belastung der Rückenmarksbereiche
mit T1- und T2-Läsionen,
die Erhöhung
im Jahr ohne und mit Behandlung und mit dem jeweiligen 95%-Konfidenzintervall
(CI)
