DE69208941T2

DE69208941T2 - Augenpräparate mit verlängerter Freigabe

Info

Publication number: DE69208941T2
Application number: DE69208941T
Authority: DE
Inventors: Salvatore Malandrino; Giorgio Pifferi; Roberto Seghizzi; Romano Vitali
Original assignee: Inverni Della Beffa SpA
Current assignee: Inverni Della Beffa SpA
Priority date: 1991-06-07
Filing date: 1992-06-02
Publication date: 1996-08-14
Anticipated expiration: 2012-06-03
Also published as: EP0517160A1; KR930000110A; ITMI911580A1; DK0517160T3; EP0517160B1; FR2678167B1; KR100229842B1; IT1248014B; DE69208941D1; ATE135202T1; FR2678167A1; ITMI911580A0; JPH05201854A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ophthalmische Präparate mit verzögerter Freigabe, die Forskolin oder andere aktive Wirkstoffe, die in der Augenheilkunde verwendet werden, enthalten.
Ophthalmische Zubereitungen enthalten im allgemeinen den aktiven Wirkstoff oder die aktiven Wirkstoffe in Form einer Lösung oder Suspension. Der letztere Typ der Zubereitung zeigt, verglichen mit Lösungen, verschiedene Nachteile, die sich beispielsweise von den Schwierigkeiten der Wiedersuspendierbarkeit mit dem sich daraus ergebenden Fehlen einer konstanten Dosierung und verringerter Bioverfügbarkeit ableiten. Weiterhin können die Zubereitungen in Form von Suspensionen Schwierigkeiten ergeben, nämlich eine Erhöhung der Teilchengröße und Änderungen in der kristallinen Form mit der möglichen Folge einer Augenreizung und einer Gefährdung für die Stabilität des Präparates.
Die Verabreichung eines ophthalmischen pharmazeutischen Produkts in Form einer bekannten wäßrigen Lösung, wenn die physikalisch-chemischen Eigenschaften des aktiven Wirkstoffs dies erlauben, kann diese Nachteile eliminieren. Andererseits treten jedoch wieder Beschränkungen auf, bedingt durch den physiologischen Schutzmechanismus des Auges, wie eine Reflextränensekretion, ein Blinzeln und ein Drainieren, durch die die Konzentration und Verweilzeit des pharmazeutischen Produkts, welches eingeträufelt wurde, rasch verringert wird. Es besteht daher ein medizinischer Bedarf für ophthalmische Zubereitungen, die eine lange Wirkungszeit zeigen und die aktive Wirkstoffe unterschiedlichen Typs enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen für ophthalmische Verwendung, in denen der aktive Wirkstoff in hochviskosen Lösungen enthalten ist. Solche Zubereitungen, die das Aussehen von viskosen Flüssigkeiten oder eines Gels annehmen können, sind bei normalen Gebrauchsbedingungen stabil und zeigen eine verlängerte Wirkung.
Die vorgeschlagenen Zubereitungen erlauben, daß die aktiven Wirkstoffe in Lösung in dem Bindehautsack auf solche Weise verbleiben, daß die Dosis und die Frequenz der Verabreichung verringert werden können, mit dem Vorteil, daß somit die Patientenverträglichkeit und die lokale Tolerierbarkeit verbessert werden.
In den US-Patentschriften 4 100 271 und 4 188 373 werden Präparate auf der Grundlage von "Poloaxameren", die bei Raumtemperatur flüssig sind und bei Körpertemperatur Gele bilden, beschrieben, die für die topische Anwendung für die Mucosa bestimmt sind.
In der GB-A-2 203 039 werden stabile ophthalmische Präparationen beschrieben, welche Acetazolamid enthalten, worin die Stabilität durch Kontrolle des pH-Wertes bei Werten niederiger als 5 erhalten wird.
Ein erläuterndes Beispiel der vorliegenden Erfindung betrifft eine ophthalmische Zubereitung aus Forskolin.
Foskolin, 7β-Acetoxy-8,13-epoxy-1α,6β,9α-trihydroxy-labd-14- en-11-on, ist ein Diterpen der Labdanfamilie, welches durch Extraktion aus Coleus forskolii erhalten wird. Die augendrucksenkende Wirkung von Forskolin, welches topisch verabreicht wird, wurde eindeutig im Kaninchen, im Affen und ebenfalls beim Menschen bei gesunden Subjekten und bei Subjekten mit Glaukom nachgewiesen (The Lancet, i, 958, 1983; din. Ocul., 9, 173, 1988). Die augendrucksenkende Wirkung wird einer Verringerung in der Bildung von wäßriger Feuchtigkeit zugeschrieben, welche durch die Stimulierung des Adenylcyclasesystems in den klaren Zellen des Ciliarepithels hervorgerufen wird, wobei endookulare Flüssigkeit aus der hinteren Kammer des Auges innerhalb der Gefäße von dem Ciliarkörper aspiriert wird (Am. J. Ophthalm. 100, 194, 1985).
Forskolin ist ein Feststoff, welcher in Wasser praktisch unlöslich ist und bis heute im Auge in Form einer wäßrigen Suspension (Lancet i 958, 1983; Clin. Ocul., 9, 173, 1988) verabreicht wurde.
