ES2594655T3

ES2594655T3 - Tratamiento de alergias oculares

Info

Publication number: ES2594655T3
Application number: ES07759365.5T
Authority: ES
Inventors: Jagdish Parasrampuria; Avner Ingerman; Frans Janssens; Anton Megens
Original assignee: Vistakon Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Vistakon Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2016-12-21
Anticipated expiration: 2027-03-26
Also published as: PL2004196T3; JP2009533333A; CA2648115C; US20120094978A1; US20140107102A1; US20210030762A1; EA016221B1; JP6039716B2; US20240058355A1; CR10414A; TWI578990B; MX2008012657A; IL194473A; NO20084593L; NO341147B1; SG170044A1; IL194473A0; NZ571690A; TW201446249A; CL2007000916A1

Abstract

Alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un síntoma clínico de la alergia ocular, comprendiendo el procedimiento la administración al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.

Description

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Tratamiento de alergias oculares Descripcion

CAMPO DE LA INVENCION

[0001] Esta invention esta dirigida al tratamiento o prevention de afecciones oculares. Mas especlficamente, la invention se dirige a composiciones de alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1- b][3]benzazepina-3-carboxllico acido, para su uso en el tratamiento o prevencion de la inflamacion ocular y alergias.

FONDO

[0002] Los trastornos alergicos de la superficie ocular incluyen una amplia variedad de condiciones patologicas que incluyen conjuntivitis alergica estacional ("SAC"), conjuntivitis alergica perenne ("PAC"), queratoconjuntivitis vernal y queratoconjuntivitis atopica. Se estima que mas del 20% de la poblacion general padece de alguna forma de alergia ocular. De estos, aproximadamente 90% sufre de SAC, PAC o ambos.

[0003] La reaction alergica ocular es una respuesta inflamatoria de hipersensibilidad IgE-dependiente (Tipo I) que afecta mas comunmente a los adultos entre 20 y 40 anos de edad. En individuos susceptibles, la exposition inicial de alergeno a la superficie ocular estimula la production de anticuerpos inmunologicos especlficos de alergeno (IgE). IgE se une al receptor FcsR-1 unido a membrana de mastocitos no tratados previamente en la mucosa ocular. El mastocito es un granulocito, que contiene un numero de mediadores preformados, incluyendo histamina y proteoglicanos. Una vez que se activa el mastocito, se forman mediadores qulmicos recien formados, que incluyen la prostaglandina D2, los leucotrienos, y el factor de agregacion de plaquetas. La posterior exposicion de alergenos a los mastocitos recubiertos de IgE conduce a la liberation de mediadores preformados, as! como recien formados, contenidos dentro de los granulos de los mastocitos.

[0004] Los slntomas cllnicos de la conjuntivitis alergica incluyen picor, enrojecimiento, hinchazon de los parpados, quemosis y lagrimeo. La histamina es el mediador principal de la respuesta alergica. Despues de la desgranulacion de mastocitos, la histamina se une a receptores localizados en la conjuntiva. La union de histamina a los receptores H1 en las celulas nerviosas induce prurito. La activation de los receptores H1 y H2 en el vaso-endotelio induce vasodilatation y aumenta la permeabilidad vascular facilitando la migration de los mediadores inflamatorios, tales como IL-1 a e IL-1 p, en el vaso sangulneo y el posterior reclutamiento de leucocitos en el tejido conjuntival. La activacion de los receptores de histamina conduce a la hiperemia ocular, quemosis, la tapa de la inflamacion y exudation de llquido de los vasos sangulneos en el tejido circundante, que a su vez causa la inflamacion. La quimiotaxis de los leucocitos, tales como eosinofilos y neutrofilos en el tejido conjuntival a su vez conduce a mas danos en los tejidos.

[0005] Historicamente, los antihistamlnicos han sido el pilar para el tratamiento de la enfermedad alergica ocular. Estas terapias varlan en potencia, especificidad y duration de la action. La primera generation de antihistamlnicos tales como feniramina y antazolina son conocidos por su rapido inicio de accion. Desafortunadamente, estos compuestos tambien causan malestar ocular y su eficacia disminuye despues de solo unas pocas horas. Antagonistas H1 de segunda generacion como levocabastina y emadastina presentan menos malestar ocular y tienen una duracion algo mas larga de la accion. Sin embargo, estos compuestos han limitado los efectos anti- inflamatorios, y hacen poco para inhibir los componentes de la fase tardla de la respuesta inflamatoria.

[0006] En la actualidad, los tratamientos mas eficaces para el tratamiento de la alergia ocular son farmacos como la olopatadina, ketotifeno y azelastina, que tienen propiedades estabilizadoras tanto antihistamlnicas como de mastocitos. Estas terapias son generalmente bien toleradas y sus efectos pueden durar hasta 8 a 12 horas. Aunque se han notado superiores a los compuestos que efectuan solamente un solo componente de respuesta alergica, estos compuestos a menudo no logran proporcionar alivio a mas de un slntoma de alergia ocular.

[0007] El efecto de un farmaco en el enrojecimiento ocular, quemosis y el hinchazon de los parpados ofrece una mejora significativa sobre las terapias existentes. Ademas, dado que la mayorla de los agentes anti-alergicos oftalmicos nuevos tienen duraciones limitadas de accion, se requiere una dosificacion dos veces al dla. Una preparation topica con una duracion de accion mas larga sera ventajosa, ya que puede ser inculcada una vez al dla. Por lo tanto, las nuevas terapias que pueden ofrecer ventajas en areas como la eficacia y la duracion de la accion, a la vez que ofrece perfiles de seguridad similares, son necesarios. La presente invencion se dirige a estos y otros objetivos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0008] La invencion incluye alcaftadina o Formula II para su uso en el tratamiento o la prevencion de la alergia ocular por su administration en el ojo de un paciente. Las invenciones descritas en el presente documento se basan al menos en parte en el descubrimiento sorprendente que alcaftadina trata o previene una serie de diferentes slntomas de alergia ocular que lo hacen especialmente util para el tratamiento o la prevencion de la alergia ocular. Las

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composiciones oftalmicas, Kits y metodos en los que alcaftadina o de Formula II se utilizan, alivian los slntomas cllnicos de la alergia ocular y la inflamacion ocular con absorcion sistemica minima del farmaco activo. Esta combinacion inusual de propiedades, junto con un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad cuando se formula para la administracion topica en el ojo, hace que el farmaco sea especialmente util para el tratamiento o prevencion de la alergia ocular. Especlficamente, la invencion incluye alcaftadina o Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la alergia ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o sus mezclas.

[0009] Alcaftadina, tambien conocida por el nombre qulmico 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxaldehldo, tiene la formula qulmica siguiente:

imagen1

H

Formula 1

El compuesto y los metodos para su preparation se describen en Patente de Estados Unidos n° 5,468,743. Las composiciones preferidas utilizadas en los metodos de tratamiento o prevencion, y composiciones oftalmicas de la invencion contienen el compuesto de alcaftadina de Formula 1, pero pueden ser, alternativamente, presente como una sal de alcaftadina. Las sales farmaceuticamente aceptables de alcaftadina se pueden formar a partir de acidos organicos e inorganicos. Los acidos adecuados incluyen, pero no se limitan a acido acetico, acido benzoico 4- acetamido, acido bencenosulfonico, canforsulfonico, cltrico, 2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulonico monohidrato de acido, formico, fumarico, clorhldrico, bromhldrico, lactico, maleico, L-(-)malico, malico, malonico, mandelico, metanosulfonico, naftalenosulfonico, nltrico, oxalico, ftalico, fosforico, propionico, DL-piroglutamico, sacarina, salicllico, succlnico, sulfurico, tartarico, trifluoro acetico, L-(+)tartarico, y toluenosulfonico.

[0010] Tal como se utiliza aqul, el termino "alergia ocular" se refiere a un trastorno alergico de la superficie ocular causada por alergenos patogenos. La conjuntivitis alergica es la alergia ocular preferida e incluye una amplia variedad de condiciones patologicas que incluyen conjuntivitis alergica estacional (“SAC”), conjuntivitis alergica perenne ("PAC"), queratoconjuntivitis vernal y queratoconjuntivitis atopica.

[0011] "Slntomas cllnicos" de la alergia ocular incluyen pero no se limitan a el picor ocular, enrojecimiento ocular, hinchazon de los parpados, quemosis, lagrimeo e inflamacion nasal, congestion nasal, rinorrea, prurito nasal y del oido/prurito del paladar, y los estornudos. Se prefiere que los metodos en los que los compuestos y composiciones de la invencion se usan, tratan o previenen al menos dos sintomas cllnicos, mas preferiblemente al menos tres, incluso mas preferiblemente mas de cuatro. Por ejemplo, los metodos en los que los compuestos o composiciones de la invencion se usan para tratar o prevenir al menos uno de los siguientes sintomas clinicos asociados con el picor alergica conjuntivitis ocular, enrojecimiento ocular, quemosis, lagrimeo, hinchazon de la congestion tapa nasal o rinorrea. Preferiblemente, los metodos en los que los compuestos o composiciones de la invencion se usan para tratar o impedir picor ocular y enrojecimiento ocular; tratar o prevenir el picor ocular, enrojecimiento ocular y quemosis; tratar o prevenir el picor ocular, enrojecimiento ocular, quemosis, y lagrimeo; tratar o prevenir el picor ocular, enrojecimiento ocular, quemosis, lagrimeo e hinchazon de la tapa; tratar o prevenir el picor ocular, enrojecimiento ocular, quemosis, lagrimeo, inflamacion de la tapa, y la congestion nasal; tratar o prevenir el picor ocular, enrojecimiento ocular, quemosis, lagrimeo, inflamacion del parpado, congestion nasal y rinorrea; tratar o prevenir la congestion nasal y rinorrea.

[0012] El termino "paciente", como se usa aqui, se refiere a animales, incluyendo mamiferos, preferiblemente seres humanos. La "cantidad eficaz" de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, es la cantidad que la sustancia requerida para tratar o prevenir los sintomas de la alergia ocular. La cantidad eficaz puede variar de paciente a paciente, dependiendo de la capacidad de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, solos o en combinacion con uno o mas farmacos de combinacion para obtener una respuesta deseada por parte del paciente. Otros factores que determinan la cantidad eficaz incluiran, pero no se limitan al estado de enfermedad o la gravedad de la afeccion a aliviar, los niveles hormonales, la edad, el sexo, el peso del paciente, el estado de ser del paciente y la gravedad de la afeccion patologica a tratar, la medication concurrente o dietas especiales aplicadas por el paciente en particular, y otros factores que los expertos en la tecnica reconoceran, con la dosificacion apropiada siendo en ultima instancia a discretion del medico a cargo. Los reglmenes de dosificacion

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pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapeutica mejorada. Una cantidad eficaz es tambien una en la que cualquier efecto toxico o perjudicial de los componentes son superados por los efectos terapeuticamente beneficiosos. Se prefiere que para la mayorla de los pacientes, una gota 50 pl de una solucion ocular 0,25% contiene 0,125 mg de alcaftadina. Suponiendo que el 100% del farmaco se absorbe sistemicamente, una persona de 70 kg, usando gotas para los ojos de forma bilateral, es decir, en cada ojo, una vez al dla, estarlan expuestos a una dosis de 0,25 pg/d, o 3,57 pg/kg por dla. Es razonable suponer que la exposicion sistemica real sera menor, ya que es probable que no toda la cantidad sera absorbida. Se prefiere que la cantidad eficaz de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o sus mezclas, es de entre menos de aproximadamente 0,25 mg y mayor que o igual a aproximadamente 0,015 mg, mas preferiblemente, entre aproximadamente 0,030 mg y aproximadamente 0,14 mg, mas preferiblemente entre aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,125 mg

El termino "farmaceuticamente aceptable" tal como se utiliza aqul se refiere a materiales que generalmente no son toxicos o perjudiciales a un paciente cuando se utiliza con alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, la presente invencion, incluso cuando alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, se formula como composiciones oftalmicas, como se define aqul.

[0013] Alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, se pueden administrar al paciente por cualquier via de administracion capaz de aplicar el medicamento al ojo del paciente, en cualquier forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable. Por lo tanto, el farmaco se puede administrar al paciente en forma de una composition oftalmica, tal como se define en el presente documento, o cualquier otra formulation, dispositivo o mecanismo adecuado para el corto plazo o largo plazo de aplicacion de una cantidad eficaz del farmaco para el ojo del paciente. El farmaco se puede administrar al paciente en insertes oftalmicos que contienen o se recubren con alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, incluyendo pero no limitandose a lentes de contacto, tapones lagrimales, o insertos oculares. En los metodos preferidos en los que se utilizan los compuestos o composiciones de la presente invencion para el tratamiento o la prevention, el farmaco se administra por via topica en forma de una composicion oftalmica seleccionada del grupo que consiste en soluciones oftalmicas o suspensiones (es decir, gotas para los ojos), pomadas oftalmicas o geles oftalmicos.

[0014] Ademas, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.

[0015] Ademas, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente una cantidad eficaz de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, en el que la cantidad eficaz esta entre menos de aproximadamente 7,1 mg/kg por dla y aproximadamente 3,5 mg/kg por dla. Los terminos alcaftadina, slntoma cllnico, paciente, farmaceuticamente aceptable, sales farmaceuticamente aceptables, y la cantidad efectiva tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes. El termino inflamacion ocular se refiere a la inflamacion de cualquier parte de la portion anterior del ojo. Tal inflamacion ocular puede ser causada por cualquiera de las siguientes o cualquier combination de ojo seco, de lentes de contacto, las infecciones bacterianas,

las infecciones por hongos o infecciones virales. Las causas preferidas de la inflamacion ocular son las infecciones bacterianas o infecciones virales.

[0016] Ademas, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista asociado con la alergia ocular o inflamacion ocular que comprende la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos alcaftadina, paciente farmaceuticamente aceptable, sales farmaceuticamente aceptables, cantidad eficaz, alergia ocular, y la inflamacion ocular tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes. "Slntomas mecanicistas" son reacciones celulares que, o bien obtienen o suprimen los slntomas de un estado de enfermedad tales como la alergia ocular o inflamacion ocular. Slntomas mecanicistas incluyen, pero no se limitan a la perdida vascular, una reduction en la integridad de las uniones estrechas epiteliales de la conjuntiva, la modulation del receptor H4, y la degradation de mastocito. Los metodos preferidos en los que los compuestos o composiciones de la invencion se usan para tratar o prevenir al menos dos slntomas mecanicistas, tratar mas preferiblemente o prevenir al menos tres slntomas mecanicistas, incluso mas preferiblemente para tratar o prevenir por lo menos cuatro slntomas mecanicistas. Por ejemplo, los metodos preferidos en los que los compuestos o composiciones de la invencion se usan para tratar o impedir la fuga vascular, una reduccion en la integridad de la conjuntiva apretada epitelial; tratar o prevenir la fuga vascular, una reduccion en la integridad de las uniones estrechas epiteliales de la conjuntiva, y la modulacion del receptor H4; tratar o prevenir la fuga vascular, una reduccion en la integridad de las uniones estrechas epiteliales de la conjuntiva, la modulacion del receptor H4, y la degradacion de los mastocitos.

[0017] Mas aun, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma nasal de la alergia ocular, que comprende la administracion a la nariz de un paciente una cantidad eficaz de alcaftadina, sus

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sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos alcaftadina, paciente, farmaceuticamente aceptables, sales farmaceuticamente aceptables, alergia ocular, y la cantidad efectiva tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes. "Los slntomas nasales de la alergia" son un subconjunto de slntomas cllnicos como se definio anteriormente e incluyen inflamacion nasal, congestion nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos. Los slntomas nasales preferidas son rinorrea y congestion nasal.

[0018] Alfcaftadina se puede administrar al paciente en forma de una composicion oftalmica, tal como se define en el presente documento, o cualquier otra formulacion, dispositivo o mecanismo adecuado para el corto plazo o largo plazo de aplicacion de una cantidad eficaz del farmaco a la nariz del paciente, preferiblemente fosas nasales del paciente. En los metodos preferidos en los que se utiliza alcaftadina para el tratamiento o la prevencion, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, se administra a las fosas nasales del paciente por via topica en forma de una composicion oftalmica seleccionada del grupo que consiste en soluciones oftalmicas o suspensiones (es decir, gotas nasales y aerosol), pomadas oftalmicas o geles oftalmicos (como se define en este documento).

[0019] Ademas, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la alergia ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Ademas, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la alergia ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, en la que la composicion oftalmica comprende de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,35% en peso de alcaftadina. Los terminos alcaftadina, slntoma cllnico, alergia ocular, paciente, farmaceuticamente aceptable, y sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0020] Tal como se utiliza aqul, el termino "composicion oftalmica" se refiere a cualquier formulacion farmaceuticamente aceptable, dispositivo de aplicacion, mecanismo o sistema adecuado para la administracion al ojo. El termino "composiciones oftalmicas" incluye, pero no se limitan a soluciones, suspensiones, geles, unguentos, lentes de contacto, implantes, aerosoles, depositos o cualquier otro tipo de formulacion, dispositivo o mecanismo adecuado para corto plazo o la aplicacion a largo plazo de alcaftadina, sales farmaceuticamente aceptables, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, en el ojo. En contraste con las formulaciones orales

0 inyectables, composiciones oftalmicas exhiben caracterlsticas tecnicas especlficas asociadas con su aplicacion a los ojos, incluyendo el uso de vehlculos oftalmicos farmaceuticamente aceptables que evitan la induccion de diversas reacciones tales como, por ejemplo, irritacion de la conjuntiva y la cornea, el cierre de los parpados, la secrecion de lagrimas y reacciones dolorosas. Composiciones oftalmicas preferidas de acuerdo con la invencion son ventajosamente en la

forma de soluciones o suspensiones oftalmicas (es decir, gotas para los ojos), pomadas oftalmicas o geles oftalmicos que contienen alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Dependiendo de la forma particular seleccionada, las composiciones pueden contener varios aditivos tales como agentes tampon, agentes isotonicos, solubilizantes, conservantes, agentes que aumentan la viscosidad, agentes quelantes, agentes antioxidantes, y reguladores de pH.

[0021] Ejemplos de conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a clorobutanol, deshidroacetato de sodio, cloruro de benzalkonio, cloruro de piridinio de cetil, alcohol fenetilo, esteres de acido parahidroxibenzoico, y cloruro de bencetonio. Los agentes que aumentan la viscosidad se pueden seleccionar, por ejemplo, de metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinllico, carboximetilcelulosa, sulfato de condroitina, y sus sales solubilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polioxietileno aceite de ricino hidrogenado, polietilenglicol, polisorbato 80, y monoestearato de polioxietileno. Agentes quelantes tlpicos incluyen, pero no se limitan a acido cltrico edetato de sodio, agentes estabilizantes como se define en Solicitud de Patente EE.UU. n° 60/783.557, presentada el 17 de marzo de 2006, titulada "Metodos para la Estabilizacion de Composiciones farmaceuticas oxidativamente inestables" y su correspondiente presentacion no provisional. Los estabilizantes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, edetato de sodio y sulfito de hidrogeno de sodio.