Kürzlich wurden Verfahren zur Solubilisierung von Forskolin in wäßrigem Medium beschrieben (J. Ocul. Pharmacol 5, 111, 1989), wobei "Poloaxamere" und "Cyclodextrine" als Solubilisatoren verwendet wurden. Insbesondere zeigt Poloaxamer 407, ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen Copolymeres, bei dem die Zahl der Polyoxyethylen-Einheiten etwa 70% bezogen auf die Gesamtzahl der Monomereinheiten, beträgt, und welches ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 12.500 besitzt, eine hohe Löslichkeit in Wasser und bei geeigneten Konzentrationen eine thermoreversible Gelbildung zeigt. Die Menge an Forskolin, welche in Wasser solubilisiert wird, ist direkt proportional zu der Konzentration von Poloaxamer 407. Bei der maximal getesteten Konzentration von Polymer (25% Gew./Vol.), wird bei 5ºC ein Maximum von 0,12% Forsko-lin gelöst. Jedoch ist diese Zubereitung nicht stabil, da der aktive Wirkstoff bei bestimmten Lagerungsbedingungen präzipitiert, beispielsweise im Falle von thermischem Streß. Lagerungstests unter Streßbedingungen (S.S. Davis in: Stability Testing of Drug Products, W. Grimm und K. Tomae, Eds. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft GmbH Stuttgart 1987) werden vorgeschlagen, um die potentielle Instabilität der pharmazeutischen Präparate zu zeigen, wobei die Instablität im Verlauf der Lagerung und des Transports offensichtlich wird. Weiterhin empfehlen die "Draft Guideline for Stability Studies for Human Drugs and Biologics" der Food and Drug Administration, daß die pharmazeutischen Präparate Temperaturvariationszyklen unterworfen werden, um die Fluktuationen zu simulieren, die stattfinden können, während sich das Produkt in den Verteilungskanälen befindet.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Addition von Forskolin oder anderen aktiven Wirkstoffen zu wäßrigen Lösungen in Poloaxameren von 5 bis 6% (Gew./Vol.) von nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln, welche physiologisch für die ophthalmische Verwendung verträglich sind, die Repräzipitation des aktiven Wirkstoffs verhindert, selbst bei den zuvor erwähnten Streßbedingungen. Unter den nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln, die verwendet werden können, sind insbesondere die Ester von Polyoxyethylensor-bitan mit Fettsäuren (bevorzugt Polysorbat 20 und Polysorbat 80) und polyethoxylierte Pflanzenöle (bevorzugt polyethoxy-liertes hydriertes Rhizinusöl mit ungefähr 40 mol Ethylen-oxid) bevorzugt. Die grenzflächenaktiven Mittel sind in den Zusammensetzungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, in Mengen von nicht weniger als 5% (Gew./Vol.) enthalten
In der Tat verhindern niedrigere Konzentrationen die Ausfällung des aktiven Wirkstoffs bei niedrigen Temperaturen nur während begrenzter Zeit und in jedem Fall nur während Zeiten, die zu kurz sind, um eine Vermarktung zu erlauben.
Die Poloaxamere sind in der Zubereitung in Prozentgehalten innerhalb des Bereichs von 15 bis 25% (Gew./Vol.) vorhanden, während der aktive Wirkstoff in Prozentgehalten innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 0,1% (Gew./Vol.) vorhanden ist. Eine Tatsache, die überraschend ist und einen der Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung darstellt, ist der Fakt, daß mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine therapeutische Wirkung erhalten wird, welche im Hinblick auf die Zeit verlängert ist und ebenfalls ausgeprägter ist, verglichen mit der, die mit bekannten Zusammensetzungen erhalten wird, die Dosismengen von Forskolin oder einem anderen aktiven Wirkstoff enthalten, die 1omal höher sind.
Die Anwesenheit des grenzflächenaktiven Mittels ergibt weiterhin eine verbesserte Mischbarkeit des Präparats mit den Tränenflüssigkeiten. Die Zubereitungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, enthalten ebenfalls geeignete lösliche und physiologisch verträgliche Salze, die die Zubereitungen mit den Tränenflüssigkeiten isotonisch machen, den pH davon innerhalb der physiologischen Werte regulieren und die Präparate vor mikrobiellen Kontaminationen schützen.
Außer Forskolin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere aktive Wirkstoffe enthalten, wie:
Antiglaukommittel (wie Pilocarpin, Thymolol),
Vasoconstriktoren (wie Naphazolin, Tetrazolin),
Anti-Inflammatorische Steroide (wie Hydrocortison, Prednisolon, Desamethason, Betamethason und ihre Ester),
Anti-Inflammatorische Nicht-Steroide (wie Fluorbiprofen, Diclofenac, Ketoprofen, Bendazac),
Antiallergische Mittel (wie Chromoglycat, Pheniramin, Thonzylamin),
Antibiotika (wie Neomycin, Chloroamphenicol, oxytetracyclin),
Lokalanästhetika (wie Tetracain).
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können Gemische aus zwei oder mehreren der vorerwähnten aktiven Wirkstoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