[0022] Reguladores de pH utiles se seleccionan comunmente, por ejemplo, de hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, acido cltrico, acido fosforico, acido acetico, y acido clorhldrico. El pH de las composiciones oftalmicas puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, mas preferiblemente de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5. Incluso mas preferiblemente, el pH de las composiciones oftalmicas es de aproximadamente 7,0. Los tampones utiles incluyen, pero no se limitan a tampones de borato, tampones de fosfato, tampones de carbonato, y tampones de acetato. La concentracion de tampon en las composiciones oftalmicas puede variar desde aproximadamente 1 pM a aproximadamente 150 pM o mas, dependiendo de la memoria intermedia particular elegida. Preferiblemente, la concentracion de tampon es de menos de 100, mas preferiblemente de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 25 pM, con una concentracion de aproximadamente

1 pM a aproximadamente 20 pM mas preferida.

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[0023] Tal como se utiliza aqul, el termino "vehlculo" se pretende que incluya cualquier vehlcuio, diluyente o excipiente adecuado para uso oftalmico. "Excipiente" se refiere a un ingrediente que proporciona uno o mas de a granel, imparte caracterlsticas de procesamiento satisfactorias, ayuda a controlar la velocidad de disolucion, y de otra manera da caracterlsticas deseables adicionales a las composiciones. Se incluyen dentro de este termino, entre otras cosas, compuestos bien conocidos por personas de experiencia ordinaria en la tecnica, como se describe, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC, y Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra, 4a ed., 2003). En particular, los excipientes se seleccionan de tal manera que la composicion oftalmica no provoca una secrecion de lagrimas que arrastran el ingrediente activo. Los excipientes aceptables son bien conocidos para una persona experta en la tecnica, quien sabra como seleccionarlos en funcion de la formulacion deseada.

[0024] Cuando se expresan concentraciones, cantidades, porcentajes, y otros datos numericos o se presentan en este documento en un formato de intervalo, es de entenderse que un formato de dicho rango se usa meramente por conveniencia y brevedad y por lo tanto se han de interpretar de forma flexible para incluir no solo los valores numericos recitan expllcitamente como los llmites del rango, sino tambien para incluir cada uno de los valores numericos individuales o subintervalos comprendidos dentro de ese intervalo como si cada valor numerico y sub- intervalo se recita de manera expllcita. Como una ilustracion, un intervalo de concentracion de "alrededor de 1% en peso a aproximadamente 10% en peso" debe interpretarse para incluir no solo la concentracion recitada expllcitamente de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso, sino tambien las concentraciones individuales y los subrangos dentro del rango indicado. Por lo tanto, incluido en este intervalo numerico son las concentraciones individuales, tales como 2% en peso, 5% en peso, y 8% en peso, y subintervalos, tales como de 1% en peso a 3% en peso, de 5% en peso a 9% en peso, etc. Tal como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" significa mas o menos aproximadamente el diez por ciento del valor indicado, de manera que "aproximadamente el 50% en peso" indica aproximadamente el 45% al 55% en peso.

[0025] Tlpicamente, la concentracion de alcaftadina en las composiciones oftalmicas de la presente invencion sera de aproximadamente 0,005% en peso a aproximadamente 10,0% en peso, siendo preferidas concentraciones de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,4%, siendo particularmente preferidas concentraciones de alrededor de 0,1% a aproximadamente 0,35%

y siendo tambien particularmente preferidas concentraciones de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,35%. Una gota de 50 pL de una solucion ocular de 0,25% contiene 0,125 mg de alcaftadina. Suponiendo que el 100% del farmaco se absorbe sistemicamente, una persona de 70 kg, usando gotas para los ojos de forma bilateral, es decir, en cada ojo, una vez al dla, estarlan expuestos a una dosis de 0,25 mg/d, o 3,57 pg/kg por dla. Es razonable suponer que la exposicion sistemica real sera menor, ya que es probable que no toda la cantidad sera absorbida.

[0026] Ademas, todavla la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista de la alergia ocular, que comprende la administration al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos alcaftadina, slntomas mecanicistas, paciente, farmaceuticamente aceptable, y sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0027] Aun mas, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos , solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.

[0028] Los terminos alcaftadina, slntoma cllnico, paciente, farmaceuticamente aceptable, y sales farmaceuticamente aceptables, la inflamacion ocular, y la composicion oftalmica tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0029] Aun mas, la invencion incluye alcaftadina para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista de la inflamacion ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos alcaftadina, slntoma mecanicista, paciente, farmaceuticamente aceptable, y sales farmaceuticamente aceptables, la inflamacion ocular, la composicion oftalmica tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0030] Ademas, la invencion incluye una composicion oftalmica que comprende alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos de composicion oftalmica, alcaftadina y sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes. Se prefiere que dicha composicion oftalmica comprende ademas un vehlculo tal como se define en el presente documento.

[0031] Tambien se describe el uso de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos en la preparation de un medicamento para el tratamiento o

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prevencion de un slntoma cllnico de la alergia ocular. Los terminos alcaftadina, slntoma cllnico, alergias oculares sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0032] Tambien se describe el uso de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular. Los terminos alcaftadina, slntoma cllnico, inflamacion ocular sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0033] Tambien se describe el uso de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista de la alergia ocular o inflamacion ocular. Los terminos alcaftadina, slntoma mecanicista, alergia ocular, inflamacion ocular, sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes

[0034] Aun mas, la invencion incluye un Kit que comprende una composicion oftalmica que comprende alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, contenidos dentro de un contenedor preparado a partir de un material de envase farmaceuticamente aceptable. Los terminos de composicion oftalmica, alcaftadina, sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes. Materiales de embalaje farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a polietileno de baja densidad ("PEBD"), polietileno de alta densidad ("HDPE"), polipropileno, poliestireno, policarbonato, poliesteres (tales como tereftalato de polietileno y naftalato de polietileno), nilon, poli(cloruro de vinil), poli(cloruro de vinilideno), poli(tetrafluoroetileno) y otros materiales conocidos por los de experiencia ordinaria en la tecnica. Botellas flexibles preparadas

de PEBD o HDPE son particularmente preferidas. Las fuentes comerciales de tales materiales incluyen, pero no se limitan a polietileno de especialidad DuPont 20 Series, fabricado por DuPont, Polietileno Tenite 1830F Natural, fabricado por Eastman Chemical Company, polietileno Purell 1840, fabricado por Basell. El material particularmente preferido es DUPONT™ 20-6064 (E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, DE), un material de embalaje de PEBD preferido, se utiliza comunmente para la preparacion de frascos cuentagotas flexibles que contienen composiciones oftalmicas por un proceso de moldeo por inyeccion y soplado, y esta aprobado para tal uso por la Administration de Alimentos y Farmacos de Estados Unidos. Los Kits pueden contener multiples dosis de composiciones oftalmicas que contienen alcaftadina o dosis de uso unico de alcaftadina.

[0035] Antes del llenado, tales botellas se esterilizan de manera rutinaria por irradiation gapMa o con gas oxido de etileno, por metodos ampliamente conocidos por expertos en la tecnica. Los solicitantes han encontrado sorprendentemente, sin embargo, que es preferible esterilizar botellas de PEBD con gas oxido de etileno, en lugar de con radiation gapMa, ya que botellas esterilizadas con radiation gapMa podrlan experimentar una disminucion de la estabilidad del ingrediente activo.

6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico ("CAS#147083-93- 0") tiene la siguiente formula qulmica

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imagen2

[0037] El compuesto de Formula II se describe en la patente de Estados Unidos n° 5.468.743. Los compuestos preferidos y composiciones utilizadas en los metodos de tratamiento o prevencion, y composiciones oftalmicas, pueden contener la Formula II tal como se representa. La Formula II tambien puede estar presente en los compuestos y composiciones utilizadas en los metodos de tratamiento o prevencion, y composiciones oftalmicas como sus sales farmaceuticamente aceptables, N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.

[0038] Especlficamente, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la alergia ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, slntoma cllnico, alergia ocular, paciente,

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farmaceuticamente aceptable, y sales farmaceuticamente aceptables, tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes. El termino "cantidad eficaz" de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos es la cantidad de esta sustancia requerida para tratar o prevenir los slntomas de la alergia ocular. Como se describio anteriormente en referencia a la cantidad efectiva de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o sus mezclas, la cantidad eficaz de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, pueden variar de paciente a paciente dependiendo de la capacidad de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, y mezclas de los mismos, solo o en combinacion con uno o mas farmacos de combinacion para producir una respuesta deseada en un paciente. Los factores usados para determinar la cantidad eficaz son conocidos por los expertos de conocimientos normales y algunos de los factores que se mencionan en el presente documento. Se prefiere que la cantidad efecto de un compuesto de Formula II es de entre menos de aproximadamente 0,25 mg y mayor que o igual a aproximadamente 0,015 mg, mas preferiblemente, entre aproximadamente 0,030 mg y aproximadamente 0,14 mg, mas preferiblemente entre aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,125 mg.

[0039] Ademas, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, los slntomas cllnicos, pacientes, inflamacion ocular, farmaceuticamente aceptable, sales farmaceuticamente aceptables, y la cantidad efectiva tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0040] Ademas, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista asociado con la alergia ocular o inflamacion ocular que comprende la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, farmaceuticamente aceptable, paciente, sales farmaceuticamente aceptables, cantidad eficaz, slntomas mecanicistas, alergia ocular e inflamacion ocular tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0041] Mas aun, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma nasal de la alergia ocular, que comprende la administracion a la nariz de un paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, paciente, farmaceuticamente aceptable, sales farmaceuticamente aceptables, slntomas nasales, y la cantidad efectiva tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0042] Ademas, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la alergia ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composition oftalmica que comprende un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, slntoma cllnico, paciente, composicion oftalmica, farmaceuticamente aceptables, y sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0043] Ademas, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista de la alergia ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, slntoma mecanicista, paciente, farmaceuticamente aceptable, y sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0044] Aun mas, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, slntoma cllnico, paciente, farmaceuticamente aceptable, y sales farmaceuticamente aceptables, la inflamacion ocular, y la composicion oftalmica todos tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0045] Sin embargo, aun mas, la invencion incluye la Formula II para su uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista de la inflamacion ocular, que comprende la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptable, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los terminos compuesto de Formula II, slntoma mecanicista, paciente, farmaceuticamente aceptables, y sales farmaceuticamente aceptables, la inflamacion ocular, la composicion oftalmica todos tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0046] Ademas, la invencion incluye una composicion oftalmica que comprende un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos. Los

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terminos composition oftalmica, compuesto de Formula II, sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes. Se prefiere que dicha composition oftalmica comprenda ademas un vehlculo tal como se define en el presente documento.