BEISPIEL 1

Forskolin 0,1 g
Poloaxamer 407 23 g
Polysorbat 20 6 g
Monobasisches Natriumphosphatmonohydrat 0,017 g
Dibasisches Natriumphosphatdodecahydrat 0,528 g
Natriumchlorid 0,516 g
Benzalkoniumchlorid 0,020 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Steriles gereinigtes Wasser bis 100 g
Die Herstellung dieses Präparates umfaßt das Erhitzen des Gemisches aus Forskolin und Poloaxamer 407 auf 60 bis 70ºC unter kontinuierlichem Rühren, bis sich der aktive Wirkstoff vollständig gelöst hat. Getrennt werden die verbleibenden Exzipienten in Wasser bei 70ºC gelöst, und diese Lösung wird zu der zuvor geschmolzenen Masse unter Rühren gegeben.
Ein Abkühlen erfolgt bis auf 5ºC, bis eine transparente homogene Flüssigkeit erhalten wird, die eine Sol-Gel-Übergangstemperatur, die 16 bis 18ºC nicht überschreitet, besitzt.
Das gleiche Verfahren wurde ebenfalls für die in den Beispielen 2 bis 5 beschriebenen Präparate verwendet.

BEISPIEL 2

Forskolin 0,1 g
Poloaxamer 407 22 g
40-Polyethoxyliertes hydriertes Rhizinusöl 6 g
Monobasisches Natriumphosphatmonohydrat 0,017 g
Dibasisches Natriumphosphatdodecahydrat 0,528 g
Natriumchlorid 0,516 g
Benzalkoniumchlorid 0,020 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Steriles gereinigtes Wasser bis 100 g
Das Präparat besitzt die gleichen physikalischen Eigenschaften wie in Beispiel 1.

BEISPIEL 3

Forskolin 0,05 g
Poloaxamer 407 22 g
Polysorbat 20 6 g
Monobasisches Natriumphosphatmonohydrat 0,017 g
Dibasisches Natriumphosphatdodecahydrat 0,528 g
Dextrose 2,90 g
Benzalkoniumchlorid 0,020 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Steriles gereinigtes Wasser bis 100 g
Das Präparat besitzt die gleichen physikalischen Eigenschaften wie in den Beispielen 1 und 2.

BEISPIEL 4

Forskolin 0,05 g
Poloaxamer 407 17,5 g
Polysorbat 20 6 g
Monobasisches Natriumphosphatmonohydrat 0,017 g
Dibasisches Natriumphosphatdodecahydrat 0,528 g
Natriumchlorid 0,552 g
Benzalkoniumchlorid 0,020 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Steriles gereinigtes Wasser bis 100 g
Das Präparat liegt bei Raumtemperatur als viskose Flüssigkeit und bei Körpertemperatur in Form eines Gels vor.