[0047] Tambien se describe el uso de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos en la preparation de un medicamento para el tratamiento o prevention de un slntoma cllnico de alergia ocular. Los terminos compuesto de Formula II, slntoma cllnico, alergia ocular, sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0048] Tambien se describe el uso de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos en la preparation de un medicamento

para el tratamiento o prevention de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular. Los terminos compuesto de Formula Ii, slntoma cllnico, inflamacion ocular, sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0049] Tambien se describe el uso de un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos en la preparation de un medicamento para el tratamiento o prevention de un slntoma mecanicista de alergia ocular o inflamacion ocular. Los terminos compuesto de Formula II, slntoma mecanicista, alergia ocular, inflamacion ocular, sales farmaceuticamente aceptables tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

[0050] Aun mas, la invention incluye un Kit que comprende una composition oftalmica que comprende un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos contenidos en un recipiente preparado a partir de un material de embalaje farmaceuticamente aceptable. Los terminos composition oftalmica, alcaftadina, sales farmaceuticamente aceptables y material de embalaje farmaceuticamente aceptable tienen sus significados antes mencionados e intervalos preferentes.

EJEMPLOS

[0051] La invention se demuestra en los siguientes ejemplos. Los ejemplos son para fines de ilustracion y no pretenden limitar el alcance de la presente invencion.

Ejemplo 1: Soluciones oftalmicas de alcaftadina

[0052] Las soluciones oftalmicas que contienen alcaftadina se prepararon de acuerdo con la Tabla I. Para asegurar la esterilidad, las soluciones se pasaron a traves del filtro de esterilizacion de 0,22 micras antes de llenarse en botellas de polietileno de baja densidad que se hablan sometido previamente a esterilizacion con oxido de etileno.

TABLA 1

INGREDIENTE: Conc. mg/mL Conc. mg/mL Conc. mg/mL

Alcaftadina: 1,0 2,5 5,0

Fosfato de sodio dibasico USP: 11,1 11,1 11,1

Fosfato de potasio monobasico NF: 5,1 5,3 5,6

Cloruro de sodio USP: 2,4 2,3 2,1

Cloruro de benzalkonio NF: 0,2 0,2 0,2

Disodio de edetato USP: 1,1 1,1 1,1

Agua purificada USP: Q.S. Q.S. Q.S.

Ejemplo 2: Actividad anti-alergica

[0053] El efecto de alcaftadina contra las reacciones de fase aguda de la conjuntivitis alergica (edema y eritema) se comparo con el efecto de otros anti-alergenos conocidos en cobayos que fueron sensibilizados sistemicamente a escamas de la piel de conejo y enfrentados topicamente 17 dlas mas tarde con alergenos de conejo.

[0054] Cobayos albinos machos anestesiados (DunKin-Hartley) con un peso de 230-250 g fueron inyectados por via intramuscular en el cuadriceps izquierdo con 50 pl de alergenos purificados de conejo. Los alergenos de conejo consistieron en escamas de conejo tras absorcion de Al(OH)3 (Halab, Bruselas, Belgica), que hablan sido homogeneizadas y lavadas de conservante (0.5% (V/V) fenol) con solution de salina fisiologica esteril.

[0055] Alcaftadina se administro a cada ojo en dosis que varlan de 0,005 mg/kg a 1,0 mg/kg a las 24 horas y 1 hora antes de la exposition. Otros compuestos de ensayo incluyen oxatomida, ketotifeno, astemizol, cetirizina, loratadina

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y terfenadina, administrados en dosis de 0,1 mg/kg y 1,0 mg/kg.

[0056] En el dia 17 post sensibilizacion, al ojo izquierdo se aplico mediante la instilacion de 25 pl de suero de conejo 100 % normal. Al mismo tiempo que la exposicion al alergeno, el ojo derecho se instilo con 25 pl de 1,5 mg/ml de dihidrocloruro de histamina (98%, Sigma) disuelto en agua filtrada-Millipore desionizada.

[0057] Treinta minutos despues de la exposicion, edema y eritema se evaluaron en la conjunctiva tarsal y bulbar de ambos ojos y obtuvo como ausente (0), debil (1), moderado (2), grave (3) o muy grave (4) por un tecnico capacitado. Alcaftadina alivio significativamente los sintomas alergicos agudos que comienzan a dosis de 0,1 mg/kg. En esta prueba, se descubrio que alcaftadina era mas potente (sobre una base de mg/kg equivalente) de oxatomida, ketotifeno y terfenadina y significativamente mas potente que astemizol, cetirizina y loratadina.

Ejemplo 3: Actividad de alcaftadina topica en la conjuntivitis alergica

[0058] Se ha demostrado que Alcaftadina previene los signos y sintomas de la conjuntivitis alergica en un modelo murino de la anafilaxia activa.

[0059] Ratones machos SWR/J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine), con edades entre 5-7 semanas y un peso de entre 12,55 y 17,73 gramos, se sensibilizaron con una dosis de 100 ml de una suspension de 50 pg alergeno corto de ambrosia (Greer Labs, Inc., Lenoir, NC) y 1 mg de hidroxido de aluminio (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) por inyeccion intraperitoneal en dos semanas y antes del tratamiento y la aplicacion.

[0060] En el dia 14, primero se les dio a los ratones examenes de referencia para asegurarse de que no presentaran irritacion significativa antes de la administration del tratamiento y la aplicacion. Los ratones fueron dosificados por via topica en el ojo con una solution oftalmica de alcaftadina de 0,0625%, control positivo (solution oftalmica que comprende combination de ketotifeno 0,05% y feniramina 0,5%), o placebo antes de una aplicacion ocular con 1,5 mg de alergeno corto de ambrosia en salina tamponada con fosfato.

[0061] Quince (15) minutos despues de la exposicion al alergeno, los ratones se evaluaron por signos clinicos de la conjuntivitis alergica al examinar para enrojecimiento conjuntival, quemosis, lagrimeo y edema palpebral. Gravedad de los signos clinicos fue examinado por un tecnico entrenado utilizando una escala estandarizada 0-2. Alcaftadina era mas eficaz que el control positivo en la prevention de picor, enrojecimiento, quemosis y edema de parpado. alcaftadina fue tan eficaz como el control positivo y mas eficaz que el placebo en la prevencion de desgarramiento.

Ejemplo 4: Efectos de la solucion oftalmica de alcaftadina en seres humanos-

[0062] El efecto anti-alergico de una dosis unica de cada una de las tres concentraciones de soluciones oftalmicas de alcaftadina del Ejemplo 1 se evaluo en un desafio de alergeno conjuntival ("CAC") realizado en voluntarios adultos con una historia de la conjuntivitis alergica. Los sujetos fueron seleccionados despues de dos visitas para confirmar la reactividad a la exposicion al alergeno. Los sujetos cualificados para el estudio si tenian una prueba cutanea positiva y la reaction ocular a por lo menos uno de varios alergenos comunes tales como el pelo de gato, caspa de gato, polen de arboles, polen de hierba, y similares. Los sujetos fueron desafiados con alergenos, al infundir alergeno reconstituido comercialmente disponible en cada ojo en dos visitas separadas 16 horas y 15 minutos despues de la instilacion de alcaftadina bilateral, solucion oftalmica de clorhidrato de olopatadina PATANOL® al 0,1% (Alcon, Inc., Forth Worth, TX) o vehiculo, y la respuesta clinica se evaluo.

Prevencion del picor Ocular

[0063] Los pacientes a los que se habia administrado alcaftadina 16 horas antes de la exposicion exhibieron una inhibition relacionada con la dosis del picor ocular. Todas las concentraciones de alcaftadina mostraron menores puntuaciones medias de picor en base a la evaluation del asunto mediante una escala de 5 puntos (es decir, menos picor) de vehiculo o Patanol a los 3, 5 y 7 minutos despues de la exposicion. Al ser desafiado 15 minutos posteriores al tratamiento, los sujetos a los que se habia administrado alcaftadina mostraron una inhibicion relacionada con la dosis de picor ocular, en comparacion con el placebo y el grupo de tratamiento con 0,25% tenian puntuaciones de picor mas bajas que vehiculo o PATANOL.

Prevencion del enrojecimiento conjuntivo

[0064] Los pacientes a los que se habia administrado alcaftadina 16 horas antes de la exposicion tambien mostraron una inhibicion relacionada con la dosis de enrojecimiento conjuntival. Las evaluaciones fueron realizadas a los 7, 15 y 20 minutos despues de la exposicion sobre la base de las evaluaciones del investigador de enrojecimiento utilizando una escala de 5 puntos. Todas las concentraciones de alcaftadina mostraron diversos grados de reduccion en las puntuaciones medias de enrojecimiento conjuntival en la mayoria de los puntos de evaluacion. Al ser desafiado a los 15 minutos despues del tratamiento, el grupo de tratamiento 0,25% tenian puntuaciones mas bajas que vehiculo o Patanol.

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Prevention de sintomas nasales

[0065] Se observaron resultados similares para la prevencion de los sintomas nasales inducidos por CAC. Los sintomas nasales de estornudos, rinorrea, prurito (nasal y del oido/paladar hendido) y la congestion nasal fueron evaluados por los sujetos utilizando escalas estandarizadas.