BEISPIEL 5

Forskolin 0,05 g
Poloaxamer 407 17 g
Polysorbat 20 6 g
Polyvinylpyrrolidon 1 g
Monobasisches Natriumphosphatmonohydrat 0,017 g
Dibasisches Natriumphosphatdodecahydrat 0,528 g
Natriumchlorid 0,552 g
Benzalkoniumchlorid 0,020 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Steriles gereinigtes Wasser bis 100 g
Dieses Präparat bleibt auch bei Körpertemperatur eine viskose Flüssigkeit.

BEISPIEL 6

Pilocarpinhydrochlorid 4 g
Poloaxamer 407 18 g
Polysorbat 20 6 g
Natriumchlorid 0,6 g
Benzalkoniumchlorid 0,02 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Steriles gereinigtes Wasser bis 100 g
Das Präparat aus dieser Rezeptur umfaßt das Erhitzen des Gemisches aus Pilocarpin, Poloaxamer 407 und Polysorbat 20 auf 70ºC unter kontinuierlichem Rühren. Getrennt werden die verbleibenden Exzipienten in Wasser bei 70ºC gelöst und diese Lösung wird zu der zuvor geschmolzenen Masse unter Rühren gegeben.
Ein Kühlen findet bis zu 5ºC statt, bis eine transparente homogene Flüssigkeit erhalten wird.
Die Zubereitung ist eine viskose Flüssigkeit bei Raumtemperatur und ein Gel bei Körpertemperatur.

BEISPIEL 7

Pilocarpinhydrochlorid 4 g
Poloaxamer 407 23 g
Polysorbat 20 6 g
Natriumchlorid 0,6 g
Benzalkoniumchlorid 0,02 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Steriles gereinigtes Wasser bis 100 g
Die Zubereitung wird gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die erhaltene Zubereitung besitzt eine Sol-Gel-Übergangs temperatur nicht höher als 16 bis 18ºC.
Die Stabilität der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 und eines Vergleichsgels (hergestellt gemäß J. Ocul. Pharmacol., 5, 111, 1989) wurden in zwei Tests geprüft:
- Test A umfaßt die Lagerung der Präparate bei Temperaturen im Bereich von 3 bis 6ºC;
- Test B umfaßt die Durchführung von Kühl-Erwärmungs-Zyklen der Präparate von 24 Stunden bei 3 bis 6ºC und 24 Stunden bei Raumtemperatur (Zyklisierungstest).
In Tabelle 1 sind die Werte für das Aussehen der Präparate bei Raumtemperatur und bei 37ºC, vor und nach den Lagerungsbedingungen A und B, angegeben.
Die Aktivität hinsichtlich des intraocularen Drucks (IOP) der Zubereitungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, wurde am Auge von Kaninchen bei normalem Augendruck nach der topischen Anwendung geprüft.
Die Kaninchen wurden während des Tests in Haltungskäfigen gehalten. Die Messung des IOPs erfolgte mit einem Schiötz- Tonometer unmittelbar vor und 0,5, 1, 2, 4, 8 und 10 Stunden nach der Anwendung am rechten Auge von 100 µl der zu prüfenden Zubereitung. Zum Vergleich wurden 0,1 und 1% Forskolinsuspensionen in Methylcellulose und ein 0,12%iges Gel, hergestellt gemäß J. Ocul. Pharmacol., 5, 111, 1989, verwendet.
Die in der Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse zeigen, daß eine 0,1%ige Suspension den IOP ungefähr um 3 mmHg verringert, wobei die Wirkung ab 30 Minuten nach der Verabreichung während einer maximalen Zeit von 1 bis 2 Stunden eintritt. Die Verabreichung einer äquivalenten Dosis Forskolin, zubereitet gemäß Beispiel 1, induziert im Gegensatz dazu eine Verringerung des IOPs, die mindestens 8 Stunden dauert. Der Wirkungspeak liegt im Bereich von 1 bis 2 Stunden, mit einer Verringerung des IOPs auf ungefähr 7 mmHg. Die Zubereitung nach Beispiel 1 zeigt eine größere Aktivität und insbesondere eine längere Wirkungsdauer, selbst verglichen mit der 1%igen Suspension und dem 0,12%igen Vergleichsgel.
Die Aktivität bezogen auf IOP wurde ebenfalls am Kaninchenauge geprüft, welches mittels einer Injektion in die Posteriorkammer des rechten Auges in Überdruck versetzt wurde, wobei 0,5 ml einer Lösung, welche 300 Einheiten/ml α-chymotrypsin (Am. J. Ophthalm., 77, 378, 1974) enthält, verwendet wurden. Während der folgenden 15 Tage erfolgte eine Prüfung des behandelten Auges und die Messung des IOPs täglich. Jene Tiere, welche Anomalien des Augengewebes oder extrem niedrige Druckwerte zeigten, wurden aus dem Versuch ausge-schlossen. Am 16. Tag wurde der IOP der Kaninchen unmittelbar vor und 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 24 Stunden nach der Anwendung am behandelten Auge von 100 µl der zu prüfenden Zubereitung gemessen.
Die in Tabelle 3 angegebenen Ergebnisse zeigen, daß eine 1%ige Forskolinsuspension eine Verringerung von 5 mmHg eine halbe Stunde nach der Verabreichung zeigt, wobei die Aktivität innerhalb von 2 Stunden erschöpft ist.
Die Zubereitungen der Beispiele 4 und 5, welche 0,05% Forskolin enthalten (Konzentrationen, die um das 20fache niedriger sind als die der Suspension), besitzen eine signifikante augendrucksenkende Aktivität, die durch einen schnellen Beginn und eine lange Dauer charakterisiert ist. In der Tat erscheint der Aktivitätspeak ungefähr -9 mmHg nach einer Stunde, und eine signifikante Aktivität ist noch 8 Stunden nach der Verabreichung vorhanden.
Die Ergebnisse der Tabelle 4 zeigen ähnliche Eigenschaften für die Zubereitungen der Beispiele 6 und 7, die 4% Pilocarpinhydrochlorid enthalten.
Die Augentolerierbarkeit der Zubereitungen 1, 4 und 5 wurde im Vergleich zu den entsprechenden Placebos und mit einer 0,1%igen Forskolinsuspension in Methocelr geprüft. 100 µl der Präparate wurden in den Bindehautsack des rechten Auges von 6 Kaninchen eingeträufelt. Das linke Auge, welches nicht behandelt wurde, wurde als Vergleich verwendet. Nach der Anwendung wurden die beiden Augenlider ein paar Sekunden geschlossen gehalten, so daß ein Entweichen des Produkts vermieden wurde. Die Augen wurden nach 5 Minuten, 1, 4, 6 und 24 Stunden geprüft. Die Stärke der Läsionen, welche in der Bindehaut auftraten (Rötung, Schwellen und Tränenbil-dung) wurde mit den Bewertungen entsprechend der Draize-Skala (J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 377, 1944) bewertet.
Die in Tabelle 5 angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die geprüften Zubereitungen sehr gut toleriert werden. Die 0,1%ige Forskolinsuspension zeigt eine geringe Reizwirkung selbst 5 Minuten nach der Instillation. Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen der Literatur (Klm. Mol. Augenheilk., 185, 522, 1984) überein und werden den vasodilatatorischen Eigenschaften der aktiven Wirkstoffe zugeschrieben. Die Reizwirkung ist von kurzer Dauer und steht in Zusammenhang mit der Kapazität des Auges, die eingeträufelte Suspension schnell "wegzuwaschen".
Selbst die erfindungsgemäßen Zubereitungen induzieren eine geringe Reizung, welche während längerer Zeiten auftritt und 6 Stunden dauert und im Laufe der Zeit abnimmt. Dieses Phänomen bestätigt die Kapazität der erfindungsgemäßen Zubereitungen, den aktiven Wirkstoff in kontrollierter Weise im Verlauf der Zeit freizusetzen. Durch weitere Versuche wurde bestätigt, daß die geringe Reizung dem Forskolin zuzuordnen ist, da die Placebozubereitungen von der Reizung vollständig frei sind.