[0066] Todas las concentraciones de alcaftadina mostraron algun grado de alivio de la congestion nasal y rinorrea en diversos puntos temporales. Estos numeros a menudo alcanzaron significacion estadistica frente al placebo y en algunos casos de control activo (p< 0,05). Resultados similares han sido obtenidos para los parametros de picor en la nariz, el paladar y el oido. No se demostro en este estudio ningun efecto sobre el estornudo. Sin embargo, la incidencia basica de estornudos (pre-tratamiento) era probablemente demasiado baja para que se detectase un efecto terapeutico, en su caso. En resumen, una reduction significativa de rinorrea, congestion nasal, prurito y del paladar/oreja se detecto en la mayoria de los puntos de tiempo tanto en aparicion como en visitas de duration.

Ejemplo 5: Efecto de la esterilizacion con irradiacion gapMa

[0067] La alcaftadina es susceptible a la oxidation y el producto de degradation primaria ha sido identificado como la estructura de N-oxido abajo. La existencia de las estructuras de N-oxido, al haberse confirmado que el pico de degradacion oxidativa primaria tiene el mismo tiempo de retention relativo de HPLC como estructuras de N-oxido producidas sinteticamente y tambien confirmo el uso de espectroscopia de masas.

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Vv ^ ^

O

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\=sO

HoO

N N

2^2

Alcaftadina

N-oxido

Para investigar los efectos del proceso de irradiacion gapMa se utiliza para esterilizar las botellas de PEBD, la estabilidad quimica de alcaftadina se estudio usando diferentes lotes de botellas, ya sea gapMa irradiado o no esterilizado.

Materiales y metodos:

[0068] Los siguientes materiales se utilizaron en este estudio.

Solution de alfactadina de 2,5 mg/ml

[0069]

Botellas de PEBD de 5 ml no esterilizada (DUPONT 20-6064) de Bunder Glas GmbH (Alemania)

Botellas de PEBD de 5 ml no esterilizada (DUPONT 20-6064) de Rexam (Francia)

Esterilizada (gapMa irradiada a 25 kGy) botellas de PEBD (DuPont 20-6064) de Bunder Glas GmbH viales de centelleo - 20 ml de vidrio transparente con tapa recubierta de teflon Unidad de filtro de jeringa Millex GV

Resultados:

[0070] Resultados de estabilidad quimica de la solucion de alcaftadina almacenada en cualquiera de las botellas no esterilizadas (Rexam o Bunder Glas) o botellas gapMa-irradiadas (Bunder Glas) se resumen en la Tabla 2. Todas las muestras se analizaron por HPLC despues de 6 y 14 dias de almacenamiento a 50°C. La exposition de luz no se controlo durante el almacenamiento. La solucion se almacenan en botellas de Rexam (sin esterilizacion), botellas Bunder Glas (esterilizadas con irradiacion y o sin esterilizacion) y en viales de vidrio.

Tabla 2

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Descripcion de contenedor: Proceso de esterilizacion Condicion de almacenamiento Tiempo (dfas) Alcaftadina (mg/mL) N-Oxido (%)

Solucion inicial: N/A N/A NA 2,47 0,02

Viales de cristal: N/A 5°C 6 2,52 0,008

Viales de cristal: N/A 50°C 6 2,57* 0,024

Rexam: Ninguno 50°C 6 14 2,46 2,48 0,015 0,033

Bunder Glas: Ninguno 50°C 6 14 2.48 2.48 0,018 0,042

Bunder Glas: □ Irradiacion 50°C 6 14 2,41 2,39 0,199 0,202

*Muestra mostro evaporation significativa, consistente con el valor de ensayo mas alto observado

Conclusiones:

[0071] Alcaftadina almacenada en botellas irradiadas con radiacion ga^Ma Bunder Glas observo una elevacion significativa de los niveles de formacion de N-oxido en comparacion con los frascos y botellas de vidrio y Rexam Bunder Glas no esterilizados. Estos datos sugieren que el proceso de esterilizacion por irradiacion ga^Ma puede ser la causa primaria de la oxidacion mediante la induction de cambios qulmicos o flsicos en la botella de polietileno.

Ejemplo 6: Efecto de esterilizacion con oxido de etileno

[0072] Tanto botellas no esterilizadas de Rexam y Bunder Glas se esterilizaron con oxido de etileno. Se iniciaron estudios de estabilidad y se determinaron niveles de oxido de etileno en <1 ppm (bajo condiciones ambientales) utilizando un metodo de ensayo de extraction de agua (ANSI/AAMI/ISO: 10993-7) por AppTec (Marietta, Georgia).

Materiales y metodos:

[0073] La solution de alcaftadina de 2,5 mg/ml se utilizo en este estudio. Las botellas se esterilizan con oxido de etileno de acuerdo con el protocolo expuesto en la Tabla 3:

TABLA 3

Fase: Parametro Punto de ajuste

PRECONDICIONAMIENTO: Temperatura % Rel. Humididad Tiempo Tiempo de transferencia ^□Esterilizador 40°C 60% >□16 horas 45 minutos

Procesamiento de ETO Vaclo inicial Inyeccion de vapor Dwell de vapor Exposicion de ETO Eliminacion de gas 2 lavados de nitrogeno 1 lavado de aire: Temperatura Presion Presion Tiempo Inyeccion de nitrogeno Inyeccion de ETO Tiempo de dwell de gas Concentration de ETO (calculada) Presion Presion Presion 45°C 70 mbarA 42 mbars 45 minutos 250 mbarA 744 mbarA 3 Horas 800 6 50 mg/l 75 mbarA 75 ^^500 ^^75 mbarA 75 ^^500 ^^75 mbarA

Aeration: Temperatura Tiempo 40°C 10 dlas

Resultados:

[0074] Los resultados de estabilidad qulmicos para alcaftadina almacenada en botellas de Rexam y Bunder Glas esterilizadas por oxido de etileno y se resumen en la Tabla 4.

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Tabla 4

Description de: Proceso de Tiempo (dlas) a Alcaftadina N-Oxido

contenedor: esterilizacion 50°C (mg/ml) (%)

Viales de cristal: N/A 5 2,48 0,022

14: 2,51 0,028

Bunder Glas: Oxido de Etileno 5 2,46 0,052

14: 2,48 0,074

Rexam: Oxido de Etileno 5 2,50 0,018

14: 2,58 0,025

Conclusiones: En base a los 14 dlas de almacenamiento a 50°C bajo condiciones de luz ambiental, alfactadina tiene niveles significativamente mas bajos de N-oxido en botellas de Bunder Glas esterilizadas en oxido de etileno que botellas irradiadas con radiacion gapMa. En este estudio, la cantidad de formacion de N-oxido en botellas de Rexam es similar a la observada en los viales de vidrio (0,025% y 0,028%, respectivamente) y ligeramente mayor en las botellas Bunder Glas (0,074%) despues de 14 dlas de almacenamiento a 50°C.

Ejemplo 7: Efecto de alcaftadina en la desgranulacion de mastocitos

[0075] El potencial de estabilizacion de celulas de alcaftadina se evaluo mediante la llnea celular RBL-CCR1 (Receptor de leucemia-quimioquinas de basofilos de raton-1) como un modo de investigacion de su capacidad para efectuar la estabilizacion de los mastocitos. El uso de llneas de celulas de basofilos para evaluar farmacos antialergicos para el potencial de estabilizacion celular esta bien establecida. Fisiologicamente, basofilos son similares a los mastocitos, conteniendo mediadores inflamatorios preformados que se liberan a traves de un proceso similar que implica la desgranulacion de reticulacion de IgE. Debido a que estas llneas celulares son facilmente disponibles, presentan eficiencias respecto a la conduccion de ensayos de estabilizacion en llneas de mastocitos.

[0076] Las celulas cultivadas de RBL-CCR1 se sensibilizo a la IgE anti-DNP. Despues de la sensibilizacion, las celulas se trataron con varias concentraciones de alcaftadina o su principal metabolito activo (0,083%, 0,0083% y el 0,00083%) o vehlculo oftalmico (placebo), y se estimularon con DNP y/o MIP-1a (protelna inflamatoria de macrofagos-1 alfa, un promotor de la desgranulacion) para inducir degranulacion. Tambien se empleo una solucion de control con placebo 10x y 100x (solucion oftalmica de vehlculos) en D-DEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco).

[0077] La estimulacion con DNP-HSA (2,4- hapteno dinitrofenilo conjugado a albumina de suero humano) solo y MIP-1a solo no indujo niveles significativos de la desgranulacion. Sin embargo, la co-estimulacion induce una respuesta energica en la degranulacion. Con los tres estlmulos de desgranulacion, (DNP-HAS solo, MIP-1a solo, y co-estimulacion) la concentracion mas alta de farmaco original, metabolito, y placebo provoco desgranulacion inesperada y significativa.

[0078] En el ensayo de co-estimulacion, las concentraciones de alcaftadina de 0,0083% y el 0,00083% fueron

superiores en estabilizacion celular en comparacion con el control de co-estimulacion y controles negativos (placebo 10x [vehlculo 3,3% en D-MEM] y placebo 100x [vehlculo de 0,33% en D-MEM], respectivamente). Esta superioridad era estadlsticamente significativa (p<0,0001 para ambas concentraciones). El tratamiento con 6,11 -dihidro-11-(1- metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxllico acido (CAS # 147083-93-0) a

concentraciones de 0,0083% y el 0,00083% fue tambien superior a la estabilizacion de celulas en comparacion con el control de co-estimulacion y controles negativos (placebo 10x y placebo 100x, respectivamente). De nuevo, se alcanzo significacion estadlstica (p<0,0001 para ambas concentraciones). El tratamiento con placebo 10x solo tambien indico cierta estabilizacion en comparacion con el control de co-estimulacion y el efecto era estadlsticamente significativo (p<0,05).