Die Zubereitungen der Beispiele 1 bis 5 erlauben, daß Forskolin in Poloaxamer-407-Lösung verbleibt, selbst bei Bedingungen unter thermischem Streß, wenn geeignete Mengen an nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln zugegeben werden.
Die vorgeschlagenen Zubereitungen, die in Form eines Gels oder in Form viskoser Lösungen vorliegen, sind so bei niedrigen Temperaturen und bei Bedingungen der thermischen Fluktuation stabil, während sich das Arzneimittelprodukt in den Verteilungskanälen befindet. Diese innovativen Zubereitungen garantieren die Stabilität der ophthalmischen Präparate während ihrer Lagerung und vermeiden irgendeine Forderung nach speziellen Lagerungsvorsichtsmaßnahmen, welche beim Transport und bei der Aufbewahrung in Lagerhäusern schwierig zu realisieren wären. Durch Modifizierung der Konzentration der Poloaxameren ist es möglich, die Viskosität der Präparate in Form eines viskosen Augenwassers oder in Form eines Gels zu modulieren. Insbesondere wurde die Menge an Poloaxamer 407, die in den Beispielen 1, 2 und 3 verwendet wurde, unter Bezugnahme auf die Dosis an aktivem Wirkstoff, der solubilisiert werden soll, und der Forderung, ein Gel mit optimalen Eigenschaften für die Augenanwendung herzustellen, ausgewählt.
Die optimalen Eigenschaften für die Viskosität der vorgeschlagenen Zubereitungen zeigt sich in einer Verlängerung der Kontaktzeit der Präparate mit dem Homhautepithel, zusammen mit dem Vorteil, daß die aktive Konzentration an Forskolin drastisch verringert wird (um das 10 bis 20fache) und die Frequenz der Verabreichung verringert wird. Dies ergibt eine Verbesserung hinsichtlich der Patientenver-träglichkeit und der lokalen Tolerierbarkeit der Präparate.
Die neuen ophthalmischen Zubereitungen, die die aktiven Wirkstoffe in stabiler Lösuung enthalten, erlauben eine Verringerung ihrer Dosis, und gleichzeitig wird die Bio-verfügbarkeit und die Augentolerierbarkeit davon verbes-sert, wodurch sie besonders wirksam sind und die gewünsch-ten pharmakologischen Wirkungen verlängern.
Diese Eigenschaften zeigen signifikante Vorteile bei der Behandlung von stark variierenden Augenstörungen. Tabelle 1 Stabilität bei Streßbedingungen Bedingungen Zeit Test Zubereitungen Raumtemp. 24 Stunden 3 Monate 2 Tage 1 monat Beispiel Vergleich 0,12%iges Gel, hergestellt gemäß J. Ocul. Pharmacol., 5, 111 1989 Test A = 3 bis 6ºC Test B = Zyklisierungstest (24 Stunden bei 3 bis 6 ºC und 24 Stunden bei Raumtemperatur) Tabelle 2 Wirkung auf den intraocularen Druck des Auges eines Kaninchens bei Normaldruck Zubereitung Zahl der Tiere intraocularer Grunddruck Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) Kontrollen Beispiel Tabelle 2 (Fortsetzung) Wirkung auf den intraocularen Druck des Auges eines Kaninchens bei Normaldruck Zubereitung Zahl der Tiere intraocularer Grunddruck Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) 0,1%ige Suspension 1%ige Suspension Vergleich Tabelle 2 (Fortsetzung) Zubereitung Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) Kontrollen Beispiel 0,1%ige Suspension Tabelle 2 (Fortsetzung) Zubereitung Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) 1%ige Suspension Vergleich 0,12%iges Gel, hergestellt gemäß J. Ocul. Pharmacol. 5, 111, 1989 * p < 0,05 ** p < 0,01 Dunnett-t-Test Tabelle 3 Wirkung auf den intraocularen Druck eines Auges des Kaninchens mit erhöhtem Druck Zubereitung Zahl der Tiere intraocularer Grunddruck Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) Kontrollen Beispiel Tabelle 3 (Fortsetzung) Wirkung auf den intraocularen Druck eines Auges des Kaninchens mit erhöhtem Druck Zubereitung Zahl der Tiere intraocularer Grunddruck Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) Beispiel 1%ige Suspension Tabelle 3 (Fortsetzung) Wirkung auf den intraocularen Druck eines Auges des Kaninchens mit erhöhtem Druck Zubereitung Zahl der Tiere intraocularer Grunddruck Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) Kontrollen Beispiel Tabelle 3 (Fortsetzung) Zubereitung Durchschnittliche Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Forskolin (m ± S.A.) 1%ige Suspension * p < 0,05 ** p < 0,01 Dunnett-t-Test Tabelle 4 Wirkung auf den intraocularen Druck eines Auges des Kaninchens mit erhöhtem Druck (Mittel von 10 Tieren) Zubereitung intraocularer Grunddruck Mittlere Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Pylocarpin (m ± S.A.) Kontrollen Beispiel Tabelle 4 (Fortsetzung) Wirkung auf den intraocularen Druck eines Auges des Kaninchens mit erhöhtem Druck (Mittel von 10 Tieren) Zubereitung intraocularer Grunddruck Mittlere Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Pylocarpin (m ± S.A.) Beispiel Tabelle 4 (Fortsetzung) Zubereitung Mittlere Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Pylocarpin (m ± S.A.) Kontrollen Beispiel Tabelle 4 (Fortsetzung) Zubereitung Mittlere Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Pylocarpin (m ± S.A.) 4%ige Lösung Tabelle 4 (Fortsetzung) Zubereitung Mittlere Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Pylocarpin (m ± S.A.) Kontrollen Beispiel Tabelle 4 (Fortsetzung) Zubereitung Mittlere Veränderungen von IOP (Pa) (mmHg) nach einer einzigen Verabreichung von Pylocarpin (m ± S.A.) 4%ige Lösung * p < 0,05 ** p < 0,01 Dunnett-t-Test Tabelle 5 Augentolerierbarkeit beim Kaninchen Zubereitung Durchschnittliche Bewertungen Beispiel 0,1%ige Suspension Tiere/Gruppe: 6 (1) Klassifizierung 0 nicht reizend 1 gering reizend 2-3 etwas reizend 4-5 mäßig reizend 6-7 stark reizend 8-10 extrem reizend

Claims

1. Ophthalmologische Formulierungen, enthaltend Wirkprinzipien in der Form von hochviskosen Lösungen, die aus einem Gemisch von Wasser und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren (Poloxameren) mit etwa 70% Polyoxyethyleneinheiten und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 12.500 gebildet sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5% bis 6% (Gew./Vol.) nichtionische grenzflächenaktive Mittel als Stabilisatoren enthalten.

2. ophthalmologische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie hohe therapeutische Wirksamkeit und verlängerte Freisetzung aufweisen und 0,01 Gew./Vol.-% bis 4 Gew./Vol.-% Wirkprinzip enthalten.

3. ophthalmologische Formulierungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die nichtionischen grenzflächenaktiven Mittel Ester von Polyoxyethylen-Sorbitan mit Fettsäuren oder polyethoxylierte pflanzliche Öle sind.

4. Ophthalmologische Formulierungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die nichtionischen grenzflächenaktiven Mittel aus Polysorbat 20, Polysorbat 80 oder polyethoxyliertem hydriertem Ricinüsöl ausgewählt sind.

5. Ophthalmologische Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Poloxamere in Prozentgehalten im Bereich von 15 bis 25 Gew./Vol.-% anwesend sind.

6. Ophthalmologische Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere Poloxamer 407 ist.

7. Ophthalmologische Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form eines Gels oder von viskosen Augentropfen vorliegen.

8. Ophthalmologische Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Salze, Puffermittel und Konservierungsmittel enthalten.

9. Verfahren zur Herstellung der ophthalmologischen Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, umfassend die Solubilisierung des Wirkprinzips in Poloxameren bei einer Temperatur von 60 bis 70ºC, die Zugabe der anderen Exzipientien zu der geschmolzenen Masse und Kühlen auf eine Temperatur von 5ºC zum Erhalt einer transparenten homogenen Flüssigkeit.

10. ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Forskolin als Wirkprinzip für die Behandlung von Glaukom enthalten.

11. Ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Thymolol als Wirkprinzip für die Behandlung von Glaukom enthalten.

12. Ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Desamethason als Wirkprinzip für die Behandlung von Entzündungen des vorderen Augensegments enthalten.

13. Ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Flurbiprofen als Wirkprinzip für die Behandlung von Entzündungen des vorderen Augensegments und insbesondere von post-operativen Entzündungen enthalten.

14. Ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Naphazolin als Wirkprinzip für die Behandlung von kongestiven Zuständen der Konjunktiva enthalten.

15. Ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Chloramphenicol als Wirkprinzip für die Behandlung von Augeninfektionen enthalten.

16. Ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Thonzylamin als Wirkprinzip für die Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Konjunktiva enthalten.

17. Ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Tetracain als Wirkprinzip für die Einleitung von Oberflächenanästhesie enthalten.

18. ophthalmologische Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pilocarpin als Wirkprinzip für die Behandlung von Glaukorn enthalten.