[0079] La adicion de la alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3- carboxllico (CAS # 147083-93-0) mejoro el efecto de estabilizacion en el nivel de dosis 10x, lo que demuestra el efecto positivo de los agentes de ensayo en la estabilizacion de la membrana. Estabilizacion no se observo en el nivel de dilucion 100x. En general, los resultados de este estudio sugieren la alcaftadina y 6,11 -dihidro-11-(1 -metilo- 4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxllico (CAS # 147083-93-0) son agentes estabilizantes de membrana efectiva.

Ejemplo 8: Efecto de alcaftadina en receptor H4 humana

[0080] Se investigo la actividad farmacologica de alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxllico (CAS # 147083 -93-0) en el receptor H4 de histamina humana (H4R). El H4R es el cuarto receptor de la histamina que ha se ha identificado y parece que se expresa principalmente en los eosinofilos, celulas T, celulas dendrlticas, basofilos y mastocitos, tipos de celulas Intimamente involucradas con el desarrollo y perpetuacion de las respuestas alergicas. H4R se ha demostrado apta para mediar los mastocitos, eosinofilos y la quimiotaxis de celulas dendrlticas y puede afectar a la produccion de citoquinas de las celulas

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dendrlticas y las celulas T. Los antagonistas para el receptor son claramente anti-inflamatorios in vivo y son eficaces en modelos animales de asma y colitis. Alcaftadina y 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1- b][3]benzazepina-3-carboxllico (CAS # 147083-93-0) se ensayaron usando celulas transfectadas con el receptor para la union al H4R y para una indicacion en cuanto a si eran agonistas o antagonistas del receptor.

[0081] Alcaftadina y 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico (CAS # 147083-93-0) se prepararon a 10 pM en 100% de dimetilsulfoxido (DMSO) para los ensayos de union y en 10 pM de tampon de fosfato Na/k, pH 7,0, para los ensayos celulares. Los sedimentos celulares de las celulas SK-N- MC transfectadas con receptor H4 humano se homogeneizaron en 20 pM Tris-HCl/0,5 pM de acido etilendediaminetetraacetico (EDTA) pH 8,0 (tampon TE). Sobrenadantes recogidos despues de centrifugacion a 800 g se vuelve a centrifugar a 30.000 g durante 30 min. Los sedimentos se re-homogeneizaron en tampon TE. Para los estudios de union de competicion, las membranas se incubaron con 10 nM de histamina [3H], con o sin compuestos de ensayo durante 45 min a 25°C. La union no especlfica se definio con 100 pM de histamina frla. Los valores de K se calcularon sobre la base de un valor de Kd determinado experimentalmente de 5 nM para la histamina [3H] y una concentracion de ligando de 10 nM de acuerdo con Cheng y Prusoff. Se mostro que siete concentraciones de compuesto abarcan 10-11 a 10-5 M realizandose cada concentracion por triplicado. Los triplicados se promediaron y se genero una curva de IC50 (concentracion inhibitoria de 50%). Este ensayo se realizo dos veces y los resultados se presentan como la media de las dos realizaciones. Las llneas celulares SK-N-MC se crearon expresando una construccion de gen informador y la region codificante completa de receptor H4 humano. El gen informador era p- galactosidasa bajo el control de elementos de respuesta de monofosfato de adenosina clclica (cAMP). Las celulas se sembraron en placas de 96 pocillos la noche antes del ensayo. Los antagonistas se anadieron 10 min antes de la adicion de histamina, que se anadio directamente al medio celular. Forskolina (concentracion final 5 pM) se anadio 10 min despues de la adicion de histamina. Las celulas se devolvieron al incubador durante 6 horas a 37°C. El medio se aspiro y las celulas se lisaron con 25 pl de tampon de ensayo de 0,1x (fosfato de sodio 10 pM, pH 8, 0,2 pM MgSO4, 0,01 pM MnCh) y se incubo a temperatura ambiente durante 10 min. Las celulas se incubaron a continuacion durante 10 min con 100 pl de tampon de ensayo 1x que contiene 0,5% de Triton y 40 pM p- mercaptoetanol. El color se desarrollo utilizando 25 pl de 1 mg/ml de solucion de sustrato (clorofenol rojo p-D- galactopiranosido; Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). El color se cuantifico en un lector de microplacas a una absorbancia 570 nm. Para la determinacion agonista se anadieron una titulacion de compuestos a partir de 10-11 a 10-4 M por duplicado en ausencia de histamina. Los valores de los duplicados se promediaron y se utilizan para calcular la CE50 (concentracion efectiva 50) para la inhibicion de la production clclica de AMP por forskolina. Este ensayo se repitio tres veces. Para la determinacion de antagonista de una titulacion de histamina de 10-10 hasta 10-3 M se llevo a cabo por duplicado en presencia del compuesto 1,2, 3,7, 11, 33 y 100 pM. Los duplicados se promediaron y las EC50 para la histamina en cada una de las diferentes concentraciones del compuesto se utilizaron para una parcela Schild para derivar los valores de pA2, que son el logaritmo negativo de la concentracion de compuesto necesaria para desplazar la EC50 de histamina por 2 veces.

[0082] La alcaftadina y 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico (CAS # 147083-93-0) se ensayaron para determinar su capacidad para desplazar union de [3H]-histamina a membranas de celulas SK-N-MC establemente transfectadas con el receptor H4 de histamina. La competencia con histamina [3H] indica que los compuestos pueden unirse al receptor. Las curvas de union mostraron que alcaftadina se une al receptor con un valor promedio de Ki de 2,9 pM, mientras que 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)- 5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico (cAs # 147083-93-0) no se une al receptor en concentraciones de hasta 10 pM.

[0083] Para evaluar si alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3- carboxllico (CAS # 147083-93-0) eran agonistas del receptor H4, ensayos funcionales se realizaron en celulas SK- N-MC transfectadas con el receptor H4 de histamina humana. Se evaluo la capacidad de los compuestos para inhibir los aumentos de cAMP inducida por la forskolina. Los resultados mostraron que la histamina es un agonista del receptor y causa una inhibicion dependiente de la dosis de los niveles de cAMP inducida por la forskolina. Sin embargo, ni alcaftadina o 6, 11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico (CAS # 147083-93-0) mostraron ninguna inhibicion de los niveles de cAMP y por lo tanto tampoco es un agonista del receptor H4 en concentraciones de hasta 100 pM.

[0084] Para evaluar si alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3- carboxllico (CAS # 147083-93-0) eran antagonistas del receptor H4, la capacidad de los compuestos desplazan la EC50 de la inhibicion de la histamina de los aumentos de cAMP inducida por la forskolina se evaluo en las celulas SK-N-MC transfectadas con el receptor H4 de histamina humana. Los resultados mostraron que concentraciones crecientes de alcaftadina causaron desplazamientos paralelos y hacia la derecha en las curvas de respuesta de dosis de histamina (HA) que conducen a un aumento en la EC50 para la modulacion de histamina y el receptor H4. Este efecto indica que alcaftadina es un antagonista competitivo del receptor. La x-interseccion de trama Schild da un valor pA2 de 5,6, que representa el logaritmo negativo de la concentracion de antagonista necesitan inducir un cambio de 2 veces en la EC50 de histamina. En teorla, el valor de pA2 debe ser igual a la pKi, la cual se observa (5,6 frente a 5,5). Alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxllico (CAS # 147083-93-0) no causo ningun cambio en concentraciones de hasta 100 pM, lo cual es consistente con su incapacidad de unirse al receptor.

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[0085] Estos resultados indican que alcaftadina se une al receptor H4 con un valor promedio Ki de 2,9 pM. Ni alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico (CAS # 147083-93-0) es un agonista del receptor H4 en concentraciones de hasta 100 pM. Sin embargo, alcaftadina, pero no alcaftadina o 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxllico (CAS # 147083-93-0) (hasta 100 pM), es un antagonista del receptor H4 de histamina humana con un valor Ki de 2,9 pM y valor pA2 de 5,6.

Ejemplo 9: Efectos de alcaftadina sobre la integridad del epitelio conjuntival

[0086] Para investigar la capacidad de alcaftadina para mantener la integridad del epitelio conjuntival, los cambios en la expresion de las protelnas de union estrecha ZO-1 y E-cadherina (una induccion para E-cadherina y los cambios cualitativos de la centrica a difundirse por ZO-1) fueron evaluados despues de la exposicion al alergeno conjuntival especlfico. Estos cambios estan asociados con un aumento de la permeabilidad de la conjuntiva y otros tejidos epiteliales. Este experimento in vivo examino el efecto que alcaftadina (administracion topica de 1 y 2 horas antes de la provocacion) tuvo en la modulacion de estas protelnas.

[0087] Los ratones se sensibilizaron con la ambrosia corta (SRW) en hidroxido de aluminio a traves de la administracion intraperitoneal (Dla 0, 7 y 15) y la instilacion de gotas para los ojos (Dla 8 y 15). En el dla 20, los ratones fueron sensibilizados con mas gotas para los ojos que contienen solo SRW. En el Dla 27, los ratones se trataron topicamente con alcaftadina de 5pl o vehlculo a 1 y 2 horas antes de la exposicion. La SRW fue infundida por via topica a ambos ojos. La expresion de estas protelnas en los ojos tratados previamente tambien fueron monitoreados. Los cambios en la expresion de las protelnas de union estrecha ZO-1 y E-cadherina se observaron despues de la exposicion de alergeno post conjuntival de 1 hora con SRW. Las protelnas se detectaron utilizando anticuerpos monoclonales conjugados con FITC especlficos para ZO-1 y E-cadherina y se visualizaron mediante microscopla confocal (Ziess). Ojos no tratados eran de ratones que no hablan sido sensibilizados o desfiados.

[0088] Las protelnas ZO-1 y E-cadherina no tratadas (sin desaflo y sin tratamiento) mostraron propiedades cualitativas focales. Sin embargo, la comparacion de esto a protelnas tratadas con vehlculo, las protelnas tratadas con vehlculo mostraron cambios cualitativos difusos. La transition de la tincion focal a difusa se asocia con aumento de la permeabilidad del epitelio. Al comparar protelnas ZO-1 y E-cadherina no tratadas con protelnas tratadas por alcaftadina, los resultados muestran una diferencia minima en las propiedades cualitativas. Imagenes de protelnas ZO-1 y E-cadherina mostraron ninguna o minima diferencia entre no tratamiento de alcaftadina (control negativo) y tratamiento, mientras que no hubo ninguna diferencia clara y distinta con el tratamiento con vehlculo.

[0089] Estos resultados sugieren que alcaftadina mantiene la integridad de las uniones estrechas epiteliales de la conjuntiva (tipificada por expresion focal ZO-1) e inhibe la induccion de la expresion de E-cadherina normalmente observada despues de la exposicion al alergeno conjuntival especlfica.

Ejemplo 10: Efecto de alcaftadina en fuga vascular e infiltrados celulares

[0090] La inflamacion alergica se puede separar en dos fases distintas, la fase temprana y la fase tardla. La respuesta inflamatoria de fase temprana se produce rapidamente despues de la desgranulacion de los mastocitos y se caracteriza por la brecha celular endotelial vascular y fuga (es decir, inflamacion) y el picor. La respuesta inflamatoria de fase tardla llega a su punto maximo aproximadamente 24 horas despues de la desgranulacion de los mastocitos y se caracteriza por la aparicion de infiltrados celulares (eosinofilos y neutrofilos). Se sabe que tanto eosinofilos como neutrofilos tienen un efecto profundo en potenciar la fase tardla de la respuesta inflamatoria. Al llegar al sitio de la inflamacion, estas celulas liberan varias peroxidasas y otros factores antimicrobianos que funcionan para matar a los patogenos invasores, pero, en el caso de inflamacion severa o cronica, danos rodean los tejidos y causan liberation posterior de mediadores pro-inflamatorios.

[0091] Se evaluo la solution oftalmica de alcaftadina para determinar si el tratamiento topico podrla reducir la inflamacion alergica de fase temprana y de fase tardla en un modelo murino de conjuntivitis alergica. Fuga de Tinte Azul de Evans se utilizo para evaluar el impacto sobre la permeabilidad vascular durante la respuesta inflamatoria de fase temprana. La conjuntiva se tomo a las 24 horas, se tino y se evaluo la presencia de neutrofilos y la infiltration de eosinofilos para evaluar la actividad anti-inflamatoria de fase tardla.

[0092] Todos los ratones fueron sensibilizados con ambrosia corta (SRW) en hidroxido de aluminio a traves de la administracion intraperitoneal (Dla 0, 7 y 14) y la instilacion de gotas para los ojos (Dla 8 y 15). En el dla 20, los ratones se sensibilizaron de nuevo con gotas para los ojos de SRW.

[0093] En el dla 27, dos administraciones topicas de la dosis cllnica de alcaftadina 2,5 mg/ml de vehlculo se instilaron a 1 y 2 horas antes del desaflo. Alcaftadina y el vehlculo se administraron por via topica a una dosis saturante de 5 ml como grupos de tratamiento en base a un codigo de aleatorizacion. Los grupos de tratamiento fueron los siguientes:

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1. Control negativo. Sensibilizado, Ningun desaflo, ningun tratamiento (control negativo) (N=12)

2. Sensibilizado, Desaflo, ningun tratamiento (control positivo) (N=12)

3. Sensibilizadas, Desaflo, tratamiento de alcaftadina 2,5 mg/ml (N=10)

4. Sensibilizadas, Desaflo, tratamiento con vehlculo (N=12)

La fuga vascular se determino por medio de Extravasacion de Tinte Azul Evans tras exposicion al alergeno para animales N=6, excepto el brazo de tratamiento de alcaftadina, donde animales N=4 fueron sacrificados y se prueban (dos animales murieron durante el procedimiento). Los grupos de tratamiento se compararon mediante la prueba T y p<0,05 se considero estadlsticamente significativo. La diseccion se llevo a cabo en los animales restantes, N=6 por grupo de tratamiento, 24 horas despues del desaflo de alergeno post conjuntivo (CAC) para evaluar eosinofilos y el reclutamiento de neutrofilos en la zona forniceal. Los tejidos se procesaron en bloques ya sean congelados o de plastico antes de seccionarse en un microtomo. El numero de eosinofilos y neutrofilos se determino tanto por microscopla de luz de Giemsa o secciones tenidas H&E como por inmunohistoqulmica usando anticuerpos monoclonales especlficos de celulas. Los grupos de tratamiento se compararon mediante la prueba T y p<0,05 fue considerado estadlsticamente significativo.

[0094] No hubo diferencia significativa entre el control negativo (grupo sin desaflo- Grupo 1) y el grupo desafiado, pero sin tratar (Grupo 2). Sin embargo, como era de esperar, hubo una diferencia numerica con el Grupo 2 que tiene una puntuacion mas alta de fuga vascular. Hubo una diferencia significativa entre el tratamiento con vehlculo (grupo 4) y grupos de tratamiento con alcaftadina (Grupo 3) (p < 0,05), previniendo la alcaftadina con exito la perdida vascular en comparacion con el vehlculo. Como se esperaba, hubo una diferencia significativa entre el control negativo (grupo sin desaflo-Grupo 1) y el grupo sin tratar, pero desafiado (Grupo 2). Alcaftadina (Grupo 3) no impidio eosinofilos o el reclutamiento de neutrofilos en comparacion con los controles.

[0095] En cuanto a la permeabilidad vascular, no se observo la induccion tlpica de fuga vascular en el grupo 2 (desafiado y sin tratar). Sin embargo, alcaftadina inhibio significativamente la fuga vascular despues de CAC en comparacion con los ratones tratados solo con vehlculo. Basandose en las observaciones de los estudios anteriores, el bajo nivel de fuga vascular en el Grupo 2 es atlpico y es mas probable debido al error experimental asociado con experimentos in vivo. La fuga vascular disminuida en los animales tratados con alcaftadina apoya un papel terapeutico para alcaftadina en este modelo de exposicion al alergeno conjuntival.

[0096] En la evaluacion de eosinofilos o el reclutamiento de neutrofilos, la diferencia significativa entre los controles negativos y positivos sugiere que el modelo funciono como se esperaba. Sin embargo, en la dosis utilizada, la alcaftadina no inhibe eosinofilos o el reclutamiento de neutrofilos en la respuesta de fase tardla, en el modelo murino de la conjuntivitis alergica despues de la exposicion de alergenos en ratones sensibilizados.

[0097] Los resultados de este estudio indican que alcaftadina inhibio significativamente la fuga vascular despues de la exposicion al alergeno conjuntival. Sin embargo, no parece inhibir eosinofilos o el reclutamiento de neutrofilos en la respuesta de fase tardla, en el modelo murino de la conjuntivitis alergica despues de la exposicion de alergenos en ratones sensibilizados.

Ejemplo 11: Niveles sistemicos en pacientes de alcaftadina

[0098] Los pacientes fueron dosificados en forma bilateral con soluciones oftalmicas de 0,25% de alcaftadina durante siete dlas. Los niveles de plasma de los pacientes se evaluaron antes de la dosis y 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, y 18 horas post instilacion de medicacion en los dlas uno y siete. Las concentraciones plasmaticas de alcaftadina llegaron rapidamente a Cmax y se redujeron por debajo del llmite inferior de cuantificacion (0,01 ng/mL) por 3 horas despues de la dosificacion. Los valores medios de Cmax (el valor maximo medido en cualquier punto de tiempo) eran bastante bajos, con una media de 0,051 ng/ml en el Dla 1 y 0,060 ng/mL en el Dla 7; las concentraciones plasmaticas maximas eran de menos de 0,12 ng/ml para todos los sujetos.

Ejemplo 12: Niveles sistemicos de 6,11-dihidro-11-(1-metilo-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-

b][3]benzazepina-3-acido carboxflico en Pacientes

[0099] Los pacientes fueron dosificados bilateralmente con soluciones oftalmicas 0,25% de 6,11 -dihidro-11-(1- metilo-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico durante siete dlas. Los niveles plasmaticos de los pacientes se evaluaron pre-dosis, y 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, y 18 horas post instilacion de medicacion en los dlas uno y siete. Las concentraciones plasmaticas de 6,11-dihidro-11 -(1-metilo-4- piperidiniliden)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-acido carboxllico alcanzaron Cmax rapidamente y se redujeron hasta por debajo del llmite inferior de cuantificacion (0,1 ng/ml) por 12 horas despues de la dosificacion. Los valores medios de Cmax de 3,228 ng/ml en el dla 1 y 2,715 ng/ml en el Dla 7; las concentraciones maximas en plasma era de 7,23 ng/mL.

[0100] Los expertos en la tecnica apreciaran que numerosos cambios y modificaciones se puedan hacer a las realizaciones preferidas de la invencion y que tales cambios y modificaciones se pueden hacer dentro de las reivindicaciones.

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Reivindicaciones

1. Alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma clmico de la alergia ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
2. Alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma clmico de la inflamacion ocular, el metodo comprende la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de la alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
3. Alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma mecanicista asociado con la alergia ocular o la inflamacion ocular, comprendiendo el metodo la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz de la alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N- oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
4. Alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma de la alergia nasal ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion a la nariz de un paciente de una cantidad eficaz de la alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
5. Alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma clmico de la alergia ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende la alcaftadina, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
6. Un compuesto de

sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma clmico de la alergia ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz del compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
7. Un compuesto de

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sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma clmico de la inflamacion ocular, el metodo comprende la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz del compuesto de la Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
8. Un compuesto de

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sus sales farmaceuticamente aceptables, N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma mecanicista asociado con la alergia ocular o inflamacion ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion al ojo de un paciente de una cantidad eficaz del compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
9. Un compuesto de

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sus sales farmaceuticamente aceptables, N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos,

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para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un slntoma nasal de la alergia ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion a la nariz de un paciente de una cantidad eficaz del compuesto de la Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
10. Un compuesto de

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sus sales farmaceuticamente aceptables, N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la alergia ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende el compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
11. Un compuesto de

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Formula II,

sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista de la alergia ocular, comprendiendo el procedimiento la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica que comprende el compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
12. Un compuesto de

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sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma clmico de la inflamacion ocular, el metodo comprende la administration al ojo de un paciente de una composition oftalmica que comprende el compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
13. Un compuesto de

sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un sintoma mecanicista de la inflamacion ocular, comprendiendo el metodo la administracion al ojo de un paciente de una composicion oftalmica, comprendiendo el compuesto de la Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
14. El compuesto para su uso como se ha reivindicado en una de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10 o 11, en el que la alergia ocular es conjunctivitis alergica.
15. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7 en el que dicho sintoma clinico se selecciona del grupo que consiste en picor ocular, enrojecimiento ocular, hinchazon de los parpados, quemosis, lagrimeo, e inflamacion nasal, congestion nasal, rinorrea, prurito nasal, prurito de oido/paladar, y estornudos.
16. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 o 6 en el que dicho sintoma clinico es el picor ocular.
17. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 o 6 en el que dicho sintoma clinico es el enrojecimiento ocular.
18. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, que comprende ademas el tratamiento o la prevencion de al menos dos sintomas clinicos.
19. El compuesto para uso segun la revindication 18, en el que al menos dos sintomas clinicos son el picor ocular y enrojecimiento ocular.
20. El compuesto para su uso segun las reivindicaciones con una de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7 comprendiendo el tratamiento o la prevencion de al menos tres sintomas clinicos seleccionados del grupo que consiste en picor ocular, enrojecimiento ocular, hinchazon de los parpados, quemosis, y lagrimeo.
21. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7 en el que la cantidad eficaz es inferior a aproximadamente 0,25 mg a mas de aproximadamente 0,015 mg.
22. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 6 en el que la cantidad eficaz esta entre aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,125 mg.
23. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en cantidad eficaz esta entre aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,125 mg.
24. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el que la cantidad eficaz esta entre menos de aproximadamente 0,25 mg a mas de aproximadamente 0,015 mg.

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25. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 el picor ocular.
26. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 el enrojecimiento ocular.
27. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones tratamiento o la prevencion de al menos dos slntomas cllnicos.
28. El compuesto para uso segun la reivindicacion 27 en el al menos dos slntomas cllnicos son picor ocular y enrojecimiento ocular.
29. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende ademas el tratamiento o la prevencion de al menos tres slntomas cllnicos seleccionados del grupo que consiste en picor ocular, enrojecimiento ocular, hinchazon de los parpados, quemosis, y lagrimeo.
30. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicacion 2 en el que la cantidad eficaz esta entre menos de aproximadamente 7,1 pg/kg al dla y aproximadamente 3,5 pg/kg al dla.
31. El compuesto para uso de acuedo con la reivindicacion 3, en el que dicho slntoma mecanista se selecciona del grupo que consiste de fuga vascular, una reduccion en la integridad de las uniones estrechas epiteliales de la conjuntiva, la modulation del receptor H4, y la degradation de los mastocitos.
32. El compuesto para uso segun la reivindicacion 4 o la reivindicacion 9 en el que el slntoma de alergia nasal se selecciona del grupo que consiste en la inflamacion nasal, congestion nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos.
33. El compuesto para uso segun la reivindicacion 4 o la reivindicacion 9 que comprende ademas el tratamiento o la prevencion de al menos dos slntomas nasales de la alergia.
34. El compuesto para uso segun la reivindicacion 32, en el que la cantidad eficaz es inferior a aproximadamente 0,25 mg a mas de aproximadamente 0,015 mg.
35. El compuesto para uso segun la reivindicacion 32 en el que la cantidad eficaz esta entre aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,125 mg.
36. El compuesto para uso segun la reivindicacion 5 en el que la composition oftalmica comprende de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 10% en peso de alcaftadina.
37. El compuesto para uso segun la reivindicacion 5 en el que la composicion oftalmica comprende de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,35% en peso de alcaftadina.
38. El compuesto para uso segun la reivindicacion 5 que comprende ademas el tratamiento o la prevencion de al menos dos slntomas cllnicos de la alergia ocular seleccionada del grupo que consiste en picor ocular, enrojecimiento ocular, hinchazon de los parpados, quemosis, lagrimeo, y la inflamacion nasal, congestion nasal, rinorrea, prurito nasal, prurito oldo/paladar, y estornudos.
39. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, o 11 en el que la cantidad eficaz esta entre aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,125 mg.
40. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, o 11 en el que la cantidad eficaz esta entre menos de aproximadamente 0,25 mg a mayor que alrededor de 0,015 mg.
41. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, o 11 que comprende ademas el tratamiento o la prevencion de al menos dos slntomas cllnicos.
42. El compuesto para uso segun la reivindicacion 41 en el que al menos dos slntomas cllnicos son picor ocular y enrojecimiento ocular.
43. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, o 11, que comprende ademas el tratamiento o la prevencion de al menos tres slntomas cllnicos seleccionados del grupo que consiste en picor ocular, enrojecimiento ocular, hinchazon de los parpados, quemosis, y lagrimeo.
44. El compuesto para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 8, 11 o 13, en el que dicho slntoma mecanicista se selecciona del grupo que consiste de fuga vascular, una reduccion en la integridad de las uniones estrechas epiteliales de la conjuntiva, y la degradacion de mastocitos.

, 2 o 3 en el que el slntoma cllnico es , 2 o 3 en el que el slntoma cllnico es 1, 2 o 3, que comprende ademas el

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45. El compuesto para uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 12, en el que la composicion oftalmica comprende 0,005% a aproximadamente 10% en peso de un compuesto de Formula II.
46. El compuesto para uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 12, en el que la composicion oftalmica comprende 0,2% a aproximadamente 0,35% en peso de un compuesto de Formula II.
47. El compuesto para uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 12 que comprende ademas el tratamiento o la prevencion de al menos dos slntomas cllnicos de la alergia ocular seleccionada del grupo que consiste en picor ocular, enrojecimiento ocular, hinchazon de los parpados, quemosis, lagrimeo e inflamacion nasal, congestion nasal, rinorrea, prurito nasal, prurito oldo/paladar y estornudos.
48. Una composicion oftalmica que comprende alcaftadina o un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos, en la que la composicion oftalmica que comprende alcaftadina comprende de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 10 % en peso de alcaftadina.
49. La composicion oftalmica de la reivindicacion 48, que comprende ademas un vehlculo.
50. La composicion oftalmica de la reivindicacion 48 que comprende alcaftadina y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, o un compuesto de Formula II y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
51. La composicion oftalmica de la reivindicacion 48, en la que la composicion oftalmica comprende de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,4% en peso de alcaftadina o de un compuesto de Formula II.
52. La composicion oftalmica de la reivindicacion 48 en la que la composicion oftalmica comprende de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,35% en peso de alcaftadina o de un compuesto de Formula II.
53. Un kit que comprende una composicion oftalmica, que comprende la alcaftadina o un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos contenidos en un recipiente preparado a partir de un material de envasado farmaceuticamente aceptable, en donde la composicion oftalmica que comprende alcaftadina comprende de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 10% en peso de alcaftadina.
54. El kit de la reivindicacion 53 en el que la composicion oftalmica esta en forma de una solucion o suspension oftalmica.
55. El kit de la reivindicacion 53 en el que la solucion oftalmica comprende entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 0,4% en peso de alcaftadina o de un compuesto de Formula II.
56. El kit de la reivindicacion 53 en el que el material de embalaje farmaceuticamente aceptable es polietileno de baja densidad o polietileno de alta densidad.
57. El kit de la reivindicacion 53, en el que dicho contenedor se esteriliza con oxido de etileno antes de llenarse de dicha solucion oftalmica.
58. Una composicion oftalmica para uso en el tratamiento o prevencion de una slntoma cllnico de alergia ocular, comprendiendo la composicion oftalmica alcaftadina o un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos y un vehlculo.
59. Una composicion oftalmica para uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de la inflamacion ocular, comprendiendo la composicion oftalmica alcaftadina o un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas en esto.
60. Una composicion oftalmica para uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma cllnico de conjuntivitis alergica, comprendiendo la composicion oftalmica alcaftadina o un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.
61. Una composicion oftalmica para uso en el tratamiento o prevencion de un slntoma mecanicista de la inflamacion ocular, comprendiendo la composicion oftalmica alcaftadina o un compuesto de Formula II, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus N-oxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, o mezclas de los mismos.

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62. Una composicion oftalmica para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 58 a 61, en la que dicho tratamiento o prevencion comprende la administracion ocular o nasal de dicha composicion.
63. Una composicion oftalmica para uso como se reivindica en la reivindicacion 62, en el que dicho tratamiento o prevencion comprende la administracion de menos de aproximadamente 0,25 mg a mas de aproximadamente 0,015 mg de alcaftadina o de un compuesto de Formula II.
64. Una composicion oftalmica para uso como se reivindica en la reivindicacion 62, que comprende entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 0,4% en peso de alcaftadina o de un compuesto de Formula II.